DE4210941A1 - Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester - Google Patents
Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -esterInfo
- Publication number
- DE4210941A1 DE4210941A1 DE4210941A DE4210941A DE4210941A1 DE 4210941 A1 DE4210941 A1 DE 4210941A1 DE 4210941 A DE4210941 A DE 4210941A DE 4210941 A DE4210941 A DE 4210941A DE 4210941 A1 DE4210941 A1 DE 4210941A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- chain
- straight
- carbon atoms
- hydrogen
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- -1 p-Cl-benzyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXHONQJWLPIFFD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-5-chloropyridin-3-yl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=NC=C(C(=O)CBr)C=C1Cl XXHONQJWLPIFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GESOAXFQXUTOQD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethyl-6-phenoxyhexan-2-one Chemical compound ClCC(=O)C(C)(C)CCCOC1=CC=CC=C1 GESOAXFQXUTOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJWVSPIJCGVHQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbut-3-en-2-amine Chemical compound C=CC(N)CC1=CC=CC=C1 VMJWVSPIJCGVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIFFDUBHGCVTF-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxybut-3-en-2-amine Chemical compound C=CC(N)COCC1=CC=CC=C1 UAIFFDUBHGCVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKORZNPFZXORNH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC(C(=O)O)=NC2=C1 KKORZNPFZXORNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- TZYCDEVRWQLXLX-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(C(C(N=C2C(=C1F)F)C(=O)OCC)=O)O Chemical compound FC1=CC2=C(C(C(N=C2C(=C1F)F)C(=O)OCC)=O)O TZYCDEVRWQLXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOIWFNFUFXXMV-UHFFFAOYSA-N [Br].Cl Chemical compound [Br].Cl SYOIWFNFUFXXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UCKBRIDVNDEKNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F UCKBRIDVNDEKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)-
benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
Aus der EP-A-2 53 235 sind bereits 1,8-verbrückte 4-Chinoloncarbonsäuren mit
einer antibakteriellen Wirkung bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)-
benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl, Formyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, für Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men substituierte Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Koh lenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Methyl, Formyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, für Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men substituierte Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel
worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R7 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R4 für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,
R7 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R4 für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel
worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel
worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon
säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon
säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali, Silber- und
Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p.Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkeitiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men substituierte, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel
R1 für Wasserstoff, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p.Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkeitiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men substituierte, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel
worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R4 für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R4 für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel
worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel
worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, für Vinyl, Allyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, oder für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für einen Rest der Formel
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, für Vinyl, Allyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imidazolyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, oder für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für einen Rest der Formel
worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy be deutet,
R4 für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy be deutet,
R4 für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel
worin
o die Zahl 2 bedeutet, p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl be deutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato men substituiert sind,
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholin substituiertes, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel
o die Zahl 2 bedeutet, p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl be deutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato men substituiert sind,
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholin substituiertes, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel
worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun
gen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, aber vorzugsweise für Wasserstoff steht,
und
T für Halogen, vorzugsweise für Fluor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, aber vorzugsweise für Wasserstoff steht,
und
T für Halogen, vorzugsweise für Fluor steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R⁴-H (III),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter Schutzgasatmosphäre umsetzt, oder
Aldehyde der allgemeinen Formel (IV)
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter Schutzgasatmosphäre umsetzt, oder
Aldehyde der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IIIa), vorzugsweise mit (IIIa)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IIIa), vorzugsweise mit (IIIa)
R⁴-H (III),
W-H (IIIa),
in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
W die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, wobei eine der cyclischen Aminfunktionen durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, geschützt ist,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter gleichzeitiger Cyclisierung umsetzt, die Schutzgruppe nach üblicher Methode abspaltet und anschließend je nach gewünschter Bedeutung für R1 entweder eine Veresterung oder Verseifung nach üblicher Methode durchführt.
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
W die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, wobei eine der cyclischen Aminfunktionen durch eine Schutzgruppe, vorzugsweise tert.-Butoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, geschützt ist,
in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter gleichzeitiger Cyclisierung umsetzt, die Schutzgruppe nach üblicher Methode abspaltet und anschließend je nach gewünschter Bedeutung für R1 entweder eine Veresterung oder Verseifung nach üblicher Methode durchführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Schutzgruppe im Rahmen der Erfindung sind die aus der Peptid-Chemie bekannten
Gruppen wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbo
nyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbo
nyl. Bevorzugt sind Methoxy- und Ethoxycarbonyl.
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse
mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören
bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder
-dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid,
N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Essigester,
Pyridin, Triethylamin, N-Methylpyrrolidin, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es
möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dime
thylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid.
Als Basen eignen sich die üblichen basischen Verbindungen. Hierzu gehören bei
spielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridin, Triethylamin, Diisopropyl
ethylamin oder N-Methylpiperidin, oder bicyclische Amidine wie 1,5-Diazabicyclo-
(3,4,0)-nonene-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo(3,4,0)undecene-5 (DBU) oder DABCO.
Bevorzugt sind Triethylamin, Diisopropylethylamin und DABCO.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1
bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis
+150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Ver
fahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von
0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder Wasser in Kombination
mit einem üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydro
furan oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders be
vorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol ver
wendet.
Die Verseifung erfolgt mit Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonäsure, Schwefelsäure oder Perchlorsäu
re.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis
+130°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch
möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Säure im allgemeinen in einer Menge
von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Esters, einge
setzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Die Verseifung von tert.Butylestern erfolgt im allgemeinen mit Säuren, wie bei
spielsweise Salzsäure oder Trifluoressigsäure, in Anwesenheit eines der oben
angegebenen Lösemittel und/oder Wasser oder deren Gemische, vorzugsweise mit
Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Veresterung der Säuren erfolgt nach üblicher Methode, indem man die Säuren
gegebenenfalls in einem der oben aufgeführten Lösemittel in Anwesenheit eines
Katalysators mit den entsprechenden Alkoholen umsetzt. Bevorzugt wird dann der
entsprechende Alkohol auch als Lösemittel eingesetzt.
Als Katalysatoren können anorganische Säuren, wie bespielsweise Schwefelsäure
oder anorganische Säurechloride, wie beispielsweise Thionylchlorid, eingesetzt
werden.
Im allgemeinen setzt man 0,01 bis 1, bevorzugt 0,05 bis 0,5 mol Katalysator, bezo
gen auf 1 mol Reaktionspartner, ein.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt nach literaturbekannten Methoden
(vgl. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Synthese von Peptiden II,
4. Auflage, Bd. 15/1, 15/2, Georg Thieme Verlag), bevorzugt mit Trifluoressigsäure
in Anisol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind als konkrete Stoffvertreter teil
weise bekannt (vgl. hierzu EP 2 53 235 A1) oder neu und können beispielsweise her
gestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R16 für einen C1-C4-Alkylrest steht,
mit einer α-Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel (VI)
R16 für einen C1-C4-Alkylrest steht,
mit einer α-Halogencarbonylverbindung der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
X für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemitteln und Basen, vorzugsweise Dimethyl formamid und Kaliumcarbonat, umsetzt, oder
indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
X für Halogen, vorzugsweise für Brom steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemitteln und Basen, vorzugsweise Dimethyl formamid und Kaliumcarbonat, umsetzt, oder
indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R16 die oben angegebene Bedeutung hat und
R17 für C1-C4-Alkoxy steht, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
R16 die oben angegebene Bedeutung hat und
R17 für C1-C4-Alkoxy steht, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Ethanol, und gegebenen falls in Anwesenheit einer dort ebenfalls aufgeführten Aminbase, umsetzt und anschließend mit Dimethoxyethan und Natriumhydrid in die Verbindungen der all gemeinen Formel (IX)
R2 die oben angegebene Bedeutung hat und
R18 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugsweise Ethanol, und gegebenen falls in Anwesenheit einer dort ebenfalls aufgeführten Aminbase, umsetzt und anschließend mit Dimethoxyethan und Natriumhydrid in die Verbindungen der all gemeinen Formel (IX)
in welcher
R2, R16 und R18 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
anschließend durch Ozonolyse nach üblichen Methoden die Doppelbindung zur Carbonylfunktion spaltet,
und in einem letzten Schritt die Cyclisierung wie oben beschrieben durchführt, und im Fall der oben unter R2 und R3 aufgeführten weiteren Substituenten diese nach üblichen Methoden variiert.
R2, R16 und R18 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
anschließend durch Ozonolyse nach üblichen Methoden die Doppelbindung zur Carbonylfunktion spaltet,
und in einem letzten Schritt die Cyclisierung wie oben beschrieben durchführt, und im Fall der oben unter R2 und R3 aufgeführten weiteren Substituenten diese nach üblichen Methoden variiert.
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) erfolgt in
einem Temperaturbereich von -20°C bis +30°C, vorzugsweise von 0°C bis Raum
temperatur, und Normaldruck.
Die Ozonolyse wird im allgemeinen bei -78°C in einem Lösemittelgemisch Metha
nol/Methylenchlorid und unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) und (VIII) sind teilweise bekannt,
oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind größtenteils neu und können
nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind an sich bekannt (vgl.
hierzu EP 2 53 235 A1) oder können nach üblicher Methode hergestellt werden.
Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IIIa) bekannt,
teilweise käuflich oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Aldehyde der allgemeinen Formel (IV) sind an sich bekannt oder können nach
publizierten Methoden hergestellt werden (vgl. EP 2 53 235 A1).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) zeigen ein weiteres nicht
vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie sind
überraschenderweise geeignet zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen.
Ebenso können die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) dieses Wirkspek
trum aufweisen.
Der Nachweis wurde in mit Hepatitis B Virus DNA transfizierten Hepatomzellen
(HEPG 2.2.15) geführt. Die Ergebnisse der unten aufgeführten Beispiele wurden zu
dem in der folgenden Literaturangabe (Sells, M.A.; Chen, M.L., Acs, G., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA S. 1005-1009, Vol. 84 (1987) beschriebenen HBV-Testsystem
ermittelt:
Transfizierte Hepatomzellen (HEP (32.2.15) wurden mit verschiedenen Konzentra
tionen an der jeweiligen Verbindung inkubiert. Durch Behandlung der transfizierten
Hepatomzellinie HEP G2.2.15 mit den erfindungsgemäßen Verbindungen konnte
das Auftreten der virusspezifischen HBV.DNA im Überstand sowie eine Reduktion
des HBsAg Spiegels gezeigt werden. Es wurde weiter gefunden, daß die erfindungs
gemäßen Verbindungen zu einer Reduktion der replikativen Intermediate der Hepa
titisviren führen. Im Überstand der Zellkulturen wurde nach PEG Fällung der Gehalt
an HBV-DNA bestimmt. Dies geschah unter Verwendung einer nicht radioaktiv
markierten HBV genomischen DNA Probe (Pauly, P., 1982, Ph. D. Thesis,
University of Göttingen, F.R.G.; Köchel et al., 1990, EMBL, Accession-Nr. X
51790). Gleichzeitig erfolgte der Nachweis der Beeinflussung der HBsAG Bildung
mittels eines kommerziell erhältlichen Elisa Tests. Die angegebenen IC50-Werte
beziehen sich auf die Substratkonzentrationen, die unter den oben aufgeführten
Testbedingungen eine 50%ige Hemmung der HBV-DNA Konzentration im Über
stand bewirken.
Gleichzeitig erfolgte die Bestimmung des möglicherweise vorhandenen cytotoxi
schen Einflusses der erfindungsgemäßen Verbindungen mittels Kristallviolettfär
bung bzw. über den Einbau von radioaktiv markiertem Thymidin in die zelluläre
DNA.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf andere Zellen wurde durch
Inkubation von HEL-, MEF-Zellen getestet. Es zeigte sich keine Beeinflussung der
Vitalität dieser Zellen bis zu einer Konzentration von 250 µM.
Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen
können beispielsweise genannt werden:
Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer Hepati
tis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitisviren; ferner
Virusinfektionen mit Herpesviren Typ 1, 2, Zytomegaloviren, Varizella-Zoster-
Viren und HIV.
Besonders bevorzugt ist die Behandlung von chronischen Hepatitis-B Virusinfektio
nen und die Behandlung von akuter Hepatitis-B Virusinfektion.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere
Verbindungen der Formeln (I) oder (II) enthalten oder die aus einem oder mehreren
Wirkstoffen der Formeln (I) und (II) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung
dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formeln (I) und (II) sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung,
vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin
dungen der Formeln (I) und (II) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in
üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirk
stoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt
mengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je
24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge
wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk
stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg
Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu
behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zube
reitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall,
innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
9,10-Difluor-2-ethoxycarbonyl-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxa-cin-6-
carbonsäureethylester
Die Verbindung wird nach den in EP-A-2 53 235 publizierten Verfahren hergestellt.
1-(4-Phenyl-but-1-en-3-y-)-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-chinolin-3-carbon-säure
ethylester
Zu einer Lösung von 4,57 g (14,3 mmol) 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoyl)-
acrylsäureethylester in 20 ml Ethanol tropft man bei 0°C eine Lösung von 2,10 g
(14,3 mmol) 3-Amino-4-phenyl-1-buten. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur, engt
anschließend im Vakuum ein und trocknet im Hochvakuum. Der Rückstand wird in
20 ml wasserfreiem Dimethoxyethan gelöst und bei 0°C zu einer Suspension von
602 mg (80%, 20 mmol) Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem Dimethoxyethan ge
tropft. Man rührt 1 h bei 0°C, versetzt mit 4,5 ml Eisessig und engt im Vakuum ein.
Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Man trocknet
die organische Phase mit Natriumsulfat, engt ein und chromatographiert an Kiesel
gel mit Toluol/Essigester.
Ausbeute: 3,63 g (63%).
Ausbeute: 3,63 g (63%).
1-(4-Benzyloxy-but-1-en-3-yl)-4-oxo-6,7,8-trifluor-4H-chinolin-3-car-bonsäure
ethylester
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels II wurde die Titelverbindung aus 3-Amino-4-benzyloxy-1-buten hergestellt.
Ausbeute: 42%; Schmelzpunkt 61-63°C.
Ausbeute: 42%; Schmelzpunkt 61-63°C.
3-Benzyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-
carbonsäureethylester
In eine Lösung von 3,6 g (9,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 80 ml Methanol und 20 ml Methylenchlorid leitet man bei -78°C Ozon bis zur beginnen
den Blaufärbung. Überschüssiges Ozon wird mit Stickstoff vertrieben. Man gibt
7,1 ml Dimethylsulfid bei -78°C zu und läßt auf Raumtemperatur kommen. Man
engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 50 ml wasserfreiem DMF auf und
versetzt mit 1,25 g (9,0 mmol) Kaliumcarbonat. Nach 1 h bei Raumtemperatur fügt
man 5 ml Eisessig sowie anschließend 500 ml Wasser, saugt den ausgefallenen
Niederschlag ab und trocknet im Hochvakuum.
Ausbeute: 3,3 g (95%); Schmelzpunkt <260°C.
Ausbeute: 3,3 g (95%); Schmelzpunkt <260°C.
3-Benzyloxymethyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzox-acin-6-
carbonsäureethylester
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels IV wurde die Titelverbindung durch
Einsatz der Verbindung aus Beispiel III hergestellt.
Ausbeute: 45%.
Ausbeute: 45%.
3-Benzyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-ca-rbonsäure
3,3 g (8,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV, 47 ml Eisessig, 41 ml Wasser und
1 ml konzentrierte Schwefelsäure werden zusammen 4 h unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag
ab und trocknet ihn im Hochvakuum.
Ausbeute: 2,5 g (81%); Schmelzpunkt: <260°C.
Ausbeute: 2,5 g (81%); Schmelzpunkt: <260°C.
3-Benzyloxymethyl-9,10-difluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzox-acin-6-
carbonsäure
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels VI wurde durch Umsetzung der Verbin
dung aus Beispiel V die Titelverbindung hergestellt.
Ausbeute: 77%; Schmelzpunkt: 168-170°C.
Ausbeute: 77%; Schmelzpunkt: 168-170°C.
9,10-Difluor-2-(2-methyl-5-phenoxy-2-pentyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d-,e)(1,4)-
benzoxacin-6-carbonsäureethylester
Unter Argon wurden 2 g (7,38 mmol) 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinoloncarbon-säureethylester in 20 ml abs. DMF suspendiert. Es wurden 2,55 g (18,44 mmol)
K2CO3 und 3,76 g (14,75 mmol) 1-Chlor-3,3-dimethyl-6-phenoxy-2-hexanon in
20 ml abs. DMF zugegeben und 6 h auf 80°C erhitzt. Es wurden weitere 1,8 g
(7,38 mmol) Chlorketon addiert und weitere 14 h auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen
wurde der Ansatz auf 400 ml Wasser gegeben und mit IN HCI angesäuert. Man
extrahiert mehrmals mit CH2Cl2, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet
über Na2SO4 und engt ein. Man löst in wenig CH2Cl2: MeOH = 100:3 und reinigt
über eine Kieselgelsäule (gleiches Laufmittel).
Ausbeute: 1,15 g (34% der Theorie); Schmelzpunkt: 96%.
Ausbeute: 1,15 g (34% der Theorie); Schmelzpunkt: 96%.
9,10-Difluor-2-(2-methyl-5-phenoxy-2-pentyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d-,e)(1,4)-
benzoxacin-6-carbonsäure
1,1 g (2,34 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII werden in einem Gemisch aus
1,5 ml H2SO4, 12 ml H2O und 18 ml Essigsäure suspendiert und erhitzt 4 h auf
120°C. Man läßt abkühlen, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach und
trocknet im Hochvakuum. Man erhält 0,89 g (86% der Theorie) der Titelverbin
dung.
Schmelzpunkt: 212°C.
Schmelzpunkt: 212°C.
9,10-Difluor-2-(2-amino-3-chloro-5-pyridyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,-e)(1,4)benz
oxacin-6-carbosäure
Unter Argon gibt man zu 2 g (7,38 mmol) 6,7,8-Trifluor-4-hydroxy-3-chinolon
carbonsäureethylester in 20 ml abs. DMF 1,55 g (18,44 mmol) K2CO3. Dazu addiert
man eine Lösung von 3,7 g (14,75 mmol) 1-Brom-2-(2-amino-3-chloro-5-pyridyl)-
2-ethanon in 20 ml abs. DMF und erhitzt 8 h auf 90°C. Das Lösemittel wird im
Vakuum entfernt, der Feststoff mit Wasser verrührt und abgesaugt. Der Rückstand
wird mit Aceton aufgenommen und eingeengt bis zur Kristallbildung. Das Rohpro
dukt wird abgesaugt und an Kieselgel (Laufmittel CH2Cl2:MeOH = 100:5) gerei
nigt. Man erhält 2,58 g (83% der Theorie) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 200°C (Zersetzung).
Schmelzpunkt: 200°C (Zersetzung).
9,10-Difluor-2-(2-amino-3-chloro-5-pyridyl)-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,-e)(1,4)benz
oxacin-6-carbonsäure
Zu 2,5 g (5,96 mmol) der Verbindung aus Beispiel X gibt man 12 ml Essigsäure,
8 ml Wasser und 3 ml H2SO4. Die Suspension wird 2 h auf 120°C erhitzt. Nach
Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, der Feststoff abgesogen und mit Wasser neu
tral gewaschen. Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 702 mg
(30% der Theorie) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: <230°C.
Schmelzpunkt: <230°C.
9-Fluor-3-methyl-10-(4-(2-chlorphenyl)piperazin-1-yl)-7-oxo-7H-pyrid-o(1,2,3-de)-
(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure
300 mg (1 ,075 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benz
oxacin-6-c-arbonsäure werden in 8 ml DMSO suspendiert und mit 520 mg
(3,23 mmol) N-(2-Chlor)-phenylpiperazin versetzt und 2 h bei 100°C erhitzt. Das
Lösemittel wird im Kugelrohrvakuum entfernt (Badtemperatur 80°C), der Rück
stand mit Ether verrührt, abgesaugt und der Feststoff anschließend mit Isopropanol
verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute 322 mg (95% der Theorie); F°C: <265.
Ausbeute 322 mg (95% der Theorie); F°C: <265.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1 und 2 aufgeführ
ten Verbindungen hergestellt:
9-Fluor-3-methyl-10-(4-cyclopropy1)piperazin-1-yl)-7-oxo-7H-pyrido-
(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure
300 mg (1,075 mmol) 9,10-Difluor-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benz
oxacin-6-carbonsäure werden in 8 ml DMSO suspendiert, mit 139,8 mg
(1,075 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin und 240,8 mg (2,15 mmol) DABCO versetzt
und 1 h bei 100°C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösemittel im
Kugelrohrvakuum abdestilliert, der Rückstand mit Isopropanol aufgeschlämmt und
der Feststoff abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 398 g (78% der Theorie) als Feststoff; F°C: <265.
Ausbeute: 398 g (78% der Theorie) als Feststoff; F°C: <265.
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 9 werden die in den Tabellen 3, 4 und 5
aufgeführten Verbindungen erhalten:
3-Benzyl-9-fluor-7-oxo-10-(1-piperazinyl)-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)b-enzoxacin-6-
carbonsäure
355 mg (1,0 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI, 5 ml DMSO, 1,7 ml Diisopro
pylethylamin (10 mmol) und 172 mg (2,0 mmol) Piperazin werden 4 h unter Rück
fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Ether und saugt den ausgefalle
nen Niederschlag ab.
Ausbeute: 290 mg (69%); Schmelzpunkt: 169°C (Zers.).
Ausbeute: 290 mg (69%); Schmelzpunkt: 169°C (Zers.).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 20 werden die in Tabelle 6 aufgeführten
Verbindungen hergestellt.
9-Fluor-2-(2-methyl-5-phenoxy-2-pentyl)-10-piperazinyl-7-oxo-7H-pyri-do-
(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure
Unter Argon werden 0,2 g (0,453 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX in 2 ml
absolutem DMF suspendiert. Man gibt 0,11 g (0,906 mmol) Diisopropylethylamin
und 0,12 g (1,36 mmol) Piperazin zu und erhitzt 4 h auf 120°C.
Man destilliert das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit Ether und saugt
das Produkt ab. Man wäscht mit Wasser und trocknet im Hochvakuum.
9-Fluor-2-(2-methyl-5-phenoxy-2-pentyl)-10-(3-methyl-1-piperazinyl)--7-oxo-
7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure
In Analogie zu Beispiel 24 wird die Titelverbindung mit 2-Methylpiperazin herge
stellt.
Die in Tabelle 7 aufgeführten Beispiele werden in Analogie zu den dort angegebe
nen Verbindungen hergestellt:
Claims (10)
1. 9-fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate
der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die CONH2-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, für Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffato men steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R7 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R4 für Halogen oder über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diaza cycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi tuiert sind,
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und deren Hydrate und Salze.
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die CONH2-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, für Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituierte Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffato men steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R7 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R4 für Halogen oder über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diaza cycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substi tuiert sind,
R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten und deren Hydrate und Salze.
2. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate
der Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
R1 für Wasserstoff, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierte, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffato men steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R4 für Fluor oder über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacyclo heptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substitu iert sind,
R11b Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
R1 für Wasserstoff, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierte, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffato men steht, oder für Biphenyl oder für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad kettiges Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeutet,
n eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
und
B geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Wasserstoff bedeutet,
R4 für Fluor oder über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacyclo heptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o eine Zahl 2 oder 3 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluoralkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substitu iert sind,
R11b Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholino substituierte, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
3. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate
der Formel (I) gemäß Anspruch 1
in welcher
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, für Vinyl, Allyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, oder für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht, oder
für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Eth oxy bedeutet,
R4 für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o die Zahl 2 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluor alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholin substituiertes, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
in welcher
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Methyl, Benzyl, p-Cl-Benzyl, Carboxy oder für die -CONH2-Gruppe steht, für Vinyl, Allyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Benzyloxy, Imi dazolyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl substituierte, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff, oder für Carboxy, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen steht, oder
für geradkettiges oder verzweigtes, durch Carboxy, Phenoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituierte, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men steht, oder
für einen Rest der Formel worin
A ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Acetyl bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Eth oxy bedeutet,
R4 für über N-gebundenes Imidazolyl oder 1,4-Diazacycloheptanyl steht, oder für einen Rest der Formel worin
o die Zahl 2 bedeutet,
p eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
D die -CH2-Gruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
R10 Cyclopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Perfluor alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, R11 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R12 geradkettiges oder verzweigtes, durch Hydroxy, Benzyloxy, Phenoxy oder Morpholin substituiertes, Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und im Fall, daß R3 nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R4 außerdem für einen Rest der Formel worin
R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Ansprüchen 1 bis 3 gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
T für Halogen steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)R⁴-H (III)in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösemittein, in Anwesenheit einer Base unter Schutzgasat mosphäre umsetzt,
oder
Aldehyde der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IIIa)R⁴-H (III),W-H (IIIa),in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
W die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, wobei eine der cycli schen Aminfunktionen durch eine Schutzgruppe geschützt ist, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter gleichzeitiger Cyclisierung umsetzt, die Schutzgruppe nach üblicher Methode abspaltet und anschließend je nach gewünschter Bedeutung für R1 entweder eine Ver esterung oder Verseifung nach üblicher Methode durchführt.
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
T für Halogen steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)R⁴-H (III)in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösemittein, in Anwesenheit einer Base unter Schutzgasat mosphäre umsetzt,
oder
Aldehyde der allgemeinen Formel (IV) in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (IIIa)R⁴-H (III),W-H (IIIa),in welcher
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
W die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, wobei eine der cycli schen Aminfunktionen durch eine Schutzgruppe geschützt ist, in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer Base unter gleichzeitiger Cyclisierung umsetzt, die Schutzgruppe nach üblicher Methode abspaltet und anschließend je nach gewünschter Bedeutung für R1 entweder eine Ver esterung oder Verseifung nach üblicher Methode durchführt.
5. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate
gemäß Ansprüchen 1 bis 3, zur Bekämpfung von Krankheiten.
6. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate
gemäß Ansprüchen 1 bis 3, zur Bekämpfung von Virusinfektionen.
7. 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-carbonsäure-Deri-vate
gemäß Ansprüchen 1 bis 3, zur Bekämpfung der Hepatitis.
8. Arzneimittel enthaltend 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benz
oxacin-6-carbonsäure-Derivate gemäß Ansprüchen 1 bis 3.
9. Antivirale Mittel enthaltend 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benz
oxacin-6-carbonsäure-Derivate gemäß Ansprüchen 1 bis 3.
10. Verwendung von 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-d,e)(1,4)benzoxacin-6-car
bonsäure-Derivate gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Herstellung von Arz
neimitteln.
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4210941A DE4210941A1 (de) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester |
| NO93931010A NO931010L (no) | 1992-04-02 | 1993-03-19 | Nye 9-fluor-7-okso-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoksazin-6-karbonsyrer og -estere |
| EP93104662A EP0563734A1 (de) | 1992-04-02 | 1993-03-22 | Neue 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido 1,2-3-de 1,4 benzoxazin-6-carbonsäuren und -ester und ihre Verwendung als antivirale Mittel |
| KR1019930004768A KR930021642A (ko) | 1992-04-02 | 1993-03-26 | 9-플루오로-7-옥소-7h-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산 및 에스테르 |
| MX9301746A MX9301746A (es) | 1992-04-02 | 1993-03-29 | Nuevos acidos 9-fluor-7-oxo-7h-pirido(1,2,3,-de)(1,4)-benzoxacin-6-carboxilicos y sus esteres, procedimiento para su preparacion y medicamentos que los contienen. |
| CA002093108A CA2093108A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-03-30 | 9-fluoro-7-oxo-7h-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6- carboxylic acids and esters |
| IL105215A IL105215A0 (en) | 1992-04-02 | 1993-03-30 | 9-fluoro-7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine-6-carboxylic acids and their esters,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HU9300923A HU9300923D0 (en) | 1992-04-02 | 1993-03-30 | Method for producing 9-fluorine-7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine-6-carboxylic acid and esters thereof |
| FI931452A FI931452A7 (fi) | 1992-04-02 | 1993-03-31 | Nya 9-fluor-7-oxo-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)bensoxazin-6-karboxylsyror och -estrar |
| PL29832293A PL298322A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-03-31 | Novel 9-fluoro-7-oxo-7h-pyrido/1, 2, 3-de//1,4/-benzoxazine -6-carboxylic acids and their esters, method of obtaining them and therapetic agents containing them |
| JP5098868A JPH0649074A (ja) | 1992-04-02 | 1993-04-01 | 新規な９−フルオロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸およびエステル |
| ZA932348A ZA932348B (en) | 1992-04-02 | 1993-04-01 | New 9-fluoro-7-oxo-7H-pyrido/1,2,3-de/1,4/benzoxazine-6-carboxylic acids and esters |
| CN93104076A CN1079745A (zh) | 1992-04-02 | 1993-04-02 | 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯 |
| AU35693/93A AU3569393A (en) | 1992-04-02 | 1993-04-02 | New 9-fluoro-7-oxo-7H-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine-6- carboxylic acids and esters |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4210941A DE4210941A1 (de) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4210941A1 true DE4210941A1 (de) | 1993-10-07 |
Family
ID=6455792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4210941A Withdrawn DE4210941A1 (de) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | Neue 9-Fluor-7.oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0563734A1 (de) |
| JP (1) | JPH0649074A (de) |
| KR (1) | KR930021642A (de) |
| CN (1) | CN1079745A (de) |
| AU (1) | AU3569393A (de) |
| CA (1) | CA2093108A1 (de) |
| DE (1) | DE4210941A1 (de) |
| FI (1) | FI931452A7 (de) |
| HU (1) | HU9300923D0 (de) |
| IL (1) | IL105215A0 (de) |
| MX (1) | MX9301746A (de) |
| NO (1) | NO931010L (de) |
| PL (1) | PL298322A1 (de) |
| ZA (1) | ZA932348B (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4418510A1 (de) * | 1994-05-27 | 1995-11-30 | Bayer Ag | 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate |
| WO1998054140A1 (en) * | 1997-05-27 | 1998-12-03 | Dongwha Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Novel terephthalamide derivatives |
| WO1999033835A1 (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sankyo Company, Limited | Fused-ring quinolinecarboxylic acid derivatives |
| KR100579792B1 (ko) | 1998-05-13 | 2006-05-12 | 동화약품공업주식회사 | 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 |
| WO2001078648A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. | 6-methylnicotinamide derivatives as antiviral agents |
| US6547764B2 (en) | 2000-05-31 | 2003-04-15 | Novo Nordisk A/S | Double pointed injection needle |
| PT1451194E (pt) | 2001-10-03 | 2007-01-31 | Teva Pharma | Preparação de hemi-hidrato de levofloxacina |
| CA2498291C (en) | 2002-09-10 | 2009-04-07 | Pfizer Products Inc. | Diazabicyclic compounds useful in the treatment of cns and other disorders |
| JP4818847B2 (ja) | 2005-11-07 | 2011-11-16 | アスモ株式会社 | モータ制御装置 |
| EA024099B1 (ru) | 2010-09-13 | 2016-08-31 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Гетероциклические соединения для лечения или профилактики расстройств, вызываемых ослабленной нейротрансмиссией серотонина, норэпинефрина или допамина |
| WO2013137479A1 (en) * | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Decahydroquinoxaline derivatives and analogs thereof |
| KR101678261B1 (ko) | 2012-07-31 | 2016-11-21 | 주식회사 엘지화학 | 유기전자소자용 기판 |
| TWI867119B (zh) * | 2019-12-20 | 2024-12-21 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之雙環和三環脲類及醯胺類、其類似物及使用其之方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623757A1 (de) * | 1986-07-15 | 1988-01-21 | Bayer Ag | Neue 1,8-verbrueckte 4-chinoloncarbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
-
1992
- 1992-04-02 DE DE4210941A patent/DE4210941A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-19 NO NO93931010A patent/NO931010L/no unknown
- 1993-03-22 EP EP93104662A patent/EP0563734A1/de not_active Withdrawn
- 1993-03-26 KR KR1019930004768A patent/KR930021642A/ko not_active Withdrawn
- 1993-03-29 MX MX9301746A patent/MX9301746A/es unknown
- 1993-03-30 HU HU9300923A patent/HU9300923D0/hu unknown
- 1993-03-30 CA CA002093108A patent/CA2093108A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-30 IL IL105215A patent/IL105215A0/xx unknown
- 1993-03-31 FI FI931452A patent/FI931452A7/fi unknown
- 1993-03-31 PL PL29832293A patent/PL298322A1/xx unknown
- 1993-04-01 ZA ZA932348A patent/ZA932348B/xx unknown
- 1993-04-01 JP JP5098868A patent/JPH0649074A/ja active Pending
- 1993-04-02 AU AU35693/93A patent/AU3569393A/en not_active Abandoned
- 1993-04-02 CN CN93104076A patent/CN1079745A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0649074A (ja) | 1994-02-22 |
| HU9300923D0 (en) | 1993-06-28 |
| EP0563734A1 (de) | 1993-10-06 |
| NO931010L (no) | 1993-10-04 |
| CN1079745A (zh) | 1993-12-22 |
| PL298322A1 (en) | 1993-10-04 |
| ZA932348B (en) | 1993-10-15 |
| FI931452A0 (fi) | 1993-03-31 |
| CA2093108A1 (en) | 1993-10-03 |
| IL105215A0 (en) | 1993-07-08 |
| FI931452A7 (fi) | 1993-10-03 |
| NO931010D0 (no) | 1993-03-19 |
| MX9301746A (es) | 1993-11-01 |
| AU3569393A (en) | 1993-10-07 |
| KR930021642A (ko) | 1993-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0287907B1 (de) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE69021501T2 (de) | Anti-entzündende 4-aminophenol-derivate. | |
| EP0041673B1 (de) | Imidazolderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate | |
| DE69813605T2 (de) | Benzofuranderivate | |
| DE69018876T2 (de) | Pyridazinon-Derivate. | |
| EP0043940B1 (de) | 3,1-Benzoxazin-2-one, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0563734A1 (de) | Neue 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido 1,2-3-de 1,4 benzoxazin-6-carbonsäuren und -ester und ihre Verwendung als antivirale Mittel | |
| DE3309596A1 (de) | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| DE9290042U1 (de) | Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen | |
| DE4210942A1 (de) | 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester | |
| EP0080176B1 (de) | Triazolochinazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE1518452C3 (de) | 4 substituierte 2 Benzhydryl 2 butanol Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2617955A1 (de) | Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0621037A1 (de) | Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0064255B1 (de) | Benzopyranylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte | |
| DE2658558A1 (de) | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| CH645368A5 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. | |
| EP1157014B1 (de) | Polycyclische 2-amino-dihydrothiazolsysteme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3028064C2 (de) | ||
| DE4019080A1 (de) | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0088986A2 (de) | Bicyclische Phenolether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69500156T2 (de) | Imidazopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1929921A1 (de) | Neue 1-Alyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsaeureester sowie deren Saeureadditionssalze und quaternaere Ammoniumverbindungen | |
| DE1545786A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeure-N-methylpiperaziden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |