CH647519A5 - Bluthochdruck senkende amine. - Google Patents

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CH647519A5
CH647519A5 CH2409/81A CH240981A CH647519A5 CH 647519 A5 CH647519 A5 CH 647519A5 CH 2409/81 A CH2409/81 A CH 2409/81A CH 240981 A CH240981 A CH 240981A CH 647519 A5 CH647519 A5 CH 647519A5
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alkyl
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hydrogen
carbon atoms
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CH2409/81A
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Bernard Loev
James R Shroff
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Usv Pharma Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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Description

Die Erfindung betrifft neue Bluthochdruck senkende Mittel und zwar bestimmte, neue substituierte 1,4-Dihydro-pyridine mit geeigneter Bluthochdruck senkender Wirksamkeit.
Substituierte 1,4-Dihydropyridine sind bekannt und in der Literatur als gefässerweiternde Mittel beschrieben worden. 1,4-Dihydropyridine mit gefässerweiternder Wirkung sind charakterisiert durch das Vorhandensein von Alkylsubstitu-enten in den 2- und 6-Positionen des Pyridinringes und Carb-alkoxygruppen in den 3,5-Positionen, gewöhnlich mit einem Substituenten, meistens Phenyl oder substituiertes Phenyl, in der 4-Position. Um die Wasserlöslichkeit dieser Verbindungen zu erhöhen, haben M. Iwanami et al. [Chem.Pharm. Bull, 27 (6), 1426-1440 (1979)] die Wirkung der N-Substitu-tion des Pyridinring-Stickstoffs mit, inter alia, Aminoalky-lengruppen, wie etwa Pyrrolidinoäthyl und Dimethylamino-äthyl, beschrieben. Somit wurden mit Verbindungen, wie etwa der Diäthyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l-(2-pyrrolidinoäthyl)-aminoäthyl-Verbindung, Wasserlöslichkeitsbestimmungen sowie deren Wirksamkeit als Gefässerweiterer durchgeführt, jedoch konnte bestimmt werden, dass diese Verbindungen geringere Wirksamkeit als bekannte Verbindungen, wie etwa die korrespondierende 1 -Äthoxymethyl-Verbindung, besitzen.
R-
Ro00C
35 £_
R.
N"
1
R/
COOR. R„
40
worin bedeuten:
Ri und R2 niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R3 Phenyl, Halogenphenyl, Dihalogenphenyl, niederes 45 Alkylphenyl, zweifach niederes Alkylphenyl, dreifach niederes Alkylphenyl, niederes Alkoxyphenyl, zweifach niederes Alkoxyphenyl, dreifach niederes Alkoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, Benzyl, Styryl, Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrrolidyl, wobei diese niederen Alkyl- und niederen 50 Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind 55 N-Morpholinoalkyl-dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
«o R^C^C Ro
Ar »
CO^ Ro
R,
r/\
N 0
V
R/
(I)
647519
worin bedeuten:
Ar Heteroaryl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder ein Radikal der Formel
Rc wobei jedes Rs, Rr> und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogen, niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylmercapto, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Sulf-amyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy, Methansulfonyl, Alkylamino oder Acylamino bedeutet; und Rs und Rö, zusammen genommen, ein Methylendioxy bilden; Z gegebenenfalls verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette;
jedes Ri unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl, unter der Voraussetzung, dass nur ein Ri Wasserstoff sein kann;
R2 niederes Alkyl; und
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl; sowie deren ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Gesamtanzahl der Kohlenstoffatome in jeder der
Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen kann bis zu 10 reichen und beträgt vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Der Substituent «Z» enthält bis zu 5 Kohlenstoffatome in der Hauptkette, d.h. der geraden Kette von Kohlenstoffatomen zwi-s sehen den benachbarten Valenzen, kann jedoch dadurch verzweigt sein, dass Methyl- und Äthylsubstituenten in der Hauptkette vorhanden sein können. Somit kann die Alkylen-kette Z eine Gesamtanzahl von Kohlenstoffatomen von mehr als 5, vorzugsweise nicht mehr als etwa 8, enthalten. 10 Das hierin angewandte Heteroaryl bezieht sich auf jede heterocyclische Struktur, in der mindestens eines von O, S und N als Heteroatome vorhanden sind. Diese umfassen Thiophen, Furan, Pyridin, Thiazol, Pyrimidin, Pyrrol, Benzofuran, Chinolin, Benzothiophen und substituierte Hetero-15 cyclen.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen die Kohlenwasserstoffradikale, wenn sie aliphatisch sind, bis zu etwa 7 Kohlenstoffatome und bis zu etwa 10 Kohlenstoffatome, wenn sie aromatisch sind, enthalten, beispielsweise Phenyl, 20 Tolyl und Naphthyl.
Unter den erfindungsgemässen Verbindungen sind solche insbesondere bevorzugt, in denen Z für -CH2CH2- und Ar für eine Trifluormethylphenylgruppe, insbesondere 2-Triflu-ormethylphenyl, steht.
25 Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen können durch technisch anerkannte Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen, wie beispielsweise in der vorher erwähnten Literatur beschrieben, hergestellt werden. Das folgende Vorgehen stellt ein besonders bequemes Herstellungs-30 verfahren dar:
Ar
R,-0oC X 1 2
R
N-«
H
CO^
R
(II)
R-
+ X - Z -
N 0
"X
R4 (III)
Formel (I)
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid oder jedem anderen Alkalimetallhydrid oder -alkoxid, wie es gewöhnlicherweise bei Kondensationsreaktionen verwendet wird, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in zwei Stufen bewirkt, erstens Metallisierung mit der Alkalimetallverbindung und zweitens Kondensation mit der halogenidhaltigen Verbindung «X», welche gewöhnlicherweise ein Chlorid ist. Die Hydride sind deshalb bequem, da der Fortschritt der Metallisierungsreaktion durch Überwachung der Wasserstoffgas-Entwicklung verfolgt werden kann. Die Metallisierungsstufe wird normalerweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird die Reaktionsmischung bei erhöhter Temperatur erhitzt, z.B. bei Dampfbadtemperatur bei oder etwa um 100°C, in Abhängigkeit vom Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels. Anschliessend wird die Halogenidverbindung zugegeben, gewöhnlicherweise tropfenweise in kontrollierten Mengen. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung durch Erhitzen bei der erhöhten Temperatur digeriert.
Das Produkt kann dann auf gewöhnliche Weise, etwa durch Kühlung zur Verursachung einer Ausfällung oder Verdampfen des Lösungsmittels zur Gewinnung des Produktes als einen Rückstand, erhalten werden.
45 Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der vorliegenden neuen Verbindungen umfasst die Kondensation von N-(Aminoalkyl)-morpholin mit ArCHO und einer Carbonyl-verbindung, um den Rest des Dihydropyridinrings der Formel R2COCH2CO2R1 vorzusehen. 2 Mol dieser Carbonyl-50 Verbindung reagieren mit 1 Mol von jedem der Morpholin-und ArCHO-Reaktanten. Die Umsetzung wird gewöhnlicherweise in einem Reaktionslösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol-Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol 55 oder Propanol, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur. Die Umsetzung ist gewöhnlicherweise zwischen etwa 6 und 24 Stunden vervollständigt, wobei 8 bis 15 Stunden bevorzugt werden.
Das Produkt wird erhalten durch Entfernung des Lösungsmittels, etwa durch Destillationsverdampfung oder alternativ durch Verdünnung mit Wasser. Das gewöhnlicherweise ölige Produkt wird dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Äthylacetat, extrahiert und vom Extrakt auf übliche Weise zurückgewonnen.
Unter Anwendung dieses Vorgehens kann eine Vielzahl von neuen N-Morpholinoalkyl-l,4-dihydropyridinen der folgenden Formel hergestellt werden:
647519
R1°2°
CO^
2
- N
0
z
R.
Ra
Rs
Rs
Ri
chch3
ch3
c2h5
H
H
H
chchj
CHs c2hs
H
ch3
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
H
ch(ch3)ch2
c2h5
C2Hs
H
H
Cl
ch2ch2
ch3
ì-c3h7
H
CN
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
no2
ch2ch2
ch3
c2h5
H
OH
H
ch2ch2
c3h7
ch3
H
H
CF3
ch(ch3)
c4h9
C2H5
H
och3
H
(ch2)3
CöHl3
c2h5
H
cooh
H
ch2ch2
ì-c4h9
ch3
och3
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
och3
och3
(ch2)5
CHs c2h5
H
ch3
ch3
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
CH2C6H5
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
c(ch3)3
ch(ch3)ch2
ch3
c2h5
H
H
CsHs
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
Cl
Cl
Cl
ch2ch2
ch3
c2h5
Cl
H
Cl
ch2ch2
CHs c2h5
Cl
H
Cl
ch2ch2
ch3
c2h5
och3
H
ch2=ch-
-ch2
ch2ch2
ch3
c2hs
H
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
ch3
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
CHs
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
chs ch3
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
CHs
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
Cl
ch2ch2
ch3
c2h5
H
CN
H
ch2ch2
CHs c2h5
no2
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
oh
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
cfs
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
och3
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
cooh
H
ch2ch2
ch3
c2h5
OCHs
H
H
ch2ch2
ch3
c2h5
H
ochs och3
ch2ch2
ch3
CiHs
H
H
och3
ch2ch2
CHs c2h5
och3
H
ch2=ch-
-ch2
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
cooch3
ch2ch2
ch3
c2h5
och3
H
cooch3
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
-(ch2>4-
ch2ch2
ch3
c2h5
H
H
nh2
647 5X9 6
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine hohe teile, z.B. genügend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung
Bluthochdruck senkende Aktivität mit geringen, wenn über- isotonisch zu stellen, enthält, verwendet werden.
haupt, nachteiligen Nebenwirkungen auf. Beispielsweise Die geeignetste Dosis der vorliegenden Arzneimittel kann ergaben Toxizitätsbestimmungen in Mäusen einen LDo- vom Arzt bestimmt werden, wobei diese mit der Form der
Wert von 320 mg/kg (intraperitoneal) für Diäthyl-1,4- s Verabreichung und der bestimmten, gewählten Verbindung dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,6-dimethyl-1 -(2-mor- variieren wird. Weiterhin wird sie je nach dem unter Behand-
pholinoäthyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat, wohingegen die kor- lung stehenden, bestimmten Patienten variieren. Im allge-
respondierende 1 -(2-Pyrrolinoäthyl)-Verbindung einen meinen wird er die Behandlung mit geringen Dosen
LDso-Wert von 74 mg/kg (intraperitoneal) zeigte. Die erste beginnen, die wesentlich niedriger sind als die optimale Dosis
Verbindung zeigte keine Tachykardie in Mäusen bei io der Verbindung, und er wird die Dosis mit geringer Zunahme
30 mg/kg (per os), wohingegen die letztere bei 1 mg/kg steigern, bis die optimale Wirkung unter den jeweiligen
(intraperitoneal) Tachykardie verursachte. Umständen erreicht wird. Im allgemeinen wird sich zeigen,
Die vorliegenden, neuen heterocyclischen Verbindungen dass, wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird,
sind als solche therapeutisch brauchbar oder können in Form grössere Mengen an Wirkstoff benötigt werden, um dieselbe von Salzen, angesichts ihrer basischen Natur, verwendet is Wirkung einer geringeren Menge, die parenteral gegeben werden. Somit bilden diese Verbindungen mit einer grossen wird, zu erreichen. Die Verbindungen sind in gleicher Weise Reihe von Säuren, anorganisch und organisch, ein- wie andere Bluthochdruck senkende Mittel brauchbar und schliesslich ungiftiger, pharmazeutisch annehmbarer Säuren, die Dosishöhe liegt im gleichen,Grössenbereich, wie er Salze. Die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gewöhnlicherweise bei diesen anderen Arzneimitteln ange-sind natürlich nutzvoll bei der Herstellung von Formulie- 20 wandt wird. Die therapeutische Dosis liegt im allgemeinen rangen, in denen Wasserlöslichkeit erwünscht ist. Die Salze von 10 bis 750 mg/Tag und höher, auch wenn in verschie-mit pharmazeutisch nicht annehmbaren Säuren sind insbe- denen unterschiedlichen Dosiseinheiten verabreicht wird, sondere brauchbar bei der Isolierung und Reinigung der vor- Tabletten, die zwischen 10 und 250 mg an Wirkstoff entliegenden, neuen Verbindungen. Somit werden alle Säure- halten, sind besonders geeignet.
salze der vorliegenden, neuen Verbindungen erfindungsge- 2s Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
mäss in Betracht gezogen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze Beispiel 1
sind für Therapiezwecke besonders wertvoll. Diese umfassen Diäthyl-l,4-dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,6-
Salze von Mineralsäuren, wie etwa Salzsäure, Jodwasser- dimethyl-l-(2-morpholinoäthyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat. stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphos-30 Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (2,6 g, phorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, sowie Salze von 55 mMol, 50:50 Öldispersion) in trockenem, destilliertem organischen Säuren, wie etwa Weinsäure, Essigsäure, Citro- DMF (50 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung nensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Glykol- aus Diäthyl-l,4-dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,6-
säure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Arylsul- dimethyl-3,5-pyridin-dicarboxylat (19,9 g, 50 mMol) in DMF fonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäuren, und ähnliche. Die phar- 35 (125 ml) zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung mazeutisch unannehmbaren Säureadditionssalze sind, wäh- zum Stillstand kam, wurde die Reaktionsmischung in einem rend sie für Therapiezwecke ungeeignet sind, wertvoll zur Wasserbad eine halbe Stunde erwärmt, sodann wurde trop-
Isolation und Reinigung der neuen Substanzen. Weiterhin fenweise eine Toluollösung (200 ml) von N-(2-Chloräthyl)-
sind sie nützlich zur Herstellung von pharmazeutisch morpholin (8,1 g, 60 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmi-annehmbaren Salzen. Aus dieser Gruppe umfassen die gängi- 40 schung wurde 4 h bei 110 bis 115°C gerührt.
geren Salze solche, die mit Fluorwasserstoffsäure und Per- Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, unter Vakuum
Chlorsäure gebildet werden. Hydrofluoridsalze sind insbe- filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Die braune sondere nützlich zur Herstellung der pharmazeutisch Paste wurde von unter Rückfluss stehendem Hexan aufge-
annehmbaren Salze, beispielsweise den Hydrochloriden, nommen und zur Kristallisation gebracht. Die Umkristallisa-
durch Lösen in Salzsäure und Kristallisation der gebildeten 45 tion aus Hexan ergab eine beige Festsubstanz (Ausbeute:
Hydrochloridsalze. Die Perchlorsäuresalze sind nützlich zur 4,3 g).
Reinigung und Kristallisation der neuen Produkte. Beispiel 2
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind weniger akut Diäthyl-1,4-dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,6-
toxisch und zeigen weniger Tachykardie als die bisher dimethyl-l-(2-morpholinoäthyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat. In beschriebenen, strukturell ähnlichsten Analogen. so einen 100 ml Rundkolben wurden 17,5 mMol o-Trifluorme-
Als Arzneimittel sind die neuen, vorliegenden heterocycli- thylbenzaldehyd (3,0 g) und 5 ml Äthylacetoacetat (39 mMol)
sehen Verbindungen insbesondere als Bluthochdruck sen- gegeben. Die Mischung wurde gerührt und es wurden 20 ml kende Mittel geeignet. Die erfindungsgemässen Arzneimittel Äthanol zugesetzt. Zu der gerührten Reaktionsmischung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch wurden 2,86 g N-(2-Aminoäthyl)-morpholin zugegeben. Die annehmbaren Trägern verabreicht werden, wobei deren ss Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Stickstoffatmo-
Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Ver- sphäre unter Rückfluss gehalten.
bindung, der gewählten Art der Verabreichung und übliche Die Reaktionsmischung wurde folgendermassen aufgear-
pharmazeutische Praxis bestimmt werden. Beispielsweise beitet: Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in überschüs-
können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln, welche sige 1-molare Citronensäurelösung gegossen und in Äthyl-
Trägerstoffe, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonarten 60 acetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde abgetrennt,
usw., enthalten, verabreicht werden. Sie können oral in Form abwechselnd mit 1-molarer Natriumbicarbonatlösung und von Lösungen, welche Färbe- und Geschmacksmittel ent- schliesslich mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Äthylacetat-
halten können, verabreicht werden, oder sie können paren- phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet,
teral injiziert werden, d.h. intramuskulär, intravenös oder geklärt und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde auf Kie-
subkutan. Bei parenteraler Verabreichung können sie in es selsäuregel-Substrat chromatographiert, um das erwünschte
Form einer sterilen Lösung, welche andere gelöste Bestand- Produkt zu erzielen.
B

Claims (11)

  1. 647519
  2. 2. Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I:
    R1°2C
    'C02R1
    R.
    E4
    in welcher
    Ar Heteroaryl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphtyl oder ein Radikal der Formel:
    dicarboxylat ist sowie deren ungiftiges, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
  3. 3
    647519
    R.
    X- Z —N
    /^\
    Die japanische Patentanmeldung 70767/76 beschreibt als Bluthochdruck senkende und gefässerweiternde Mittel 1,4-Dihydropyridine der Formel:
    0
    w
    [III]
    P H
    R,-°2C->Y C°2R'
    R
    R<
    N
    A - N
    R R»
    \
    kondensiert, wobei Ar, Ri, R2, R3, R4 und Z die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen ist.
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge- is wobei bedeuten: meinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol eines N-(Aminoalkyl)-morpholins der Formel:
    R
    3. Verbindungen nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, das Ar für eine monosubstituierte Phenylgruppe und Z für -CH2 -CH2- steht.
  4. 4. Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Heteroaryl für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Chiolinyl steht.
  5. 5. Verbindungen nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für Trifluormethylphenyl steht.
  6. 6. Verbindungen nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ar für Trifluormethylphenyl und Z für -CH2-CH2- steht.
  7. 7. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Diäthyl-l,4-dihydro-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-2,6-dimethyl-l-(2-morpholinoäthyl)-3,5-pyridin-
    in welcher
    35 Rs Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen, niederes Alkoxy,
    Nitro, Amino, Alkylmercapto, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Sulfamyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy, Methansulfonyl, Alkylamino oder Acylamino bedeutet, und Ri und R2 jeweils Alkyl bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkoxy-40 und Acylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  8. 8. Bluthochdruck senkende Verbindungen nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:
    [I]
    R1°2C
    20
    25
    30
    R-
    H2C- CH2—N
    /^\
    N 0
    w
    R,
    wobei jedes Rs, Ró und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aryl, Halogen, niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylmercapto, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Sulf-amyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy, Methansulfonyl, Alkylamino oder Acylamino bedeutet; und Rs und Ró zusammen genommen, ein Methylendioxy bilden;
    Z ein gegebenenfalls verzweigtes Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette; jedes
    Ri unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy-alkyl, unter der Voraussetzung, dass nur ein Ri Wasserstoff sein kann;
    R2 niederes Alkyl; und
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  9. 9. Verbindungen nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass Ri für Äthyl, R2 für Methyl, R3 und R4 für Was-
    4s serstoff und Rs fürTrifluormethyl stehen.
  10. 10. Bluthochdruck senkende Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Patentanspruch 1 als Wirkstoff.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge-50 meinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine
    Verbindung der allgemeinen Formel II:
    55
    R1°2C
    60
    65
    [Ii]
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
  11. 11 t
    R.
    H_Z_N
    w
    R4
    mit einem Mol Aldehyd der Formel ArCHO
    und 2 Mol einer Carbonylverbindung der Formel: R:COCH:CO:Ri wobei Ar, Ri, R:, R3, Rj und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert.
    R Alkyl;
    P substituiertes (mono- oder di-) Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl, in denen die Substituenten Wasserstoff, Halogen, 20 -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)2, Carboxyl, Methoxy, Äthoxy, Butoxy, Sulfonyl, Methylsulfonyl oder Acetyl sind;
    R' Alkyl, Aralkyl, Methyl, Äthyl, Isopropyl, t-Butyl, Äthoxy-äthyl, Benzyl, Phenäthyl oder4-Methoxybenzyl;
    A Alkylen; und 25 R" und R'" jeweils Alkyl und, zusammen genommen mit dem N, welchem sie angehängt sind, einen Pyrrolidinring bilden.
    Die US-PS 3 441 648 beschreibt antiblutdrucksenkende 30 1,4-Dihydropyridine der Formel
CH2409/81A 1980-04-11 1981-04-10 Bluthochdruck senkende amine. CH647519A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/139,367 US4258042A (en) 1980-04-11 1980-04-11 Antihypertensive pyridines and compositions

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