DE3825962A1 - 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Calcium
antagonisierenden Eigenschaften mit besonders starker Wirkung.
Sie können bei der Behandlung der Angina pectoris, von Herz
attacken, von Bluthochdruck und anderen cardiovasculären
Problemen verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind chemisch verwandt mit
Calciumblockern aus der Gruppe der 1,4-Dihydropyridien, z. B.
OXODIPIN, und zeigen relaxierende Wirkungen auf die cardialen
und vasculären Muskeln.
OXODIPIN (Formel I), das von einem der Erfinder der vorlie
genden Anmeldung synthetisiert wurde und zur Behandlung von
essentiellem Hochdruck leichter oder mäßiger Intensität
empfohlen wird, zeigte bereits verbesserte Eigenschaften
gegenüber NIFEDIPIN (Formel II) im Hinblick auf eine verbes
serte Stabilität und eine dauerhaftere Wirkung.
Die Verbindungen der Erfindung sind neue 1,4-
Dihydropyridinderivate, die eine sehr ausgeprägte
vasodilatatorische Wirkung und dennoch antianginöse und
antihypertensive Eigenschaften aufweisen. Diese neuen Verbin
dungen gemäß der allgemeinen Formel III
in der
R₁ eine lineare oder verzweigte, substituierte oder
unsubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Methoxyethyl,
R₂ einen C₁-C₂-Rest wie Methyl, Formyl oder Ethyl, und
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring wie 2-, 3- oder 4-Picolyl, Thiophenyl oder 4-Fluorbenzyl
R₂ einen C₁-C₂-Rest wie Methyl, Formyl oder Ethyl, und
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring wie 2-, 3- oder 4-Picolyl, Thiophenyl oder 4-Fluorbenzyl
bedeuten, sind wie OXODIPIN durch die Anwesenheit eines
4-(2′,3′-Methylendioxyphenyl)restes gekennzeichnet.
Die Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms (C₄)
weist auf die Möglichkeit des Auftretens von zwei Enantiomeren
hin. Die Anwesenheit einer Aminogruppe erlaubt die Existenz
von Salzen wie Chlorhydraten, Sulfaten oder dergleichen,
ausgehend von organischen oder Mineralsäuren, die pharmazeu
tisch verträglich sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man 2,3-Methylendioxybenzaldehyd der Formel IV
mit einem Acetessigester der Formeln V oder VII
CH₃-COCH₂-COOR₂ (V)
CH₃-COCH₂-COOCH₂-CH₂-NR₂R₃ (VIII)
wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, umsetzt und
anschließend den erhaltenen alpha-Acetyl
beta-(2,3-Methylendioxyphenyl)-acrylester der Formeln VI oder
IX
wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, mit einem 3-
Aminocrotonester der Formeln VII oder X
wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben für die Formel III definiert
sind.
Die Acetessigester werden durch Behandlung von Diketen mit
einem geeigneten substituierten Alkohol erhalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutisch verträgliche
Zubereitungen der Verbindungen der Formel III, die oral,
rectal, nasal, sublingual oder parenteral verabreicht werden
können. Diese Zubereitungen bestehen aus einem Gemisch des
Wirkstoffes, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes desselben, mit einem Träger, der fest,
halbfest, flüssig oder in Form von einnehmbaren Kapseln
vorliegen kann.
Im allgemeinen besteht die Zubereitung zu 0,1 bis 99 Gew.-%
aus dem Wirkstoff, z. B. zu 0,5 bis 10% für injizierbare
Zubereitungen und zwischen 10 und 80% für Zubereitungen für
die orale Verabreichung.
Bei pharmazeutischen Zubereitungen mit einem Gehalt an einer
Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Einheitsdosis für die
orale Verabreichung kann der Wirkstoff mit einem
pulverförmigen Feststoff wie Lactose, Saccharose, Sorbitol,
Weizenstärke, Amylopectin, Agar, Cellulosederivaten,
Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine vermischt sein; weiterhin
können Gleitmittel wie Magnesiumstearat,
Polyethylenglykolwachse (Carbowachs) vorhanden sein. Schließlich
kann er in Form von Tabletten oder Drgeekernen vorlie
gen.
Wenn man die Formulierung in Form von Dragees wählt, können
die Kerne umhüllt werden, z. B. mit einer konzentrierten
Zuckerlösung, die Akaziagum, Talkum mit oder ohne Titanoxid
enthalten kann, weiterhin auch mit einem filmbildenden Mittel,
das in einem flüchtigen organischen Lösemittel gelöst ist. Man
kann Farbstoffe hinzufügen, um z. B. zwischen verschiedenen
Dosierungen des Wirkstoffes unterscheiden zu können.
Zur Herstellung von Weichkapseln kann der Wirkstoff in einem
geeigneten Öl wie Olivenöl, Sesamöl oder Erdnußöl gelöst
werden. Hartkapseln können Granulate des Wirkstoffes enthal
ten, welche mit einem festen, pulverförmigen Träger herge
stellt worden sind, z. B. mit Lactose, Saccharose, Stärke,
Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine mit oder
ohne Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Man kann ebenfalls Retardformen oder Formen mit verzögerter
Diffusion mit Hilfe von geeigneten Exzipienten herstellen. Zur
Steuerung der Verfügbarkeit kann man verschiedene Verfahren
anwenden: Mikrogranulate oder umhüllte Teilchen, Kerne mit
aufeinanderfolgenden Schichten oder leicht lösliche Formen.
Schließlich kann man flüssige pharmazeutische Formen für die
orale Verabreichung herstellen, z. B. Lösungen, Sirupe oder
Suspensionen. Man kann z. B. eine Lösung mit einem Gehalt an
0,1 bis 10 Gew.-% an dem Wirkstoff mit Zucker an einem
Glycerin-Alkohol-Wassergemisch oder Propylenglykol,
aromatisiert oder nicht aromatisiert, mit einem Gehalt an
Saccharin, Carboxymethylcellulose oder Pectin als
Dispergiermittel verwenden.
Für die parenterale Verabreichung kann man wäßrige Lösungen
herstellen, die 0,1 bis 5% der Wirkstoffe der Erfindung
enthalten, welche Salze mit Säuren wie Salzsäure, Phosphor
säure, Weinsäure oder andere organische oder Mineralsäuren
bilden können. Einheitsdosierungen der Lösung, die gegebenen
falls stabilisiert oder tamponiert sind, können vorzugsweise
in Form von Ampullen oder Flacons vorliegen.
Die Dosierung kann unterschiedlich sein und hängt von ver
schiedenen Faktoren wie dem Zustand des Patienten ab. Bevor
zugte Dosierungen liegen im Bereich von 10 bis 50 mg bei 1 bis
3-maliger Verabreichung pro Tag. Bei parenteraler
Verabreichung liegt die Dosierung im allgemeinen bei 1 bis
10 mg.
Die Erfindung wird im folgenden anhand bevorzugter Ausfüh
rungsbeispiele näher erläutert.
In einen 100-ml-Autoklaven gibt man 0,5 g (0,97 mmol) 1,4-
Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2′-(N-methyl-N-benzylamino)ethoxy
carbonyl-pyridin (erhältlich gemäß dem spanischen Patent 5 36 537),
15 ml trockenes Ethanol und 110 mg Palladium (10%) auf
Kohlenstoff.
Das Reaktionsgemisch wird unter einem Wasserstoffdruck von 10 psi
20 Minuten lang unter Rühren gehalten.
Anschließend wird das Gemisch über Whatman-Papier zur Entfer
nung des Katalysators filtriert; das Lösemittel wird im Vakuum
abgedampft. Man erhält ein Öl, das man mit Diisopropylether
verrührt. Nach dem Filtrieren erhält man 0,42 g eines kri
stallinen Pulvers.
Im Chromatogramm ergibt das Chlorhydrat einen einzigen Fleck
(Chloroform-Aceton im Volumenverhältnis von 5 : 1).
IR-Spektren (KBr)
3600-2600 cm-1 (mehrere Banden, Aminhydrochlorid).
1700-1680 cm-1 (C=O, Estergruppe).
3600-2600 cm-1 (mehrere Banden, Aminhydrochlorid).
1700-1680 cm-1 (C=O, Estergruppe).
Das erhaltene Chlorhydrat wird in 5 ml einer 2 N Sodalösung
suspendiert; das Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt. Nach
zweimaliger Extraktion mit jeweils 10 ml Chloroform wird die
organische Phase dekantiert und über wasserfreiem Natruimsul
fat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft. Der
Rückstand wird aus Diisopropylether umkristalliert.
Man erhält 0,36 g (83%) eines weißen kristallinen Fest
stoffes. Smp. = 144-146°C.
IR-Spektrum (KBr)
3310 cm-1 (N-H, Dihydropyridin-Ring)
3200 cm-1 (N-H, N-Methylaminoethyl-Seitenkette)
1715-1700 cm-1 (C=O, Estergruppen)
1660 cm-1 (C=C, Dihydropyridin).
3310 cm-1 (N-H, Dihydropyridin-Ring)
3200 cm-1 (N-H, N-Methylaminoethyl-Seitenkette)
1715-1700 cm-1 (C=O, Estergruppen)
1660 cm-1 (C=C, Dihydropyridin).
In einen Rundkolben mit 5,2 ml (66 mmol)
2-(N-Methylamino)ethanol fügt man unter Rühren 6 ml (98 mmol)
Methylformiat in 2 Portionen zu, wobei man die Temperatur des
Gemisches unterhalb von 50°C hält, da die Reaktion exotherm
ist.
Nach 40-minütigem Rühren entfernt man im Vakuum den Überschuß
an Methylformiat und im Verlauf der Reaktion gebildetes
Methanol. Man erhält 5,8 g des Produkts in Form einer farb
losen Flüssigkeit, die man in dieser Form in der folgenden
Stufe einsetzt (Ausbeute 100%).
IR-Spektrum (KBr)
3600-3100-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)
1650 cm-1 (C=O, Formamid)
3600-3100-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)
1650 cm-1 (C=O, Formamid)
In einem Rundkolben mit Rückflußkühler und Tropftrichter
erwärmt man 19,27 g (187 mmol)
2-(N-Formyl-N-methylamino)ethanol und 65 mg (0,8 mmol) frisch
geschmolzenes Natriumacetat auf 75 bis 85°C. Anschließend
werden 15,61 g (187 mmol) dimeres Keten tropfenweise hinzuge
fügt, wobei man die Temperatur im Bereich von 75 bis 85°C
hält. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch
noch eine weitere Stunde bei 75 bis 85°C gerührt.
Man erhält 34,41 g (100%) eines bräunlichen Öls, das man ohne
Destillation in der folgenden Stufe verwendet.
IR-Spektrum (KBr)
1740 und 1710 cm-1 (C=O-Ester- und Keton-Gruppen)
1660 cm-1 (C=O; Formamid)
1740 und 1710 cm-1 (C=O-Ester- und Keton-Gruppen)
1660 cm-1 (C=O; Formamid)
In einem Rundkolben mit Dean-Stark-Falle mit trockenem Benzol
löst man 2,5 g (16,6 mmol) 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und
3,2 g 2-(N-Formyl-N-methylamino)ethyl-acetylacetat in 7 ml
trockenem Benzol. Das Gemisch wird bis zur Auflösung erwärmt;
anschließend fügt man 0,06 ml Piperidin und 0,2 ml Eisessig
hinzu. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde am Rückfluß
gehalten, bis sich kein Wasser mehr entwickelt. Nach dem
Abkühlen wird das Gemisch mit 30 ml Benzol verdünnt und
zweimal mit jeweils 30 ml Salzsäure (5%) gewaschen. Schließ
lich wird zweimal mit jeweils 30 ml Natriumbicarbonat (5%)
und schließlich mit 30 ml Wasser gewaschen. Die organische
Schicht wird dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird
mit 15 ml Ether gewaschen, um den nicht umgesetzten
Benzaldehyd zu entfernen. Nach dem Eindampfen des zurückblei
benden Lösemittels erhält man 2,7 g (51%) eines braunen und
viskosen Öls. Man verwendet dies so, wie es ist, in der
folgenden Stufe.
IR-Spektrum (KBr)
1720 cm-1 (C=O, Ester)
1680-1640 cm-1 (C=C und C=O der Keton- und Formamid-Gruppen)
1720 cm-1 (C=O, Ester)
1680-1640 cm-1 (C=C und C=O der Keton- und Formamid-Gruppen)
2,7 g (8,4 mmol) 2-(N-Formyl-N-methylamino)ethyl, alpha
acetyl-beta-(2′,3′-methylendioxyphenyl)acrylat und 0,96 g (8,4 mmol)
3-Aminocrotonsäure-methylester werden in 10 ml
Isopropanol gelöst.
Das Gemisch wird 2 Tage bei 37°C in einem Ofen gehalten;
anschließend wird das Lösemittel im Vakuum abgedampft. Das
zurückbleibende Öl wird mit einem N-Hexan/Diisopropylether-
Gemisch behandelt, wobei man ein klares Öl erhält, das
kristallisiert. Man sammelt den Feststoff durch Filtration und
erhält 2,9 g (83%) weißlich-gelber Kristalle.
Smp. = 142-144°C.
IR-Spektrum (KBr)
3260 cm-1 (N-H, Pyridinring)
1700-1690 cm-1 (C=O, Estergruppen)
1660-1640 cm-1 (C=O, Formamid; C=C, Dihydropyridin)
Smp. = 142-144°C.
IR-Spektrum (KBr)
3260 cm-1 (N-H, Pyridinring)
1700-1690 cm-1 (C=O, Estergruppen)
1660-1640 cm-1 (C=O, Formamid; C=C, Dihydropyridin)
10 g (66 mmol) 2-(N-benzylamino)ethanol werden mit 7,5 ml (121 mmol)
Methylformiat vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei
50 bis 60°C gerührt; anschließend wird der Überschuß an
Methylformiat im Vakuum zusammen mit dem gebildeten Methanol
entfernt. Man erhält 11,9 g einer farblosen Flüssigkeit, die
ohne Destillation in der folgenden Stufe eingesetzt wird
(Ausbeute 100%).
IR-Spektrum (KBr)
3600-3200 cm-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)
1680-1650 cm-1 (C=O, Formamid)
3600-3200 cm-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)
1680-1650 cm-1 (C=O, Formamid)
Die Verbindung wird hergestellt, indem man
2-(N-Formyl-N-benzylamino)ethanol und dimeres Keten wie im
Beispiel II b beschrieben umsetzt. Das erhaltene Produkt wird
so, wie es ist, in der folgenden Stufe eingesetzt (Ausbeute
100%).
IR-Spektrum (KBr)
1760 und 1730 cm-1 (C=O, Ester- und Ketongruppen)
1680-1660 cm-1 (C=O, Formamid).
1760 und 1730 cm-1 (C=O, Ester- und Ketongruppen)
1680-1660 cm-1 (C=O, Formamid).
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man 2-(N-For
myl-N-benzylamino)ethyl-acetylacetat und 2,3-
Methylendioxybenzaldehyd gemäß dem im Beispiel II c beschrie
benen Verfahren umsetzt.
Das Rohprodukt wird mit einem Ethylether/Petrolether-Gemisch
behandelt, um den als Ausgangsprodukt verwendeten und zurück
gebliebenen Benzaldehyd zu entfernen; man erhält ein orange
farbenes Öl, Ausbeute 55%.
IR-Spektrum (KBr)
1740 cm-1 (C=O, Ester)
1710-1670 cm-1 (C=C, C=O, Keton- und Formamid-Gruppen).
1740 cm-1 (C=O, Ester)
1710-1670 cm-1 (C=C, C=O, Keton- und Formamid-Gruppen).
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man 2-(N-For
myl-N-benzylamino)ethyl, alpha-acetyl-
beta-(2′,3′-Methylendioxyphenyl-acrylat) und 3-
Aminocrotonsäure-methylester gemäß dem Verfahren des Beispiels II d
umsetzt.
Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert und ist ein
kristalliner, leicht gelber Feststoff (Ausbeute 76%).
Smp. = 165 bis 167°C.
Smp. = 165 bis 167°C.
IR-Spektrum (KBr)
3300 cm-1 (N-H, Dihydropyridin)
1715-1700 cm-1 (C=O, Estergruppen)
1680-1650 cm-1 (C=O, Formamid, C=C, Dihydropyridinring).
3300 cm-1 (N-H, Dihydropyridin)
1715-1700 cm-1 (C=O, Estergruppen)
1680-1650 cm-1 (C=O, Formamid, C=C, Dihydropyridinring).
In einen Rundkolben gibt man unter einem Stickstoffstrom 57,6 ml
(0,72 mol) 2-(N-Methylamino)ethanol, 30 ml Wasser und 34,02 g
(0,405 mol) Natriumbicarbonat. Das Gemisch wird heftig
gerührt und auf 90 bis 95°C erwärmt. 30 g 2-Picolylchlorid
(Chlorhydrat) werden in 3 Portionen in Form von 3 frisch
hergestellten Lösungen von jeweils 10 g in 25 ml Wasser
hergestellt, wobei die Zugabe auf 1 Stunde verteilt erfolgte.
Nach Zugabe der Gesamtmenge rührt man weitere 3 Stunden bei 90
bis 95°C. Anschließend wird das Wasser im Vakuum entfernt; das
zurückbleibende Öl läßt man abkühlen. Man filtriert, um die
ausgefallenen Mineralsalze abzutrennen. Das Filtrat wird mit
400 ml Chloroform verdünnt; die erhaltene Lösung wird zweimal
mit 400 ml Natriumcarbonat (5%) gewaschen und anschließend
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösemittel
wird unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 23,19 g (76%)
eines klaren Öls, das man so, wie es ist, d. h. ohne Reinigung,
in der folgenden Stufe einsetzt.
IR-Spektum (KBr)
3600-3200 cm-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)
3600-3200 cm-1 (OH mit Wasserstoffbrücken)
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(N-Methyl-
N-(2-picolyl)aminoethanol und dimeren Keten gemäß dem Verfahren
gemäß Beispiel II b hergestellt; man erhält eine schwarze
Flüssigkeit, die 3 Flecken im Chromatogramm zeigt (Chloro
form/Aceton 5/l, UV-Lampe von 245 nm). Das rohe Produkt ist
instabil, wenn man es unter einem Druck von 8-9 mm hg
erhitzt und wird daher ohne Reinigung in der folgenden Stufe
eingesetzt.
IR-Spektrum (KBr)
1740 cm-1 (Ester)
1710 cm-1 (C=O, Ketongruppe).
1740 cm-1 (Ester)
1710 cm-1 (C=O, Ketongruppe).
In einem Rundkolben mit Thermometer und Gaszuleitung löst man
5 g 2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)amino)ethyl-acetylacetat in 7 ml
Methanol. Die Lösung wird mit einem Eis/Wasser-Gemisch abge
kühlt. Anschließend wird ein Ammoniakstrom durchgeleitet, bis
das Reaktionsgemisch gesättigt ist (ca. 2 Stunden), wobei man
die Temperatur unterhalb von 25°C hält. Das Lösemittel wird
anschließend im Vakuum eingedampft; man erhält ein schwarzes
Öl, das man in siedendem Isopropylether reinigt und die
unlösliche Fraktion abtrennt, wobei man 4,1 g orangefarbenes
Öl erhält.
IR-Spektrum (KBr)
3400 und 3300 cm-1 (NH₂)
1660 cm-1 (C=O, konjugierter Ester)
1620-1610 cm-1 (C=C).
3400 und 3300 cm-1 (NH₂)
1660 cm-1 (C=O, konjugierter Ester)
1620-1610 cm-1 (C=C).
2 g (8 mmol) Methyl-alpha-acetyl-beta-(2,3-methylen
dioxyphenyl)-acrylat und 2,05 g (8,7 mmol)
2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat werden in
15 ml Isopropanol gelöst. Man läßt die Lösung 2 Tage bei 37°C
stehen und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Das zurückbleibende
Öl wird mit Isopropylether in der Wärme behandelt und
ergibt eine unlösliche Fraktion, die durch Dekantierung
gesammelt wird. Der zurückbleibende Ether wird im Vakuum
entfernt. Der Feststoff wird in 20 ml Isopropanol gelöst. Nach
dem Abkühlen mit einem Eis/Wasser-Gemisch fügt man 1,3 ml
Salzsäure (6,4 N) in Isopropanol tropfenweise hinzu. Den
ausfallenden Feststoff läßt man innerhalb von 3 Tagen kri
stallisieren und trennt ihn durch Filtration ab. Nach der
Kristallisation aus Isopropanol erhält man 1,7 g (39%) des
Dichlorhydrats.
Im PMN-Spektrum zeigt sich etwas Isopropanol von einer Solva
tation der Kristalle der Verbindung.
Smp. = 161-164°C, unter Zersetzung.
Smp. = 161-164°C, unter Zersetzung.
IR-Spektrum (KBr).
3700-2500 cm-1 (mehrere Banden, Amine und Pyridin in Form ihrer Chlorhydrate),
1710 und 1690 cm-1 (C=O, Ester).
3700-2500 cm-1 (mehrere Banden, Amine und Pyridin in Form ihrer Chlorhydrate),
1710 und 1690 cm-1 (C=O, Ester).
Die Verbindung wird aus 4-Picolylchlorid und 2-(N-Methyl
amino)ethanol gemäß dem Verfahren des Beispiels IV a herge
stellt; man erhält ein Öl, das man so, wie es ist, d. h. ohne
Reinigung, in der folgenden Stufe verwendet (Ausbeute 79%).
IR-Spektrum (KBr)
3600-3100 cm-1 (OH mit Wasserstoffbrücken).
3600-3100 cm-1 (OH mit Wasserstoffbrücken).
Die Verbindung wird durch Umsetzung von
2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)amino)ethanol und dimerem Keten gemäß
Beispiel II b hergestellt. Das Produkt wird so, wie es ist,
ohne Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.
IR-Spektrum (KBr)
1760 cm-1 (C=O, Ester)
1735 cm-1 (C=O, Ketongruppe).
1760 cm-1 (C=O, Ester)
1735 cm-1 (C=O, Ketongruppe).
Die Verbindung wird aus dem Acetylacetat gemäß dem Verfahren
des Beispiels IV c hergestellt.
IR-Spektrum (KBr)
3400 und 3300 cm-1 (NH₂)
1660 cm-1 (C=O, konjugierter Ester)
1620-1610 cm-1 (C=C).
3400 und 3300 cm-1 (NH₂)
1660 cm-1 (C=O, konjugierter Ester)
1620-1610 cm-1 (C=C).
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von Methyl-alpha-acetyl-
beta-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-acrylat und
2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat gemäß dem
Verfahren des Beispiels IV d hergestellt. Das Produkt läßt
sich nicht im kristallisierten Zustand erhalten, da es hygro
skopisch ist. Man erhält es in fester, amorpher und hygrosko
pischer Form durch Suspension in wasserfreiem Ethylacetat und
anschließender Verdampfung des Lösemittels im Vakuum (Ausbeute
41%).
IR-Spektren (KBr)
3600-2400 cm-1 (mehrere Banden, Amin- und Pyridin-chlor- hydrate)
1700-1680 cm-1 (C=O, Ester).
3600-2400 cm-1 (mehrere Banden, Amin- und Pyridin-chlor- hydrate)
1700-1680 cm-1 (C=O, Ester).
Die Verbindung wird ausgehend von 3-Picolylchlorid und
2-(N-Methylamino)ethanol gemäß dem Verfahren des Beispiels IV a
hergestellt; man erhält ein Öl, das direkt in der folgenden
Etappe ohne Reinigung eingesetzt wird (Ausbeute 77%).
IR-Spektren (KBr)
3600-3100 cm-1 (OH mit Wasserstoffbrücken).
3600-3100 cm-1 (OH mit Wasserstoffbrücken).
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man
2-(N-Methyl-N-(3-picolyl)amino)ethanol und dimeres Keton wie
in Beispiel 2 beschrieben, umsetzt. Das Produkt wird so, wie
es ist, in der folgenden Stufe ohne Reinigung eingesetzt.
IR-Spektrum (KBr)
1760-1750 cm-1 (C=O, Ester)
1735-1725 cm-1 (C=O, Ketongruppe)
1760-1750 cm-1 (C=O, Ester)
1735-1725 cm-1 (C=O, Ketongruppe)
Die Verbindung wird ausgehend von dem entsprechenden
Acetylacetat gemäß dem Verfahren des Beispiels IV c herge
stellt.
IR-Spektrum (KBr)
3450 und 3350 cm-1 (NH₂)
1680-1670 cm-1 (C=O, konjugierter Ester).
3450 und 3350 cm-1 (NH₂)
1680-1670 cm-1 (C=O, konjugierter Ester).
Die Verbindung wird durch Umsetzung von Methyl-alpha-ace
tyl-beta-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-acrylat und
2-(N-Methyl-N-(3-picolyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat gemäß dem
Verfahren des Beispiels IV d erhalten. Wegen seines hygrosko
pischen Charakters kann das Produkt nicht in kristalliner Form
erhalten werden. Man kann es in Form eines amorphen, hygro
skopischen Feststoffes erhalten, wenn man es in
Diisopropylether kocht und filtriert. Anschließend löst man es
in Wasser, wäscht mit Chloroform und macht mit 5 N Natronlauge
bis zu einem pH von 10 alkalisch. Nach der Extraktion mit
Chloroform wird die organische Phase über wasserfreiem Magne
siumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum abge
dampft. Man erhält ein Öl, das in Diisopropylether kristalli
siert. Die Base ist ein kristallines, weißlich-gelbes Pulver,
das bei 139 bis 141°C schmilzt (Ausbeute 43%).
IR-Spektrum (KBr) der Base
1710 und 1700 cm-1 (C=O, Ester)
1655 und 1635 cm-1 (C=C).
1710 und 1700 cm-1 (C=O, Ester)
1655 und 1635 cm-1 (C=C).
In einen Kolben mit Magnetrührer gibt man 62,19 g (0,828 mol)
2-(N-Methylamino)ethanol, 36 ml Wasser und 21,73 g (0,258 mol)
Natriumbicarbonat. Das Gemisch wird heftig gerührt und auf 90
bis 95°C erwärmt. 30 g 4-Fluorbenzylchlorid werden tropfen
weise zugegeben. Anschließend hält man das Gemisch 2 Stunden
bei 90 bis 95°C. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur
werden 50 ml Wasser hinzugefügt; man filtriert die ausgefal
lenen Salze. Das Filtrat wird zweimal mit je 200 ml Chloroform
extrahiert; die Chloroform-Phase wird zweimal mit jeweils 50 ml
Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magne
siumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum
eingedampft. Man erhält 28,2 g (74,4%) eines klaren Öls. Das
Produkt ist ausreichend rein, um in der folgenden Stufe so,
wie es ist, eingesetzt zu werden.
IR-Spektrum (KBr)
3600-3200 cm-1 (OH)
1620 cm-1 (C=C, aromatisch)
1540 cm-1 (aromatisch).
3600-3200 cm-1 (OH)
1620 cm-1 (C=C, aromatisch)
1540 cm-1 (aromatisch).
In einen Rundkolben mit Magnetrührer, Rückflußkühler, Thermo
meter und Tropftrichter erwärmt man ein Gemisch von 18,2 g (99 mmol)
2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethanol und 36 g
wasserfreies Natriumacetat. Nach Erreichen der Temperatur
werden tropfenweise 7,67 ml (100 mmol) dimeres Keten hinzuge
fügt, wobei man die Temperatur zwischen 75 und 85°C hält. Nach
Beendigung der Zugabe hält man das Reaktionsgemisch unter
Rühren 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur. Anschließend
wird der Überschuß an Keten im Vakuum entfernt. Man erhält
26,45 g (100%) eines braunen Öls, das man so, wie es ist, in
der folgenden Stufe einsetzt.
IR-Spektrum (KBr)
1750 cm-1 (C=O, Ester)
1720 cm-1 (C=O, Ketongruppe).
1750 cm-1 (C=O, Ester)
1720 cm-1 (C=O, Ketongruppe).
In einem Rundkolben mit Gaseinleitungsrohr und Thermometer
löst man 13,5 g (50 mmol) 2-(N-Methyl-N-(4′-fluor
benzyl)amino)ethyl-acetylacetat in 15 ml trockenem Methanol.
Die Lösung wird im Eis/Wasser-Bad abgekühlt. Man läßt durch
das Reaktionsgemisch einen Ammoniakstrom bis zur Sättigung
perlen (im allgemeinen 2 Stunden), wobei man die Temperatur
unterhalb von 25°C hält. Das Lösemittel wird im Vakuum bis zum
Erhalt eines schwarzen Öls eingedampft. Man fügt anschließend
100 ml Petrolether (PE = 60/80°C) hinzu und kocht unter
heftigem Rühren 10 Minuten lang. Der feste Rückstand wird
anschließend entfernt. Man dampft das Lösemittel im Vakuum ein
und erhält 12,3 g (Ausbeute 92%) eines orangefarbenen Öls.
IR-Spektrum (KBr)
3460 und 3350 cm-1 (NH₂)
1660 cm-1 (konjugierter Ester)
1630 cm-1 (C=C).
3460 und 3350 cm-1 (NH₂)
1660 cm-1 (konjugierter Ester)
1630 cm-1 (C=C).
1,5 g (6 mmol) Methyl-alpha-acetyl-beta-(2,3-Methylen
dioxyphenyl)acrylat und 1,59 g (6 mmol) 2-(N-Me
thyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat werden in 7 ml
Isopropanol gelöst. Man läßt das Gemisch 24 Stunden bei
37°C in einem Ofen stehen. Das Lösemittel wird im Vakuum
eingedampft; das zurückbleibende Öl wird in 60 ml Chloroform
gelöst. Nach Zugabe von 20 ml 6 N Salzsäure wird das Gemisch
10 Minuten gerührt. Die organische Phase wird dekantiert und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel
wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml heißem
Aceton gelöst und kristallisiert beim Abkühlen. Der Feststoff
wird durch Filtration gesammelt und mit kaltem Aceton gewaschen.
Man erhält 1,3 g (40%) des Produkts in Form des
Chlorhydrats.
Smp. = 205 bis 206°C.
Smp. = 205 bis 206°C.
IR-Spektrum (KBr)
3700-2500 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1715 und 1710 cm-1 (C=O, Ester).
3700-2500 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1715 und 1710 cm-1 (C=O, Ester).
2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-3-aminocrotonat
werden in 6,5 ml Isopropanol gelöst. Man läßt die Lösung 24
Stunden bei 37°C in einem Ofen stehen und entfernt anschließend
das Lösemittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird in
55 ml Chloroform gelöst und mit 17 ml 6 N Salzsäure versetzt.
Man rührt das Gemisch 10 Minuten lang. Die organische Phase
wird dekantiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach
der Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird das zurückbleibende
Öl in 8 ml heißem Aceton gelöst; man läßt kristallisieren.
Man erhält 0,95 g (Ausbeute 45,7%) des Produkts in Form
des Chlorhydrat.
Smp. = 221-222°C.
Smp. = 221-222°C.
IR-Spektren (KBr)
3600-2300 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1705-1695 cm-1 (Doublett, C=O, Estergruppe).
3600-2300 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1705-1695 cm-1 (Doublett, C=O, Estergruppe).
Diese Verbindung wird durch Umsetzung von 2-Chlormethyl
thiophen (Org. Synthese Col. Vol. 3, S. 197) mit
2-(N-Methylamino)ethanol gemäß dem Verfahren des Beispiels VII a
hergestellt (Ausbeute 78%).
Das Produkt wird ohne Reinigung so, wie es ist, in der nächsten
Stufe eingesetzt.
IR-Spektrum (KBr)
3600-3200 cm-1 (OH, Wasserstoffbrücken)
3600-3200 cm-1 (OH, Wasserstoffbrücken)
Das Produkt wird durch Umsetzung von 2-(N-Methyl-N-(2′-thio
phenyl)methyl-amino)ethanol und Keten gemäß dem Verfahren des
Beispiels VII b hergestellt (Ausbeute 100%). Das Produkt wird
ohne Reinigung so, wie es ist, in der folgenden Stufe einge
setzt.
IR-Spektrum (KBr)
1760 cm-1 (C=O, Ester)
1730 cm-1 (C=O, Ketongruppe).
1760 cm-1 (C=O, Ester)
1730 cm-1 (C=O, Ketongruppe).
In einen Rundkolben mit Dean-Stark-Falle mit trockenem Benzol
gibt man 8,55 g (56,9 mmol) 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und
15 g (58.7 mmol) 2-(N-Methyl-N-(2′-thiophenylmethyl)amino
ethyl-acetylacetat in 35 ml trockenem Benzol. Das Reaktions
gemisch wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt; anschlie
ßend gibt man 0,2 ml Piperidin und 0,68 ml Eisessig hinzu. Die
erhaltene Lösung wird am Rückfluß gehalten, bis sich kein
Wasser mehr entwickelt (1,5 Stunden). Das Lösemittel wird im
Vakuum entfernt; der Rückstand wird zweimal mit jeweils 50 ml
Salzsäure (5%) gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgezogen;
das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst. Die
Chloroformlösung wird zweimal mit jeweils 50 ml Soda (10%)
gewaschen. Die organische Phase wird dekantiert und über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösemittel wird
unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird
mit einem Gemisch von 30 ml N-Hexan und 3 ml Ether gewaschen,
um nicht umgesetzten Aldehyd zu extrahieren. Das Lösemittel
wird abgezogen; das Öl wird im Vakuum zur Entfernung der
letzten Spuren getrocknet. Man erhält 11,5 g eines orangefar
benes Öls (52,6%).
IR-Spektrum (KBr)
1740 cm-1 (C=O, Ester)
1710 cm-1 (C=O, Ketongruppe)
1680 cm-1 (C=C).
1740 cm-1 (C=O, Ester)
1710 cm-1 (C=O, Ketongruppe)
1680 cm-1 (C=C).
3 g (8,07 mmol) 2-(N-Methyl-N-(2′-thiophenyl-methyl)amino)
ethyl, alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)acrylat
und 0,929 g (8,07 mmol) 3-Methylaminocrotonat werden in 10 ml
Isopropanol gelöst. Man läßt die Lösung 24 Stunden bei 37°C
stehen. Anschließend verdampft man das Lösemittel im Vakuum.
Das zurückbleibende Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst.
Anschließend fügt man viermal je 30 ml 6 N Salzsäure unter
Rühren innerhalb von 10 Minuten hinzu. Man sammelt die orga
nische Phase, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und entfernt das Lösemittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl
wird in 80 ml heißem Aceton aufgenommen; man läßt kristalli
sieren. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und
mit kaltem Aceton gewaschen. Man erhält 2,2 g (52%) des
Produkts in Form des Chlorhydrats.
Smp. = 207-209°C.
Smp. = 207-209°C.
IR-Spektrum (KBr)
3600-2300 cm-1 (mehrer Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1715-1705 cm-1 (Doublett, C=O der Estergruppen).
3600-2300 cm-1 (mehrer Banden, Amin-Chlorhydrat und N-H des Dihydropyridinrings)
1715-1705 cm-1 (Doublett, C=O der Estergruppen).
Die Verbindung wird aus 2-(N-Methyl-N-2′-thiophenyl-me
thyl)amino)ethyl, alpha-acetyl, beta-2,3-methylen
dioxyphenyl)acrylat und 3-Ethylaminocrotonat gemäß dem Ver
fahren des Beispiels IX d hergestellt (Ausbeute 58,2%). Das
Produkt wird in Form des Chlorhydrats erhalten.
Smp. = 193-195°C.
IR-Spektrum (KBr)
3600-2300 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1715-1705 cm-1 (C=O, Ester).
Smp. = 193-195°C.
IR-Spektrum (KBr)
3600-2300 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1715-1705 cm-1 (C=O, Ester).
Das Produkt wird hergestellt, indem man 2,3-
Methylendioxybenzaldehyd und
2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-acetylacetat gemäß
dem Verfahren des Beispiels IX c umsetzt (Ausbeute 73,8%).
IR-Spektrum (KBr)
1740 cm-1 (C=O, Ester)
1720 cm-1 (C=O, Ketongruppe)
1680 cm-1 (C=C).
1740 cm-1 (C=O, Ester)
1720 cm-1 (C=O, Ketongruppe)
1680 cm-1 (C=C).
Die Verbindung wird aus 3-Isopropyl-aminocrotonat und
2-(N-Methyl-N-(4′-fluorbenzyl)amino)ethyl-alpha-ace
tyl-beta-(2,3-Methylendioxyphenyl)acrylat gemäß dem Verfahren
des Beispiels VII d hergestellt. Das Produkt wird in Form des
Chlorhydrats mit einer Ausbeute von 36% erhalten.
Smp. = 194-195°C.
Smp. = 194-195°C.
IR-Spektrum (KBr)
3600-2400 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1720 cm-1 und 1710 cm-1 (C=O, Estergruppen).
3600-2400 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1720 cm-1 und 1710 cm-1 (C=O, Estergruppen).
Die Verbindung wird durch Umsetzung von 2-(N-Me
thyl-N-(2′-thiophenyl)methylamino)ethyl-alpha-ace
tyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)acrylat und 3-
Aminocrotonsäure-Isopropylester gemäß dem Verfahren des
Beispiels VII d hergestellt (Ausbeute 48,3%) Das Produkt
wird in Form des Chlorhydrats erhalten.
Smp. = 180-182°C.
Smp. = 180-182°C.
IR-Spektrum (KBr)
3600-2300 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1715 cm-1 und 1705 cm-1 (C=O, Estergruppen).
3600-2300 cm-1 (mehrere Banden, Amin-Chlorhydrat, N-H des Dihydropyridinrings)
1715 cm-1 und 1705 cm-1 (C=O, Estergruppen).
Die folgenden Beispiele verdeutlichen, wie die Verbindungen
der Erfindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt
werden können.
Tabletten
jede Tablette enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Maisstärke 25,0 mg
Lactose 190,0 mg
Gelatine 1,5 mg
Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
jede Tablette enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Maisstärke 25,0 mg
Lactose 190,0 mg
Gelatine 1,5 mg
Talkum 12,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Sublingualtabletten
jede Tablette enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Lactose 85,0 mg
Agar 5,0 mg
Talkum 5,0 mg
jede Tablette enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Lactose 85,0 mg
Agar 5,0 mg
Talkum 5,0 mg
Weichkapseln
jede Kapsel enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Glycerin 150,0 mg
Polyoxyethylenglykol 400 50,0 mg
destilliertes Wasser 150,0 mg
Saccharin 2,0 mg
jede Kapsel enthält:
Wirkstoff 10 bis 20,0 mg
Glycerin 150,0 mg
Polyoxyethylenglykol 400 50,0 mg
destilliertes Wasser 150,0 mg
Saccharin 2,0 mg
Die Verbindungen der Erfindung sind hinsichtlich ihrer Eigen
schaften als Calciuminhibitoren nach den Standardmethoden "in
vitro" getestet worden. Manche Verbindungen unter den wirk
samsten "in vitro" sind weiterhin ebenfalls "in vivo" getestet
worden.
Aorten von WISTAR-Ratten (220-250 g), getötet durch Ent
haupten, wurden präpariert und in ein Organbad von 20 ml bei
einer Temperatur von 34°C gegeben, das eine KREBS-Lösung der
folgenden Zusammensetzung (in mmol pro l) enthielt:
NaCl 137; KCl 2,7; MgCl₂-6 H₂O 1,04; CaCl₂-2 H₂O 0,8; Na₂HPO₄-H₂O 0,42; NaHCO₃ 11,9; Glucose 5.
Diese Lösung wurde mit einem Gemisch von 95% O₂ und 5% CO₂ oxygeniert (Furchgott und Bhadakron, 1956).
NaCl 137; KCl 2,7; MgCl₂-6 H₂O 1,04; CaCl₂-2 H₂O 0,8; Na₂HPO₄-H₂O 0,42; NaHCO₃ 11,9; Glucose 5.
Diese Lösung wurde mit einem Gemisch von 95% O₂ und 5% CO₂ oxygeniert (Furchgott und Bhadakron, 1956).
Nach einer Periode der Stabilisation von 45 Minuten unter
einer Spannung von 2 g wurden maximale Kontraktionen der
Arterie durch Zugabe von KCl in das Bad induziert, bis die
Endkonzentration von 80 mmol/l erreicht war. Nach Stabilisie
rung der Kontraktionen wurden die Verbindungen der Erfindung
oder OXODIPIN als Vergleichssubstanz zugegeben, wobei man eine
Zeitspanne von mindestens 10 Minuten zur Stabilisierung der
Relaxation verstreichen ließ.
Die Verbindungen der Erfindung wurden in Ethanol zu Lösungen
mit einer Konzentration von etwa 1 mg/ml gelöst, aus denen man
die weiter unten verwendeten Verdünnungen von 10-13 bis 10-7 M
durch Zugabe von Kochsalzlösung erhielt. Die Inhibitorkonzen
trationen 50 (CI. 50) wurden durch Analyse der Regressions
graden ermittelt.
Einige Verbindungen der Erfindung wurden bezüglich ihrer
antihypertensiven Wirkung auf wache nierenhypertensive Ratten
getestet. Der systolische Blutdruck wurde am Schwanz der
Ratten mittels einer aufblasbaren Manschette und einem digi
talen Druckmesser L. E. 5000 (Letica Instruments, Barcelona,
Spanien) gemessen. Die Messungen wurden vor der
i.p.-Verabreichung der zu untersuchenden Substanz und an
schließend 30 Minuten, 1, 2, 4 und 5 Stunden nach der
Verabreichung durchgeführt. Die Tiere wurden während der
Messungen in vorgewärmten Kunststoffzylindern gehalten. Ratten
mit einem Druck von weniger als 160 mm Hg wurden aus dem
Experiment entfernt.
Jede Verbindung wurde als 5%ige Suspension (CMC) unter
i.p.-Injektion verabreicht.
Die akute Toxizität einiger Verbindungen der Erfindung wurde
an der Maus gemäß der Methode von Lichfield und Wilcoxon
bestimmt. Gruppen von 5 Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g
wurden mit steigenden i.p.-Dosierungen der zu untersuchenden
Verbindungen behandelt. Die Mortalität wurde innerhalb von 7
Tagen nach der Behandlung bestimmt; die DL 50 wurde hieraus
errechnet.
Substanzen mit einem besonderen Tropismus bezüglich der
Coronargefäße können bei der Behandlung der cardialen Ischämie
eingesetzt werden, da diese Substanzen den Bluttransport von
Sauerstoff zum Myocard mittels eines präferenziellen
vasodilatatorischen coronaren Effekts verbessern und gleich
zeitig den Sauerstoffbedarf des Myocards verringern. Die
günstigen Wirkungen auf die Bilanz Zufuhr/Verbrauch an Sauer
stoff kann mit einer Änderung der Blutverteilung am Inneren
der Wandung einhergehen, die besser durchblutet wird, sowie
mit einem Anstieg des Blutdurchsatzes in den collateralen
Gefäßen im Verlauf einer akuten Okklusion der Coronaraterien.
Die Wirkung der Verbindung des Beispiels XI bei Dosen von 10
und unterhalb von 10 µg/kg i.v. wurden am anästhetisierten
Hund durchgeführt, um folgendes zu bestimmen:
- - die regionalen Blutmengen des Myocards (Endocard, Epicard) in den ischämischen und nicht ischämischen Zonen,
- - die Beziehung zwischen Endo- und Epicard-Leistung und die Beziehung zwischen Leistungen der ischämischen und nicht ischämischen Zone,
- - die regionale Blutleistung in anderen Bereichen (Milz, Pankreas, Nieren, Leber, Magen, Eingeweiden, Muskeln, Haut), um die Selektivität der Wirkung der Verbindung zu präzisieren.
Die Untersuchungen wurden an 6 erwachsenen Hunden nach der
Technik von Berdeaux und Giudicelli durchgeführt (J.
Pharmacol. 1985, 16, 59-74 und J. Pharmacol. Exp. Ther.
1982, 221, 740-747). Weiterhin wurden die hämodynamischen
Parameter (Herzfrequenz, arterieller Druck, Ventrikeldruck
links, Herzleistung, gesamter peripherer Widerstand, Volumen
des systolischen Ausstoßes, Herzleistung, Kontraktilitätsin
dex) zu regelmäßigen Zeiten gemessen, und zwar vor und nach 3
aufeinanderfolgenden kurzen Perioden (12 Minuten) der totalen
Occlusion der Coronararterie, wobei die Injektion von radio
aktiven Mikrokugeln die Bestimmung der regionalen Leistungen
gestattete. Nach der ersten Periode der Ischämie wurde gewartet,
bis die Parameter normal geworden waren, um die zu
untersuchende Verbindung zu injizieren. Anschließend wurde die
zweite Okklusion bewirkt und so weiter, wobei die Reversibi
lität der Parameter etwa 45 Minuten nach jeder Okklusion
vollständig war.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in wäßrig/
alkoholischer Lösung verabreicht (0,1 mg/ml) pro 0,1 ml/kg
i.v.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen "in vitro" eine sehr
hohe Aktivität bei KCl-induzierten Kontraktionen auf die
Rattenaorta.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten (CI 50):
Beispiel 1: CI 50 = 1,92 +/- 0,91 × 10-6 M
Beispiel 2: CI 50 = 5,58 +/- 1,20 × 10-7 M
Beispiel 3: CI 50 = 5,28 +/- 1,08 × 10-8 M
Beispiel 4: CI 50 = 8,11 +/- 1,44 × 10-8 M
Beispiel 5: CI 50 = 2,45 +/- 1,56 × 10-7 M
Beispiel 6: CI 50 = 9,08 +/- 3,70 × 10-9 M
Beispiel 7: CI 50 = 2,75 +/- 1,00 × 10-9 M
Beispiel 8: CI 50 = 4,00 +/- 0,70 × 10-11 M
Beispiel 9: CI 50 = 1,30 +/- 0,57 × 10-8 M
Beispiel 10: CI 50 = 9,04 +/- 2,18 × 10-10 M
Beispiel 11: CI 50 = 4,10 +/- 1,52 × 10-11 M
Beispiel 12: CI 50 = 2,25 +/- 1,33 × 10-8 M
OXODIPIN: CI 50 = 3,10 +/- 2,1 × 10-9 M
Beispiel 2: CI 50 = 5,58 +/- 1,20 × 10-7 M
Beispiel 3: CI 50 = 5,28 +/- 1,08 × 10-8 M
Beispiel 4: CI 50 = 8,11 +/- 1,44 × 10-8 M
Beispiel 5: CI 50 = 2,45 +/- 1,56 × 10-7 M
Beispiel 6: CI 50 = 9,08 +/- 3,70 × 10-9 M
Beispiel 7: CI 50 = 2,75 +/- 1,00 × 10-9 M
Beispiel 8: CI 50 = 4,00 +/- 0,70 × 10-11 M
Beispiel 9: CI 50 = 1,30 +/- 0,57 × 10-8 M
Beispiel 10: CI 50 = 9,04 +/- 2,18 × 10-10 M
Beispiel 11: CI 50 = 4,10 +/- 1,52 × 10-11 M
Beispiel 12: CI 50 = 2,25 +/- 1,33 × 10-8 M
OXODIPIN: CI 50 = 3,10 +/- 2,1 × 10-9 M
In vivo zeigten die Verbindungen der Beispiele 8 und 11 eine
ausgeprägte antihypertensive Wirkung auf Ratten mit renalem
Hochdruck, wobei die Dosierung von 1 mg/kg bei 23 bzw. 33%
den erhöhten Anfangsdruck verminderte. Die Wirkung der Ver
bindung des Beispiels 11 ließ sich 6 Stunden lang beobachten,
während diejenige des Beispiels 8 zeitlich begrenzt war.
Die DL 50 (intraperitoneal) der zwei Verbindungen bei der Maus
sind:
Beispiel 8: DL 50 = 70-80 mg/kg
Beispiel 11: DL 50 = 30-40 mg/kg
OXODIPIN: DL 50 = 30-40 mg/kg.
Beispiel 11: DL 50 = 30-40 mg/kg
OXODIPIN: DL 50 = 30-40 mg/kg.
Die praktischen Versuche beim Hund zeigten, daß die Verbindung
des Beispiels II Eigenschaften der Coronar-Vasodilatation in
ausgeprägter Form zeigt:
In nicht ischämischen Zonen setzt sie den Widerstand der
Coronargefäße herab (-38%, p<0,05) und steigert die
Epicardleistung (+62%, p<0,001) sowie die
Endocardleistung (+26%, p<0,05), wobei die Beziehung
Endo/Epi auf -22% abnahm (p<0,001). Die transmurale
Leistung steigt auf 42%. Parallel dazu werden die peripheren
Gesamtwiderstände umd 20% verringert; sie zeigen die
Selektivität der Verbindung auf die Coronargefäße (wo die
Widerstände um 38% abnehmen). Der arterielle Druck und die
Herzfrequenz werden verringert (-13% bzw. -9%), während
die Kontraktilität unverändert bleibt und die Herzleistung
ansteigt (+9%), ebenso das Volumen des systolischen Aus
stoßes (+18%). Die begleitende Verringerung der Herzfrequenz
und der nachträglichen Beladung (gesamter peripherer Widerstand)
verringert den Verbrauch von Sauerstoff des Myocards.
In den ischämischen Zonen steigt die Epicardleistung um 20%
und mehr, wobei die Endocardleistung aufrecherhalten wird;
das Verhältnis Endo/Epi wird um -21% verringert (p<0,05).
Diese Änderungen sind mit dem Anstieg der Leistung in den
collateralen Gefäßen der ischämischen Zonen verbunden.
In anderen Geweben und Organen werden unter der Wirkung der
Verbindung des Beispiels 11 die Widerstände nicht verändert
oder nur schwach verringert; dies zeigt die Selektivität der
Wirkung auf dem Niveau der Coronargefäße. NIFEDIPIN verhält
sich bei 3 mg/kg/min anders, da es die regionalen
Myocardleistungen verringert, ebenso wie der Perfusionsdruck
stark verringert und die Herzfrequenz erhöht wird (Selwyn et
al., Cicr. Res. 1979, 44, 16-22).
Zusammenfassend bietet die Verwendung der Verbindungen der
Erfindung bei der Behandlung der Angina pectoris einen realen
Fortschritt.
Claims (17)
1. 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel III
in derR₁ eine linerare oder verzweigte, substituierte oder
unsubstituierte C₁-C₄-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Methoxyethyl,
R₂ einen C₁-C₂-Rest wie Methyl, Formyl oder Ethyl und
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring wie 2-, 3- oder 4- Picolyl, Thiophenyl oder 4-Fluorbenzylbedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Additi onssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
R₂ einen C₁-C₂-Rest wie Methyl, Formyl oder Ethyl und
R₃ ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Ring wie 2-, 3- oder 4- Picolyl, Thiophenyl oder 4-Fluorbenzylbedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Additi onssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
2. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methylamino)ethoxy
carbonyl-pyridin.
3. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxyphenyl)-
3-methoxycarbonyl-5-2-(N-formyl-N-methylamino)-ethoxy
carbonyl-pyridin.
4. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-formyl-N-benzylamino)
ethoxycarbonyl-pyridin.
5. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N(2-picolyl)-ami
no)ethoxycarbonyl-pyridin.
6. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4-picolyl)-
amino)ethoxycarbonyl-pyridin.
7. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(3-picolyl)-
amino)ethoxycarbonyl-pyridin.
8. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluor
benzyl)-amino)ethoxycarbonyl-pyridin.
9. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorben
zyl)-amino)ethoxycarbonyl-pyridin.
10. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-methoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl
methyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin.
11. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl
methyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin.
12. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4′-fluorben
zyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin.
13. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2′,3′-methylendioxy
phenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2′-thiophenyl
methyl)amino)ethoxycarbonyl-pyridin.
14. Verfahren zur Herstellung der 1,4-Dihydropyridinderivate
der Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man 2,3-Methylendioxybenzaldehyd mit einem
Acetessigester der allgemeinen Formel V
H₃C-CO-CH₂-COOR₁ (V)in der R₁ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat,
umsetzt und anschließend den erhaltenen alpha-Acetyl
beta-(2,3-methylendioxyphenyl)acrylester der Formel VI
in der R₁ wie oben definiert ist, mit einem 3-
Aminocrotonester der Formel VIINH₂-C(CH₃)=CH-COO-CH₂-CH₂-NR₂R₃ (VII)in der R₂ und R₃ wie oben definiert sind, umsetzt.
15. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten
der Formel III gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man 2,3-Methylendioxybenzaldehyd mit einem
Acetessigester der Formel VIII
H₃C-CO-CH₂-COO-CH₂-CH₂-NR₂R₃ (VIII)in der R₂ und R₃ wie oben definiert sind, umsetzt und
anschließend den erhaltenen alpha-Acetyl
beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylester der Formel IX
in der R₂ und R₃ wie oben definiert sind, mit einem
3-Aminocrotonester der Formel XNH₂-C(CH₃)=CH-COO-R₁ (X)in der R₁ wie oben definiert ist, umsetzt.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
13 als Arzneimittel für die Behandlung cardiovasculärer
Störungen.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens
eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zusammen
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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