DE3875595T2 - Bolusfoermige vorrichtung zur gesteuerten wirkstofffreisetzung. - Google Patents
Bolusfoermige vorrichtung zur gesteuerten wirkstofffreisetzung.Info
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Description
- Im Stand der Technik sind zahlreiche gesteuerte Freisetzungsvorrichtungen zum Verabreichen sowohl von Medikation, wie beispielsweise Arzneimittel, als auch von Nahrungsmittelzusätzen, wie z.B. Vitaminen, an Tiere, wie beispielsweise Vieh (z.B. Pferde, Rinder, Schweine, etc.) bekannt. Bisher wurde diese Medikation in erster Linie an Tiere durch Futter- und Injektionsspritz-Verfahren verabreicht.
- Repräsentativ gesteuerte Abgabevorrichtungen, die im Stand der Technik offenbart sind, werden im folgenden beschrieben:
- 1.) U.S.-Patent Nummer 4,200,098 (1980) - Ein osmotisches System zur Abgabe eines Heilwirkstoffes wird darin offenbart.
- Das System umfaßt (1) eine erste Wand aus einem semipermeablen Material, das eine Kammer umgibt, die eine Arzneimittelzubereitung enthält, und einen die Wand durchbrechenden Durchlaßkanal zur Abgabe eines Wirkstoffes aus der Kammer hat, (2) eine zweite Wand, die im Abstand zur ersten Wand angeordnet ist, wobei die zweite Wand aus einem microporösen - oder einem Hydrogelmaterial besteht, das sich um die erste Wand herum erstreckt, und (3) eine Verteilungszone, die zwischen der ersten und zweiten Wand angeordnet ist und anfänglich eine Verbindung beeinhaltet, die in einem externen Medium lösbar ist, welches in das System eintritt.
- 2.) U.S.-Patent Nummer 4,077,407 (1978) - offenbart eine osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines aktiven Wirkstoffes. Die Vorrichtung besteht aus einer Wand, die eine Kammer umgibt, und weist einen die Wand durchsetzenden Durchlaßkanal zur Abgabe des Mittels auf. Die Wand ist aus einer Vielfalt von Materialien gebildet, umfassend ein Material, das durchlässig für ein externes Fluid und im wesentlichen undurchlässig für den Wirkstoff ist, und mindestens ein zusätzliches Material, das aus einem Material gewählt wird, welches der Wand Stabilität verleiht, die Permeabilität der Wand für Fluide erhöht oder bei der Wandbildung behilflich ist. Die Kammer enthält einen aktiven Wirkstoff der einen osmotischen Druckgradienten gegen ein externes Fluid zeigt, oder der Wirkstoff wird mit einer osmotisch wirkenden Verbindung gemischt, die einen osmotischen Gradienten gegenüber dem Fluid zeigt. Die Vorrichtung setzt den Wirkstoff dadurch frei, daß Flüssigkeit durch die Wand in die Kammer mit einer Rate gesaugt wird, die durch die Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand gesteuert wird, so daß eine Lösung hergestellt wird, die den Wirkstoff enthält und die durch den Durchlaßkanal mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Rate über eine längere Zeitdauer abgegeben wird.
- 3.) US-Patent Nummer 4,160, 020 (1979) - Eine osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines aktiven Mittels wird darin offenbart.
- Die Vorrichtung weist eine eine Kammer umgebende Wand mit einem die Wand durchsetzenden Durchlaßkanal zum Abgeben des Wirkstoffes auf. Die Wand umfaßt ein Material, das durchlässig für ein externes Medium und im wesentlichen undurchlässig für den Wirkstoff ist, und mindestens ein zusätzliches Material, das unabhängig aus Materialien gewählt wird, die der Wand Stabilität verleihen, die Permeabilität der Wand für Fluide erhöhen oder bei der Wandbildung behilflich sind. Die Kammer enthält einen Wirkstoff, der einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber einem externen Fluid zeigt, oder der Wirkstoff wird mit einer osmotisch wirksamen Verbindung gemischt, die einen osmotischen Druckgradienten gegenüber dem Fluid aufweist. Die Vorrichtung setzt den Wirkstoff dadurch frei, daß Flüssigkeit durch die Wand in die Kammer mit einer Rate gesaugt wird, die durch die Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand gesteuert wird, so daß eine Lösung hergestellt wird, die den Wirkstoff enthält und die durch den Durchlaßkanal mit einer gesteuerten Rate über eine Zeit abgegeben wird.
- 4.) U.S.-Patent Nummer 4, 327,725 (1982) - Eine osmotische Vorrichtung wird offenbart mit einer semipermeablen Wand, die eine Kammer umgibt, welche einen Wirkstoff beinhaltet, der unlöslich bis sehr löslich in wässrigen und biologischen Fluiden ist, und eine Schicht aus einem fluid-quellbaren Hydrogel. Ein Durchlaßkanal in der Wand verbindet den Wirkstoff mit der Umgebung der Vorrichtung.
- 5.) In der anhängigen EP-A-O,297,725 wird eine Bolus- Vorrichtung mit gesteuerter Freisetzung mit einem osmotischen Mittel, einem aktiven Wirkstoff, einem Verdichter (densifier) und einer Austrittsöffnung beschrieben, die von einer semi-permeablen Membrane umgeben sind.
- Es wurde beobachtet, daß bei Bolus-Vorrichtungen mit gesteuerter Freisetzung Schwierigkeiten in der Beibehaltung einer gleichmäßigen Heilmittelabgabe in den Pansen (rumen) von Tieren auftreten. Die Schwierigkeit wird durch Fremdkörper, wie zum Beispiel Metallstücke, Stacheldraht, Paketdraht etc. verursacht, die in die Bolus-Austrittsöffnung eindringen und das Ausstoßen des Heilmittels aus der Vorrichtung verändern oder manchmal vollständig verhindern.
- Deshalb ist es Aufgabe dieser Erfindung, die erhaltenen unerwarteten Ergebnisse zu beschreiben, wobei eine Siebvorrichtung in die Bolus-Austrittsöffnung eingefügt wird, so daß Fremdkörper gehindert werden, die Austrittsöffnung zu verändern oder zu verstopfen und die Heilmittelabgaberate der Vorrichtung zu beinträchtigen.
- Desweiteren ist es Aufgabe der Erfindung den Mechanismus zu beschreiben, bei welchem das Sieb nicht die Funktionsfähigkeit des Bolus beeinträchtigt, das heißt das Heilmittel wird mit einer normalen Zuführrate abgegeben.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen Mechanismus zu beschreiben, der eine Zuführrate von 65-70 mg pro Tag für eine Dauer von 120 Tagen ermöglicht.
- Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, den Mechanismus zu beschreiben, in welchem das Sieb den festen Strang einer Medikamentschicht, üblicherweise in Form einer Paste oder Schmelze, wie beispielsweise eine Wachsschicht, aufbricht, wenn sie durch die Austrittsöffnung hindurchtritt, um dadurch die Oberfläche zu vergrößern und die Anwendungsrate der Medikamentschicht durch das Tier zu erhöhen.
- Weitere Aufgaben werden anhand der nachfolgenden Beschreibung offensichtlich.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Bolus-Vorrichtung mit gesteuerter Freisetzung vorgesehen, umfassend ein osmotisches Mittel, einen aktiven Wirkstoff, einen Verdichter und eine Austrittsöffnung, die von einer semi-permeablen Membrane umgeben sind, dadurch gekennzeichnet, daß der Verdichter die Austrittsöffnung umgibt und daß ein Maschensieb oder ein sich quer über die Öffnung erstreckender Radialeinsatz bestehend aus einem starren Film mit 2 bis 6 Radialabschnitten über oder in der Austrittsöffnung angeordnet ist.
- Es wurde gefunden, daß das Befestigen eines Siebes über der Austrittsöffnung einer hier beschriebenen Bolus- Vorrichtung mit gesteuerter Freisetzung die Störung des Heilmittelflußes durch die Austrittsöffnung der Vorrichtung durch äußere Gegenstände wesentlich verringert. Die erfindungsgemäße Siebvorrichtung 1) verhindert das Eindringen von Fremdkörpern in die Austrittsöffnung, 2) bricht die Medikamentpaste - oder schmelze auf, die von der Austrittsöffnung ausgestoßen wird, und erlaubt dadurch eine schnellere und gleichmäßigere Verfügbarkeit des Heilmittels, und 3) schützt den Anwender vor dem Kontakt mit der aktiven Paste oder dem Wachs, während der Handhabung oder Verabreichung des Bolus.
- Im allgemeinen ist die bereits erwähnte Bolus- Vorrichtung mit gesteuerter Freisetzung im Fachgebiet bekannt. Diese Vorrichtungen weisen verschiedene Formen und Ausbildungen auf und setzen einen Heilstoff in verschiedenen Formen, wie beispielsweise als Paste, Gele, Flüssigkeiten, etc. frei. Diese Vorrichtungen umfassen grundsätzlich ein osmotisches Mittel, das einen Druck auf die Zwischenschicht ausübt, welcher den aktiven Wirkstoff durch die Austrittsöffnung und schließlich durch das horizontale Sieb oder die aus einem starren Film bestehenden Abschnitte des Vertikaleinsatzes drückt. Der Verdichter umgibt die Austrittsöffnung und gewährleistet, daß die Vorrichtung nicht von dem Wiederkäuer (ruminant) hochgewürgt wird, und alle Vorrichtungskomponenten, abgesehen von der Austrittsöffnungsfläche, sind von einer Membran umgeben.
- Das Sieb kann horizontal über der Austrittsöffnung angeordnet sein, oder es kann als Longitudinaleinsatz innerhalb der Austrittsöffnung in Form einer relativ dünnen, aber starren Folie ausgebildet sein, die sich mit zwei bis sechs Radialelementen vollständig über die Austrittsöffnung erstreckt. Das Verfahren des Befestigens des Siebes an der Austrittsöffnung ist nicht kritisch. Zum Beispiel kann das Sieb mit Klebemitteln, wie beispielsweise Klebstoff oder durch Einfügen unter die Membran der Vorrichtung, wie in Figur 3 gezeigt wird, befestigt werden. Der starre Folieneinsatz innerhalb der Austrittsöffnung wäre bei zwei Radialelementen diametral angeordnet und bei größerer Radialelement-Anzahl würden alle derartigen Radialelemente in einem einzigen Punkt in der Austrittsöffnungsmitte zusammentreffen. Die starren Folienelemente würden sich im wesentlichen über die Austrittsöffnungslänge erstrekken, aber zumindest über die halbe Länge, um sicherzustellen, daß der Einsatz vom Bolus durch die Kraft des Austrittsmaterials weder entfernt, noch durch die Kraft einer Außenvorrichtung, wie beispielsweise eines Drahtstücks, in die Vorrichtung gedrückt wird. Das Sieb oder der Einsatz, das oder der in der Vorrichtung angeordnet ist, kann aus irgendeinem Metall oder aus Kombinationen daraus oder aus Objekten hergestellt werden, die metallähnliche Eigenschaften aufweisen, die für die Einnahme geeignet sind und in den Raum der Vorrichtung oder in die Austrittsöffnung einsetzbar sind. Jedoch sollte das Sieb oder der Einsatz, wenn sie aus Metall hergestellt werden, rostbeständig sein. Im allgemeinen ist der Durchmesser der Austrittsöffnung kleiner als 5,08 mm (0,200 inch). Bei Verwendung eines horizontalen Siebes ist die Maschengröße in einem Bereich von 0,75 bis 1,255 mm (0,030 inch bis 0,050 inch), vorzugsweise von 0,9 bis 1,25 mm (0,035 inch bis 0,045 inch) und weist am besten eine Größe von 1,0 mm (0,040 inch) (siehe Figur 1) auf. Wenn Vertikaleinsätze eingefügt werden (siehe Figur 4), kann sich die Anzahl der individuellen Radialarme im Bereich von 2 bis 6 bewegen und jeder Arm hätte eine dem halben Durchmesser der Austrittsöffnung entsprechende Länge.
- Die Heilmittel, die bei der Durchführung der Erfindung eingesetzt werden, sind nicht kritisch.
- Repräsentative Wirkstoffe sind: Anthelmintische, antiparasitische und wachstumsfördernde Mittel, wie zum beispiel Avermectin und Milbemycin-Verbindungen. Diese Verbindungen sind bekannt und Herstellungsverfahren sind im Stand der Technik offenbart. Siehe zum Beispiel US-Patent Nummer 4,310,519 von Albers- Schonberg et al., 4, 378,353 von Goegelman et al, und 4, 199,569 von Chabala et al, die Avermectin- Verbindungen offenbaren, und 3,950,360 von Aoki et al, das Milbemycin-Verbindungen offenbart.
- Andere Avermectin-Derivate wie beispielsweise Monosaccharid- und Aglycon-Derivate sind aus dem U.S. Patent 4,206,205 von Mrozik et al bekannt, deren acylierte Derivate sind beispielsweise im U.S. Patent 4,201,861 von Mrozik et al offenbart, die 13-Deoxy-Aglycon- Verbindungen sind in RE 32034 und RE 32006 offenbart und die 4"-Keto und 4"-Amino-Verbindungen sind im U.S. Patent 4,427,663 von Mrozik offenbart.
- Die Avermectin- und Milbemycin-Verbindungen, die hieraus bekannt sind, sind für die Behandlung von bestimmten infektiösen Krankheiten bei wiederkäuenden Tieren wie zum Beispiel Schafen, Rindern, Ziegen, Pferden, Schweinen und dergleichen nützlich.
- Ferner können Nahrungsmittelzusätze wie Vitamine und Mineralien, Antibiotika und dergleichen als Heilmittel im Bolus enthalten sein.
- Einige Untersuchungen, die die Gedanken dieser Erfindung weiter veranschaulichen sollen, werden nachfolgend dargestellt.
- Um die Durchführbarkeit der Verhinderung des Eindringens von Drähten in die Abgabeöffnung zu beurteilen, wurde ein "Schutzsieb"-Konzept getestet. 40-mesh-Siebe (0,42 mm) wurden auf die Bolus-Verdichter (die Austrittsöffnung bedeckend) von drei Boli geklebt. Die Ausgaberaten der drei Systeme in Salzlösung von 37ºC sind in Figur 1 gezeigt. Nach 90 Tagen tritt die Zwischenschicht aus dem Bolus aus und entsprechend der erhöhten Viskosität des durch das 40-mesh-Sieb drückenden Wachses wird die Ausgaberate zweitweilig verringert. Nachdem das Osmogen eine ausreichende "Kraft" aufgebaut hat, nimmt die Ausgaberate bis auf den Normalwert (65-70 mg pro Tag) zu. Die Durchschnitts-Ausgaberate für die drei Boli, aufgetragen gegen Kontrollproben ohne Sieb, sind in Figur 6 dargestellt. Es scheint, daß die Siebe keine schädlichen Effekte auf die Ausgaberate der aktiven Schmelze haben, verglichen mit den Kontrollproben. Im stationären Abgabezustand besteht kein Unterschied in den Pumpraten des aktiven Mittels zwischen Proben mit und ohne Sieb.
- Figur 1 zeigt ein Sieb, das horizontal über dem Oberteil des Verdichters über der Bolus-Austrittsöffnung befestigt ist. Das Sieb ist in vergrößerter Ansicht dargestellt.
- Figur 2 zeigt den Bolus mit einem horizontal quer über die Austrittsöffnung angeordneten Sieb.
- Figur 3 zeigt eine allgemeine Konfiguration einer osmotisch betriebenen, gesteuerten Freigabevorrichtung, wobei das Sieb über der Austrittsöffnung der Vorrichtung angeordnet ist.
- Figur 4 zeigt die starre Folie, die in Figur 5 im in die Austrittsöffnung der Vorrichtung eingesetzten Zustand in einer teilweise perspektivischen Ansicht dargestellt ist und
- Figur 6 einen Graphen der Durchschnittsausgaberate für drei Boli über Kontrollproben "ohne Sieb".
- In den Figuren 1 und 2 zeigt Figur 1 eine allgemeine Konfiguration des Siebes 7 zum Einfügen in das Oberteil der Bolus-Austrittsöffnung 5, wie dies in Figur 2 dargestellt ist. In Figur 3, die einen osmotisch betriebenen Ruminalbolus darstellt, ist eine Arzneimittelkomponente 1 gezeigt, die durch den Druck komprimiert wird, der durch eine osmotische Komponente 3 ausgeübt wird, die entsprechend der osmotischen Imbibation von Flüssigkeit expandiert, so daß die arzneimittel-beladene Komponente 1 durch die Austrittsöffnung 5, welche von einem Verdichter 4 umgeben ist, und schließlich durch das Sieb oder die starre Folie gedrückt wird, das oder die in die Austrittsöffnung 5 eingesetzt ist. Die Vorrichtung wird mit Ausnahme der Austrittsöffnung von einer Membran 6 umgeben.
Claims (6)
1. Bolus-Vorrichtung mit gesteuerter Freisetzung
umfassend ein osmotisches Mittel (3), einen aktiven
Wirkstoff (1), einen Verdichter (4) und einer
Austrittsöffnung (7), die von einer semi-permeablen
Membran (6) umgeben sind, dadurch gekennzeichnet,
daß der Verdichter (4) die Austrittsöffnung
umgibt, und daß ein Maschensieb (7) oder ein sich
quer über die Austrittsöffnung erstreckender
Radialeinsatz (8) bestehend aus einer starren Folie
mit 2 bis 6 Radialabschnitten über oder in der
Austrittsöffnung (7) angeordnet ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß der Verdichter (4) mit einer länglichen
Öffnung (5) ausgebildet wird, welche bei Anwendung
die Austrittsöffnung (7) bildet.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das über der Ausstrittsöffnung
angeordnete Maschensieb (7) eine Maschengröße von
0,75 bis 1,25 mm aufweist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Maschensieb (7) ein 40-mesh
(0.42 mm) -Sieb ist
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß sich der starre Folieneinsatz
(8) mindestens über die halbe Länge der Öffnung
(5) erstreckt, welche die Ausstrittsöffnung (7)
bildet.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß sich der starre Folieneinsatz (8) im
wesentlichen über die Länge der Öffnung (5)
erstreckt, welche die Austrittsöffnung (7) bildet.
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