DE3829093C2 - Ein Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Natriumcarbonat - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Natriumcarbonat, das insbesondere aufgrund seiner spezifischen Teilchengröße als Zusatzstoff in galenischen Zubereitungen bestimmter pharmazeutischer Wirkstoffe, insbesondere bestimmter Antibiotika, gut geeignet ist.

Zahlreiche pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere parenteral applizierbare Antibiotika, wie z. B. bestimmte Cephalosporine, bilden Additionssalze mit Säuremolekülen. Dadurch liegt der pH-Wert dieser pharmazeutischen Wirkstoffe oft in einem Bereich, der bei ihrer Applikation zu physiologischer Unverträglichkeit führt.

Aus diesem Grunde ist es notwendig, diesen Substanzen gut verträgliche Basen zuzumischen. Damit wird einerseits erreicht, daß das Gemisch einen physiologisch verträglichen pH-Wert aufweist, andererseits wird, wie z. B. bei parenteral applizierbaren Antibiotika, eine leichte Auflösung in der Injektionsflüssigkeit, wie z. B. Wasser, ermöglicht.

Antibiotika, die parenteral applizierbar sind, werden aus Haltbarkeitsgründen überwiegend als sterile Pulver hergestellt und in Flaschen abgefüllt. Durch Zugabe von steriler Injektionsflüssigkeit wird unmittelbar vor der Anwendung am Patienten eine Lösung hergestellt, die dann appliziert wird. Die Zugabe von Basen kann nun entweder durch Zumischung zum Pulver vor oder bei der Abfüllung in Flaschen erfolgen oder gemeinsam mit der Injektionsflüssigkeit. Bei Antibiotika wie z. B. Cephalosporinen, wird im allgemeinen der erste Weg begangen.

Die Base selbst muß dann steril hergestellt werden, bevor ihre Zumischung zum sterilen Pulver erfolgt.

Im folgenden ist ein Herstellungsverfahren für steriles Natriumcarbonat beschrieben, wie es z. B. für die Mischung mit dem literaturbekannten Cephalosporinantibiotikum Cefpirom-sulfat benötigt wird.

Dabei ist es notwendig, daß sich das Antibiotikum und das Natriumcarbonat einerseits gut und homogen vermischen lassen, andererseits aber eine stabile Mischung bilden, die sich im Verlauf der Abfüllung dieser Mischung in Flaschen nicht auf den Abfüllmaschinen entmischt. Die Herstellung eines solchen, geeigneten Natriumcarbonats war Aufgabe der vorliegenden Erfindung.

In der Literatur werden verschiedene technische Verfahren zur Herstellung von Natriumcarbonat beschrieben. Das danach erhaltene Natriumcarbonat eignet sich jedoch nicht für die Zumengung zu Antibiotika-Trockensubstanzen, da es nicht steril anfällt und insbesondere wegen der nicht definierten Teilchengrößen zur Entmischung während der Verarbeitung zu galenischen Zubereitungen führt.

Über die Herstellung von sterilem Natriumcarbonat mit definierter Teilchengröße wird nur relativ wenig in der Literatur berichtet. So wird in GB 2 109 783 die Herstellung von sterilem Natriumcarbonat durch Ausfällung mit organischen Lösungsmitteln mit einer Teilchengröße von 60-­ 200 µm und seine Zugabe zu Ceftazidim-Trockensubstanz beschrieben. Obwohl in der englischen Patentschrift seine Zugabe generell zu Cephalosporinen empfohlen wird, war es für eine Zumischung zu Cefpirom-sulfat nicht geeignet, da es zu der oben erwähnten Entmischung bei der Herstellung einer galenischen Zubereitung führte. Es war überraschend, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht ein der GB 2 109 783 entsprechendes Natriumcarbonat, sondern ein Natriumcarbonat erhalten wurde, das mit Cefpirom-sulfat eine homogene, stabile Trockenmischung ergab, die sich auch während der Verarbeitung, beispielsweise auf Abfüllmaschinen, nicht wieder entmischte. Darüberhinaus benötigt das erfindungsgemäße Verfahren keine organischen Lösungsmittel und ist daher gut zu handhaben und umweltfreundlich.

Über die Herstellung von Natriumhydrogencarbonat durch Einleiten von Kohlendioxid in Eletrolyseablauge, die bei der Chloralkalielektrolyse zur Herstellung von Chlor entsteht und die Natriumchlorid und Natriumhydroxid enthält, wird in AT 342620 berichtet. Ein so gewonnenes technisches Natriumhydrogencarbonat ist jedoch wegen der aus dem Chlorgewinnungsprozeß stammenden Nebenbestandteile (Natriumchlorid, Quecksilber, Chlor) für die pharmazeutsche Weiterverarbeitung zu Natriumcarbonat und die intravenöse Mitapplikation dieser Substanz beim Menschen nicht geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von kristallinem, sterilem Natriumcarbonat ist dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) in eine etwa 10-20%ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid solange Kohlendioxid einbringt, bis der pH-Wert auf einen Wert zwischen etwa 11 und 12 absinkt und die erhaltene Natriumcarbonatlösung steril filtriert,
• b) steriles, gasförmiges Kohlendioxid bis zur Sättigung einleitet und das entstandene sterile Natriumhydrogencarbonat auskristallisieren läßt,
• c) das Kristallisat unter Sterilbedingungen abtrennt, trocknet und im Vakuum thermisch in steriles, kristallines Natriumcarbonat überführt.

Die einzelnen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens können folgendermaßen durchgeführt werden.

• a) Festes Natriumhydroxid von einem möglichst hohen Reinheitsgrad wird in pyrogenfreies Wasser portionsweise eingetragen, bis eine etwa 10-20%ige, vorzugsweise etwa 15-17%ige Lösung entstanden ist. Dabei erwärmt sich die Lösung. Durch externe Kühlung wird die Temperatur bei etwa 30-50°C, vorzugsweise bei etwa 40°C gehalten. Der pH-Wert dieser Lösung ist stark alkalisch und liegt etwa bei pH 14.
  Die gute Qualität des Natriumhydroxids ist von großer Bedeutung. Erdalkalisalze, insbesondere Calcium, dürfen nicht enthalten sein, um beim Endprodukt Natriumcarbonat eine klare Lösung in Wasser zu gewährleisten.
  Calciumcarbonat würde hier zum Auftreten opaleszenter oder trüber Lösungen führen.
  Durch Umsetzung mit Kohlendioxid in fester oder gasförmiger Form wird das gelöste Natriumhydroxid in gelöstes Natriumcarbonat überführt. Es wird solange Kohlendioxid zugegeben, bis der pH Wert auf etwa 11-12 abgesunken ist. Bei Verwendung von festem Kohlendioxid ist es dabei erforderlich, zum Ausgleich der Verluste durch Verdampfen einen Überschuß zuzufügen. Die Zugabe erfolgt portionsweise möglichst unter Konstanthaltung der Temperautr durch externe Kühlung im Bereich von etwa 30-­ 50°C, vorzugsweise 40°C.
  Für die Verwendung von gasförmigem Kohlendioxid gelten dieselben experimentellen Bedingungen wie für festes Kohlendioxid, das wegen seiner einfacheren Handhabung jedoch bevorzugt ist.
  Die so erhaltene Natriumcarbonatlösung wird in an sich bekannter Weise über eine Filterkaskade in einen zuvor sterilisierten Kessel sterilfiltriert. Dies kann in üblicher Weise, z. B. mit Hilfe eines inerten Gases, wie beispielsweise Stickstoff, unter Anwendung eines leichten Druckes erfolgen. Die Filterkaskade ist definitionsgemäß mit einem Sterilfilter (2 µm) ausgerüstet.
  Für die Sterilfiltration kann anstelle der nach dem vorstehenden Reaktionsschritt erhaltenen Natriumcarbonatlösung auch eine solche eingesetzt werden, die durch Auflösen von reinstem Natriumcarbonat in pyrogenfreiem Wasser erhalten wurde. Ein eventueller Wassergehalt im Natriumcarbonat spielt dabei keine Rolle, muß nur bei der Berechnung der aufzulösenden Menge berücksichtigt werden. Die Auflösung erfolgt zweckmäßigerweise unter leichtem Erwärmen auf etwa 30-­ 50°C.
• b) In die sterilfiltrierte Natriumcarbonatlösung wird nun, vorzugsweise unter schwachem Überdruck von etwa 1,1-­ 2,0, vorzugsweise von etwa 1,5 bar, gasförmiges, sterilfiltriertes (Sterilfilter 0,2 µm) Kohlendioxid unter Rühren bis zur Sättigung eingeleitet. Beim Abkühlen auf etwa 25-0°C, vorzugsweise etwa 20°C, beginnt Natriumhydrogencarbonat auszukristallisieren. Weiteres Abkühlen auf etwa 5°C vervollständigt die Kristallisation. Auch während des Auskristallisierens wird zur Erhöhung der Ausbeute zweckmäßigerweise noch Kohlendioxid eingeleitet.
• c) Das ausgefallene Kristallisat wird unter Sterilbedingungen, wie beispielsweise auf einer sterilen Zentrifuge, isoliert. Durch eine anschließende Wäsche mit kohlendioxidgesättigtem, pyrogenfreiem, zweckmäßigerweise auf beispielsweise etwa 5°C gekühltem Wasser wird noch anhaftende Mutterlauge verdrängt.
  Anschließend wird das Kristallisat in einen sterilen Trockner, beispielsweise einen Trockenschrank überführt oder vorzugsweise in einen Drehtrockner gefördert, was beispielsweise pneumatisch mit Stickstoff erfolgen kann.
  Im Trockner wird jetzt - beispielsweise mit einer Flüssigkeitsringpumpe - ein Vorvakuum von etwa 50-­ 10 Torr, vorzugsweise von etwa 30 Torr, eingestellt und auf eine Manteltemperatur von etwa 40-60°C, vorzugsweise etwa 50°C, erhitzt. Diese in erster Linie der Trocknung dienenden Bedingungen können mehrere Stunden, beispielsweise über Nacht beibehalten werden.
  Anschließend wird weiterhin im Vorvakuum in einem Zeitraum von etwa 3-8 Stunden langsam auf eine Manteltemperatur von 90-100°C erhitzt. Dies kann beispielsweise so erfolgen, daß man die Temperatur jede Stunde um etwa 10°C ansteigen läßt.
  Zeigt das Vorvakuum keine besonderen Schwankungen mehr, sondern bleibt es konstant, beispielsweise bei etwa 30 Torr, so wird Hochvakuum angelegt und mehrere Stunden, beispielsweise über Nacht bei derselben Temperatur von 90 -100°C beibehalten. Bei angelegtem Hochvakuum verändert sich das Vakuum von etwa 30 Torr auf Werte unter 1 Torr. Der Endpunkt ist erreicht bei einem Vakuum von etwa 0,4-­ 0,1, vorzugsweise von etwa 0,1 Torr.
  Schließlich wird das erhaltene sterile Natriumcarbonat noch unter Sterilbedingungen abgefüllt, beispielsweise in einem Abfüllschrank über ein 0,8 mm-Rundloch-Express-Sieb in sterile Polyethylenbeutel. Diese Verpackung entspricht den Vorschriften für eine Sterilverpackung.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann als Diagramm folgendermaßen dargestellt werden.

Das erhaltene, sterile, kristalline Natriumcarbonat hat eine Teilchengröße im Bereich von kleiner als 20 µm. Sollten einige wenige Zusammenballungen auftreten, so können sie beispielsweise durch eine erneute Siebpassage getrennt werden.

Als weitere, an frisch hergestellter Substanz gemessene Kennzahlen seien erwähnt ein Schüttgewicht von 0,2-0,5 g/ml, ein Stoßgewicht von 0,3-0,6 g/ml, eine Dichte von 3,6-­ 4,0 g/ml und eine spezifische Oberfläche von 6-12, vorzugsweise 9 m²/g. Da sich diese Kennzahlen bei längerer Lagerung verändern können, sind sie zur Charakterisierung jedoch weniger gut geeignet.

Das erhaltene Natriumcarbonat weist einen Trockenverlust von nicht mehr als etwa 0,5% auf, sowie einen Gehalt von mehr als 99,0% und ist damit als Zumischung zu bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen, wie z. B. bestimmten parenteral applizierbaren Antibiotika, wie beispielsweise zu Cefpirom-sulfat gut geeignet. Bei seiner Zumischung zu Cefpirom-sulfat liegt die Natriumcarbonatmenge im Molbereich von etwa 0,95-1,25, vorzugsweise jedoch im molaren Verhältnis.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf einzuschränken.

Beispiel 1

In einem Kessel werden
630 l pyrogenfreies Wasser vorgelegt und
120 kg Ätznatron unter Rühren eingetragen.
Dabei erwärmt sich die Mischung. Mit Hilfe von Kühlwasser wird eine Temperatur von 40°C gehalten (pH-Wert 14).
ca. 96 kg Trockeneis (CO₂ fest) werden so eingeschaufelt, daß die Temperatur von etwa 40°C gehalten wird.
Bei einem erreichten pH-Wert von 11-12 wird mit Stickstoffdruck über eine Filterkaskade in einen zweiten Kessel sterilfiltriert.
Über ein Gassterilfilter leitet man unter Rühren bei ca. 70 UpM
ca. 29 kg CO₂-Gas über die Lösung so ein, daß ein Überdruck von ca. 1,5 bar erhalten wird.
Mit Sole wird auf 20°C gekühlt.
Nach einsetzender Kristallisation wird (unter weiterem Einleiten von CO₂-Gas) unter Rühren bei ca. 70 UpM mit Sole auf 5°C gekühlt.
Man schleudert auf einer Zentrifuge und wäscht aus einem Kessel mit
ca. 60 l Wasser, das mit CO₂-Gas gesättigt und mit Sole auf 5°C gekühlt wurde.

Der Zentrifugeninhalt wird pneumatisch mit Stickstoff in einen Drehtrockner gefördert.

Die Trocknung des Natriumhydrogencarbonats beginnt mit einer Manteltemperatur des Drehtrockners von ca. 50°C über Nacht im Flüssigkeitsringpumpenvakuum (= Vorvakuum von etwa 30 Torr) und wird am nächsten Morgen ebenfalls im Vorvakuum jede Stunde um ca. 10°C bis auf 100°C gesteigert. Wenn sich das Vorvakuum nicht mehr wesentlich ändert (ca. 30 Torr), wird Hochvakuum angelegt und nochmals bei derselben Temperatur über Nacht weiter erhitzt.

Beendet ist die Behandlung bei einem Vakuum von etwa 0,1 Torr und einer Innentemperatur von 90-100°C.

Das erhaltene Natriumcarbonat hat eine unter 20 µm liegende Teilchengröße, weist einen Trockenverlust von nicht mehr als 0,5% auf und hat einen Gehalt von mehr als 99, %. Dann wird in einem Abfüllschrank unter Sterilbedingungen über ein 0,8 mm-Rundloch-Express-Sieb in sterile Polyethylenbeutel abgefüllt.

Beispiel 2

In einem Kessel werden
300 l pyrogenfreies Wasser vorgelegt und
858 kg Natriumcarbonat-Decahydrat unter Rühren eingetragen. Dabei erwärmt sich die Mischung wenig. Mit Hilfe der Heizung wird auf 40°C weitergeheizt. Wie im Beispiel 1 beschrieben wird sterilfiltriert und anschließend mit Kohlendioxid umgesetzt.

Beispiel 3

In einem Kessel werden
580 l pyrogenfreies Wasser vorgelegt und
372 kg Natriumcarbonat-Monohydrat unter Rühren eingetragen. Die weitere Durchführung geschieht analog Beispiel 2.

Beispiel 4

In einem Kessel werden
630 l pyrogenfreies Wasser vorgelegt und
318 kg Natriumcarbonat unter Rühren eingetragen. Die weitere Durchführung geschieht analog Beispiel 2.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von sterilem, kristallinem Natriumcarbonat mit einer unter 20 µm liegenden Teilchengröße, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) in eine 10-20%ige wäßrige Lösung von Natriumhydroxid solange Kohlendioxid einbringt, bis der pH Wert auf einen Wert zwischen etwa 11 und 12 absinkt und die erhaltene Natriumcarbonatlösung steril filtriert,
• b) steriles, gasförmiges Kohlendioxid bis zur Sättigung in sterile Natriumcarbonatlösung einleitet und das entstandene sterile Natriumhydrogencarbonat auskristallisieren läßt,
• c) das Kristallisat unter Sterilbedingungen abtrennt, trocknet und im Vakuum thermisch in steriles, kristallines Natriumcarbonat überführt.

2. Verwendung von sterilem, kristallinem Natriumcarbonat mit einer unter 20 µm liegenden Teilchengröße als Zusatzstoff in galenischen Zubereitungen von Cephalosporin-Säureadditionssalzen.

3. Verwendung von sterilem, kristallinem Natriumcarbonat mit einer unter 20 µm liegenden Teilchengröße als Zusatzstoff in galenischen Zubereitungen von Cefpirom- sulfat.