DE4032096C2 - Verwendung emulgatorfreier Emulsionspolymere in pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Emulgatoren befreiter Emulsionspolymerisate in pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe.

Bestimmte Emulsionspolymerisate - wie z. B. - emulsionspolymerisierte Ester der Acrylsäure oder Methacrylsäure - sind in den vergangenen Jahren unverzichtbare Hilfsmittel bei der Herstellung von Pharmazeutika geworden, bei denen für einen Wirkstoff eine Darreichungssform mit verzögerter Wirkstofffreigabe angestrebt wird [H. Determann und R. Lotz, Pharmazeutische Industrie 32 (1970) 469].

Derartige Depotformen erlauben über einen längeren Zeitraum eine gleichbleibende Wirkstofffreisetzung und gestatten es somit, die Anzahl der täglich zu verabreichenden Arzneimittelgaben zu verringern und somit das Therapieschema zu vereinfachen.

Im Laufe der Entwicklung dieser Depotformen sind neben einer Vielzahl Tabletten und Kapseln u. a. auch wirkstoffhaltige Pflaster mit kontrollierter Wirkstofffreigabe beschrieben worden.

Für die Herstellung derartiger Depotformen sind aus dem Stand der Technik ebenfalls zahlreiche Verfahren bekannt.

Zum Beispiel kann die Herstellung in der Weise erfolgen, daß man das Emulsionspolymerisat vom Suspensionsmittel befreit, das so isolierte Polymer mit dem Wirkstoff in einem geeigneten - organischen - Lösungsmittel löst, anschließend das Lösungsmittel abdampft und das feste wirkstoffhaltige Polyacrylat bei einer unter der Glastemperatur des Polymeren liegenden Temperatur vermahlt und das wirkstoffhaltige Polyacrylatpulver entweder unter Verwendung von Tablettierhilfsstoffen zu Tabletten oder in anderer Weise - beispielsweise durch Einbringen in Kapseln - verarbeitet.

Auch die Herstellung von wirkstoffhaltigen Pflastern ist aus dem Stand der Technik bekannt; sie erfolgt in analoger Weise [s. Europäische Patentschrift 20 905].

Für die Herstellung derartiger Zubereitungen geeignete Emulsionspolymere sind - wie schon eingangs erwähnt - Ester der Acryl- oder Methacrylsäure, wie z. B. die kommerziell verfügbaren Produkte mit der übergreifenden Produktbezeichnung Eudragit® der Fa. Röhm, Darmstadt.

Derartige Emulsionspolymere werden in der Weise hergestellt, daß das wasserunlösliche Monomere mit Hilfe von Emulgatoren bzw. Tensiden in Wasser emulgiert wird und unter Anwendung üblicher Initiatoren die Polymerisation eingeleitet bzw. durchgeführt wird. Die bei dieser Art der Polymerisation anfallenden Polymerdispersionen sind in vielen Fällen direkt einsetzbar und in Form von Dispersionen verfügbar. Wirkstofffreigabesysteme, die auf der Basis von derartigen Emulsionspolymerisaten hergestellt wurden, weisen jedoch den Nachteil auf, daß die Freigaberate des Wirkstoffs von der thermischen Behandlung des Wirkstofffreigabesystems beim Herstellungsprozeß sowie von der Lagerung abhängen kann.

Zwar ist aus der EP 0274 741 ein Verfahren bekannt, das es auf dem Wege der Extraktion erlaubt, ein von Emulgatoren, Tensiden oder Hilfsstoffen befreites Emulsionspolymerisat zur Verfügung zu stellen, jedoch fanden derartig behandelte Polymere noch keinen Eingang in Wirkstofffreigabesysteme.

Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung Wirkstofffreigabesysteme auf der Basis von Emulsionspolymerisaten - insbesondere auf der Basis von Polyacrylsäureestern bzw. Polymethacrylsäureestern - zur Verfügung zu stellen, die die oben beschriebene Abhängigkeit nicht aufweisen und außerdem auch nach längerer Lagerzeit und unterschiedlichen Lagerungsbedingungen eine im wesentlichen identische Freigabecharakteristik besitzen.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Abhängigkeit der Freigaberate von der thermischen Vorbehandlung während des Herstellungsverfahrens, die im Freigabeverhalten von Wirkstofffreigabesystemen beobachtet werden konnten, auf die Anwesenheit des Emulgators zurückzuführen ist.

Erfindungsgemäß werden die bei der Herstellung von Wirkstofffreigabesystemen eingesetzten Emulsionspolymere vom Emulgator befreit und daraus - mit an sich bekannten Verfahren - die entsprechenden emulgatorfreien Wirkstofffreigabesysteme hergestellt.

Für das Entfernen des Emulgators bzw. der extrahierbaren Hilfsstoffe kommen mehrere Verfahren in Betracht. Prinzipiell wird das Emulsionspolymerisat mit einem Extraktionsmittel behandelt, in dem sich das Polymer selbst nicht löst.

Für die erfindungsgemäßen Extraktionsverfahren wird vorzugsweise Wasser eingesetzt.

Es ist jedoch in Abhängigkeit von der Art des eingesetzten Polymeren - möglich jedes andere Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch einzusetzen, in dem das Polymere selbst nicht löslich ist.

Zur Durchführung der Extraktion besteht zum einen die Möglichkeit, den Emulgator aus der handelsüblichen Emulsion durch Ausfällen des Polymers zu entfernen.

Dies kann mittels üblicher Verfahren, wie z. B. durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Säure, durch Aussalzen, Ausfrieren oder Extraktion erreicht werden.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, den Emulgator bzw. den/die Hilfsstoffe - nach Abtrennen des Dispersionsmittels - aus dem Polymer zu entfernen. Dazu bieten sich beispielsweise folgende Verfahren an:

Gleichgewichtsextraktion, Soxleth-Verfahren, Säulenextraktion oder Dialyse.

Alternativ sind andere Trennverfahren - wie z. B. die Zentrifugation geeignet.

Bevorzugt wird die Extraktion des getrockneten Acrylats (Eudragit NE 30 D®).

Dabei wird das getrocknete Acrylat in einer geeigneten Apparatur zerkleinert bzw. gemahlen und mit Wasser, das ständig erneuert wird, extrahiert. Bevorzugt wird der Emulgator durch Ausfrieren des entsprechenden Emulsionspolymeren und anschließendes Auftauen sowie Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel - vorzugsweise Wasser - entfernt.

Die Herstellung der Wirkstofffreigabesysteme ist - wie schon erwähnt - aus dem Stand der Technik bekannt und u. a. in der Deutschen Offenlegungsschrift 33 14 003 sowie in der Europäischen Patentschrift 0 086 997, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, beschrieben.

Als Trägermaterial sind neben den eingangs erwähnten Polymeren auch solche Polymere geeignet, die sich nach dem Emulsionspolymerisationsverfahren herstellen lassen, wie z. B. PVC, Polylactide, Polystyrol, Polyvinylacetat, Polybutadien, Polyacrylnitril, Polyvinylpyrriolidon, Polyvinylester, Polyvinylether und deren Copolymere. Bevorzugt sind Polymere auf der Basis von Estern der Acryl- und/oder der Methacrylsäure.

Besonderes bevorzugt sind emulsionspolymerisierte Copolymerisate von Methyl- und/oder Ethylestern der Acryl- und Methacrylsäure.

Claims (1)

1. Verwendung eines Emulsionspolymerisates, das unter Anwendung eines Extraktionsmittels, in dem das Emulsionspolymerisat nicht löslich ist, von Emulgatoren oder Tensiden und anderen in dem Lösungsmittel lösbaren Hilfsstoffen befreit wurde, als Wirkstofffreigabesystem.