DE3852071T2

DE3852071T2 - Transdermales Nachweissytem.

Info

Publication number: DE3852071T2
Application number: DE3852071T
Authority: DE
Inventors: Carl C Peck
Original assignee: Dermal Systems International Inc
Current assignee: Dermal Systems International Inc
Priority date: 1987-08-18
Filing date: 1988-08-18
Publication date: 1995-03-16
Anticipated expiration: 2008-08-19
Also published as: EP0304304A2; EP0304304A3; EP0304304B1; JPH01163666A; CA1325972C; US4821733A; DE3852071D1; JP3203516B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales Nachweissystem für die Feststellung einer Targetsubstanz, die zu der Oberfläche der Haut eines Patienten durch Diffusion wandert. Insbesondere betrifft die Erfindung ein transdermales Nachweissystem, das ein feststellbares Signal erzeugt, wenn die Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person wandert.
Verschiedene transdermale Geräte und Systeme zum Sammeln und Überwachen von Körperflüssigkeiten sind bekannt. Zum Beispiel ist in Peck et al, "A Non-Invasive Transepidermal Toxicological Monitoring Device", Pittsburgh Conference and Exposition on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy, 9. März 1982, Meeting Abstracts Book, Seite 366, ein transepidermales Gerät offenbart mit einer klebenden Kunststoffkammer, die mit Natriumchlorid imprägnierte absorbierende Kissen und eine mit Aktivkohle imprägnierte Scheibe zum Fangen eines Xenobiotikums zur Verhinderung einer Rückübertragung von dem Sammelgerät in den Körper enthält. Die am 11. Februar 1985 eingereichte Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 660 778 von Peck offenbart ein dermales Substanzensammelgerät mit einem flüssigen Brückenübertragungsmedium zum Übertragen einer Hautsubstanz zu einem Bindereservoirmaterial, das die Substanz bindet und einen Rückübertragungsverlust der Substanz aus dem Sammelgerät verhindert.
US-PS 43 29 999 von Phillips offenbart ein Hautkissen zum Sammeln von Schweiß von einem Patienten, das ein Sammelkissen zum Absorbieren von Schweiß enthält. In ähnlicher Weise offenbart US-PS 45 95 011 (Phillips) ein transdermales Dosimetergerät mit einer Hautkontaktbrücke, einer Fluidsammelkomponente zur Aufnahme und Speicherung von von der Haut gesammelten Fluiden und einer Prozeßkomponente zum Binden oder chemischen Konvertieren der gespeicherten Substanzen. Das letztgenannte Phillips-Patent empfiehlt, daß eine chemische Konversion von gesammelten Substanzen zur Erzeugung einer beobachtbaren Farbänderung in dem Gerät durchgeführt werden kann.
US-PS 4 444 193 (Fogt et al.) offenbart ein Gerät mit einem absorbierenden Kissen zum Absorbieren von Schweiß, welches Kissengerät eine chemische Zusammensetzung enthält, die in der Lage ist, mit in dem Schweiß enthaltenem Chlorid zu reagieren.
US-PS 40 71 020 von Pugliese offenbart eine Vorrichtung und Verfahren zur Durchführung von in-vivo-Messungen einer Enzymaktivität, wobei eines oder mehrere Reagenzien direkt auf eine vorbestimmte Fläche der Hautoberfläche aufgebracht werden und frei sind, in die Haut zu wandern. Während die Vorrichtung und die Verfahren von Pugliese nicht von dem Sammeln einer Substanz, wie beispielsweise Schweiß oder Porenfluid, abhängig sind, können sie für den Patienten gefährlich sein, wenn die Reagenzien toxische Effekte bei der Migration in die Haut der Person haben.
Andere Geräte zum Messen von Substanzen, insbesondere Gasen, in der Haut oder beim Austreten aus der Haut sind ebenfalls bekannt. Beispielsweise offenbaren US-PS 44 01 122 und 44 58 686 (Clark Jr.) Vorrichtungen und Verfahren zum Messen von Substanzen, insbesondere Gasen, die durch die Haut diffundieren oder unter der Haut im Blut oder im Gewebe vorhanden sind, unter Verwendung von polarografischen oder Enzym-Elektroden. US-PS 42 74 418 (Vesterager et al.) offenbart eine Vorrichtung zum Messen von Gasen, beispielsweise Sauerstoff und Kohlendioxid, die von Blutgefäßen und durch das Hautgewebe diffundieren, worin das Gas in eine Meßkammer gerichtet wird, in der der Partialdruck gemessen wird.
Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat herausgefunden, daß verschiedene Substanzen zu der Hautoberfläche einer Person durch Diffusion in Abwesenheit eines flüssigen Transportmediums wandern, beispielsweise Schweiß, und hat Mittel zum Erzeugen feststellbarer Signale in einem transdermalen Nachweissystem an der Hautoberfläche herausgefunden, ohne direkte Anbringung von Detektorchemikalien auf der Hautoberfläche, die in der Lage wären, in die Haut zu wandern. Bekannte transdermale Geräte beruhen auf der Sammlung von Körperfluiden, beispielsweise Schweiß, oder aus der Haut austretenden gasförmigen Substanzen, oder auf der Bindung von Substanzen, die durch ein flüssiges Brückenübertragungsmedium übertragen werden, ohne Feststellung und Signalisieren, oder sie verwenden eine direkte epidermale Aufbringung möglicherweise toxischer Detektorchemikalien, und sind daher nachteilig für die sichere Feststellung und Signalisierung von Substanzen, die durch Diffusion zu der Hautoberfläche einer Person wandern.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein transdermales System für die Feststellung einer Substanz zu schaffen, die durch Diffusion zu der Hautoberfläche einer Person wandert. Es ist eine speziellere Aufgabe der Erfindung, ein transdermales System für die Feststellung einer Substanz zu schaffen, die zu der Hautoberfläche einer Person durch Diffusion in der Abwesenheit eines flüssigen Mediums wie beispielsweise Schweiß wandert. Es ist eine zugehörige Aufgabe der Erfindung, ein transdermales System für die Feststellung einer Substanz zu schaffen, die durch Diffusion zu der Oberfläche der Haut einer Person wandert, wobei das transdermale System nicht auf dem Sammeln eines Fluids von der Hautoberfläche beruht und keine direkte Aufbringung von Detektorchemikalien, die in die Haut wandern können, auf der Hautoberfläche benötigt, um die Targetsubstanz festzustellen, die zu der Hautoberfläche der Person gewandert ist.
Diese und zusätzliche Aufgaben werden von dem transdermalen Nachweissystem nach der vorliegenden Erfindung gelöst, die eine Vorrichtung zum Feststellen einer Targetsubstanz umfaßt, die zu der Oberfläche der Haut einer Person durch Diffusion gewandert ist.
Die Erfindung sieht eine Vorrichtung für die Feststellung einer Targetsubstanz, die zu der Oberfläche der Haut einer Person durch Diffusion wandert, vor, enthaltend:
Detektormittel mit mindestens einer in Lösung enthaltenen Detektor-Chemikalie, die in der Lage ist, chemisch mit der Targetsubstanz bei Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person zur Erzeugung eines feststellbaren Signals zu reagieren;
und
Anbringungsmittel, um die Detektormittel benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person zu halten;
dadurch gekennzeichnet, daß:
das Detektormittel weiterhin Barrierenmittel aufweist, um die Detektor-Chemikalie im wesentlichen daran zu hindern, in die Haut der Person zu wandern, wobei die Barrierenmittel entweder eine mikroporöse Membran mit kovalenten Funktionalgruppen, die einer kovalenten Bindung mit der in Lösung enthaltenen Detektor-Chemikalie fähig sind, oder eine permeable oder halbpermeable Membran oder eine Schicht Gel aufweisen.
Die Erfindung sieht ebenfalls ein nicht invasives Verfahren für die Feststellung einer Targetsubstanz durch Diffusion vor, bei dem Detektormittel benachbart der Oberfläche der Haut der Person gehalten werden, die mindestens eine in Lösung enthaltene Detektor-Chemikalie enthalten, die in der Lage ist, mit der Targetsubstanz bei der Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut chemisch zu reagieren, zur Erzeugung eines feststellbaren Signals, wobei die Feststellung in den Feststellmitteln auftritt, bei dem die Detektormittel weiterhin Barrierenmittel aufweisen, um im wesentlichen die Migration der Detektor-Chemikalie in die Haut der Person zu verhindern, und die Barrierenmittel entweder eine mikroporöse Membran mit kovalenten Funktionalgruppen, die einer kovalenten Bindung mit der in Lösung enthaltenen Detektor-Chemikalie fähig sind, oder eine permeable oder einesemipermeable Membran oder eine Schicht Gel enthalten.
Die Vorrichtung enthält Detektormittel und Anbringungsmittel zum Halten der Detektormittel benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person. Die Detektormittel enthalten mindestens eine Detektorchemikalie, die in Lösung enthalten und in der Lage ist, chemisch mit der Targetsubstanz zu reagieren, wenn die Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person wandert, zur Erzeugung eines feststellbaren Signals, sowie Barrierenmittel, um die Detektorchemikalie im wesentlichen daran zu hindern, in die Haut zu wandern. Der Ausdruck "in Lösung" beschreibt eine gleichförmig dispergierte Mischung im Molekular- oder ionischen Bereich einer oder mehrerer Substanzen, dem Lösungsprodukt, in einer oder mehreren anderen Substanzen, dem Lösungsmittel, wie dargestellt in The Condensed Chemical Dictionary, 10. Ausgabe, G. G. Hawley, Van Norstrand Reinhold Co., 1981, Seiten 957 bis 958. Wie im Stand der Technik bekannt ist, enthalten bekannte Arten von Lösungen flüssig/flüssig-, fest/flüssig und fest/fest- Systeme. In Übereinstimmung mit der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung werden die Detektormittel benachbart zu der Hautoberfläche der Person durch die Anbringungsmittel gehalten, und ist die in Lösung in den Detektormitteln enthaltene Detektorchemikalie in der Lage, chemisch mit der Targetsubstanz zu reagieren, wenn die Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person wandert, zur Erzeugung eines feststellbaren Signals. Daher ist die Vorrichtung der Erfindung nicht von dem Sammeln von Schweiß oder anderen flüssigen Transportmedien abhängig, um eine Targetsubstanz festzustellen, die zu der Oberfläche der Haut einer Person durch Diffusion wandert. Zusätzlich hindert die Vorrichtung nach der Erfindung die Detektorchemikalie im wesentlichen daran, in die Haut zu wandern, und vermeidet irgendwelche toxischen Wirkungen in der Person, die sich daraus ergeben könnten, daß die Detektorchemikalie in die Haut der Person wandert.
Diese und zusätzliche Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden ins einzelne gehenden Offenbarung.
Die folgende Einzelbeschreibung läßt sich mit Hilfe der Figur leichter verstehen, die eine Ausführungsform der transdermalen Feststellvorrichtung der vorliegenden Erfindung erläutert.
Wie oben dargelegt, enthält das transdermale Nachweissystem der vorliegenden Erfindung eine Vorrichtung für die Feststellung einer Targetsubstanz, die durch Diffusion zu der Oberfläche der Haut einer Person wandert. Die Vorrichtung ist insbesondere geeignet zum Feststellen einer Targetsubstanz, die zu der Oberfläche der Haut einer Person durch Diffusion in Abwesenheit eines flüssigen Transportmediums wandert, wie beispielsweise Schweiß oder Porenflüssigkeit. Die Targetsubstanz kann irgendeine exogene oder endogene Chemikalie sein, oder ein mikrobiologisches oder biologisches Material, das durch einfache Diffusion von innerhalb des Körpers zu der Oberfläche der Haut gewandert ist. Die Diffusion der Targetsubstanz braucht nicht vom Schwitzen oder von dem Sammeln von Porenfluid abhängig zu sein.
Die Vorrichtung nach der Erfindung enthält Detektormittel, die mindestens eine in Lösung enthaltene Detektorchemikalie aufweist, die in der Lage ist, chemisch mit der Targetsubstanz zu reagieren, wenn die Targetsubstanz zu der Hautoberfläche der Person wandert, zur Erzeugung eines feststellbaren Signals. In Abhängigkeit von der festzustellenden Targetsubstanz können die Detektormittel eine Mischung von zwei oder mehr Detektorchemikalien enthalten, die in Lösung enthalten und in der Lage sind, chemisch mit der Targetsubstanz zu reagieren, wenn die Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person wandert, zur Erzeugung eines feststellbaren Signals.
Wie oben erwähnt, betrifft der Ausdruck "in Lösung" eine gleichförmig dispergierte Mischung im Molekular- oder ionischen Bereich einer oder mehrerer Substanzen, dem Lösungsprodukt, in einer oder mehreren anderen Substanzen, dem Lösungsmittel. Die Detektorchemikalie kann ein chemisches Reagenz enthalten, beispielsweise eine Säure oder eine Lauge, Antikörper, Enzyme, biologische Rezeptoren und/oder Mischungen davon. Die Detektorchemikalie kann in einem flüssigen oder festen Zustand sein, solange sie wie oben definiert in Lösung in einem Lösungsmittel enthalten ist. Bevorzugte Lösungsmittel enthalten flüssige wäßrige Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder eine Salzlösung, ein Gel o. dgl.
Geeignete transdermale Nachweissysteme nach der vorliegenden Erfindung wurden vorgesehen, bei denen die in den Detektormitteln vorgesehene Detektorchemikalie ein Oxidase-Enzym enthält, das in Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel enthalten ist. Wie im einzelnen in den Beispielen ausgeführt, kann ein transdermales Ethanolnachweissystem vorgesehen werden, bei dem die Detektorchemikalie Alkoholoxidase enthält, und es kann ein transdermales Glukosenachweissystem vorgesehen werden, bei dem die Detektorchemikalie Glukoseoxidase enthält. Zusätzlich kann die Detektorchemikalie in geeigneter Weise eine Mischung aus einer Oxidase und einer Peroxidase in Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel enthalten. Meerrettichperoxidase kann beispielsweise in Kombination mit einer Alkohol- oder Glukoseoxidase in einer speziellen Ausführungsform der Detektormittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die in den Detektormitteln enthaltene Detektorchemikalie ist in der Lage, chemisch mit der Targetsubstanz zu reagieren, wenn die Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person wandert, zur Erzeugung eines feststellbaren Signals. Das sich ergebende feststellbare Signal kann beispielsweise ein optisch feststellbares Signal sein, beispielsweise eine sichtbare Farbänderung, oder ein elektrisch feststellbares Signal, beispielsweise eine pH-Änderung, d. h. eine Änderung in der Wasserstoffionenkonzentration, oder eine andere Ionenkonzentrationsänderung. Andere optisch und elektrisch feststellbare Signale, die sich aus der chemischen Reaktion der Detektorchemikalie mit der Targetsubstanz ergeben, sind für den Fachmann verfügbar und liegen innerhalb der vorliegenden Erfindung.
Die Detektormittel der vorliegenden Erfindung enthalten ebenfalls Barrierenmittel, um die Detektorchemikalie im wesentlichen daran zu hindern, in die Haut der Person zu wandern. Insbesondere können die Barrierenmittel eine mikroporöse Membran enthalten, die kovalente funktionale Bindungsgruppen aufweist, die die Detektorchemikalie kovalent binden oder sich mit ihr verbinden, um die Detektorchemikalie im wesentlichen daran zu hindern, in die Haut der Person zu wandern. Alternativ können die Barrierenmittel eine permeable oder semipermeable Membran umfassen, die den Durchgang der Targetsubstanz erlaubt, während sie den Durchgang der Detektorchemikalie zu der Hautoberfläche der Person im wesentlichen verhindert und dadurch das Wandern der Detektorchemikalie in die Haut im wesentlichen verhindert. Eine geeignete permeable Membran kann aus einem permeablen Material gebildet werden, beispielsweise einem Seidenpapier, während eine geeignete semipermeable Membran ein semipermeables Material umfassen kann, beispielsweise eine Dialysemembran. Eine semipermeable Membran wie beispielsweise eine Dialysemembran sieht eine vollständigere Verhinderung der Wanderung der Detektorchemikalie in die Haut vor als die permeable Gewebemembran. Alternativ können die Barrieremittel eine Schicht aus einem Gel enthalten, beispielsweise einem Silikongel oder einem anderen geeigneten Gel, um die Detektorchemikalie im wesentlichen daran zu hindern, in die Haut der Person zu wandern. Die Barrierenmittel sind eine besonders wichtige Komponente der Vorrichtung nach der Erfindung, da das Wandern verschiedener Detektorchemikalien in die Haut einer Person eine toxische Reaktion in der Person verursachen kann.
Die Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung enthält ebenfalls Anbringungsmittel, um die Detektormittel benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person zu halten. Da die Detektormittel benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person sind, steht die Detektorchemikalie zur chemischen Reaktion mit der Targetsubstanz zur Verfügung, wenn die Targetsubstanz zu der Hautoberfläche der Person wandert. Die Anbringungsmittel können irgendwelche Komponenten enthalten, die in der Lage sind, die Detektormittel benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person zu halten. In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Anbringungsmittel einen Klebebereich zur Klebebefestigung der Detektormittel benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person. Beispielsweise können einer oder mehrere Klebestreifen oder ein klebender Umfangsabschnitt als die Anbringungsmittel vorgesehen werden.
In einer Ausführungsform der Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung enthalten die Detektormittel weiterhin einen Träger, der mit der in Lösung enthaltenen Detektorchemikalie gesättigt ist. Im allgemeinen wirkt der Träger als eine physikalische Halterung für die in Lösung enthaltene Detektorchemikalie, und ist besonders geeignet zur Verwendung mit Fest-/Flüssiglösungen. Der Träger kann ein poröses Tragelement wie ein Filterpapier o. dgl. oder eine mikroporöse Membran ähnlich der enthalten, die oben zur Verwendung als die Barrierenmittel beschrieben wurde. Beispielsweise kann der Träger eine mikroporöse Membran aufweisen, die kovalent bindende Funktionalgruppen enthält, die kovalent mit der Detektorchemikalie binden oder sich verbinden, um die Detektorchemikalie an dem Träger zu halten. Daher kann der Träger auch darin mitwirken, die Detektorchemikalie daran zu hindern, in die Haut der Person zu wandern. Die den mit der Detektorchemikalie gesättigten Träger und die oben beschriebenen Barrierenmittel, beispielsweise eine semipermeable oder permeable Membran, aufweisenden Detektormittel werden benachbart zu der Oberfläche der Haut des Patienten gehalten, so daß die Detektorchemikalie chemisch mit der Targetsubstanz reagieren kann, wenn die Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person wandert, zur Erzeugung eines feststellbaren Signals. Das Aufsammeln von die Targetsubstanz enthaltendem Schweiß oder Porenflüssigkeit ist nicht notwendig, und wenn ein im wesentlichen gesättigter Träger in den Detektormitteln enthalten ist, ist im allgemeinen das Sammeln von Schweiß oder Porenflüssigkeit nicht möglich.
Die Vorrichtung nach der vorliegenden Erfindung kann weiterhin Abdeckmittel umfassen, zur Verhinderung des Verlusts der Detektorchemikalien aus der Vorrichtung und/oder der Kontamination der Vorrichtung mit äußeren Umgebungssubstanzen. Beispielsweise kann ein undurchlässiges Abdeckmittel vorgesehen sein, um die Oberflächen der Detektormittel abzudecken, die nicht benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person positioniert werden können. Geeignete undurchlässige Abdeckmittel können Folien, ein undurchlässiges Polymermaterial o. dgl. umfassen. Zusätzlich kann ein abdeckbares undurchlässiges Abdeckmittel vorgesehen sein, um die Oberfläche der Detektormittel abzudecken, die benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person positioniert werden können. Die abnehmbare Abdeckung dient dazu, die Funktionalität der Detektorchemikalien zu bewahren und die Kontamination der Vorrichtung während der Lagerung und vor der Benutzung zu verhindern. Beispielsweise kann eine abziehbare Folie oder ein undurchlässiges Polymermaterial auf der Oberfläche der Detektormittel vorgesehen werden, die sich benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person positionieren läßt. Das abziehbare Material kann dann von der Vorrichtung vor ihrer Verwendung für die Feststellung einer zu der Oberfläche der Haut der Person wandernden Targetsubstanz entfernt werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform legt das Entfernen der entfernbaren undurchlässigen Abdeckung die Detektormittel und die Klebeanbringungsmittel der Vorrichtung frei, so daß sich dann die Klebemittel auf die Hautoberfläche zur Verwendung der Vorrichtung beim Feststellen einer Targetsubstanz anbringen lassen.
Die Vorrichtung nach der Erfindung kann weiterhin Signalisierungsmittel aufweisen, die in der Lage sind, das von den Detektormitteln erzeugte feststellbare Signal in eine Form umzuwandeln, die von dem menschlichen Auge leicht beobachtbar ist. Beispielsweise kann eine chemische Zusammensetzung enthalten sein, die in der Lage ist, mit dem Reaktionsprodukt der Detektorchemikalie und der Targetsubstanz zur Erzeugung einer Farbänderung in einem sichtbaren Teil des transdermalen Nachweissystems zu reagieren. Weiterhin können die Signalisierungsmittel ein Reflexionsspektrometer zur Anzeige einer Farbänderung in den Detektormitteln oder eine pH- oder eine andere Elektrode und ein Anzeigeelement zum Anzeigen einer Änderung in der Wasserstoff- oder einer anderen Ionenkonzentration in den Detektormitteln aufweisen. Zusätzlich können die Signalisierungsmittel eine Mikroprozessoreinheit zum Umwandeln des feststellbaren Signals in einen numerischen Meßwert enthalten.
Im folgenden wird auf die Zeichnungsfigur Bezug genommen, die eine Ausführungsform der Vorrichtung nach der Erfindung offenbart. Die Figur offenbart eine transdermale Nachweisvorrichtung 10 mit Detektormitteln 12 und Anbringungsmitteln 14. Die Detektormittel 12 enthalten einen porösen aus Filterpapier gebildeten Träger 16, der mit der in Lösung enthaltenen Detektorchemikalie gesättigt ist, sowie Barrierenmittel 18 mit einem Membranmaterial. Die Klebemittel 14 enthalten einen ringförmigen Ring aus einem Kunststoffpolymermaterial mit einer Klebebeschichtung an seiner unteren Oberfläche 20, die zur Positionierung an der Oberfläche der Haut einer Person ausgebildet und geeignet ist. Die Vorrichtung enthält weiterhin eine undurchlässige Abdeckung 22, die aus einem undurchlässigen Polymermaterial gebildet ist, das die Oberflächen der Detektormittel abdeckt, die sich nicht benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person positionieren lassen. Eine abnehmbare undurchlässige Abdeckung 24 mit einem abziehbaren Material ist ebenfalls in der Vorrichtung enthalten und zum Abnehmen von der Vorrichtung vor ihrer Verwendung für die Feststellung der zu der Oberfläche der Haut einer Person wandernden Targetsubstanz ausgebildet. Sobald die Abdeckung 24 von der Vorrichtung abgenommen ist, werden die Kleboberflächen 20 der Anbringungsmittel auf der Hautoberfläche so positioniert, daß die Detektormittel benachbart der Oberfläche der Haut der Person gehalten werden, wobei die Barrierenmittel 18 die Detektorchemikalie im wesentlichen daran hindern, in die Hautoberfläche zu wandern.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele vollständiger verstanden.

Beispiel 1

Ein transdermales Ethanolnachweissystem wurde nach der vorliegenden Erfindung vorbereitet. Die Detektormittel enthielten einen mit einer Mischung aus in Lösung enthaltenen Detektorchemikalien gesättigten Träger und Barrierenmittel zur Verhinderung des Wanderns der Detektorchemikalien in die Haut. Speziell enthielt der Träger ein rechteckiges Stück Filterpapier (Whatman Nr. 40) von 5 · 7,5 mm Größe, gesättigt mit einer Mischung von 1,1 Einheiten einer Alkoholoxidase, einer Einheit Meerrettichperoxidase und 80 ug Tetramethylbenzidin, enthalten in Lösung in 30 ul von 0,04 Molar Kaliumphosphat einbasischem Natriumphosphat dibasischem Puffer (pH 7,41) in 3% Salzlösung. Die Barrierenmittel enthielten eine 1,1 cm große kreisförmige permeable Membran aus Kimwipe (WZ) Material (geliefert von Kimberly-Clark Corporation). Eine undurchlässige Abdeckung aus Saran Wrap (WZ) (geliefert von Dow Chemical Co.) war ebenfalls enthalten. Die Anbringungsmittel enthielten ein ringförmiges Scheibenelement mit Klebern auf beiden Seiten (Double-Stick Disc (WZ) geliefert von 3 M), mit einem 1,25 Zoll [32 mm] äußeren Durchmesser und einer 11/32 Zoll [9 mm] inneren Öffnung, in der die Detektormittel positioniert waren.
Das oben beschriebene transdermale Ethanolnachweissystem kann an der Hautoberfläche einer Person angebracht werden, um Ethanol festzustellen, das zu der Oberfläche der Haut einer Person durch Diffusion wandert. Wenn die Vorrichtung auf der Hautoberfläche angeordnet ist, verfärben sich die Detektormittel häufig von einer hellen blaugrünen Farbe in eine blasse Cremefarbe. Es wird angenommen, daß diese Farbänderung von einer Änderung in der Vorrichtungstemperatur von der Raumtemperatur (23 bis 25ºC) zu der Hautoberflächentemperatur (30 bis 32ºC) verursacht wird. Die Farbe bleibt im allgemeinen ungeändert, wenn kein Ethanol zu der Hautoberfläche der Person wandert. Wenn jedoch Ethanol durch Diffusion zu der Hautoberfläche wandert, ändern sich die Detektormittel in eine zunehmend dunkelgrüne bis rotblaue Farbe. Wenn die Detektormittel beispielsweise an der Haut einer Person angebracht waren, die Alkohol in einer Geschwindigkeit von anderthalb Bieren pro Stunde trinkt, änderten diese sich in eine dunkle grünblaue Farbe innerhalb von zwei bis drei Stunden nach dem Beginn der Alkoholeinnahme. Zusätzlich verfärbten sich die Detektormittel in eine grünblaue Farbe innerhalb von 30 Minuten nach Anbringung der Vorrichtung an der Haut einer Person, die bereits drei oder mehr Biere mit einer Geschwindigkeit von eineinhalb Bieren pro Stunde konsumiert hatte. Die Farbänderung war für das bloße Auge klar sichtbar, während die Vorrichtung noch an der Person angebracht war. Die Farbänderung wurde ebenfalls durch Entfernen der Detektormittel von der Vorrichtung und durch Messen der Verringerung im Reflexionsvermögen eines bei 940 nm abgestrahlten Infrarotstrahls in einem Reflexionsspektrometer gemessen (Diascan Blood Glucose Self-Monitoring Meter geliefert von Home Diagnostics Inc., Eatontown, N. J.). Im Vergleich mit einem Kontrollmuster ohne Kontakt mit Ethanol registrierte die Vorrichtung eine 5 bis 30% Einheitenabnahme in dem Lichtdurchlaßgrad des Infrarotstrahls, wobei die Größe der Verringerung von der Menge Ethanol abhängt, die von der Person konsumiert wurde. In diesem Beispiel wanderte die Targetsubstanz zu der Hautoberfläche durch Diffusion in der Abwesenheit von Schweiß.
Bei dem transdermalen Ethanolnachweissystem dieses Beispiels können die offenbarten Barrierenmittel oder der Träger durch eine mikroporöse Membran ersetzt werden, die kovalent bindende Funktionalgruppen enthält. Ein Beispiel einer derartigen Membran ist die Pall Immunodyne Affinity Membrane geliefert von Pall Biosupport Division, East Hills, N. J. Die Bindung der Alkoholoxidase, Meerrettichperoxidase und Tetramethylbenzidin an die mikroporöse Membran wirkt bei der Verhinderung des Wanderns dieser Komponenten in die Haut mit. Daher ist die mikroporöse Membran ein besonders geeigneter Träger oder Barrierenmittel, wenn eine Detektorchemikalie bei Wandern in die Haut für die Person hochtoxisch ist. Die oben verwendeten Barrierenmittel können auch durch eine Dialysemembran ersetzt werden, beispielsweise durch die von Fischer Scientific, Silver Spring, MD gelieferten Spectra/Por 6 Membranen (mit einem Molekulargewicht-Cut-off von 1000), die die Detektorchemikalien, die nicht durch die Membran gelangen können, im wesentlichen daran hindert, in die Haut zu wandern.

Beispiel 2

Ein transdermales Glukosenachweissystem nach der vorliegenden Erfindung wird vorbereitet, bei dem die Detektormittel einen porösen Träger enthalten, der mit einer Mischung aus Glukoseoxidase, Meerrettichperoxidase und Tetramethylbenzidin gesättigt ist, die in Lösung in einem gepufferten Salzlösungsmittel enthalten ist, sowie ein Barrierenmittel. Speziell enthält der Träger ein 5 · 7,5 mm großes rechteckiges Stück aus Filterpapier (Whatman Nr. 40), imprägniert mit einer Einheit Glukoseoxidase, 1,5 Einheiten Meerrettichperoxidase und 80 ug Tetramethylbenzidin, enthalten in einer Lösung in 30 ul von 0,03 mol Natriumacetatpuffer (pH 5,2) in 3% Salzlösung. Barrierenmittel mit einer Membran wie in Beispiel 1 sind in den Detektormitteln enthalten, und die Anbringungsmittel enthalten ein ringförmiges Klebeband wie im Beispiel 1. Eine undurchlässige Kunststoffabdeckung ist ebenfalls vorgesehen.
Das transdermale Glukosenachweissystem kann an der Hautoberfläche einer Person für eine vorbestimmte Zeitperiode angebracht werden, beispielsweise sechs bis zwölf Stunden. Anfänglich verfärben sich die Detektormittel häufig von einer hellen blaugrünen Farbe in eine blasse Cremefarbe. Es wird angenommen, daß diese geringe Farbänderung als ein Ergebnis der Änderung der Temperatur der Vorrichtung von Raumtemperatur (23 bis 25ºC) auf die Temperatur der Hautoberfläche (30 bis 32ºC) auftritt. Bei Anbringung an der Haut einer nicht diabetischen Person bleibt die Farbe der Detektormittel eine blasse Cremefarbe oder zeigt nur eine geringe Farbänderung in ein sehr blasses Grün. Wenn die Detektormittel jedoch an der Hautoberfläche einer diabetischen Person angebracht werden, ändert sich die Farbe der Detektormittel in eine zunehmend dunkle grünblaue Farbe, wenn Glukose zu der Hautoberfläche wandert. Die Farbänderung könnte ebenfalls wie beim Beispiel 1 durch Messen der Abnahme der Reflexion eines infraroten Strahls gemessen werden. Die Targetsubstanz wandert durch Diffusion in der Abwesenheit von Schweiß zu der Hautoberfläche. Wie beim Beispiel 1 können die bei dem vorliegenden Beispiel verwendeten offenbarten Barrierenmittel oder Träger durch eine mikroporöse Membran ersetzt werden. Das durchlässige Membranbarrierenmittel kann ebenfalls durch eine Barrierenschicht mit einer semipermeablen Membran ersetzt werden.
Die genannten Beispiele dienen zur Erläuterung spezieller Ausführungsformen der Erfindung.

Claims

1. Vorrichtung für die Feststellung einer Targetsubstanz, die zu der Oberfläche der Haut einer Person durch Diffusion wandert, enthaltend:

Detektormittel (12) mit mindestens einer in Lösung enthaltenen Detektor-Chemikalie, die in der Lage ist, chemisch mit der Targetsubstanz bei Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person zur Erzeugung eines feststellbaren Signals zu reagieren;

und

Anbringungsmittel (14), um die Detektormittel (12) benachbart zu der Oberfläche der Haut der Person zu halten;

dadurch gekennzeichnet, daß:

das Detektormittel (12) weiterhin Barrierenmittel (18) aufweist, um die Detektor-Chemikalie im wesentlichen daran zu hindern, in die Haut der Person zu wandern, wobei die Barrierenmittel (18) entweder eine mikroporöse Membran mit kovalenten Funktionalgruppen, die einer kovalenten Bindung mit der in Lösung enthaltenen Detektor-Chemikalie fähig sind, oder eine permeable oder halbpermeable Membran oder eine Schicht Gel aufweisen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Detektormittel (12) in der Lage sind, chemisch mit der Targetsubstanz bei Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person zur Erzeugung eines optisch feststellbaren Signals zu reagieren.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, bei der die Detektormittel (12) in der Lage sind, mit der Targetsubstanz bei der Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person zur Erzeugung einer visuell feststellbaren Farbänderung in den Detektormitteln chemisch zu reagieren.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Detektormittel (12) in der Lage sind, mit der Targetsubstanz bei der Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person zur Erzeugung eines elektrisch feststellbaren Signals chemisch zu reagieren.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, bei der die Detektormittel (12) in der Lage sind, mit der Targetsubstanz bei der Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person zur Erzeugung einer elektrisch feststellbaren Änderung in einer Ionenkonzentration in den Detektormitteln (12) chemisch zu reagieren.

6. Vorrichtung nach einem vorhergehenden Anspruch, bei der die Detektormittel (12) weiterhin einen im wesentlichen mit der in Lösung enthaltenen Detektor-Chemikalie gesättigten Träger (16) aufweist, der in der Lage ist, chemisch mit der Targetsubstanz bei der Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person zu reagieren.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, bei der der Träger (16) ein poröses Tragelement aufweist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, bei der der Träger (16) eine mikroporöse Membran mit kovalenten Funktionalgruppen aufweist, die zu einer kovalenten Bindung mit der in Lösung enthaltenen Detektor-Chemikalie fähig sind.

9. Vorrichtung nach einem vorhergehenden Anspruch, bei der die Detektor-Chemikalie aus chemischen Reagenzien, Antikörpern, Enzymen und biologischen Rezeptoren ausgewählt und in Lösung in einem Lösungsmittel enthalten ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, bei der die Detektor-Chemikalie eine in Lösung in einem Lösungsmittel enthaltene Oxidase umfaßt.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der die Detektormittel eine Mischung aus in Lösung enthaltenen Detektorchemikalien aufweist, die in der Lage sind, mit der Targetsubstanz bei der Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut der Person zur Erzeugung eines feststellbaren Signals chemisch zu reagieren.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, bei der die Detektor- Chemikalie eine Mischung aus einer Oxidase und einer Peroxidase in Lösung in einem wäßrigen Lösungsmittel umfaßt.

13. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 12, bei der die Oxidase aus Alkoholoxidasen und Glukoseoxidasen ausgewählt ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der die Peroxidase Meerrettichperoxidase umfaßt.

15. Vorrichtung nach einem vorhergehenden Anspruch, bei der die Anbringungsmittel einen Klebebereich zum Klebehaltern der Detektormittel (12) benachbart der Oberfläche der Haut der Person enthalten.

16. Vorrichtung nach einem vorhergehenden Anspruch, weiterhin enthaltend undurchlässige Abdeckmittel (22), die die Oberflächen der Detektormittel (12) abdecken, die nicht benachbart der Oberfläche der Haut der Person positionierbar sind.

17. Vorrichtung nach einem vorhergehenden Anspruch, weiterhin enthaltend abnehmbare undurchlässige Abdeckmittel (24), die die Oberfläche der Detektormittel (12) abdecken, die benachbart der Oberfläche der Haut der Person positionierbar sind, wobei die abnehmbaren Abdeckmittel (24) sich von der Vorrichtung vor ihrer Verwendung für die Feststellung einer Targetsubstanz bei der Migration zu der Oberfläche der Haut der Person entfernen lassen.

18. Vorrichtung nach einem vorhergehenden Anspruch, weiterhin enthaltend Signalisierungsmittel, die in der Lage sind, das von den Detektormitteln (12) erzeugte feststellbare Signal in eine Form umzuwandeln, die von dem menschlichen Auge feststellbar ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 18, bei der die Signalisierungsmittel Mikorprozessormittel enthalten.

20. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Targetsubstanz Ethanol ist, die Detektormittel Detektor-Chemikalien unter Einschluß einer alkoholischen Oxidase, Meerrettichperoxidase und Tetramethylbenzidin umfassen, und bei der das feststellbare Signal eine feststellbare Farbänderung ist.

21. Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Targetsubstanz Glukose ist, die Detektormittel Detektor-Chemikalien unter Einschluß von Glukoseoxidase, Meerrettichperoxidase und Tetramethylbenzidin umfassen, und bei der das feststellbare Signal eine feststellbare Farbänderung ist.

22. Nicht invasives Verfahren für die Feststellung einer Targetsubstanz durch Diffusion, bei dem Detektormittel (12) benachbart der Oberfläche der Haut der Person gehalten werden, die mindestens eine in Lösung enthaltene Detektor-Chemikalie enthalten, die in der Lage ist, mit der Targetsubstanz bei der Migration der Targetsubstanz zu der Oberfläche der Haut chemisch zu reagieren, zur Erzeugung eines feststellbaren Signals, wobei die Feststellung in den Feststellmitteln auftritt, bei dem die Detektormittel (12) weiterhin Barrierenmittel (18) aufweisen, um im wesentlichen die Migration der Detektor-Chemikalie in die Haut der Person zu verhindern, und die Barrierenmittel (18) entweder eine mikroporöse Membran mit kovalenten Funktionalgruppen, die einer kovalenten Bindung mit der in Lösung enthaltenen Detektor-Chemikalie fähig sind, oder eine permeable oder eine semipermeable Membran oder eine Schicht Gel enthalten.