DE3854089T2

DE3854089T2 - Steroid-verbindungen.

Info

Publication number: DE3854089T2
Application number: DE3854089T
Authority: DE
Inventors: Naoshi Nakagawa; Takashi Takahashi; Tetsuo Takigawa; Jiro Tsuji; Masao Tsuji
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1988-07-05
Filing date: 1988-09-28
Publication date: 1995-11-02
Anticipated expiration: 2008-09-29
Also published as: ATE124416T1; WO1990000560A1; US5218109A; EP0377743A1; CA1334587C; DE3854089D1; EP0377743A4; EP0377743B1

Description

Fachgebiet

Diese Erfindung betrifft neue Steroid-Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Steroid-Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Derivaten des Vitamins D&sub3;, die eine Hydroxylgruppe in der 1α-Position besitzen, nützlich, beispielsweise des 1α, 25-Dihydroxyvitamins D&sub3;, von welchem bekannt ist, daß es bei der Behandlung von Krankheiten, die sich aus Störungen im Calciummetabolismus ergeben, wie chronische Niereninsuffizienz, Hypoparathyroidismus, Osteomalazie und Osteoporose, nützlich ist, ebenso wie 1α-Hydroxyvitamin D&sub3;, 1α,23-Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,24- Dihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,23,25-Trihydroxyvitamin D&sub3;, 1α,24,25-Trihydroxyvitamin D&sub3; und 1α,25,26-Trihydroxyvitamin D&sub3;, von denen bekannt ist, daß sie dein Vitamin D&sub3; ähnliche Wirkungen aufweisen.

Stand der Technik

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Vitamins D&sub3; mit einer Hydroxylgruppe in der 1α-Position schließen, unter anderen, das Verfahren zur Herstellung von 1α-Hydroxyvitamin D&sub3; unter Verwendung von Cholesterin als Ausgangsmaterial (vgl. Japanische Patentanmeldungen (offengelegt) Kokai Nrn. 62 750/1973 und 95 956/1974), das Verfahren zur Herstellung von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; über ein Zwischenprodukt, das von Cholesta-1,4,6-trien-3-on-25-ol stammende Cholesta-1,5,7-trien-3-on-25-ol (vgl. Japanische Patentanmeldung (offengelegt) Kokai Nr. 100 056/1976), und das Verfahren zur Herstellung von (24R)-1α,24,25-Trihydroxyvitamin D&sub3;, umfassend Bestrahlen von (24R)- 1α,3β,24,25 Tetrahydroxycholesta 5,7 dien mit ultraviolettem Licht m einem merten, organischen Lösemittel und Isomerisieren des entstandenen (24R)-1α,24,25-Trihydroxy previtamins D&sub3; (vgl. Japanische Patentanmeldung (offengelegt) Kokai Nr. 108 046/1986), ein. Es ist auch ein Verfahren zur Herstellung von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; bekannt (vgl. Japanische Patentanmeldung (offengelegt) Kokai Nr. 50 152/1978), und bei diesem Verfahren wird als ein Zwischenprodukt ein Pregnanderivat, wie (20S)-1α,3β-Diacetoxypregn-5-en-20- carbaldehyd der nachstehend aufgeführten Formel (i), verwendet, das von (20S)-21-Hydroxy- 20-methyl-6β-methoxy-3α,5-cyclo-5α-pregnan, (20S)-21-Hdroxy-20-methylpregna-1,4-dien-3-on oder ähnlichem stammt. Das letztgenannte Verfahren wird nachstehend schematisch aufgezeigt. p-Toluolsulfonsäure Dioxan Azobisisobutyronitril Dimethylformamid p-Toluolsulfonsäure Benzol Pyridin Dimethylsulfoxid Pyridin Benzol Ether Tetrahydrofuran Tetrahydrofuran Wasser bekanntes Verfahren
In den vorstehenden Formeln bedeutet THP eine Tetrahydropyran-2-yl-gruppe, Ac bedeutet eine Acetylgruppe, ... (gepunktete Linie) zeigt an, daß der Substituent in der α-Konfiguration vorliegt, (Keil) zeigt an, daß der Substituent in der β-Konfiguration vorliegt, und (Tilde) zeigt an, daß der Substituent entweder in der α- oder β-Konfiguration vorliegt.
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung von 1α,25,26-Trihydroxyvitamin D&sub3; aus dem vorstehend erwahnten (20S)-1α,3β-Diacetoxypregn-5-en-20-carbaldehyd der Formel (i) bekannt (vgl. Japanische Patentanmeldung (offengelegt) Kokai Nr. 51 447/1981).
In EP-A 45 524, EP-A 230 600 und WO-A-8 501 291 werden Zwischenprodukte zur Synthese von Derivaten des Vitamins D&sub3; offenbart. Diese Zwischenprodukte besitzen keine 1α-OR-Einheit auf dem Steroidgrundgerüst.
EP-A 63 678 und EP-A 50 325 offenbaren Pregnanzwischenprodukte mit einem vollständig gesättigten Steroidgrundgerüst, d.h. ohne Doppelbindung in der 7(8)-Position des Steroidgrundgerüsts.
Wahrend, wie vorstehend erwahnt, verschiedene Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Vitamins D&sub3; mit einer Hydroxylgruppe in der 1α-Position bekannt sind, wäre es wünschenswert, wenn viele Verbindungen als Zwischenprodukte zur Synthese derartiger Derivate des Vitamins D&sub3; mit einer Hydroxylgruppe in der 1α-Position verfügbar werden, und in der Folge ein geeignetes Verfahren zu deren Herstellung entsprechend der Materialverfügbar ausgewählt werden kann.
Entsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung verschiedene neue Steroid- Verbindungen bereitzustellen, die in Derivate des Vitamins D&sub3; mit einer Hydroxylgruppe in der 1α-Position umgewandelt werden können.

Beschreibung der Erfindung

Gemäß der Erfindung wird das vorstehende Ziel erreicht, indem
(1) Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel
wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe darstellen, und R einen Rest der Formel -CH&sub2;-X, eine Carboxyl- oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, wobei X eine Hydroxylgruppe, ein Acyloxyl-, ein Niederalkoxycarbonyloxyl-, ein trisubstituierter Silyloxyl-, ein gegebenenfalls substituierter Alkoxymethoxylrest, ein gegebenenfalls substituierter Benzyloxyfrest, ein Halogenatom, ein substituierter Sulfonyloxyl-, ein substituierter Sulfinyl- oder ein substituierter Sulfonylrest ist;
(2) Cholesta-5,7-dien-Derivate der allgemeinen Formel
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, A¹ einen Aryl-, einen Niederalkyl- oder einen Aralkylrest bedeutet, und Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine geschützte Hydroxylgruppe sind; und
(3) 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivate der allgemeinen Formel
wobei R¹, R², A¹, Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; wie vorstehend definiert sind; bereitgestellt werden.
Die Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel (I) können grob in zwei Klassen eingeteilt werden, nämlich 20-methyl-21-substituierte Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel
wobei R¹, R² und X wie vorstehend definiert sind, und Pregnan-20-carbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, und Y eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt.
Im folgenden werden R¹, R², R, A¹, X, Y, Z¹, Z², Z³ und Z&sup4;, die in den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln (I), (I'), (I"), (II) und (III) erscheinen, ausführlich beschrieben.
Die durch R¹ und/oder R² wiedergegebene Hydroxylschutzgruppe kann eine der Schutzgruppen sein, die im allgemeinen zum Schutz einer Hydroxylgruppe verwendet werden, mit der Maßgabe, daß der gewünschte Zweck erreicht werden kann. Insbesondere können unter anderen solche Reste erwähnt werden, wie Acyl-, Niederalkoxycarbonyl-, trisubstituierte Silyl- und gegebenenfalls substituierte Alkoxymethylreste. Die Acylreste schließen die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Benzoyl-, Monochloracetyl-, Trifluoracetylgruppe usw. ein. Die Niederalkoxycarbonylreste schließen die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonylgruppe usw. ein. Die trisubstituierten Silylreste schließen Trialkylsilylreste, wie die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppe; Diarylalkylsilylreste, wie die t-Butyldiphenylsilylgruppe und so fort, ein. Und die gegebenenfalls substituierten Alkoxymethylreste schließen unter anderen Alkoxymethylreste, wie die Methoxymethyl- und Methoxyethoxymethylgruppe; alkylsubstiruierte Alkoxymethylreste, wie die 1-Ethoxyethyl- und 1-Methoxy-1-methylethylgruppe; sowie 2-Oxacycloalkylreste, wie die Tetrahydropyran-2-yl- und Tetrahydrofuran-2-yl-gruppe, ein.
Der durch A¹ wiedergegebene Arylrest bedeutet beispielsweise die Phenyl-, p-Tolyl-, p-Bromphenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Nitrophenyl- oder Naphthylgruppe; der durch A¹ wiedergegebene Niederalkylrest bedeutet beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe; und der durch A¹ wiedergegebene Aralkylrest bedeutet beispielsweise die Benzyl-, p-Methylbenzyl-, p-Brombenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe. Bezüglich X schließt der Acyloxyrest die Acetoxyl-, Propionyloxyl-, Butyryloxyl-, Isobutyryloxyl-, Valeryloxyl-, Isovaleryloxyl-, Pivaloyloxyl-, Benzoyloxyl-, Monochloracetoxyl-, Trifluoracetoxylgruppe usw. ein; der Niederalkoxycarbonyloxyrest schließt die Methoxycarbonyloxyl-, Ethoxycarbonyloxyl-, Isopropyloxycarbonyloxygruppe usw. ein, der trisubstituierte Silyloxylrest schließt unter anderen Trialkylsilyloxylreste, wie die Trimethyl silyloxyl-, Triethylsilyloxyl-, Triisopropylsilyloxyl- und t-Butyldimethylsilyloxylgruppe; sowie Diarylalkylsilyloxyfreste, wie die t-Butyldiphenylsilyloxylgruppe, ein, der gegebenenfalls substituierte Alkoxymethoxylrest schließt unter anderen Alkoxymethoxylreste, wie die Methoxymethoxyl- und Methoxyethoxymethoxylgruppe, alkylsubstituierte Alkoxymethoxylreste, wie die 1-Ethoxyethoxyl- und 1-Methoxy-1-methylethoxylgruppe, sowie 2-Oxacycloalkyloxyfreste, wie die Tetrahydropyran-2-yloxyl- und Tetrahydrofuran-2-yloxylgruppe, ein, der gegebenenfalls substituierte Benzyloxylrest schließt die Benzyloxyl-, p-Nitrobenzyloxyl-, Triphenylmethoxyl-, Dimethoxytrityloxylgruppe usw., ein, das Halogenatom schließt ein Fluor-, Chlor-, Brom- und ein Iodatom ein, der substituierte Sulfonyloxylrest schließt unter anderen Alkylsulfonyloxylreste, wie die Methansulfonyloxyl und Ethansulfonyloxylgruppe, sowie Arylsulfonyloxylreste, wie die Benzolsulfonyloxyl, p-Toluolsulfonyloxyl-, p-Brombenzolsulfonyloxyl- und p-Nitrobenzolsulfonyloxylgruppe, ein, der Hydrocarbylthiorest schließt unter anderen Alkylthioreste, wie die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und t-Butylthiogruppe, sowie Arylthioreste, wie die Phenylthio-, Tolylthio-, Bromphenylthio-, Nitrophenylthio- und Methoxyphenylthiogruppe, ein; der substituierte Sulfinylrest schließt unter anderen Arylsulfinylreste, wie die Phenylsulfinyl-, Tolylsulfinyl-, Trimethylphenylsulfinyl- und Methoxyphenylsulfinylgruppe; Alkylsulfinylreste, wie die Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl- und t-Butylsulfinylgruppe; sowie heterocyclisch-substituierte Sulfinylreste, wie die Pyridylsulfinylgruppe, ein; und der substituierte Sulfonylrest schließt unter anderen Arylsulfonylreste, wie die Phenylsulfonyl-, Tolylsulfonyl-, Trimethylphenylsulfonyl- und Methoxyphenylsulfonylgruppe; Alkylsulfonylreste, wie die Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl- und t-Butylsulfonylgruppe; sowie heterocyclisch-substituierte Sulfonylreste, wie die Pyridylsulfonylgruppe, ein.
Die durch R und Y wiedergegebene geschützte Carboxylgruppe kann eine Carboxylgruppe sein, die durch eine derjenigen Gruppen geschützt wird, die im allgemeinen zum Schutz von Carboxylgruppen verwendet werden, mit der Maßgabe, daß das Schutzziel erreicht wird. Als derartige Reste können insbesondere Reste der Formel -COOR³ erwähnt werden, bei denen R³ ein Niederalkyl, ein Aryl-, ein Aralkyl- oder ein trisubstituierter Silylrest ist. Bezüglich R³ bedeutet der Niederalkylrest beispielsweise die Methyl-, Ethyl- Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppe; der Arylrest stellt beispielsweise die Phenyl-, Tolyl-, Bromphenyl- oder Nitrophenylgruppe dar; der Aralkylrest ist zum Beispiel die Benzyl-, Nitrobenzyl-, Brombenzyl- oder Methoxybenzylgruppe; und der trisubstituierte Silylrest bedeutet beispielsweise einen Trialkylsilylrest, wie die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe; oder einen Diarylalkylsilylrest, wie die t-Butyldiphenylsilylgruppe.
Die geschützte Hydroxylgruppe kann bezüglich Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; eine Hydroxylgruppe sein, die durch eine deijenigen Gruppen geschützt wird, welche im allgemeinen zum Schutz einer Hydroxylgruppe verwendet werden, mit der Maßgabe, daß dieses Ziel in genügender Weise erreicht wird. Insbesondere konnen Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; jeweils unabhangig voneinander einen Rest der Formel -OA², bei welchen A² einen Acyl, einen Niederalkoxycarbonyl, einen unsubstituierten Silyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Alkoxymethylrest darstellt, bedeuten. Als Reste, welche durch Kombination zweier der Substituenten Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; erzeugt werden konnen, sind Reste der Formel -O-A³-O- zu erwähnen, bei welchen A eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe bedeutet. Bezüglich A² bedeutet der Acylrest beispielsweise die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Benzoyl-, Monochloracetyl- oder Trifluoracetylgruppe; der Niederalkoxycarbonylrest stellt beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Isopropyloxycarbonylgruppe dar; der trisubstituierte Silylrest bedeutet zum Beispiel einen Trialkylsilylrest, wie die Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropylsilyl- oder t-Butyldmiethylsilylgruppe, oder einen Diarylalkylsilylrest, wie die t-Butyldiphenylsilylgruppe, und der gegebenenfalls substituierte Alkoxymethylrest steht beispielsweise für einen Alkoxymethylrest, wie die Methoxymethyl oder Methoxyethoxymethylgruppe, einen alkylsubstitmerten Alkoxymethylrest, wie die 1-Ethoxyethyl- oder 1-Methoxy-1-methylethylgruppe, oder einen 2-Oxacycloalkylrest, wie die Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylgruppe. Bezüglich A³ beduetet die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe beispielsweise einen Alkylidenrest, wie die Methylen-, Ethyliden-, Isopropyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden- oder p-Methoxybenzylidengruppe; oder einen Alkoxymethylenrest, wie die Methoxymethylen- oder Ethoxymethylengruppe.
Die Pregnan-Derivate der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise durch die folgenden Verfahren hergestellt werden: Ozonisierung Ozonid-Reduktion Abspaltung der Dienschutzgruppe Deacetylierung gegebenenfalls Schutz der Hydroxylgruppen Reduktion Oxidation Schutz der Carboxylgruppe Schutz der Hydroxylgruppe in Position 21 Abspalten der Hydroxylschutzgruppe in Position 21 Umwandlung der Hydroxylgruppe in Position 21 in eine fünktionelle Gruppe
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R² und R³ wie oben definiert, R&sup4; und R&sup5; bedeuten jeweils ein Wasserstofiätom oder eine Hydroxylschutzgruppe (z.B. einen Acyl-, Niederalkoxycarbonyl-, trisubstituierten Silyl-, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxymethylrest, usw.), R&sup6; stellt eine Hydroxylschutzgruppe, X' ein Halogenatom, einen substituierten Sulfonyloxyl-, einen Hydrocarbylthio-, einen substituierten Sulfinyl- oder einen substituierten Sulfonylrest, Ac eine Acetylgruppe und Ph eine Phenylgruppe dar.
Unter den vorstehend aufgeführten Verbindungen sind die durch die Formeln (I'-1), (I'-2) oder (I'-3) wiedergegebenen Verbindungen in der Verbindungsklasse der allgemeinen Formel (I') eingeschlossen, während die durch die allgemeinen Formeln (I"-1) oder (I"-2) wiedergegebenen Verbindungen in der Verbindungsklasse der allgemeinen Formel (I") eingeschlossen sind.
Die durch die vorstehend angegebenen, allgemeinen Formeln (I'-1), (I'-2), (I'-3), (I"-1), (I"-2), (IV), (V), (VI-1), (VI-2) und (VII) wiedergegebenen Verbindungen werden nachstehend manchmal kurz wie folgt bezeichnet: Formel oder allgemeine Formel wird bezeichnet als: 20-Hydroxymethylpregnan-Derivat oder Alkohol in der Position 20 substituiertes Methylpregnan-Derivat geschützter Alkohol Pregnan-20-carbonsäurederivat oder Carbonsäure Verbindung Aldehyd
Ferner werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I"-2) nachstehend manchmal kurz nach dem durch X' wiedergegebenen Atom oder Rest wie folgt bezeichnet: wird bezeichnet als: Halogenatom substituierter Sulfonyloxylrest Hydrocarbylthiorest substituierter Sulfinylrest substituierter Sulfonylrest Halogenid Sulfonat Sulfid Sulfoxid Sulfon
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I'-3), bei welchen R&sup6; wie unten angegeben ist, werden nachstehend manchmal kurz nach der Hydroxylschutzgruppe R&sup6; wie folgt bezeichnet: wird bezeichnet als: Acylrest Niederalkoxycarbonylrest trisubstituierter Silylrest gegebenenfalls substituierter Alkoxymethylrest Acylester Carbonat Silylether Ether
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I"-2), bei welchen R³ wie unten angegeben ist, werden nachstehend manchmal kurz nach dem Rest R³ wie folgt bezeichnet: wird bezeichnet als: Niederalkyl-, Aryl- oder Aralkylrest trisubstituierter Silylrest Ester Silylester
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), bei welchen R¹ und R² wie unten angegeben sind, werden nachstehend manchmal kurz nach den Resten R¹ und R² wie folgt bezeichnet: wird bezeichnet als: Acylrest Niederalkoxycarbonylrest trisubstituierter Silylrest gegebenenfalls substituierter Alkoxymethylrest Aldehyd
Die Ozonisierung und Reduktion des Ozonids kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden. Beispielsweise wird die Ozonisierung demgemäß durchgeführt, daß man Ozongas unter Kühlen durch eine Lösung der Verbindung (W) leitet, oder daß man eine zuvor hergestellte, gesättigte Ozonlösung unter Kühlen zu einer Lösung der Verbindung (W) gibt. Die Reduktion des Ozonids wird durch Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels durchgeführt. Die Menge des verwendeten Ozongases liegt innerhalb des Bereichs von etwa 0,1 bis 10 Mol, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 0,8 Mol je Mol der Verbindung (IV). Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösemittel durchgeführt, das auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie Methylenchlorid oder Methanol. Die Menge des verwendeten Lösemittel liegt innerhalb des Bereichs von etwa 10 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil der Verbindung (IV). Das Lösemittel kann etwa 1 Vol.-% Pyridin enthalten. Die Ozonisierung wird im allgemeinen bei etwa 0ºC oder darunter durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von -50 bis -100ºC. Das zur Reduktion des Ozonids zu verwendende Reduktionsmittel ist beispielsweise Dimethylsuid oder Triphenylphosphin, und die Menge des Reduktionsmittels liegt innerhalb des Bereichs von etwa 1 bis 50 Mol je Mol der Verbindung (W). Die Reduktion des Ozonids wird im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa -100 bis +30ºC durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform bewerkstelligt man die Ozonisierung und die Ozonidreduktion durch Kühlen einer Methylenchloridlösung, die etwa 0,5 bis 0,8 Mol Ozon je Mol der Verbindung (IV) und 1% Pyridin enthält, in einem Trockeneis-Aceton-Bad, Zugeben dieser gekühlten Lösung zu einer Lösung der Verbindung (IV) unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad, dann, nachdem man sich vergewissert hat, daß die blaue Farbe des Ozons verschwunden ist, Zugeben von etwa 20 Mol Dimethyisullid je Mol an eingesetzter Verbindung (IV), Entfernen des Trockeneis-Aceton-Bads und Ansteigenlassen der Temperatur auf Zimmertemperatur.
Der so hergestellte Aldehyd (V) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgeinisch demgemäß nacheinander mit kafter, verdünnter Salzsäure und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Aldehyd (V) zu ergeben.
Der Aldehyd (V) kann durch Abspalten der Schutzgruppen des Diens nach einem üblichen Verfahren in den Aldehyd (VI-1) oder (VI-2) umgewandeft werden. Diese Schutzgruppenabspaltung führt man beispielsweise aus durch Behandeln des Aldehyd (V) mit Kaliumhydroxid in Ethanol, Erhitzen in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Erhitzen in Collidin. Bei diesen Umsetzungen liegt die Menge an Ethanol, Dimethyl sulfoxid oder Collidin im Bereichs von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Aldehyds (V). Die Menge an Kaliumhydroxid hegt im Bereich von etwa 10 bis 500 Mol, vorzugsweise von 50 bis 200 Mol je Mol des Aldehyds (V), und die Menge an Kaliumcarbonat liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 2 Mol je Mol des Aldehyds (V). Wenn man den Aldehyd (V), um Schutzgruppen abzuspalten, mit Kaliumhydroxid in Ethanol behandek, wird als Produkt der Aldehyd (VI-1) erhalten, und wenn man den Aldehyd (V), um Schutzgruppen abzuspalten, in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder in Collidin erhitzt, erhält man als Produkt den Aldehyd (VI-2). Ist der Aldehyd (VI-1) das gewünschte Produkt, so ist es einfäch und leicht, daß die Schutzgruppenabspaltung durch Erhitzen des Aldehyds (V) unter Rückfluß etwa 1,5 Stunden lang in etwa 2 N ethanolischer Kaliumhydroxidlösung durchgeführt wird, die etwa 100 Mol Kaliumhydroxid je Mol Aldehyd (V) enthält. Ist der Aldehyd (VI-2) gewünscht, erhitzt man den Aldehyd (V) etwa 7 Stunden lang bei etwa 120ºC in etwa 50 Gewichtsteilen Dimethylsulfoxid je Gewichtsteil des Aldehyds (V) in Gegenwart von etwa einem Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat je Mol des Aldehyds (V).
Der Aldehyd (VI-1) oder Aldehyd (VI-2) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß abgekühlt und in Wasser geschüttet, das entstandene Gemisch wird mit einem organischen Lösemittel, wie Ethylacetat, extrahiert, den Extrakt wäscht man mit kalter, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge, trocknet und engt ein, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Unrkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Aldehyd (VI-1) oder den Aldehyd (VI-2) zu ergeben.
Der so erhaltene Aldehyd (VI-2) kann gegebenenfalls durch Deacetylierung der Acetoxylgruppen in den Positionen 1α und 3β in den Aldehyd (VI-1) umgewandelt werden. Die Deacetylierung kann in der gleichen Weise wie eine gewöhnliche Deacetylierung durchgeführt werden, namhch durch eine Solvolyse des Aldehyds (VI-2), die durch Inkontaktbringen des Aldehyds (VI-2) mit Wasser oder Alkohol in Gegenwart einer basischen Substanz durchgeführt wird. Als Alkohol für diese Solvolyse konnen beispielsweise niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des in der Solvolysereaktion verwendeten Wassers oder Alkohols im Bereich von etwa 2 bis 2000 Mol je Mol des Aldehyds (VI-2). Als basische Substanz sind beispielsweise Metallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid, Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, sowie Metallcarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, einsetzbar. Im allgemein liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 0,05 bis 10 Mol, vorzugsweise von etwa 0,1 bis 5 Mol je Mol des Aldehyds (V1-2). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Der Reaktant Wasser oder Alkohol kann auch als Lösemittel verwendet werden, und es ist ebenfälls möglich, ein anderes Lösemittel als Hilfslösemittel zu verwenden. Solche Hilfslösemittel sollten sowohl eine Affinitat zum Reaktanten Wasser oder Alkohol als auch zum Aldehyd (VI-2) besitzen, aber sollten auf die Reaktion nicht störend einwirken. Typische Beispiele sind Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Dioxan. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Aldehyds (VI-2). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 60ºC durchgeführt. Man führt die Solvolysereaktion einfach und leicht aus, durch Rühren des Aldehyds (VI-2) bei Zimmertemperatur etwa 15 bis 24 Stunden lang in etwa 100 Gewichtsteilen Methanol je Gewichtsteil des Aldehyds (VI-.2) in Gegenwart von etwa 5 Mol Kaliumcarbonat je Mol des Aidehyds (VI-2).
Der Aldehyd (VI-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß abgekühlt und in Wasser geschüttet, das entstandene Gemisch wird mit einem organischen Lösemittel, wie Ethylacetat, extrahiert, den Extrakt wäscht man mit kalter, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung, dann wird er getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gerenigt, um den Aldehyd (VI-1) zu ergeben.
Der so hergestellte AIdehyd (VI-1) kann gegebenenfalls in einen Aldehyd der allgemeinen Formel (VII), bei der R¹ und R² jeweils eine Hydroxylschutzgruppe darstellen, umgewandelt werden, indem man die Hydroxylgruppen in den Positionen 1α und 3β durch ein übliches Verfahren schützt. In diesem Fall ist es auch möglich, zuerst ein einfach geschütztes Diol herzustellen, indem man eine der Hydroxylgruppen in den Positionen 1α und 3β schützt, und dann die verbliebene, freie Hydroxylgruppe schützt, um einen Aldehyd der allgemeinen Formel (VII), bei der R¹ und R² jeweils eine Hydroxylschutzgruppe darstellen, zu ergeben.
Durch Behandeln des Aldehyds (VI-1) mit einem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid in Gegenwart einer basischen Substanz, wird der Aldehyd (VI-1) in den Aldehyd (VII-1) umgewandelt. Als Carbonsäureanhydrid für diese Umsetzung kann Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid usw. erwähnt werden. Als Carbonsäurehalogenid für diese Umsetzung kann Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, Isovalerylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid usw. erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des in dieser Umsetzung verwendeten Carbonsäureanhydrids oder des Carbonsäurehalogenids im Bereich von etwa 2 bis 20 Mol, vorzugsweise von etwa 2,5 bis 10 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Die in dieser Umsetzung verwendete basische Substanz schließt unter anderen organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Diethylanilin; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid, ein. Im allgemeinen liegt die Menge der in dieser Umsetzung verwendeten basischen Substanz im Bereich von etwa 2 bis 200 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 100 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines Acylierungskatalysators, wie Dimethylaminopyridin oder Pyrrolidinopyridin, durchgeführt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des Acylierungskatalysators im Bereich von etwa 0,05 bis 0,2 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Die organische Base kann als Lösemittel verwendet werden, und es ist auch möglich, ein Lösemittel, das auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, als Hilfslösemittel zu verwenden. Auf jeden Fall liegt die Menge des Lösemittels im allgemeinen im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Der so hergestellte Aldehyd (VII-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgeinisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Diethylether, der Extrakt wird nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Aldehyd (VII-1) zu ergeben.
Durch Behandeln des Aldehyds (VI-1) mit einem Chlorcarbonatester in Gegenwart einer basischen Substanz, kann der Aldehyd (VI-1) in den Aldehyd (VII-2) umgewandelt werden. Der in dieser Umsetzung zu verwendende Chlorcarbonatester ist beispielsweise Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, Allylchlorcarbonat, Trichlorethylchlorcarbonat oder Phenylchlorcarbonat. Im allgemeinen liegt die Menge des Chlorcarbonatesters im Bereich von etwa 2 bis 50 Mol, vorzugsweise von 5 bis 20 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Als in dieser Reaktion zu verwendende, basische Substanz können unter anderen Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Diethylanilin; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid, erwähnt werden. Im allgemein liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 2 bis 200 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 100 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie Dimethylaminopynridin oder Pyrrolidinopyridin, durchgeführt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des Veresterungskatalysators im Bereich von etwa 0,05 bis 2 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Diese Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Das als basische Substanz verwendete Amin kann auch als Lösemittel dienen. Es ist ebenfalls möglich, ein Lösemittel, das auf die Reaktion nicht storend einwirkt, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, als Hilfslösemittel zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Der so hergestellte Aldehyd (VII-2) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ether, der Extrakt wird nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Aldehyd (VII-2) zu ergeben.
Durch Behandeln des Aldehyds (VI-1) mit einem trisubstituierten Silylchlorid in Gegenwart einer basischen Substanz, kann der Aldehyd (VI-1) in den Aldehyd (VII-3) umgewandelt werden. Das in dieser Umsetzung zu verwendende, trisubstituierte Silylchlorid kann unter anderen Trialkylsilylchloride, wie Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triisopropylsilylchlorid und t-Butyldimethylsilylchlorid; sowie Diarylalkylsilylchloride, wie t-Butyldiphenylsilylchlorid, einschließen. Im allgemeinen liegt die Menge des trisubstituierten Silylchlorids im Bereich von etwa 2 bis 50 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 20 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Als in dieser Reaktion zu verwendende, basische Substanz können unter anderen Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diethylanilin und Imidazol; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid, erwähnt werden. Im allgemein liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 2 bis 200 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 100 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Das als basische Substanz verwendete Amin kann als Lösemittel dienen. Es ist ebenfalls möglich, ein Lösemittel, das auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, als Hilfslösemittel zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Der so hergestellte Aldehyd (VII-3) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkommlichen Abtrennungs und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ether, der Extrakt wird nacheinander mit kalter, verdunnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Aldehyd (VII-3) zu ergeben.
Durch Behandeln des Aldehyds (VI-1) mit einem Chlormethylether in Gegenwart einer basischen Substanz oder durch Behandeln des Aldehyds (VI-1) mit einem Vinylether in Gegenwart eines sauren Katalysators, kann der Aldehyd (VI-1) in den Aldehyd (VII-4) umgewandelt werden. Der in dieser Umsetzung zu verwendende Chlormethylether ist beispielsweise Chormethylmethylether oder Methoxyethoxymethylchlorid, und der Vinylether ist zum Beispiel Ethylvinylether, Methylisopropylenether, Dihydropyran oder Dihydrofuran. Im allgemeinen liegt die Menge des Chlormethylethers oder des Vinylethers im Bereich von etwa 2 bis 50 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 20 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Als in der Reaktion zu verwendende basische Substanz können unter anderen Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diethylanilin und Imidazol; sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid, erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 2 bis 200 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 100 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Als der zu verwendende, saure Katalysator können unter anderen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure; Sulfonsäuresalze, wie Pyridinium-p-toluolsulfonat; sowie Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des sauren Katalysators im Bereich von etwa 0,05 bis 0,2 Mol je Mol des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Das Amin oder der zu verwendende Vinylether kann auch als Lösemittel dienen, und es ist möglich, ein Lösemittel, das auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Aldehyds (VI-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Der so hergestellte Aldehyd (VII-4) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfären, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, das entstandene Gemisch wird mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ether, extrahiert. Wenn eine organische Base verwendet wird, wascht man den Extrakt mit kalter, verdünnter Salzsäure. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Aldehyd (VII-4) zu ergeben.
Durch Reduzieren des Aldehyds (VI-2) oder des AIdehyds (VII) wird der Aldehyd (VI-2) oder der Aldehyd (VII) [einschließlich des Aldehyds (VI-1)] in den Alkohol (I'-1) umgewandelt. Das in dieser Umsetzung verwendete Reduktionsmittel ist beispielsweise ein Metallhydrid oder ein Metallhydridkomplex, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumtriethylborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(methoxyethoxy)aluminumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithium-tri-sec-butylborhydrid oder Kalium-trisec-butylborhydrid. Die Menge des Reduktionsmittels liegt im Bereich von etwa 0,25 bis 50 Mol, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 20 Mol je Mol des Aldehyds (VI-2) oder des Aidehyds (VII). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als zu verwendendes Lösemittel, das in Abhängigkeit vom eingesetzten Reduktionsmittel gewählt werden sollte, können unter anderen Ethanol, Methanol, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Aldehyds (VI-2) oder des Aldehyds (VII). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa - 100 bis +80ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa -30 bis +30ºC durchgeführt. Falls der Aldehyd (VI-2) oder der Aldehyd (VII) als Hydroxylschutzgruppe einen Acyl- oder Niederalkoxycarbonylrest besitzt, und das verwendete Reduktionsmittel in der Lage ist Ester zu reduzieren, beispielsweise Lithiumaluniumhydrid, so erhält man als Produkt einen Alkohol der allgemeinen Formel (I'-1), bei dem R&sup4; und/oder R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt.
Der so hergestellte Alkohol (I'-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird dem Reaktionsgemisch demgemäß Wasser, eine wäßrige Natriumsulfatlösung, verdünnte Salzsäure oder Methanol unter Kühlen hinzugefügt, um das überschüssige Reduktionsmittel zu zersetzen, und nach dem Verdunnen mit Wasser, soweit nötig, wird das entstandene Gemisch einer Filtration, einer Extraktion und Waschen, oder einem anderen Verfahren unterzogen, um eine in organischen Lösemitteln unlösliche Substanz zu entfernen. Die so erhakene, organische Phase wird eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Alkohol (I'-1) zu ergeben.
Durch eines der Verfahren, die zur Umwandlung von Alkoholen in die entsprechenden Halogenide allgemein bekannt sind, kann der Alkohol (I'-1) in das Halogenid (I'-2-1) umgewandelt werden. Demgemäß wird der Alkohol (I'-1) in etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen eines geeigneten Lösemittels, wie Diethylether oder Pyridin, je Gewichtsteil des Alkohols (I'-1) gelöst, und der Lösung werden bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +10ºC etwa 0,3 bis 10 Mol eines Halogenierungsmittels, wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Thionylchlorid, je Mol des Alkohols (I-1) hinzugefügt, und das Gemisch wird bei einer im vorstehend erwahnten Bereich liegenden Temperatur etwa 15 Minuten bis etwa 12 Stunden lang gerührt. In einer anderen Ausführungsform werden etwa 0,9 bis 3 Mol Triphenylphosphin je Mol Alkohol (I'-1) mit etwa 0,9 Mol einer Lösemittelmenge eines Halogenierungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff Tetrabromkohlenstoff, Brom oder Iod, in einem lösemittelfreien System oder in etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen eines Lösemittels, wie Acetonitril, Dioxan, Diethylether oder Methylenchlorid, je Gewichtsteil des Alkohols (I'-1) vermischt, dann wird der Alkohol (I'-1) dem entstandenen Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das gesamte Gemisch wird bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis etwa 100ºC etwa 15 Minuten bis etwa 12 Stunden lang gerührt.
Das so hergestellte Halogenid (I'-2-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise schüttet man das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser, das entstandene Gemisch wird mit einem organischen Lösemittel, wie Ether, extrahiert. Den Extrakt wäscht man nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung, dann wird er getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das Halogenid (I'-2-1) zu ergeben.
Durch eines der Verfahren, die zur Umwandlung von Alkoholen in die entsprechenden Sulfonate allgemein bekannt sind, kann der Alkohol (I'-1) in das Sulfonat (I'-2-2) umgewandelt werden. Beispielsweise wird er demgemäß mit einem Sulfonylchlorid in Gegenwart einer basischen Substanz behandelt. Das in der Reaktion zu verwendende Sulfonylchlorid ist beispielsweise ein Alkansulfonylchlorid, wie Methansulfonylchlorid oder Ethansulfonylchlorid; oder ein Arensulfonylchlorid, wie Benzolsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder p-Nitrobenzolsulfonylchlorid. Die Menge des Sulfonylchlorids liegt im Bereich von etwa 1,1 bis 20 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Die in der Umsetzung zu verwendende basische Substanz ist beispielsweise eine organische Base, wie Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin; ein Metallhydroxid, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid; oder eine organometallische Verbindung, wie n-Butyllithium. Die Menge der basischen Substanz liegt im Bereich von etwa 1 bis 1000 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Die als basische Substanz zu verwendende organische Base kann auch als Lösemittel eingesetzt werden, und es ist möglich, ein Lösemittel, das auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie Methylenchlorid oder Chloroform, zu verwenden. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Teilen je Teil des Alkohols (I'-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +30ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 20ºC durchgeführt.
Das so hergestellte Sulfonat (I'-2-2) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, wie Diethylether, der Extrakt wird nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridiösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das Sulfonat (I'-2-2) zu ergeben.
Durch ein herkömmliches Verfahren, das zur Umwandlung von Alkoholen in die entsprechenden Sulfide allgemein bekannt ist, kann der Alkohol (I'-1) in das Suffid (I'-2-3) umgewandelt werden. Beispielsweise wird der Alkohol (I'-1) demgemäß in das Halogenid (I'-2-1) umgewandelt, und letzteres wird dann mit einem Thiolsalz behandelt. Das zu verwendende Thiolsalz kann durch Behandeln des entsprechenden Thiols mit einer basischen Substanz hergestellt werden. Als zu verwendendes Thiol können unter anderen Alkanthiole, wie Methanthiol, Ethanthiol, 2-Propanthiol und 2-Methyl-2-propanthiol; Arenthiole, wie Benzolthiol, Toluolthiol, Trimethylbenzolthiol, Brombenzolthiol, Nitrobenzolthiol und Methoxybenzolthiol; sowie heterocyclisch-substituierte Thiole, wie Pyridinthiol, erwähnt werden. Die Menge des Thiols liegt im Bereich von etwa 0,8 bis 50 Mol je Mol des Halogenids (I'-2-1). Als zu verwendende basische Substanz können unter anderen Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; Metallalkoxide, wie Natriumethoxid und Natriummethoxid; Metallhydride, wie Natriumhydrid; organometallische Verbindungen, wie n-Butyllithium; sowie organische Basen, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), erwähnt werden. Die Menge der basischen Substanz liegt im Bereich von etwa 0,1 bis 10 Mol je Mol des Thiols. Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als Lösemittel sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid verwendbar. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Halogenids (I'-2-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis +150ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 20 bis 80ºC, durchgeführt.
Das so hergestellte Sulfid (I'-2-3) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß, falls nötig, eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Diethylether, extrahiert, der Extrakt wird mit einer wäßrigen Natriumchloridlosung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das Sulfid (I'-2-3) zu ergeben.
Durch Oxidieren des Sulfids (I'-2-3) mittels eines im allgemeinen zur Umwandlung von Sufflden, bekannten Verfahren, kann das Sulfoxid (I'-2-4) beispielsweise in die entsprechenden Sulfoxide umgewandelt werden. Als in der Umsetzung zu verwendendes Oxidationsmittel konnen zum Beispiel Natriummetaperiodat, Peroxide, wie Wasserstoffperoxid und t-Butylhydroperoxid, sowie organische Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure, erwahnt werden. Die Menge des Oxidationsmittels liegt im Bereich von etwa 0,8 bis 20 Mol je Mol des Sulfids (I'-2-3). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als Lösemittel, welche auf die Reaktion nicht störend einwirken, sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Wasser, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform und andere Lösemittel verwendbar. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Sulfids (I'-2-3). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -80 bis +50ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa -20 bis +30ºC, durchgeführt.
Das so hergestellte Sulfoxid (I'-2-4) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Wasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ethylacetat, der Extrakt wird nacheinander mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das Sulfoxid (I'-2-4) zu ergeben.
Das Sulfon (I'-2-5) kann in einer herkömmlichen Weise, beispielsweise durch Umsetzen des Halogenids (I'-2-1) mit einem Sulfinsäuresalz oder durch Oxidieren des Sulfids (I'-2-3) oder des Sulfoxids (I'-2-4) erhalten werden. Das zu verwendende Sulfinsäuresalz ist zum Beispiel Natriumbenzolsulfinat oder Natriumtoluolsulfinat. Die Menge des Sulfinsäuresalzes liegt im Bereich von etwa 0,8 bis 50 Mol je Mol des Halogenids (I'-2-1). Die Umsetzung mit einem Sulfinsäuresalz führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als zu verwendendes Lösemittel können unter anderen Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Halogenids (I'-2-1). Die Umsetzung mit einem Sulfinsäuresalz wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +150ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 80ºC durchgeführt. Als zu verwendendes Oxidationsmittel können unter anderen Wasserstoffperoxid, Salpetersäure, Peressigsäure und m-Chlorperbenzoesäure verwendet werden. Im allgemeinen liegt die Menge des Oxidationsmittels im Bereich von etwa 0,5 bis 20 Mol je Mol des Sulfids (I'-2-3) oder des Sulfoxids (I'-2-4). Die Oxidation führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als Lösemittel, welche auf die Reaktion nicht störend einwirken, sind beispielsweise Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Chloroform und andere Lösemittel verwendbar. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Sulfids (I'-2-3) oder des Sulfoxids (I'-2-4). Die Oxidation führt man im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 bis +120ºC durch.
Das so hergestellte Sulfon (I'-2-5) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkommlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, die unlosliche Substanz sammelt man durch Filtration, wäscht mit Wasser, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das Sulfon (I'-2-5) zu ergeben.
Es ist ebenfalls möglich, das Sulfonat (I'-2-2) in das Halogenid (I'-2-1) umzuwandeln. Beispielsweise kann die Umwandlung zum Halogenid (I'-2-1) durch Rühren eines Gemischs des Sulfonats (I'-2-2) und etwa 1,5 bis 100 Mol eines Alkalimetallhalogenids, wie Natriumiodid, Kaliumiodid, Natriumbromid, Kaliumbromid, Lithiumbromid oder Lithiumchlorid, je Mol des Sulfonats (I'-2-2) in etwa 10 bis 200 Gewichtsteilen eines inerten Lösemittels, wie Aceton oder N,N-Dimethylformamid, je Gewichtsteil des Sulfonats (I'-2-2) bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis etwa 100ºC etwa 15 Minuten bis 12 Stunden lang durchgeführt werden.
Das so hergestellte Halogenid (I'-2-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverführen, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Wasser geschüttet, das entstandene Reaktionsgemisch extrahiert man mit Ethylacetat, Methylenchlorid, Diethylether oder ähnlichen Lösemitteln, der Extrakt wird nacheiander mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridiösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das Halogenid (I'-2-1) zu ergeben.
Durch Oxidieren des Aldehyds (VII) durch ein allgemeines Verfahren zur Umwandlung von Aldehyden in Carbonsäuren, kann der Aldehyd (VII) in die Carbonsäure (I"-1) umgewandelt werden. Als in dieser Oxidation zu verwendendes Oxidationsmittel können unter anderen Chromtrioxid, Kaliumpermanganat, Silberoxid, Kaliumdichromat und Pyridiniumdichromat erwähnt werden. Die Menge des Oxidationsmittels liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 50 Mol je Mol des Aldehyds (VII). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Das zu verwendende Lösemittel schließt, wenngleich es in Abhängigkeit vom verwendeten Oxidationsmittel ausgewählt werden sollte, unter anderen Wasser, Ethanol, Aceton und Dimethylformamid ein. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Aldehyds (VII). Die Umsetzung führt man im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 80ºC durch.
Die so hergestellte Carbonsäure (I"-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereimgt werden. Beispielsweise wird dem Reaktionsgemisch demgemäß Isopropanol hinzugefügt, um das überschüssige Oxidationsmittel zu zersetzen, die unlösliche Substanz wird abliltriert, das Filtrat engt man dann gegebenenfalls unter vermindertem Druck ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Diethylether. Der Extrakt wird mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um die Carbonsäure (I"-1) zu ergeben.
Durch Verestern der Carbonsäure (I"-1) in üblicher Weise, kann die Carbonsäure (I"-1) in den Ester (I"-2-1) umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Veresterung demgemäß durch Behandeln der Carbonsäure (I"-1) mit dem entsprechenden Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines Kondensationsmittels zum gewünschten Ester (I"-2-1) durchgeführt werden. Zur Verwendung als Kondensationsmittel sind zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodimid-hydrochlorid, Carbodiimidazol, N-Ethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonsäuresalz, 2-Ethyl-7-oxybenzisoxazolium-trifluorborsalz und 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin geeignet. Die Menge des Mittels liegt im Bereich von etwa 0,8 bis 20 Mol je Mol der Carbonsäure (I"-1). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als Lösemittel sind Diethylether, Tetra- hydrofuran, Pyridin, Methylenchlorid, Chloroform und andere Lösemittel, welche auf die Reaktion nicht störend einwirken, verwendbar. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil der Carbonsäure (I"-1). Die Umsetzung kann in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Aktiverungsmittels, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden. Der zu verwendende Alkohol schließt unter anderen Alkanole, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Methyl-1-propanol und 2-Methyl-2-propanol; sowie Benzylalkohole, wie Benzylalkohol, Nitrobenzylalkohol, Brombenzylalkohol und Methoxybenzylalkohol, ein, während das Phenol unter anderen Phenol, Kresol, Bromphenol und Nitrophenol einschließt. Die Menge des Alkohols oder Phenols liegt im Bereich von etwa 0,8 bis 50 Mol je Mol der Carbonsäure (I'-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 50ºC durchgeführt.
Der so hergestellte Ester (I"-2-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Wasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Diethylether, der Extrakt wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Unikristalhsation oder Chromatographie gereinigt, um den Ester (I"-2-1) zu ergeben.
Der Methylester der allgemeinen Formel (I"-2), bei dem R eine Methylgruppe darstellt, kann auch durch Behandeln der Carbonsäure (I"-1) mit Diazomethan erhalten werden. Beispielsweise werden dem emäß etwa 1 bis 1,5 Mol Diazomethan je Mol der Carbonsäure (I"-1) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 40ºC in eine Lösung oder Suspension der Carbonsäure (I"-1) in etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen eines inerten Lösemittels, zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol oder Methylenchlorid, je Gewichtsteil der Carbonsäure (I"-1) eingeblasen oder eine Diethyletherlösung dieser Menge an Diazomethan wird besagter Lösung oder Suspension der Carbonsäure (I"-1) nach und nach zugegeben, um den Methylester der Carbonsäure (I"-1) zu ergeben.
Der Methylester der allgemeinen Formel (I"-2), bei dem R³ eine Methylgruppe darstellt, kann durch Abdestillieren des unumgesetzten Diazomethans im Stickstoffstrom oder durch Zersetzen des unumgesetzten Diazomethans durch Zugabe von Essigsäure, Ameisensäure oder ähnlichem vom Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden, und dann Fortfahren mit herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie in der gleichen Weise in gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet. Beispielsweise wird das nach dem Abdestillieren oder Zersetzen des unumgesetzten Diazomethans erhaltene Reaktionsgemisch demgemäß nach der Zugabe eines organischen Lösemittels, beispielsweise Diethylether, falls nötig, nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den gewünschten Methylester zu ergeben.
Durch Silylieren der Carbonsäure (I"-1) in herkömmlicher Weise kann die Carbonsäure (I"-1) in den Silylester (I"-2-2) umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Silylierung demgemäß durch Behandeln der Carbonsäure (I"-1) mit dem entsprechenden, trisubstituierten Silylchlorid in Gegenwart einer basischen Substanz zum gewünschten Silylester (I"-2-2) durchgeführt werden. Als zu verwendendes, trisubstituiertes Silylchlorid können unter anderen Trialkylsilylchloride, wie Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triisopropylsilylchlorid und t-Butyldimethylsilylchlorid; sowie Diarylalkylsilylchloride, wie t-Butyldiphenylsilylchlorid, erwähnt werden. Die Menge des trisubstituierten Silylchlorids liegt im Bereich von etwa 0,8 bis 30 Mol je Mol der Carbonsäure (I"-1). Die zu verwendende basische Substanz ist zum Beispiel Pyridin, Imidazol oder Triethylamin. Die Menge des basischen Substanz liegt im Bereich von etwa 2 bis 1000 Mol je Mol der Carbonsäure (I"-1). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Die zu verwendende, basische Substanz kann auch als ein Lösemittel dienen, und es ist ebenfalls möglich, ein Lösemittel, welches auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid, zu verwenden. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil der Carbonsäure (I"-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +80ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Der so hergestellte Silylester (I"-2-2) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkommlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Wasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Diethylether, der Extrakt wird mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und das so erhaltene Rohprodukt wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Silylester (I"-2-2) zu ergeben.
Die Carbonsäure (I"-1), der Ester (I"-2-1) oder der Silylester (I"-2-2) kann durch eine übliche Reduktion in den Alkohol (I'-1) umgewandelt werden. Als Reduktionsmittel sind zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid und Natrium-bis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid einsetzbar. Die Menge des Reduktionsmittels liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 20 Mol je Mol der Carbonsäure (I"-1), des Esters (I"-2-1) oder des Silylesters (I"-2-2). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als Lösemittel sind beispielsweise Tetrahydrofüran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan verwendbar. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil der Carbonsäure (I"-1), des Esters (I"-2-1) oder des Silylesters (I"-2-2). Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -80 bis +70ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa -10 bis +30ºC durchgeführt. Wenn die Carbonsäure (I"-1), der Ester (I"-2-1) oder der Silylester (I"-2-2) als Hydroxylschutzgruppe eine Acyl- oder Niederalkoxycarbonylgruppe aufweist, ist das Produkt ein Alkohol (I'-1), bei dem R&sup4; und/oder R&sup5; ein Wasserstoffatom darstellt.
Der so hergestellte Alkohol (I'-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird demgemäß Wasser, eine wäßrige Natriumsulfatlösung, verdünnte Salzsäure, Methanol oder ähnliches dem Reaktionsgemisch unter Kühlen hinzugefügt, um überschüssiges Reduktionsmittel zu zersetzen, gegebenenfalls verdünnt man das entstandene Gemisch, die in organischen Lösemitteln unlösliche Substanz wird durch Filtration, durch Extraktion und Waschen, oder durch andere geeignete Mittel entfernt, die so erhaltene organische Phase wird eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Alkohol (I'-1) zu ergeben.
Der Alkohol (I'-1) kann gegebenenfalls durch Schützen der Hydroxylgruppe in der Position 21 in den geschützten Alkohol (I'-3) umgewandelt werden. Durch Schutzgruppenabspaltung an der geschützten Hydroxylgruppe in der Position 21 kann der geschützte Alkohol (I'-3) um ekehrt, falls nötig, in den Alkohol (I'-1) umgewandelt werden.
Durch Umsetzen des Alkohols (I'-1) mit einem Carbonsäureanhydrid oder einem Carbonsäurehalogenid in Gegenwart einer basischen Substanz kann der Alkohol (I'-1) in den Acylester (I'-3-1) umgewandelt werden. Als das in dieser Reaktion zu verwendende Carbonsäureanhydrid konnen unter anderen Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Monochloressigsäureanhydrid und Trifluoressigsäureanhydrid erwähnt werden. Als Carbonsäurehalogenid sind beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid, Isovalerylchlorid, Pivaloylchlorid und Benzoylchlorid einsetzbar. Die Menge des Carbonsäureanhydrids oder des -halogenids liegt im Bereich von etwa 2 bis 20 Mol, vorzugsweise etwa 2,5 bis 10 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Als die für diese Umsetzung zu verwendende, basische Substanz können unter anderen organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Diethylanilin; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid, erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 2 bis 200 Mol, vorzugsweise etwa 5 bis 100 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Diese Acylierung kann in Gegenwart eines Acylierungskatalysators, wie Dimethylaminopyridin oder Pyrrolidinopyridin, durchgeführt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des Acylierungskatalysators im Bereich von etwa 0,05 bis 0,2 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Diese Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Die verwendete, organische Base kann auch als Lösemittel dienen, und es ist ebenfalls möglich, ein Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofüran, als Hilfslösemittel zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Alkohols (I'-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Der so hergestellte Acylester (I'-3-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Wasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ether, der Extrakt wird nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Acylester (I'-3-1) zu ergeben.
Der Acylester (I'-3-1) kann, falls nötig, durch übliche Schutzgruppenabspaltung an der geschützten Hydroxylgruppe in der Position 21 in den Alkohol (I'-1) umgewandelt werden. Die Schutzgruppenabspaltung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man den Acylester (I'-3-1) mit Wasser oder einem niederen Alkohol in Gegenwart einer basischen Substanz behandelt und dadurch eine Solvolyse herbeiführt. Als zu verwendender, niederer Alkohol konnen beispielsweise Methanol, Ethanol und Isoprop anol erwähnt werden. Die Menge des Wassers oder des niederen Alkohols hegt im Bereich von etwa 10 bis 1000 Mol je Mol des Acylesters (I'-3-1). Als basische Substanz sind zum Beispiel Metallcarbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; sowie Metallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid, verwendbar. Die Menge der basischen Substanz liegt im Bereich von etwa 0,05 bis 20 Mol je Mol des Acylesters (I'-3-1). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Das Reagenz Wasser oder der niedere Alkohol können auch als ein Lösemittel dienen, und es ist ebenfalls möglich, ein Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, als Hilfslösemittel zu verwenden. Die Menge des Lösemittels liegt im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Acylesters (I'-3-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 60ºC durchgeführt.
Durch Umsetzen des Alkohols (I'-1) mit einem Chlorcarbonatester in Gegenwart einer basischen Substanz kann der Alkohol (I'-1) in das Carbonat (I'-3-2) umgewandelt werden. Der in dieser Umsetzung zu verwendende Chlorcarbonatester ist beispielsweise Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat und Isopropylchlorcarbonat. Die Menge des Chlorcarbonatesters liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 2 bis 50 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 20 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Als die für diese Umsetzung zu verwendende basische Substanz können unter anderen Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Diethylalin; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid, erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 2 bis 200 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 100 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Die Reaktion kann in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie Dimethylaminopyridin oder Pyrrolidinopyridin, durchgeführt werden. Im allgemeinen liegt die Menge des Veresterungskatalysators im Bereich von etwa 0,05 bis 0,2 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Diese Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Die verwendete, organische Base kann auch als Lösemittel dienen, und es ist ebenfalls möglich, ein Löseiuittel, das auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, als Hilflösemittel zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Alkohols (I'-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Das Carbonat (I'-3-2) kann vom Reaktionsgeinisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, wie Ether, der Extrakt wird mit nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das Carbonat (I'-3-2) zu ergeben.
Das Carbonat (I'-3-2) kann, falls nötig, durch Schutzgruppenabspaltung an der geschutzten Hydroxylgruppe in der Position 21 in den Alkohol (I'-1) umgewandelt werden. Zum Beispiel kann die Schutzgruppenabspaltung in der gleichen Weise, wie die vorstehend erwähnte Umwandlung des Acylesters (I'-3-1) in den Alkohol (I'-1), durchgeführt werden, nämlich durch Solvolyse des Carbonats (I'-3-2) mit Wasser oder einem niederen Alkohol in Gegenwart einer basischen Substanz.
Durch Behandeln des Alkohols (I'-1) mit einem trisubstituierten Silylchlorid in Gegenwart einer basischen Substanz kann der Alkohol (I'-1) in den Silylether (I'-3-3) umgewandelt werden. Das in dieser Umsetzung zu verwendende, trisubstituierte Silylchlorid ist beispielsweise ein Trialkylsilylchlorid, wie Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triisopropylsilylchlorid oder t-Butyldimethylsilylchlorid; oder ein Diarylalkylsilylchloride, wie t-Butyldiphenylsilylchlorid. Im allgemeinen liegt die Menge des trisubstituierten Silylchlorids im Bereich von etwa 2 bis 50 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 20 Mol je Mol des Alkohols (I"-1). Als die für diese Reaktion zu verwendende, basische Substanz können unter anderen Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diethylamin und Imidazol; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid, erwähnt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 2 bis 200 Mol, vorzugsweise von 5 bis 100 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Diese Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Das als basische Substanz verwendete Amin kann auch als das Lösemittel dienen, und es ist ebenfalls möglich, ein Lösemittel, welches auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, als Hilfslösemittel zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Alkohols (I'-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Der Silylether (I'-3-3) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ether, der Extrakt wird nacheinander mit kalter, verdünnter Salzsäure, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und das so erhaltene Rohprodukt wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Silylether (I'-3-3) zu ergeben.
Durch übliche Schutzgruppenabspaltung an der geschützten Hydroxylgruppe in der Position 21 kann der Silylether (I'-3-3), falls nötig, in den Alkohol (I'-1) umgewandelt werden. Die Schutzgruppenabspaltung kann beispielsweise durch Behandeln des Silylethers (I'-3-3) mit Wasser oder einem niederen Alkohol in Gegenwart von Fluondionen durchgeführt werden. Als mederer Alkohol sind beispielsweise Methanol, Ethanol und Isopropanol verwendbar. Die Menge des Wassers oder des niederen Alkohols hegt mi Bereich von etwa 10 bis 1000 Mol je Mol des Silylethers (I'-3-3). Die zu verwendende Fluoridionenquelle ist zum Beispiel Fluorwasserstoffsäure oder Tetra-n-butylammoniumfluorid, und die Menge der Fluoridionenquelle liegt im Bereich von etwa 1,1 bis 50 Mol je Mol des Silylethers (I'-3-3). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Das Wasser oder der niedere Alkohol können auch als Lösemittel verwendet werden, und es ist ebenfalls möglich, ein Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, als Hilfslösemittel zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Silylethers (I'-3-3). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Teinperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 60ºC durchgeführt.
Durch Behandeln des Alkohols (I'-1) mit einem Chlormethylether in Gegenwart einer basischen Substanz oder durch Umsetzen des Alkohols (I'-1) mit einem Vinylether in Gegenwart eines sauren Katalysators kann der Alkohol (I'-1) in den Ether (I'-3-4) umgewandelt werden. Der zu verwendende Chlormethylether ist beispielsweise Chlormethylmethylether oder Methoxyethoxymethylchlorid, und der Vinylether ist zum Beispiel Ethylvinylether, Methylisopropenylether, Dihydropyran oder Dihydrofuran. Im allgemeinen liegt die Menge des Chlormethylethers oder des Vinylethers im Bereich von etwa 2 bis 50 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 20 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Als für diese Reaktion zu verwendende, basische Substanz können unter anderen Amine, wie Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Diethylanilin und Imidazol; sowie Metallhydride, wie Natriumhydrid, erwähnt werden. Im allgemein liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 2 bis 200 Mol, vorzugsweise von etwa 5 bis 100 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Als saurer Katalysator sind beispielsweise Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure und Camphersulfonsäure; Sulfonsäuresalze, wie Pyridinium-p-toluolsulfonat; sowie Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, verwendbar. Im allgemeinen liegt die Menge des sauren Katalysators im Bereich von etwa 0,05 bis 0,2 Mol je Mol des Alkohols (I'-1). Diese Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Das Amin oder der zu verwendende Vinylether kann auch als Lösenüttel dienen. Es ist ebenfalls möglich, ein Lösemittel, das auf die Reaktion nicht störend einwirkt, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, als Hilfslösemittel zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Alkohols (I'-1). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 30ºC durchgeführt.
Der Ether (I'-3-4) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkommlichen Abtrennungs und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in Eiswasser geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Ether, für den Fall, daß ein Amin in der Umsetzung verwendet wurde, wäscht man den Extrakt nach dem Waschen mit kalter verdünnter Salzsäure nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung, dann wird er getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um den Ether (I'-3-4) zu ergeben.
Durch herkömmliche Schutzgruppenabspaltung an der geschützten Hydroxylgruppe in der Position 21 kann der Ether (I'-3-4), falls nötig, in den Alkohol (I'-1) umgewandelt werden. Die Schutzgruppenabspaltung kann beispielsweise durch Behandeln des Ethers (I'-3-4) mit Wasser oder einem niederen Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Als niederer Alkohol sind unter anderen Methanol, Ethanol und Isopropanol verwendbar. Die Menge des Wassers oder des niederen Alkohols liegt im Bereich von etwa 10 bis 1000 Mol je Mol des Ethers (I'-3-4). Als zu verwendender, saurer Katalysator können zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat und ähnliche erwähnt werden. Die Menge des sauren Katalysators liegt im Bereich von etwa 0,02 bis 10 Mol je Mol des Ethers (I'-3-4). Das Wasser oder der niedere Alkohol können auch als Lösemittel verwendet werden, und ferner ist es möglich, ein Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, als Hilfslösemittel zu verwenden. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Ethers (I'-3-4). Die Umsetzung führt man im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +100ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 60ºC durch.
Die Cholesta-5,7-dien-Derivate der allgemeinen Formel (II) und die 9,10-Secocholesta- 5,7,10(19)-trien-Derivate der allgemeinen Formel (III) können durch die unten aufgeführten Verfahren aus dem Sulfon (I'-2-5) hergestellt werden: Alkylierung Abspaltung der Hydroxylschutzgruppen Photoisomerisierung thermische Isomerisierung
In den Formeln oben sind R¹, R² und A¹ wie vorstehend definiert, Z&sup5;, Z&sup6;, Z&sup7; und Z&sup8; bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe, Z&sup9;, Z¹&sup0;, Z¹¹ und Z¹² stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe dar, und Z¹³ und Z¹&sup4; sind jeweils eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Substituenten Z&sup9;, Z¹&sup0;, Z", Z¹², Z¹³ und Z¹&sup4; eine Hydroxylgruppe ist.
Bezüglich der vorstehen4en Formeln sind die durch die allgemeine Formel (II-1) oder (II-2) wiedergegebenen Verbindungen in der Klasse der Cholesta-5,7-dien-Derivate der allgemeinen Formel (II) eingeschlossen, und die durch die allgemeine Formel (III-1) oder (III-2) wiedergegebenen Verbindungen sind in der Klasse der 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien- Derivate der allgemeinen Formel (III) eingeschlossen.
Die durch die vorstehenden, allgemeinen Formeln (II-1), (II-2), (III-1), (III-2), (VIII-1) und (VIII-2) wiedergegebenen Verbindungen werden nachstehend manchmal wie folgt bezeichnet: allgemeine Formel wird bezeichnet als: Cholesta-5,7-dien-Derivat 9,10-Secocholesta-trien-Derivat
Das Sulfon (I'-2-5) wird zuerst durch Behandeln des Sulfons (I'-2-5) mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer basischen Substanz in das Cholesta-5,7-dien-Derivat (II-1) umgewandelt. Die basische Substanz, die zur Metallierung des Sulfons (I'-2-5) in der α-Position zur substituierten Sulfonylgruppe (nämlich der Position 21) in der Lage sein sollte, schließt unter anderen organometallische Verbindungen, wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium, Methyllithium und Phenyllithium; sowie Metallamide, wie Lithiumamid, Natriumamid, Lithium-diisopropylamid, Lithium-hexamethyldisilazid, Natrium- hexamethyldisilazid und Lithium-tetramethylpiperazid, ein. Das zu verwendende Alkylierungsmittel ist beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei Z&sup5;, Z&sup6;, Z&sup7; und Z&sup8; wie vorstehend definiert sind, und B ein Halogenatom oder einen Rest der Formel
in welcher B¹ einen Niederalkyl-, einen Aryl- oder einen Aralkylrest [nachstehend manchmal als "Alkylierungsmittel (IX-1)" bezeichnet] darstellt,
ein Epoxid der allgemeinen Formel
wobei Z&sup7; und Z&sup8; wie vorstehend definiert sind [nachstehend manchmal als "Alkylierungsmittel (IX-2)" bezeichnet],
oder ein Aldehyd der allgemeinen Formel
wobei Z&sup6;, Z&sup7; und Z&sup8; wie vorstehend definiert sind [nachstehend manchmal als "Alkylierungsmittel (IX-3)" bezeichnet].
Bezüglich des Rests B¹, den das Alkylierungsmittel (IX-1) aufweisen kann, stellt der Niederalkylrest zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe dar; der Arylrest bedeutet beispielsweise die Phenyl-, p-Tolyl- oder p-Bromphenylgruppe, und der Aralkylrest ist zum Beispiel eine Benzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe. Wenn das Alkylierungsmittel (IX-2) als Alkylierungsmittel verwendet wird, ist das Produkt ein Cholesta-5,7-dien-Derivat der allgemeinen Formel (II-1), bei welchem Z&sup5; ein Wasserstoffatom ist, und Z&sup6; eine Hydroxylgruppe bedeutet. Wenn das Alkylierungsmittel (IX-3) als Alkylierungsmittel verwendet wird, erhält man ein Cholesta-5,7-dien-Derivat der allgemeinen Formel (II-1), bei dem Z&sup5; eine Hydroxylgruppe ist. Im allgemeinen liegt die Menge der basischen Substanz im Bereich von etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise von etwa 0,8 bis 5 Mol je Mol des Sulfons (I'-2-5). Im allgemeinen liegt die Menge des Alkylierungsmittels im Bereich von etwa 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise von etwa 0,8 bis 5 Mol je Mol des Sulfons (I'-2-5). Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als Lösemittel sind diejenigen verwendbar, welche auf die Reaktion nicht störend einwirken, wie zum Beispiel Diethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofüran. Im allgemeinen liegt die Menge des Lösemittels im Bereich von etwa 5 bis 200 Gewichtsteilen je Gewichtsteil des Sulfons (I'-2-5). Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Menge von etwa 0,5 bis 5 Mol an Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetramethylethylendiamin, Triethylendiamin oder ähnlichem je Mol des Sulfons (I'-2-5) durchgeführt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -100 bis +20ºC während einer Dauer von etwa 15 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt, wenngleich die Umsetzungsdauer in Abhängigkeit von der angewandten Reaktionstemperatur variiert werden sollte. Die Umsetzung läßt sich in einfacher Weise durchrhhren, indem man das Sufon (I'-2-5) oder eine Lösung des Sulfons (I'-2-5) mit einer basischen Substanz bei einer Temperatur im oben erwähnten Bereich mischt und behandelt, und dann das Alkylierungsmittel oder eine Lösung des Alkylierungsmittels zum vorstehend hergestellten Gemisch gibt, und das entstandene Gemisch bei einer Temperatur im oben erwähnten Bereich führt.
Das Cholesta-5,7-dien-Derivat (II-1) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß in eine gesättigte, wäßrige Ammoninmchloridlösung geschüttet, das entstandene Gemisch extrahiert man mit einem organischen Lösemittel, beispielsweise Diethylether, der Extrakt wird nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonaflösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das Cholesta-5,7-dien-Derivat (II-1) zu ergeben.
Das Cholesta-5,7-dien-Derivat (II-1) kann, falls nötig, durch herkömmliche Schutzgruppenabspaltung an der geschützten Hydroxylgruppe oder den -gruppen in das Cholesta- 5,7-dien-Derivat (II-2) umgewandelt werden. Ist die Hydroxylschutzgruppe eine Acylgruppe, so kann die Schutzgruppenabspaltung in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie vorstehend bei der Schutzgruppenabspalrung erwähnt, die bei der Umwandlung des Acylesters (I'-3-1) in den Alkohol (I'-1) anzuwenden ist. Wenn die Hydroxylschutzgruppe ein Niederalkoxycarbonyl oder ein Carbonalrest ist, kann die Schutzgruppe dieser geschutzten Hydroxylgruppe in der gleichen Weise abgespalten werden, wie vorstehend bei der Schutzgruppenabspaltung erwähnt, die bei der Umwandlung des Carbonats (I'-3-2) in den Alkohol (I'-1) anzuwenden ist. Ist die Hydroxylschutzgruppe ein trisubstituierter Silylrest, so kann die Schutzgruppe dieser geschützten Hydroxylgruppe in der gleichen Weise abgespalten werden, wie vorstehend bei der Schutzgruppenabspaltung erwähnt, die bei der Umwandlung des Silylethers (I'-3-3) in den Alkohol (I'-1) anzuwenden ist. Ahnlich kann, wenn die Hydroxylschutzgruppe ein gegebenenfls substituierter Alkoxymethyfrest ist, die Schutzgruppe dieser geschützten Hydroxylgruppe in der gleichen Weise abgespalten werden, wie vorstehend bei der Schutzgruppenanbspaltung erwähnt, die bei der Umwandlung des Ethers (I'-3-4) in den Alkohol (I'-1) anzuwenden ist.
Durch Bestrahlen des Cholesta-5,7-dien-Derivats (II-1) oder (II-2) mit ultraviolettem Licht kann das Cholesta-5,7-dien-Derivat (II-1) oder (II-2) in das 9,10-Secocholesta- 5(10),6,8-trien-Derivat (VIII-1) oder (VIII-2) umgewandelt werden. Im allgemeinen liegt die Wellenlänge des ultravioletten Lichts in einem Bereich von etwa 200 bis 360 nm, vorzugsweise von etwa 260 bis 310 nm. Diese Photoisomerisierung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als Lösemittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin, Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Brombenzol, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und 1,2-Dibromethan; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofüran, Dioxan und Ethylcellosolve; sowie Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, verwendbar. Die Umsetzung führt man bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis +120ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa -10 bis +20ºC durch.
Das 9,10-Secocholesta-5(10),7,10-trien-Derivat (VIII-1) oder (VIII-2) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkömmlichen Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß unter vermindertem Druck eingeengt, und der entstandene Rückstand wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das 9,10-Secocholesta-5(10),7,10-trien-Derivat (VIII-1) oder (VIII-2) als gereinigtes Produkt zu ergeben. Um im nächsten Schritt in das 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat umgewandelt zu werden, kann das rohe 9,10- Secocholesta-5(10),7,10-trien-Derivat (VIII-1) oder (VIII-2) auch ohne Reinigung eingesetzt werden.
Durch Isomerisieren des 9,10-Secocholesta-5(10),6,8-trien-Derivats (VIII-1) oder (VIII-2) mittels therinischer Energie kann das 9,10-Secocholesta-5(10),6,8-trien-Derivat (VIII-1) oder (VIII-2) in das 9,10 Secocholesta 5,7,10(19)-trien Derivat (III-1) umgewandelt werden. Diese thermische Isomerisierung wird im allgemeinen bei einer Teniperatur im Bereich von etwa 20 bis 120ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 40 bis 100ºC durch geführt. Die Umsetzung führt man im allgemeinen in einem Lösemittel durch. Als zu verwendendes Lösemittel können beispielsweise diejenigen erwähnt werden, welche bei der vorstehend erwähnten, ultravioletten Bestrahlung verwendbar sind. Das 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat (III-1) oder (III-2) kann vom Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie bei herkommlichen Abtrennungs und Reinigungs verfahren, wie man sie nach gewöhnlichen, organischen Umsetzungen anwendet, abgetrennt und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch demgemäß unter vermindertern Druck eingeengt, und das entstandene Gemisch wird zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie gereinigt, um das 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat (III-1) oder (III-2) zu ergeben.
Ferner braucht das in das 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat (III-1) oder (III-2) umzuwandelnde 9,10-Secocholesta-5(10),6,8-trien-Derivat (VIII-1) oder (VIII-2), wie vorstehend erwähnt, nicht in reiner Form abgetrennt zu werden. Daher kann das 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat (III-1) oder (III-2) auch durch Bestrahlen des Cholesta-5,7- dien-Derivats (II-1) oder (II-2) mit ultraviolettem Licht in der vorstehend erwähnten Weise, gefolgt von Isomerisieren des Bestrahlungsprodukts mittels thermischer Energie erhalten werden.
Das 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat (III-1) kann gegebenenfalls durch herkömmliche Schutzgruppenabspaltung der geschützten Hydroxylgruppe oder -gruppen in das 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat (III-2) umgewandelt werden. Diese Schutzgruppenabspaltung kann durch ein geeignetes Verfahren durchgeführt werden, wobei dieses in Abhängigkeit von der Art der Hydroxylschutzgruppen gewählt wird, beispielsweise aus den Verfahren, die vorstehend bei der Umwandlung des Cholesta-5,7-dien-Derivats (II-1) in das Cholesta-5,7-dien-Derivat (II-2) als anwendbar erwähnt wurden.
Beispielsweise kann das 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat der allgemeinen Formel (III) in das Vitamins D&sub3;-Derivat der allgemeinen Formel (X), das an der 1α-Position eine Hydroxylgruppe aufweist, durch das unten aufgeführte Verfahren umgewandelt werden: gegebenenfalls Abspaltung der Hydroxylschutzgruppen reduktive Eliminierung des substituierten Sulfonylrests
In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², A¹, Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; wie oben definiert, und Z¹&sup5;, Z¹&sup6;, Z¹&sup7; und Z¹&sup8; bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe.
Demgemäß werden die Hydroxylschutzgruppen des 9, 10-Secocholesta-5,7,10(19)- trien-Derivats der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls in der gleichen Weise, wie vorstehend erwähnt, abgespalten, um alle geschützten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen umzuwandeln, und dann wird der substituierte Sulfonylrest in der Position 21 des 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivats der allgemeinen Formel (III') durch ein bekanntes, herkömmliches Verfahren zur reduktiven Eliminerung substituierter Sulfonylreste entfernt, beispielsweise durch reduktive Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumamalgam, wodurch ein Vitamins D&sub3;-Derivat der allgemeinen Formel (X), das in der 1α-Position eine Hydroxylgruppe besitzt, erhalten werden kann.

Beste Ausführugsform zur Durchführung der Erfindung

Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung. Selbstverständlich ist es klar, daß diese Erfindung in keiner Weise durch die offenbarten, speziellen Beispiele begrenzt ist.

Bezugsbeispiel 1

In 100 ml Methylenchlorid, das 1% Pyridin enthielt, wurden 2,74 g 1α,3β-Diacetoxy- 5α,8α-(3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)cholesta-6,22-dien-24 ol gelöst, und die Lösung wurde in einem Trockeneisbad gerührt. Der Lösung wurden 425 ml einer gesättigten Ozonlösung in Methylenchlorid, das 1% Pyridin enthielt, zugegeben, wobei die Lösung durch Einblasen von Ozon in das Lösemittel in einem Trockeneisbad hergestellt wurde. Nachdem sich bestätigte, daß die blaue Farbe des Ozons verschwunden war, wurden 5 ml Dimethylsulfid zugegeben, und, um das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen zu lassen, wurde das Kühlbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit kalter 2%iger Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 880 mg 1α,3β-Diacetoxy-5α,8α-(3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)-6-pregnen-20-carbaldehyd zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,87 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,17 (d, J=7 Hz, 3H), 1,97 & 1,98 ( jew. s, 6H), 5,03 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 6,28, 6,41 (ABq, J=8 Hz, 2H), 7,2-7,6 (m, 5H), 9,58 (d, J=4 Hz, 1H)

Bezugsbeispiel 2

Zu 302 mg 1α,3β-Diacetoxy-5α,8α-(3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)-6-pregnen- 20-carbaldehyd wurden 5 ml 2,1 N Kaliumhydroxidlösung in 95%igem Ethanol gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre refluxiert. Nach dem Abkhhlen schüttete man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahlerte mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Umristallisation aus Diethylether gereinigt, um 163 mg 1α,3β-Dihydroxypregna-5,7-dien-20-carbaldehyd zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,71 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,06 (d, J=7 Hz, 3H), 3,2-3,8 (m, 1H), 4,0-4,3 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 5,6-5,8 (m, 1H), 9,54 (d, 1H)

Bezugsbeispiel 3

Zu 181 mg 1α,3β-Diacetoxy-5α,8α-(3,5-dioxo-4-phenyl-1,2,4-triazolidino)-6-pregnen- 20-carbaldehyd wurden 30 ml Collidin gegeben, und das Gemisch wurde 15 Minuten lang unter einer Argonatmosphäre relluxiert. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit 1 N HCl, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 73 mg 1α,3β-Diacetoxypregna-5,7-dien-20-carbaldehyd zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,66 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H), 2,00 & 2,05 ( jew. s, 6H), 4,6-5,2 (2H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 9,58 (d, J=3,5 Hz, 1H)

Bezugsbeispiel 4

In 2 ml Methanol wurden 73 mg 1α,3β-Diacetoxypregna-5,7-dien-20-carbaldehyd gelöst, es folgte die Zugabe von 5 mg Kaliumcarbonat. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt. Man schüttete das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahierte mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert, um 49 mg 1α,3β-Dihydroxypregna-5,7-dien-20-carbaldehyd zu ergeben, welches das gleiche ¹H-NMR-Spektrum aufwies, wie der 1α,3β-Dihydroxypregna-5,7-dien-20-carbaldehyd, der in Bezugsbeispiel 2 erhalten wurde.

Bezugsbeispiel 5

In 1 ml Methylenchlorid wurden 69 mg 1α,3β-Dihydroxypregna-5,7-dien-20-carbaldehyd suspendiert, es folgte die Zugabe von 0,3 ml Pyridin, und das Gemisch wurde unter Eiskuhlung gerührt. Dann wurden 5 mg Dimethylaminopyridin hinzugefügt, und ferner wurden 0,15 ml Methylchlorcarbonat tropfenweise zugegeben. Nach dem Ende der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 10 Stunden lang gerührt. Man schüttete dieses Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahlerte mit Diethylether. Der Extrakt wurde nacheinander mit kalter 1 N HCl, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 61 mg 1α,3β- Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,66 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H), 3,77 & 3,79 ( jew. s, 6H), 4,6-5,2 (2H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 9,58 (d, J=3,5 Hz, 1H)

Bezugsbeispiel 6

In 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden 69 mg 1α,3β-Dihydroxypregna-5,7-dien-20- carbaldehyd gelöst, es folgte die Zugabe von 0,2 g Imidazol und 0,2 g t-Butyldimethylsilylchlorid in dieser Reihefolge. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang gerührt. Dann schüttete man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahlerte mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 75 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS: 0,11 & 0,13 ( jew. 5, 12H), 0,70 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,95 & 0,96 ( jew. S, 18H), 1,15 (d, J=6,4 Hz, 3H), 4,1-4.5 (2H), 5,39 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 9,55 (d, J=3,5 Hz, 1H)

Bezugsbeispiel 7

In 0,5 ml N,N-Diisopropylethylamin wurden 69 mg 1α,3β-Dihydroxypregna-5,7-dien- 20-carbaldehyd gelöst, es folgte die Zugabe von 20 mg Chlormethylmethylether. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dann schüttete man das Reaktionsgemisch in kalte, verdünnte Salzsäure und extrahierte mit Diethylether. Der Extrakt wurde nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 70 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,66 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,14 (d, J=6 Hz, 3H), 3,30 & 3,34 ( jew. s, 6H), 4,0-4,4 (2H), 4,75-4,85 (4H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 9,56 (d, J=3,5 Hz, 1H)

Beispiel 1

In 2 ml Ethanol wurden 100 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20- carbaldehyd gelöst. Dann wurden unter Eiskühlung 20 mg Natriumborhydrid hinzugelügt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Man neutralisierte das Reaktionsgemisch unter Eiskülung mit verdünnter Salzsäure und extrahierte nach dem Verdünnen mit Wasser mit Diethylether. Der Extrakt wurde nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 83 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna- 5,7-dien-21-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,73 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,6-5,2 (2H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H)

Beispiel 2

In 1 ml Pyridin wurden 75 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7- dien-21-ol gelöst, und dann wurden unter Eiskühlung 0,05 ml Phosphortribromid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten lang gerührt. Dann schüttete man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahierte mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 53 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,75 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,6-5.2 (2H), 5,39 (m, 1H), 5,64 (m, 1H)

Beispiel 3

In 1 ml Pyridin wurden 81 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7- dien-21-ol gelöst, und dann wurden unter Eiskühlung 70 mg p-Toluolsulfonylchlorid hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann schüttete man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahierte mit Diethylether. Der Extrakt wurde nacheinander mit wäßriger Kupfersulfatlösung, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasseifreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 79 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,62 (s, 3H), 0,93 (d, J=7 Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,6-5,2 (2H), 5,40 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 7,36 (d, J=8 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8 Hz, 2H)

Beispiel 4

In 2 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Eiskühlung 55 mg Thiophenol und 20 mg Natriumhydroxid gerührt. Dann wurden 54 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 3 Stunden lang gerührt. Dann schüttete man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahierte mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 39 mg 20-Methyl- 1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-21-phenylthiopregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS: 0,65 (s, 3H), 0,95 (d, J=7 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,6-5,2 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 7,22 (5H)

Beispiel 5

Zu 3 ml Dimethylformamid wurden 65 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien und 80 mg Natrinmbenzolsulfinat gegeben, und das Gemisch wurde bei 75ºC fünf Stunden lang gerührt. Nach dem Abkhhlen schüttete man das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahlerte mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 49 mg 20-Methyl- 1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,71 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 1,02 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,6-5,3 (2H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,4-8,1 (5H)

Beispiel 6

In 5 ml Aceton wurden 120 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20- carbaldehyd gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde Jones- Reagenz, das nach dem Verfahren von K Bowden et al (J. Chem. Soc. (1946), 39) durch Vermischen von Chromsäure mit konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen des Gemischs mit Wasser hergestellt wurde, tropfenweise der vorstehenden Lösung zugegeben, bis die rote Farbe des Reagenz nicht mehr verschwand. Nachdem man das überschüssige Reagenz mit Isopropanol zersetzt hatte, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 85 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure zu ergeben.
IR-Spektrum(KBr): 1710 cm&supmin;¹

Beispiel 7

Eine Lösung von Diazomethan in Diethylether wurde nach dem in Organic Synthesis Collective Volume 2 (1963), 165, beschriebenen Verfahren durch Zugabe von N-Nitroso-N- methylharnstoff zu einem Gemisch aus 50%iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung und Diethylether hergestellt, und diese Lösung fügte man einer Lösung von 85 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure (vorstehend in Beispiel 6 hergestellt) in 5 ml Diethylether zu, bis die gelbe Farbe des Diazomethans nicht mehr verschwand. Nachdem man das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Essigsäure zersetzt hatte, wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 79 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,72 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,6-5,2 (2H), 5,4 (m, 1H), 5,65 (m, 1H)

Beispiel 8

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 93 mg 1α,3β- Diacetoxypregna-5,7-dien-20-carbaldehyd anstelle von 100 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd eingesetzt wurden, um 78 mg 1α,3β-Diacetoxy-20- methylpregna-5,7-dien-21-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,74 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 4,6-5.2 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H)

Beispiel 9

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 110 mg 1α,3β- Bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd anstelle von 100 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd eingesetzt wurden, um 92 mg 1α,3β- Bis(t-butyldirnethylsilyloxy)-20-methylpregna-5,7-dien-21-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0-11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,74 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,1-4,5 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H)

Beispiel 10

Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 93 mg 1α,3β- Bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd anstelle von 100 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd eingesetzt wurden, um 92 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)-20-methylpregna-5,7-dien-21-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,73 (s, 3H), 1100 (s, 3H), 1,02 (d, J=7 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,51 (m, 2H) 4,0-4,4 (2H), 4,7-4,9 (4H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H)

Beispiel 11

1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester (70 mg) wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von 10 mg Lithialuminhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt, und man zersetzte das überschüssige Reduktionsmittel mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumsulfätlösung. Man filtrierte die unlösliche Substanz ab und wusch gründlich mit Ethylacetat. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem Diethylether gewaschen, um 58 mg 20-Methylpregna-5,7-dien-1α,3β,21-triol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,72 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,9-4,4 (2H), 5,39 (m, 1H), 5,64 (m, 1H)

Bezugsbeispiel 8

Eine Lösung von 51 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien in 1 ml Diethylether wurde bei -50 bis -60ºC tropfenweise zu einer Diethyletherlösung von Lithium-diisoamylcuprat, das man aus 100 mg Kupferiodid und 0,9 ml einer 1,1 N Diethyletherlösung von Isoamyllithium in 2 ml Diethylether hergestellt hatte, gegeben. Das Gemisch wurde bei -30ºC eine Stunde lang gerührt, und das Reaktionsgemisch schüttete man in eine kalte, wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahierte das entstandene Gemisch mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit 10%igem, wäßrigem Ammoniak, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 ml Methanol gelöst, es wurden 10 mg Kaliumcarbonat hinzugefügt, und das entstandene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt. Man schüttete das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahierte mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem Ethylacetat gewaschen, um 29 mg Cholesta-5,7-dien-1α,3β-diol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,57 (s, 3H), 0,80 (d, J=7 Hz, 6H), 0,88 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,68 (m, 1H)

Bezugsbeispiel 9

In 1 ml Tetrahydrofuran wurden 35 mg 20-Methyi-1α,3β-bis(methoxycarbonyioxy)-21- phenylsulfonylpregna-5,7-dien gelöst, und man kühlte die Lösung auf -70ºC ab. Der Lösung wurden 0,8 ml einer 0,1 N Lithium-hexamethyldisilazidlösung in Tetrahydrofuran hizugefügt. Das entstandene Gemisch rührte man 30 Minuten lang. Nach Zugabe von 30 mg Isoamylbromid wurde das Gemisch 4 Stunden lang gerührt, wänrend die Temperatur allmählich auf Zimmertemperatur anstieg. Man schüttete das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahierte mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 ml Methanol gelöst und mit 500 mg 6%igem Natriumamalgam in Gegenwart von 0,5 ml Dinatriumhydrogenphosphat bei Zimmertemperatur eine Stunde lang behandelt. Das Reaktionsgemisch schüttete man in Wasser und extrahierte mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 ml Methanol gelöst, 10 mg Kaliumcarbonat wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde 12 Stunden lang gerührt. Mit dem Reaktionsgemisch wurde dann das Abtrenn- und Reinigungsverfahren des Bezugsbeispiels 8 durchgeführt, um 15 mg Cholesta-5,7-dien-1α,3β-diol zu ergeben, welches das gleiche, wie in Bezugsbeispiel 8 erhaltene ¹H-NMR-Spektrum zeigte.

Beispiel 12

Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 70 mg 20-Methyl- 1α,3β-diacetoxypregna-5,7-dien-21-ol anstelle von 75 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-21-ol eingesetzt wurden, um 68 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β-diacetoxypregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,74 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,10 (d, J=7 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,6-5,2 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H)

Beispiel 13

Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 92 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethyisilyloxy)pregna-5,7-dien-21-ol anstelle von 75 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-21-ol eingesetzt wurden, um 83 mg 21- Brom-20-methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,1-4,5 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H)

Beispiel 14

Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 65 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-21-ol anstelle von 75 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-21-ol eingesetzt wurden, um 55 mg 21-Brom-20- methyl-1α,3β-bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,73 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,0-4,4 (2H), 4,7-4,9 (4H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H)

Beispiel 15

Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 85 mg 20-Methyl- 1α,3β-diacetoxypregna-5,7-dien-21-ol anstelle von 81 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-21-ol eingesetzt wurden, um 82 mg 20-Methyl-1α,3β-diacetoxy- 21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,74 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,10 (d, J=7 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,6-5,2 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 7736 (d, J=8 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8 Hz, 2H)

Beispiel 16

Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 101 mg 20-Methyl- 1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien-21-ol anstelle von 81 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-21-ol eingesetzt wurden, um 99 mg 20- Methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektruim (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,75 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 4,1-4,5 (2H), 5,38 (m, 1H), 5764 (m, 1H), 7,36 (d, J=8 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8 Hz, 2H)

Beispiel 17

Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 75 mg 20-Methyl- 1α,3β-bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-21-ol anstelle von 81 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-21-ol eingesetzt wurden, um 78 mg 20-Methyl-1α,3β- bis(methoxymethoxy)-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,73 (s, 3H), 1-00 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 4,0-4,4 (2H), 4,7-4,9 (4H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,36 (d, J=8 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8 Hz, 2H)

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 20 mg Natriummetaperiodat in 2 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine eisgekühlte Lösung von 41 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarboyloxy)- 21-phenylthiopregna-5,7-dien in 1 ml Diethylether gegeben. Das enstandene Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt, dann wurde die unlösliche Substanz abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, nacheinander mit wäßriger Natriumthiosulfatlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 29 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-21-phenylsulfinylpregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum(90 MHz) δCDCl3TMS:
0,70 (s, 3H), 0,95 (d, J=7 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,6-5,2 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 7,2-7,9 (5H)

Beispiel 19

Das Verfahren aus Beispiel 5 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 59 mg 21-Brom- 20-methyl-1α,3β-diacetoxypregna-5,7-dien anstelle von 65 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β- bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien eingesetzt wurden, um 45 mg 20-Methyl-1α,3β- diacetoxy-21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,74 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,10 (d, J=7 Hz, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 4,6-5,2 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 7,4-8,1 (5H)

Beispiel 20

Das Verfahren aus Beispiel 5 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 78 mg 21-Brom- 20-methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien anstelle von 65 mg 21-Brom- 20-methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien eingesetzt wurden, um 63 mg 20- Methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0775 (s, 3H), 0795 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 3,10 (m, 2H), 4,1-4,5 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H), 7,4-8,1 (5H)

Beispiel 21

Das Verfahren aus Beispiel 5 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 59 mg 21-Brom- 20-methyl-1α,3β-bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien und 95 mg Natrium-p-toluolsulfinat anstelle von 65 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien beziehungsweise 80 mg Natriumbenzolslfinat eingesetzt wurden, um 43 mg 20-Methyl-1α,3β- bis(methoxymethoxy)-21-p-toluolsulfonylpregna-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS: 0,73 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3;31 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 4,0-4,4 (2H), 4,7-4,9 (4H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,4-8,1 (4H)

Beispiel 22

Das Verfahren aus Beispiel 6 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 105 mg 1α,3β- Diacetoxypregna-5,7-dien-20-carbaldehyd anstelle von 120 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd eingesetzt wurden, um 89 mg 1α,3β-Diacetoxypregna- 5,7-dien-20-carbonsäure zu ergeben.
IR-Spektrum (KBr): 1710 cm&supmin;¹

Beispiel 23

Das Verfahren aus Beispiel 6 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 140 mg 1α,3β- Bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd anstelle von 120 mg 1α,3β- Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd eingesetzt wurden, um 112 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregua-5,7-dien-20-carbonsäure zu ergeben.
IR-Spektrum (KBr): 1710 cm&supmin;¹

Beispiel 24

Das Verfahren aus Beispiel 6 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 105 mg 1α,3β- Bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd anstelle von 120 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbaldehyd eingesetzt wurden, um 80 mg 1α,3β- Bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure zu ergeben.
IR-Spektrum(KBr): 1710 cm&supmin;¹

Beispiel 25

Das Verfahren aus Beispiel 7 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 89 mg 1α,3β- Diacetoxypregna-5,7-dien-20-carbonsäure, die in Beispiel 22 erhalten wurde, anstelle von 85 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure eingesetzt wurden, um 82 mg 1α,3β-Diacetoxypregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,72 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,15 (d, J=7 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,62-5,2 (2H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H)

Beispiel 26

Das Verfahren aus Beispiel 7 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 112 mg 1α,3β- Bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure, die in Beispiel 23 erhalten wurde, anstelle von 85 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure eingesetzt wurden, um 91 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS: 0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 6H), 0,13 (s, 3H), 0,74 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,1-4,5 (2H), 5,38 (m, 1H), 5,64 (m, 1H)

Beispiel 27

Das Verfahren aus Beispiel 7 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 80 mg 1α,3β- Bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure, die in Beispiel 24 erhalten wurde, anstelle von 85 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyioxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure eingesetzt wurden, um 65 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,72 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,14 (d, J=7 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 4,0-4,4 (2H), 4,75-4,85 (4H), 5,39 (m, 1H), 5765 (m, 1H)

Beispiel 28

In 2 ml Tetrahydroffiran wurden 50 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)-20-methyl-21- phenylsulfonylpregna-5,7-dien gelöst, und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Der Lösung wurden 0,4 ml Lithium-diisopropylamidlösung, die aus 2 ml einer 1,5 N Butyllithiumlösung in Hexan und 0,5 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde bei -30ºC 30 Minuten lang gerührt und dann wieder in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Eine Lösung von 150 mg Isovalerylaldehyd in 1 ml Tetrahydrofuran wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde, während es sich allänlich auf -30ºC erwärmte, 4 Stunden lang gerührt. Eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen. Diethylether wurde dem Reaktionsgemisch hizugefügt, und man trennte die organische Phase ab. Die wäßrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 28 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonylcholesta-5,7-dien-23-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,64 (s, 3H), 0,80-1,02 (12H), 3,53 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,4-4,9 (2H), 5,30 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Beispiel 29

In 400 ml Diethylether wurden 28 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonylcholesta-5,7-dien-23-ol gelöst, und die Lösung wurde, während man Argon durch die Lösung leitete, in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung wurde ffinf Minuten lang unter Verwendung einer 400 W Quecksilberhochdrucklampe mit ultravioletten Licht bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 6 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)-22- phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien-23-ol zu ergeben. Dieses wurde in 2 ml Ethanol gelöst, und die Lösung erltitze man unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang unter Rücklluß. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, und den Rückstand reinigte man durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, um 4,8 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)- trien-23-ol mit den folgenden physikalischen Eigenschaften zu ergeben:
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,55 (s, 3H), 0,90 (d, J=7 Hz, 9H), 3,54 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,5-5,1 (3H), 5,28 (br. s, 1H), 5,95 (d, J=11 Hz, 1H), 6,24 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 4,8 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonyl-9,10- secocholesta-5,7,10(19)-trien-23-ol in 3 ml Methanol wurden 10 mg Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch rührte man über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 3,2 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,23-triol zu ergeben:
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,58 (s, 3H), 0,94 (d, J=6 Hz, 9H), 3,52 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,2-4,6 (2H), 4,98 (br. s, 1H), 5,13 (br. s, 1H), 5,90 (d, J=11 Hz, 1H), 6,30 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Bezugsbeispiel 10

Zu einer Lösung von 3,2 mg 22-Phenylsulfonyl-9, 10-secocholesta-5,7,10(19)-trien- 1α,3β,23-triol in 1 ml Methanol wurden 0,25 g Dinatriumhydrogenphosphat gegeben, es folgte die Zugabe von 0,8 g 5%igem Natriumamalgam, und das Gemisch rührte man 30 Minuten lang unter einer Argonatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat vereinigte man mit den Waschlösungen und engte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 1,8 mg 9,10- Secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,23-triol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,58 (s, 3H), 0,96 (d, J=7 Hz, 9H), 3,79 (m, 1H), 4,1-4,5 (2H), 5,00 (br. s, 1H), 5,32 (br. s, 1H), 6,03 (d, J=11 Hz, 1H), 6,39 (d, J=11 Hz, 1H)
UV-Spektrum (Ethanol) λmax: 265 um
Massenspektrum (FD): 416 (M&spplus;)

Beispiel 31

In 2 ml Tetrahydrofuran wurden 45 mg 20-Methyl-1α,3β-diacetoxy-21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien gelöst, und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. Man fügte eine Portion von 0,35 ml einer Lithiumdiisopropylamidlösung, die aus 2 ml einer 1,5 N Butyllithiumlösung in Hexan und 0,5 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde, hinzu, und das entstandene Gemisch wurde bei -30ºC 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde wieder in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt, und dann gab man eine Lösung von 150 mg 1,2-Epoxy-3- methylbutan in 1 ml Tetrahydrofuran zu, und das entstandene Gemisch wurde bei -30 bis -20ºC 6 Stunden lang gerührt. Man gab dem Reaktionsgemisch eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung zu, und ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann wurde Diethylether dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, die organische Phase abgetrennt, und die wäßrige Phase mit Diethylether gewaschen. Die organischen Phasen wurde vereinigt, nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 21 mg 1α,3β-Diacetoxy-22- phenylsulfonylcholesta-5,7-dien-24-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,63 (s, 3H), 0,94 (d, J=7 Hz, 3H), 0,98 (d, J=7 Hz, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,4-4,9 (2H), 5,30 (m, 5,58 (m, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Beispiel 32

In 350 ml Diethylether wurden 21 mg 1α,3β-Diacetoxy-22-phenylsulfonylcholesta-5,7- dien-24-ol gelöst, und die Lösung wurde, während Argongas durch die Lösung geleitet wurde, in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung wurde dann fünf Minuten lang unter Verwendung einer 400 W Quecksilberhochdrucklampe mit ultraviolettem Licht bestrahlt. Man engte das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 3,2 mg 1α,3β-Diacetoxy-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien-24-ol zu ergeben. Dieses wurde in 1,5 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur engte man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 2,1 mg 1α,3β-Diacetoxy-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,56 (s, 3H), 0,91 (d, J=6 Hz, 3H), 0,93 (d, J=7 Hz, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 4.5-5.1 (3H), 5,29 (br. s, 1H), 5,97 (d, J=11 Hz, 1H), 6,30 (d, J=11 Hz, 1H), 7,5-8,1 (5H)

Beispiel 33

Zu einer Lösung von 2,1 mg 1α,3β-Diacetoxy-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta- 5,7,10(19)-trien-24-ol in 2 ml Methanol wurden 5 mg Kaliumcarbonat gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerürt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und das Konzentrat rernigte man durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, um 1,1 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)- trien-1α,3β,24-triol zu ergeben.
¹H-NMk-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,57 (s, 3H), 0,87 (d, J=7 Hz, 6H), 0,96 (d, J=6 Hz, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 4,1-4,5 (2H), 4,85 (br. s, 1H), 5,30 (br. s, 1H), 6,05 (d, J=11 Hz, 1H), 6,27 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8.1 (5H)

Bezugsbeispiel 11

Zu einer Lösung von 1,1 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien- 1α,3β,24-triol in 1 ml Methanol wurden 0,25 g Dinatriumhydrogenphosphat gegeben, es folgte die Zugabe von 0,8 g 5%igem Natriumamalgam, und das Gemisch rührte man unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten lang. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat vereinigte man mit den Waschlösungen und engte diese unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 0,2 mg 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,24-triol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,58 (s, 3H), 0,88 (d, J=7 Hz, 6H), 0,95 (d, J=6 Hz, 3H), 3,19 (m, 1H), 4,1-4,5 (2H), 4,90 (br. s, 1H), 5,32 (br. s, 1H), 6,00 (d, J=11 Hz, 1H), 6,30 (d, J=11 Hz, 1H)
UV-Spektrum (Ethanol) λmax: 266 nm
Massenspektrum (FD): 416 (M&spplus;)

Beispiel 34

In 2 ml Tetrahydrofuran wurden 63 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)- 21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien gelöst, und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Man fügte eine Portion von 0,45 ml Lithiumdiisopropylamid, das aus 2 ml einer 1,5 N Butyllithiumlösung in Hexan und 0,5 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofäran hergestellt worden war, hinzu, und das entstandene Gemisch wurde bei -30ºC 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde in einem Trockeneis- Aceton-Bad wieder abgekühlt, eine Lösung von 140 mg 4-Brom-2-methyl-2-(2-tetrahydropyranyloxy)butan in 1 ml Tetrahydrofuran wurde dann hinzugefügt, und man rührte das Gemisch, während man es nach und nach auf -20ºC erwärmen ließ, filnf Stunden lang. Eine gesättigte, wäßrige Annnoniumchloridlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, und man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Diethylether wurde dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase extrahierte man mit Diethylether. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 54 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-22-phenylsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)cholesta-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,11 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,69 (s, 3H), 0,90 (d, J=7 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,00 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 3;56 (m, 1H), 4,1-4,5 (3H), 5,37 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,4-8,1 (5H)

Beispiel 35

In 400 ml Diethylether wurden 54 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-22-phenylsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)cholesta-5,7-dien gelöst, und die Lösung wurde, während Argongas durch die Lösung geleitet wurde, in einem Eisbad abgekühlt. Diese Lösung bestrahlte man unter Verwendung einer 400 W Quecksilberhochdrucklampe fünf Minuten lang mit ultraviolettem Licht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 9,2 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-22-phenylsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien zu ergeben. Dieses wurde in 3 ml Ethanol gelöst, und die Lösung erhitzte man unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 7,5 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-22-phenyisulfonyl-25-(2- tetrahydropyranyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien mit den unten angegebenen physikalischen Eigenschaften zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,00 (s, 12H), 0,55 (s, 3H), 0,85 (s, 18H), 1,15 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,1-4,5 (3H), 4,84 (br. s, 1H), 5,16 (br. s, 1H), 6,00 (d, J=11 Hz, 1H), 6,21 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Beispiel 36

Zu 7,5 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-22-phenylsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien wurden 2 ml eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (Volumenverhältnis 3:1:1) gegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch verdünnte man mit Wasser und extrahlerte es mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 4,8 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta- 5,7,10(19)-trien-1α,3β,25-triol zu ergeben.
¹H-NMR- Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,60 (s, 3H), 1,01 (d, J=5 Hz, 3H), 1,18 (s, 6H), 3,48. (m, 1H), 4,1-4,6 (2H), 4,93 (br. s, 1H), 5,35 (br. s, 1H), 6,18 (d, J=11 Hz, 1H), 6,35 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Bezugsbeispiel 12

Zu einer Lösung von 4,8 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien- 1α,3β,25-triol in 2 ml Methanol wurden 0,25 g Dinatriumhydrogenphosphat gegegeben, es folgte die Zugabe von 0,8 g 5%igem Natriumamalgam, und das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 45 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt, und die unlösliche Substanz wurde abflltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat vereinigte man mit den Waschlösungen und engte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 1,9 mg 9,10- Secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,25-triol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum(90 MHz) δCDCl3TMS:
0,58 (s, 3H), 1,00 (d, J=6 Hz, 3H), 1,18 (s, 6H), 4,1-4,6 (2H), 4,95 (br. s, 1H), 5,40 (br. s, 1H), 6,15 (d, J=11 Hz, 1H), 6,30 (d, J=11 Hz, 1H)
UV-Spektrum (Ethanol) λmax: 264 nm
Massenspektrum (FD): 416 (M&spplus;)

Beispiel 37

In 2 ml Tetrahydrofuran wurden 71 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)- 21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien gelöst, und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Der Lösung gab man eine Portion von 0,4 ml einer Lösung von Lithium-diisopropylamid, die aus 2 ml einer 1,5 N Butyllithiumlösung in Hexan und 0,5 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, zu. Das entstandene Gemisch wurde bei -30ºC 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad wieder abgekühlt, eine Lösung von 120 mg 3-Methyl-3-(2-tetrahydropyranyloxy)butanal in 1 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde bei -50ºC fünf Stunden lang gerührt. Man fügte dem Reaktionsgemisch eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung hinzu und ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Diethylether wurde dem Reaktionsgemisch wgegeben, man trennte die organische Phase ab und extrahierte die wäßrige Phase mit Diethylether. Die organischen Phasen wurde vereinigt, nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 68 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-22-phenylsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)cholesta-5,7-dien-23-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,05 (s, 3H), 0,06 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,72 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (d, J=7 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,00 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,75 (m, 1H) 4,1-4,5 (3H), 5,40 (m, 1H), 5;65 (m, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Beispiel 38

In 400 ml Diethylether wurden 68 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsSyloxy)-22-phenyl sulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)cholesta-5,7-dien-23-ol gelöst, und die Lösung wurde, während Argongas durch die Lösung geleitet wurde, in einem Eisbad abgekühlt. Diese Lösung bestrahlte man unter Verwendung einer 400 W Quecksilberhochdrucklampe fünf Minuten lang mit ultraviolettem Licht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 10,5 mg 1α,3β-Bis(t-butyldirnethylsilyloxy)-22-phenylsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien-23-ol zu ergeben. Dieses wurde in 3 ml Ethanol gelöst, und man erhitzte die Lösung unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 8,2 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-22-phenylsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-23-ol mit den unten angegebenen physikalischen Eigenschaften zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,05 (s, 12H), 0,56 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 1,00 (d, J=6 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,1-4,6 (3H), 4,86 (br. s, 1H), 5,18 (br. s, 1H) 6,03 (d, J=11 Hz, 1H), 6,25 (d, J=11 Hz, 1H),

Beispiel 39

Zu 8,2 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-22-phenylsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-23-ol wurden 2 ml eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (Volumenverhältnis 3:1:1) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch verdünnte man mit Wasser und extrahierte es mit Methylencltlorid. Der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 4,3 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta- 5,7,10(19)-trien-1α,3β,23,25-tetraol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,59 (s, 3H), 1,01 (d, J=7 Hz, 3H), 1,17 (s, 6H), 3,4-3,8 (2H), 3,5-4,1 (3H), 4,1-4,6 (2H), 4,92 (br. s, 1H), 5,33 (br. s, 1H), 6,02 (d, J=11 Hz, 1H), 6,32 (d, J=11 Hz, 1H) 7,5-8,1 (5H)

Bezugsbeispiel 13

Zu einer Lösung von 4,3 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien- 1α,3β,23,25-tetraol in 2 ml Methanol wurden 0,25 g Dinatriumhydrogenphosphat gegeben, es folgte die Zugabe von 0,8 g 5%igem Natriumamalgam, und das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten lang gerührt. Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit Methanol, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat vereinigte man mit den Waschlösungen und engte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 1,9 mg 9,10- Secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,23,25-tetraol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,59 (s, 3H), 0,99 (d, J=6 Hz, 3H), 1,17 (s, 6H), 3,6-4,5 (3H), 4,98 (br. s, 1H), 5,35 (br. s, 1H), 6,10 (d, J=11 Hz, 1H), 6,30 (d, J=11 Hz, 1H)
UV-Spektrum (Ethanol) λmax: 265 nm
Massenspektrum (FD): 432 (M&spplus;)

Beispiel 40

In 2 ml Tetrahydrofuran wurden 43 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxymethoxy)-21-p- toluolsulfonylpregna-5,7-dien gelöst, und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Der Lösung gab man 0,35 ml einer Lithium-diisopropylamidlösung, die aus 2 ml einer 1,5 N Butyllithiumlösung in Hexan und 0,5 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, zu. Das Gemisch wurde bei -30ºC 30 Minuten lang gerührt und dann wieder in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Eine Lösung von 100 mg 1,2-Epoxy-3-methyl-3-(2-tetrahydropyranyloxy)butan in 1 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde bei -20ºC 7 Stunden lang gerührt. Eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, und man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Diethylether wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, man trennte die organische Phase ab und extrahlerte die wäßrige Phase mit Diethylether. Die organischen Phasen wurde vereinigt, nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 38 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)-22-p- toluolsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)cholesta-5,7-dien-24-ol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,72 (s, 3H), 0,92 (d, J=6 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1720 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 4,0-4,5 (3H), 4,7-4,9 (4H), 5,42 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,6-8,1 (4H)

Beispiel 41

In 400 ml Diethylether wurden 38 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)-22-p-toluolsulfonyl-25-(2-tetrahydropyranyloxy)cholesta-5,7-dien-24-ol gelöst, und die Lösung wurde, wahrend Argongas durch die Lösung geleitet wurde, in einem Eisbad abgekühlt. Diese Lösung bestrahlte man dann unter Verwendung einer 400 W Quecksilberhochdrucklampe fünf Minuten lang mit ultraviolettem Licht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 6,3 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)-22-p-toluolsulfonyl-25-(2-tetrahydro pyranyloxy)-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien-24-ol zu ergeben. Dieses wurde in 2 ml Ethanol gelöst, und man erhitzte die Lösung unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang unter Rücldluß. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch nnter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ergab 3,9 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)-22-p-toluolsulfonyl- 25-(2-tetrahydropyranyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-ol mit den unten angegebenen physikalischen Eigenschaften.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,58 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,20 (s, 3H) 2,47 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,30 (s, 3H) 3,32 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 4,0-4,5 (3H) 4,7-4,9 (5H), 5,20 (br. s, 1H) i 6,00 (d, J=11 Hz, 1H), 6,28 (d, J=11 Hz, 1H), 7,5-8,1 (4H)

Beispiel 42

Zu einer Lösung von 3,9 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)-22-p-toluolsulfonyl-25-(2- tetrahydropyranyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-24-ol in 1 ml Methanol wurde 1 ml einer 1 N Salzsäure gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch neutralisierte man durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, und dann engte man es unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des Rückstands durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ergab 1,7 mg 22- p-Toluolsulfonyl-9,10-secocholesta- 5,7,10(19)-trien-1α,3β,24,25-tetraol.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,58 (s, 3H), 1,12 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 4,1-4,5 (2H), 4,93 (br. s, 1H), 5,30 (br. s, 1H), 6,02 (d, J=11 Hz, 1H) 6,33 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (4H)

Bezugsbeispiel 14

Zu einer Lösung von 1,7 mg 22-p-Toluolsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien- 1α,3β,24,25-tetraol in 2 ml Methanol wurden 0,25 g Dinatriumhydrogenphosphat gegeben, es folgte die Zugabe von 0,8 g 5%igem Natriumamalgam, und das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten lang gerührt. Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit Methanol, und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat vereinigte man mit den Waschlösungen und engte unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des Rückstands durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ergab 0,7 mg 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,24,25-tetraol.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,57 (s, 3H), 1,13 (s, 6H), 3,25 (m, 1H), 4,1-4,5 (2H), 4,89 (br. s, 1H), 5,25 (br. s, 1H), 6,05 (d, J=11 Hz, 1H), 6,30 (d, J=11 Hz, 1H)
UV-Spektrum (Ethanol) λmax: 265 nm
Massenspektrum (FD): 432 (M&spplus;)

Beispiel 43

In 2 ml Tetrahydro&ran wurden 83 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)- 21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien gelöst, und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt. Dann gab man 0,4 ml einer Lithium-diisopropylamidlösung, die aus 2 ml einer 1,5 N Butyllithiumlösung in Hexan und 0,4 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran hergestellt worden war, zu und rührte das Gemisch bei -30ºC 30 Minuten lang. Das Gemisch wurde wieder in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt, und eine Lösung von 150 mg 4-(2-Bromethyl)-2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan in 1 ml Tetrahydrofuran wurde zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei -20ºC fünf Stunden lang gerührt. Eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde dem Reaktionsgemisch hinzugelügt, und man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Diethylether wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, man trennte die organische Phase ab und extrahierte die wäßrige Phase mit Diethylether. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel ergab 72 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)- 25,26-isopropylidendioxy-22-phenylsulfonylcholesta-5,7-dien.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,92 (d, J=6 Hz, 3H), 1-01 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,40 (s, 6H), 3,5-3,9 (3H), 4,1-4,5 (2H), 5,41 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 7,6-8,1 (5H)
Beispiel 44
In 400 ml Diethylether wurden 72 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-25,26-isopropylidendioxy-22-phenylsulfonylcholesta-5,7-dien gelöst, und die Lösung wurde, während Argongas durch die Lösung geleitet wurde, in einem Eisbad abgekühlt. Diese Lösung bestrahlte man dann unter Verwendung einer 400 W Quecksilberhochdmcklampe fünf Minuten lang mit ultraviolettem Licht. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 13,2 mg 1α,3β-Bis(t-butylditriethylsilyloxy)-25,26-isopropylidendioxy-22- phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5(10),6,8-trien zu ergeben. Dieses wurde in 3 ml Ethanol gelöst, und man erhitzte die Lösung unter einer Argonatmosphäre 2 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ergab 8,4 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-25,26-isopwpylidendioxy-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien mit den unten angegebenen physikalischen Eigenschaften.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,05 (s, 12H), 0,56 (s, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,99 (d, J=6 Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 3,5-3,9 (3H), 4,1-4,5 (2H), 4,87 (br. s, 1H), 5,18 (br. s, 1H), 6'05 (d, J=11 Hz, 1H), 6,30 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Beispiel 45

Zu 8,4 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-25,26-isopropylidendioxy-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien wurden 2 ml eines Gemischs aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (Volumenverhältuis 3:1:1) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch neutralisierte man durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und engte es dann unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung des Rückstands durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ergab 5,1 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,25,26-tetraol.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,60 (s, 3H), 1,01 (d, J=6 Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 3,4-4,0 (3H), 4,1-4,6 (2H), 4,93 (br. s, 1H), 5,32 (br. s, 1H), 6,01 (d, J=11 Hz, 1H), 6,29 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Bezugsbeispiel 15

Zu einer Lösung von 5,1 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien- 1α,3β,25,26-tetraol in 2 ml Methanol wurden 0,25 g Dinatriumhydrogenphosphat gegeben, es folgte die Zugabe von 0,8 g 5%igem Natriumamalgam, und man rührte das Gemisch unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten lang. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methanol verdünnt, und man filtrierte die unlösliche Substanz ab und wusch sie mit Methanol. Das Filtrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel ergab 2,2 mg 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,25,26-tetraol.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,60 (s, 3H), 0,99 (d, J=6 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), 3,4-3,9 (2H), 4,1-4,6 (2H), 5,00 (br. s, 1H), 5> 32 (br. s, 1H), 6,03 (d, J=11 Hz, 1H), 6,33 (d, J=11 Hz, 1H)
UV-Spektrum (Ethanol) λmax: 264 nm
Massenspektrurn (FD): 432 (M&spplus;)

Bezugsbeispiel 16

Eine Lösung von 82 mg 20-Methyl-1α,3β-diacetoxy-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7- dien in 1,5 ml Diethylether wurde tropfenweise bei -50 bis -60ºC zu einer Diethyletherlösung von Lithium-diisoamylcuprat, die aus 100 mg Kupferiodid und 0,9 ml einer 1,1 N Diethyletherlösung von Isoamyllithium in 2 ml Diethylether hergestellt worden war, gegeben. Nachdem man eine Stunde bei -30ºC gerührt hatte, wurde das Reaktionsgemisch in eine kalte, wäßrige Ammoniumchloridlösung geschüttet, gefolgt von Extraktion mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit 10%igem, wäßrigem Ammoniak, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löste man in 1 ml Methanol, gab 10 mg Kaliumcarbonat zu und rührte das Gemisch bei Zimmertemperatur 10 Stunden lang. Danach wurde das Abtrenn- und Reinigungsverfahren des Bezugsbeispiels 8 wiederholt, um 35 mg Cholesta-5,7-dien-1α,3β-diol zu ergeben, dessen ¹H- NMR-Spektrum mit dem, welches in Bezugsbeispiel 8 erhalten wurde, identisch war.

Bezugsbeispiel 17

Eine Lösung von 99 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethyisilyloxy)-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien in 2 ml Diethylether wurde bei -50 bis -60ºC tropfenweise zu einer Diethyletherlösung von Lithium-diisoamylcuprat, die aus 100 mg Kupferiodid und 0,9 ml einer 1,1 N Diethyletherlösung von Isoamyllithium in 2 ml Diethylether hergestellt worden war, gegeben. Nachdem man eine Stunde bei -30ºC gerührt hatte, wurde das Reaktionsgemisch in eine kalte, wäßrige Ammoniumchloridlösung geschüftet, gefolgt von Extraktion mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit 10%igem, wäßrigem Ammoniak, Wasser und einer wäßrigen Natriumchioridlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löste man in 2 ml Tetrahydrofuran, gab 1 ml einer 40%igen, wäßrigen Tetra- n-butylammoniumfluoridlösung zu und rührte das Gemisch bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Den Extrakt wusch man mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknete ihn über Natriumsuit und engte ein. Der Rückstand wurde mit kaltem Ethylacetat gewaschen, um 45 mg Cholesta-5,7-dien-1α,3β-diol zu ergeben, dessen ¹H-NMR-Spektrum mit dem, welches in Bezugsbeispiel 8 erhalten wurde, identisch war.

Bezugsbeispiel 18

Eine Lösung von 78 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxymethoxy)-21-p-toluolsulfonyioxypregna-5,7-dien in 2 ml Diethylether wurde bei -50 bis -60ºC tropfenweise zu einer Diethyletherlösung von Lithium-dlisoamylcuprat, die aus 100 mg Kupferiodid und 0,9 ml einer 1,1 N Diethyletherlösung von Isoamyllithium in 2 ml Diethylether hergestellt worden war, gegeben. Nachdem man eine Stunde bei -30ºC gerührt hatte, wurde das Reaktionsgemisch in eine kalte, wäßrige Ammoniumchloridlösung geschüttet, gefolgt von Extraktion mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit 10%igem, wäßrigem Ammoniak, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löste man in 1 ml Methanol, gab 1 ml einer 1 N Salzsäure zu und rührte das Gemisch bei Zimmertemperatur 10 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Den Extrakt wusch man mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßriger Natriumchloridlösung, trocknete ihn über Natriumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde mit kaltem Ethylacetat gewaschen, um 37 mg Cholesta-5,7-dien-1α,3β-diol zu ergeben, dessen ¹H-NMR-Spektrum mit dem, welches in Bezugsbeispiel 8 erhalten wurde, identisch war.

Beispiel 46

Zu einer Lösung von 29 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-21-phenylsulfinylpregna-5,7-dien in 1 ml Methanol wurden 0,5 ml einer 30%igen, wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang gerurt. Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit Wasser und destillierte das Methanol unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extralnert, man wusch den Extrakt mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknete ihn über Natriumsulfat und engte ein. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, um 13 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien zu erhalten, dessen ¹H-NMR-Spektrum mit dem, welches in Beispiel 5 erhalten wurde, identisch war.

Beispiel 47

Zu einer Lösung von 53 mg 20-Methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien in 5 ml Aceton wurden 120 mg Natriumiodid gegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt. Man kühlte das Reaktionsgemisch ab, destillierte dann das Aceton unter vermindertem Druck ab, fügte dem Rückstand Wasser hinzu und extrahierte das entstandene Gemisch mit Diethylether. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer wäßrigen Natriumthiosulfätlösung, Wasser, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel ergab 38 mg 21-Iod-20-methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,76 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,03 (d, J=6 Hz, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,6-5.2 (2H), 5,40 (m, 1H), 5,65 (m, 1H)

Beispiel 48

Ein Gemisch aus 71 mg 21-Iod-20-methyl-1α,3β-bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7- dien, 80 mg Natriumbenzolsulfinat und 3 ml Dimethylformamid wurde bei 40ºC sieben Stunden lang gerührt. Man führte mit dem Reaktionsgemisch das gleiche Abtrenn- und Reinigungsverfahren wie in Beispiel 5 durch, um 42 mg 20-Methyl-1α,3β- bis(methoxycarbonyloxy)-21-phenylsulfonylpregna-5,7-dien zu erhalten, dessen ¹H-NMR- Spektrum mit dem, welches in Beispiel 5 erhalten wurde, identisch war.

Beispiel 49

Zu einer Lösung von 51 mg 20-Methyi-1α,3β-diacetoxy-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien in 5 ml Aceton wurden 100 mg Lithiumbromid gegeben, und das Gemisch wurde zehn Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das gleiche Abtrenn- und Reinigungsverfahren wie in Beispiel 47 ergab 34 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β-diacetoxypregna-5,7-dien, dessen ¹H- NMR-Spektrum mit dem, welches in Beispiel 12 erhalten wurde, identisch war.

Beispiel 50

Das Verfahren des Beispiels 49 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 64 mg 20- Methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien anstelle von 51 mg 20-Methyl-1α,3β-diacetoxy-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien eingesetzt wurden, um 49 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β-bis(t-butyldimethylsilyloxy)pregna-5,7-dien zu ergeben, dessen ¹H-NMR-Spektrum mit dem, welches in Beispiel 13 erhalten wurde, identisch war.

Beispiel 51

Das Verfahren des Beispiels 49 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 48 mg 20- Methyl-1α,3β-bis(methoxymethoxy)-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien anstelle von 51 mg 20-Methyl-1α,3β-diacetoxy-21-p-toluolsulfonyloxypregna-5,7-dien eingesetzt wurden, um 31 mg 21-Brom-20-methyl-1α,3β-bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien zu ergeben, dessen ¹H-NMR-Spektrum mit dem, welches in Beispiel 14 erhalten wurde, identisch war.

Beispiel 52

Das Verfahren des Beispiels 11 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 85 mg 1α,3β- Bis(t-butyldimethylsllyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester anstelle von 70 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester eingesetzt wurden, um 55 mg 1α,3β-Bis(t-butyldimethylsilyloxy)-20-methylpregna-5,7-dien-21-ol zu ergeben, dessen ¹H-NMR-Spektrum mit dem, welches in Beispiel 9 erhalten wurde, identisch war.

Beispiel 53

Das Verfahren des Beispiels 11 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 65 mg 1α,3β- Bis(methoxymethoxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester anstelle von 70 mg 1α,3β- Bis(methoxycarbonyloxy)pregna-5,7-dien-20-carbonsäure-methylester eingesetzt wurden, um 47 mg 1α,3β-Bis(methoxymethoxy)-20-methylpregna-5,7-dien-21-ol zu ergeben, dessen ¹H- NMR-Spektrum mit dem, welches in Beispiel 10 erhalten wurde, identisch war.

Beispiel 54

Das Verfahren des Beispiels 28 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 280 mg Isoamylbromid anstelle von 150 mg Isovalerylaldehyd eingesetzt wurden, um 31 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonylcholesta-5,7-dien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,65 (s, 3H), 0,8-1,2 (12H), 3,50 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 4,4-4,9 (2H), 5,32 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Beispiel 55

Das Verfahren des Beispiels 29 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 31 mg 1α,3β- Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonylcholesta-5,7-dien anstelle von 28 mg 1α,3β- Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonylcholesta-5,7-dien-23-ol eingesetzt wurden, um 54,2 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyioxy)-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS: 0,57 (s, 3H), 0,91 (d, J=7 Hz, 9H), 3,52 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,5-5,1 (3H), 5,30 (br. s, 1H), 5;97 (d, J=11 Hz, 1H), 6,28 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Beispiel 56

Das Verfahren des Beispiels 30 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 4,2 mg 1α,3β- Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien anstelle von 4,8 mg 1α,3β-Bis(methoxycarbonyloxy)-22-phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10( 19)-trien-23-ol eingesetzt wurden, um 2,8 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)- trien-1α,3β-diol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,60 (s, 3H), 0,95 (d, J=6 Hz, 9H), 3,53 (m, 1H), 4,2-4,6 (2H), 4,99 (br. s, 1H), 5,15 (br. s, 1H), 5,94 (d, J=11 Hz, 1H), 6,28 (d, J=11 Hz, 1H), 7,6-8,1 (5H)

Bezugsbeispiel 19

Das Verfahren des Bezugsbeispiels 10 wurde wiederholt, ausgenommen, daß 2,8 mg 22-Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β-diol anstelle von 3,2 mg 22- Phenylsulfonyl-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β,23-triol eingesetzt wurden, um 1,2 mg 9, 10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-1α,3β-diol zu ergeben.
¹H-NMR-Spektrum (90 MHz) δCDCl3TMS:
0,58 (s, 3H), 0,96 (d, J=6 Hz, 9H), 4,1-4,5 (2H), 5,02 (br. s, 1H), 5,30 (br. s, 1H),. 6,05 (d, J=11 Hz, 1H), 6,35 (d, J=11 Hz, 1H)
UV-Spektrum (Ethanol) λmax: 264 nm
Massenspektrum (FD): 400 (M&spplus;)

Industrielle Anwendbarkeit

Gemäß der Erfindung werden neue Steroid-Verbindungen bereitgestellt, die als Zwischenprodukte bei der Synthese von Vitamins D&sub3;-Derivaten, die eine Hydroxylgruppe in der 1α-Position besitzen, nützlich sind.

Claims

1. Pregnan-Derivat der allgemeinen Formel

wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffätom oder eine Hydroxylschutzgruppe darstellen, und R einen Rest der Formel -CH&sub2;-X, eine Carboxyl- oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, wobei X eine Hydroxylgruppe, ein Acyloxyl-, ein Niederalkoxycarbonyloxyl-, ein trisubstituierter Silyloxyl-, ein gegebenenfalls substituierter Alkoxymethoxylrest, ein gegebenenfalls substituierter Benzyloxylrest, ein Halogenatom, ein substituierter Sulfonyloxyl-, ein substituierter Sulfinyl- oder ein substituierter Sulfonylrest ist.

2. Pregnan-Derivat nach Anspruch 1, wobei das Pregnan-Derivat die allgemeine Formel

aufweist, und wobei R¹, R² und X wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Pregnan-Derivat nach Anspruch 1, wobei das Pregnan-Derivat die allgemeine Formel aufweist, und wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, und Y eine Carboxyloder geschützte Carboxylgruppe darstellt..

4. Cholesta-5,7-dien-Derivat der allgemeinen Formel

wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffätom oder eine Hydroxylschutzgruppe darstellen, A¹ einen Aryl-, einen Niederalkyl- oder einen Aralkylrest bedeutet, und Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine geschützte Hydroxylgruppe sind.

5. 9,10-Secocholesta-5,7,10(19)-trien-Derivat der allgemeinen Formel

wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe darstellen, A¹ einen Aryl-, einen Niederalkyl- oder einen Aralkylrest bedeutet, und Z¹, Z², Z³ und Z&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine geschützte Hydroxylgruppe sind.