DE4302244A1 - Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung und dessen Verwendung - Google Patents
Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung und dessen VerwendungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein antivirales Chemotherapeutikum mit
Breitbandwirkung und dessen Verwendung.
Viele schwere Erkrankungen werden durch Viren hervorgerufen. Im
Gegensatz zu Bakterien sind Viren sehr schwer zu bekämpfen und
es gibt bisher sehr wenige Arzneimittel, die überhaupt eine
Wirkung gegenüber Viren zeigen. Vor allem aufgrund der Variabi
lität ihrer Außenhülle können sie sich dem Angriff von spezifi
schen Antikörpern leicht entziehen, weswegen auch eine Impfung
oft wirkungslos ist. Zu den bei Menschen schwere Erkrankungen
verursachenden Viren gehören unter anderem die Herpesviren, wie
Herpes simplex, Varicella-Zoster-, Epstein-Barr- und Zytomega
lie-Virus, das Hepatitis B-Virus, die Influenza-Viren, Masern-,
Mumps- und Röteln-Viren, das Tollwut-Virus, Meningitis ver
ursachende Viren sowie Retro-Viren, die für Tumore und die
Immunschwächekrankheit Aids verantwortlich sind. Es ist daher
ein lange bestehendes Bedürfnis, Mittel zur Bekämpfung dieser
Viren zu finden, die gleichzeitig den Wirt, d. h. den Menschen,
nicht schädigen. Antiviral wirkende Chemotherapeutika sollen,
ohne den normalen Zellstoffwechsel zu schädigen, in virus
spezifische Synthesevorgänge eingreifen.
Zur Bekämpfung von Virenerkrankungen sind einige Verbindungen
bekannt, z. B. Amantadin, Ribavirin, Aciclovir und Tyrozidin,
die jeweils nur gegen wenige Virusstämme wirksam sind. Um die
Wirkung dieser Verbindungen noch zu verbessern bzw. um diese
Verbindungen direkt in die Zelle, die von Viren befallen ist,
zu bringen, wird beispielsweise in DE-A 37 26 100 vorgeschla
gen, das antivirale Mittel eingeschlossen in Mizellen zu
verabreichen. Als mizellbildende Substanz wird hierzu eine
quaternäre Ammonium- oder Pyridiniumverbindung verwendet, die
einen hydrophoben Anteil aufweist. Oberhalb bestimmter Konzen
trationen, die als kritische Mizellbildungskonzentrationen
bezeichnet werden, bilden diese Verbindungen in wäßriger Phase
Mizellen, d. h. Aggregate, deren hydrophober Teil nach innen
ragt und deren hydrophiler Teil nach außen ragt, die innen das
antivirale Mittel aufnehmen können und es aufgrund ihrer hydro
philen Oberfläche in Zellen einschleusen können. Das aktive
Prinzip ist hier das antivirale Mittel, wie z. B. Tyrozidin, und
die Mizelle ist das Vehikel. Die in DE-A 37 26 100 beschriebe
nen, aktive Substanzen enthaltenden Mizellen können nur topisch
und somit nicht systemisch angewandt werden.
Weiterhin ist es bekannt, quaternäre Ammonium- oder Pyridinium
verbindungen als Desinfektionsmittel zu verwenden. Desinfek
tionsmittel werden eingesetzt, um Gegenstände oder Oberflächen
von pathogenen Keimen, z. B. Viren, zu befreien. Da die Desin
fektion zur Behandlung von freien Viren auf Oberflächen oder in
nicht lebendem Material eingesetzt wird, ist es irrelevant, ob
dieses Mittel gleichzeitig mit den Viren auch deren Wirt schä
digen könnte. Desinfektionsmittel werden normalerweise jedoch
in so hohen Konzentrationen eingesetzt, daß sie prinzipiell
zelltoxisch sind.
Es war nun Aufgabe der Erfindung, ein Mittel zur Verfügung zu
stellen, mit dem eine Vielzahl von Viren prophylaktisch und
therapeutisch bekämpft werden kann, bei dem die Nebenwirkungen
gering sind und das gut verträglich ist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein antivirales Chemotherapeu
tikum mit Breitbandwirkung, das dadurch gekennzeichnet, daß es
eine amphiphile Verbindung mit mindestens einer kationischen
Gruppe im hydrophilen Teil sowie einen pharmazeutisch annehm
baren Träger enthält.
Amphiphile Verbindungen sind solche Verbindungen, die sowohl
hydrophile als auch hydrophobe Eigenschaften aufweisen, d. h.
die sowohl hydrophile als auch hydrophobe Bereiche haben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß amphiphile Ver
bindungen mit mindestens einer kationischen Gruppe, wenn sie in
sehr geringen Konzentrationen in einem pharmazeutisch annehm
baren Träger, bevorzugt einer wäßrigen Phase, gelöst oder
dispergiert verwendet werden, gegen Viren, auch wenn diese
bereits in eine Wirtszelle eingedrungen sind, wirken, wobei
jedoch die Wirtszellen nicht geschädigt werden. Im Gegensatz zu
der bisher bekannten Anwendung von quaternären Verbindungen,
bei denen sich Mizellen bilden, die sich an die Zellwand
anlagern und die das im Kern enthaltene Mittel in die Zelle
übermitteln, wird bei dem erfindungsgemäßen antiviralen
Chemotherapeutikum die Zelle oder das Virus von der amphiphilen
Verbindung, die monomer oder oligomer vorliegt, derart ver
ändert, daß die Virusvermehrung verhindert und die Virusinfek
tion gestoppt wird. Die Wirtszelle wird dadurch nicht, wie es
bei Verwendung von viruziden Desinfektionsmitteln der Fall ist,
geschädigt. Auf diese Weise werden bei dem erfindungsgemäßen
antiviralen Chemotherapeutikum kaum Nebenwirkungen festge
stellt, und die therapeutische Breite ist sehr vorteilhaft.
Wesentlicher Bestandteil des erfindungsgemäßen antiviralen
Chemotherapeutikums mit Breitbandwirkung, das auch als Breit
bandvirustatikum bezeichnet werden kann, ist eine amphiphile
Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe im hydro
philen Teil. Bevorzugt ist die kationische Gruppe ein quaternä
res Stickstoffatom.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
antiviralen Chemotherapeutikums umfaßt der hydrophile Bereich
der amphiphilen Verbindung mindestens eine Gruppe der Formel I
worin die Reste R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
unabhängig voneinander jeweils einen gesättigten oder ungesät
tigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenen
falls mit hydrophilen Resten substituiert sein kann, bedeuten.
Eine oder mehrere Gruppen der Formel I sind in der erfindungs
gemäßen amphiphilen Verbindung mit dem hydrophoben Anteil des
amphiphilen Moleküls verknüpft. Bevorzugt weist die amphiphile
Verbindung 1 bis 3 Gruppen der Formel I auf, besonders bevor
zugt nur eine Gruppe der Formel I.
Die Reste R1, R2 und R3 können gleich oder verschieden sein und
bedeuten jeweils unabhängig voneinander einen gesättigten oder
ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugs
weise einen Methylrest. Der Ausdruck "gesättigter oder ungesät
tigter Alkylrest" beinhaltet sowohl lineare als auch verzweigte
Alkylreste. Die Reste R1, R2 und R3 werden so ausgewählt, daß
die Hydrophilie des quaternären Stickstoffatoms nicht beein
trächtigt wird.
Die Reste R1, R2 und R3 können jeweils unabhängig voneinander
mit hydrophilen Resten substituiert sein. Bevorzugt werden
als hydrophile Reste Hydroxy-, primäre, sekundäre oder
tertiäre Aminoreste, Halogenid-, Sulfonat-, Phosphonat-,
Carboxyl-, Phosphat-, Carboxamid- oder Aldehydreste verwendet,
wobei Hydroxy- und primäre, sekundäre oder tertiäre Aminoreste
besonders bevorzugt sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungs
gemäßen antiviralen Chemotherapeutikums umfaßt der hydrophile
Anteil der amphiphilen Verbindung statt eines Restes der Formel
I oder zusätzlich zu diesem mindestens einen 4- bis 14-gliedri
gen mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten oder ungesättig
ten heterocyclischen Ring, der weitere Heteroatome ausgewählt
aus N, O und S aufweisen kann und mindestens ein quaternäres
Stickstoffatom als kationische Stelle enthält. Bevorzugt ist
der heterocyclische Ring ein Heterocyclus mit ein oder zwei
Stickstoffatomen, z. B. ein Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-,
Pyridin-, Pyrimidin, Pyrazin-, Indol-, Chinolin-, Isochinolin-,
Chinoxalin- oder Chinazolinring. Besonders bevorzugt ist der
heterocyclische Ring ein Pyridiniumring. Die amphiphile
Verbindung enthält bevorzugt bis zu drei Heterocyclen und
besonders bevorzugt einen Heterocyclus als hydrophilen Anteil.
Der heterocyclische Ring kann mit einem oder mehreren hydro
philen Resten, linearen oder verzweigten C1- bis C4-Alkyl- oder
C1- bis C4-Alkoxygruppen, bevorzugt Methyl- oder Methoxygruppen,
substituiert sein. Als hydrophile Reste können die in Ver
bindung mit der Gruppe der Formel I in diesem Zusammenhang
definierten Reste verwendet werden.
Wenn die erfindungsgemäß verwendete amphiphile Verbindung mehr
als eine hydrophile Gruppe umfaßt, so sind diese Gruppen
bevorzugt benachbart zueinander an dem hydrophoben Teil der
Verbindung gebunden.
Der hydrophobe Bereich der amphiphilen Verbindung umfaßt
bevorzugt einen gesättigten, ungesättigten oder mehrfach
ungesättigten Alkylrest mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen und/oder
einen Steroidrest. Der langkettige Alkylrest ist bevorzugt
linear und weist 10 bis 22 Kohlenstoffatome, besonders bevor
zugt 14 bis 18 Kohlenstoffatome, auf. Bevorzugt werden solche
Alkylreste verwendet, die wenige oder keine Dreifachbindung
haben. Der langkettige Alkylrest kann einfach oder mehrfach mit
Hydroxyl-, Carbonyl- oder Carboxylgruppen, Alkylresten mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, Arylresten oder den entsprechenden
fluorsubstituierten Alkyl- oder Arylresten substituiert sein.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der
langkettige Alkylrest selbst partiell oder vollständig mit
Fluor substituiert. Die Auswahl der Substituenten der langket
tigen Alkylkette erfolgt in solcher Weise, daß dieser Teil der
amphiphilen Verbindung immer noch hydrophobe Eigenschaften
aufweist.
Anstelle des langkettigen Alkylrestes oder zusätzlich zu diesem
umfaßt der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung einen
Steroidrest, der ebenfalls mit für den langkettigen Alkylrest
definierten Substituenten substituiert sein kann. Bevorzugt
wird zusätzlich zu dem langkettigen Alkylrest oder statt diesem
ein Cholesterinrest als hydrophober Anteil der amphiphilen
Verbindung verwendet.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
ist der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung ein
Cetylrest, der gegebenenfalls mit einem Arylrest, bevorzugt
einem fluorierten Phenylrest, substituiert ist. Eine besonders
bevorzugte Verbindung ist daher ein Cetylpyridiniumhalogenid,
insbesondere Cetylpyridiniumchlorid.
Falls die positive Ladung des quaternären Stickstoffatoms nicht
innerhalb des Moleküls ausgeglichen wird, beispielsweise durch
eine Carboxylgruppe, muß zum Ladungsausgleich ein Gegenion
vorbunden sein. Hier kommen die üblicherweise in pharmazeuti
schen Zubereitungen verwendeten Ionen in Betracht, insbesondere
Halogenidionen und besonders bevorzugt Chloridionen.
Um die Eigenschaften der amphiphilen Verbindung zu modulieren,
ist es möglich, eine solche amphiphile Verbindung zu verwenden,
bei der der hydrophile Teil mit dem hydrophoben Teil über eine
Spacergruppe verbunden ist. Als Spacer kommen die auf dem
biochemischen Gebiet allgemein verwendeten Spacer in Betracht.
Bevorzugt ist die Spacergruppe eine Kette, die bis 10 Atome
lang und aus C, N, O, P und/oder S aufgebaut ist. Eine beson
ders bevorzugte Spacergruppe ist Hexamethylendiamin.
In einer weiteren Ausführungsform wird eine amphiphile Ver
bindung verwendet, die in der Form A-B-A vorliegt, worin A der
hydrophile Anteil und B der hydrophobe Anteil des amphiphilen
Moleküls ist. Als hydrophile Gruppen A enthält das Molekül die
oben definierten Gruppen, und als hydrophobe Gruppe B enthält
es die oben definierte Gruppe. Bevorzugt ist als hydrophobe
Gruppe B ein langkettiger Alkylrest mit 20 bis 40 Kohlenstoff
atomen, vorzugsweise mit 30 bis 40 Kohlenstoffatomen. Dieses
Molekül A-B-A kann zum Beispiel abhängig von dem hydrophoben
Rest entweder die Membran durchtauchen, so daß der hydrophobe
Rest in der Membran verbleibt und beidseitig der Membran die
hydrophilen Reste herausragen, oder das Molekül kann abknicken,
so daß der abgeknickte hydrophobe Rest in die Membran eintaucht
und aus der Membran benachbart zwei hydrophile Teile heraus
ragen.
Die erfindungsgemäße amphiphile Verbindung wird in einer
solchen Konzentration angewendet, daß sie bei Verabreichung am
Einsatzort in submizellärer Konzentration vorhanden ist, was
bedeutet, daß die amphiphilen Moleküle monomer oder oligomer
vorliegen und nicht zu einem Mizellverband aggregiert sind. Es
ist wesentlich für das erfindungsgemäße antivirale Chemo
therapeutikum, daß am Wirkungsort keine Mizellen vorhanden
sind, da die Mizellen die gewünschte Zellverträglichkeit nicht
liefern können.
Das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeutikum enthält
außer der amphiphilen Verbindung noch einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger. Die amphiphile Verbindung wird in diesem
pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst, dispergiert oder
verteilt. Als pharmazeutisch annehmbarer Träger kann jeder
Träger, der pharmazeutisch verträglich und nicht toxisch ist
und die Eigenschaften der amphiphilen Verbindung nicht nachtei
lig beeinflußt, verwendet werden. Als pharmazeutisch annehm
barer Träger kommen die auf diesem Gebiet bekannten Träger in
Betracht, insbesondere eine wäßrige Phase, wie Wasser, ein
Wasser/Alkohol-Gemisch, eine Salz- oder Zuckerlösung, zum
Beispiel Hanks′-Lösung, eine Salbengrundlage, eine Tabletten
grundmasse oder dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungs
form der Erfindung wird die amphiphile Verbindung in einer
wäßrigen Phase gelöst oder dispergiert. In einer anderen
Ausführungsform wird die amphiphile Verbindung in submizellärer
Konzentration in eine Salbengrundlage eingearbeitet. Für die
Anwendung als Infusionslösung oder zur Injektion wird bevorzugt
eine isotonische Elektrolytlösung als Träger eingesetzt. Für
die orale Verabreichung ist es bevorzugt, die amphiphile
Verbindung in eine Tablettengrundmasse einzuarbeiten oder in
eine Kapsel, bevorzugt eine Hart- oder Weichgelatinekapsel,
einzuschließen.
Die Konzentration, oberhalb der eine Mizellbildung auftritt,
auch als kritische Mizellbildungskonzentration bezeichnet, ist
abhängig von der Art der Träger und der jeweiligen amphiphilen
Verbindung. Die Mizellbildungskonzentrationen liegen in der
Regel für quaternäre Ammoniumverbindungen, gemessen in wäßriger
Lösung, oberhalb etwa 1,5·10-7 mol/l und für Pyridiniumver
bindungen oberhalb von etwa 2,5·10-6 mol/l. In proteinhaltigen
Lösungen sind sie höher. Die erfindungsgemäß verwendete amphi
phile Verbindung kann je nach Anwendungsform bereits in
submizellärer Konzentration fertig zur Anwendung oder in
höherer Konzentration formuliert und dann bei Anwendung
verdünnt werden, zum Beispiel durch Zugabe eines wäßrigen Löse
mittels oder durch Injektion in die Blutbahn. Geeignet ist
beispielsweise eine Konzentration einer amphiphilen Verbindung,
gelöst beziehungsweise verdünnt in proteinhaltigem Medium, von
3·10-5 mol/l. In Salben, Aerosolen und Sprühlösungen, die
direkt auf die Haut oder Schleimhaut aufgebracht werden, ist
die amphiphile Verbindung bevorzugt bereits in submizellärer
Konzentration enthalten. Für die parenterale Verabreichung wird
bevorzugt eine konzentriertere Vorratslösung bereitgestellt,
die bei Anwendung verdünnt wird. Für Injektionen und Infusionen
kann außerdem durch die Verabreichungsrate die Konzentration im
Blut so eingestellt werden, daß sofort nach Eintritt in die
Blutbahn submizelläre Konzentrationen erreicht werden.
Um sicherzustellen, daß bei Verabreichung des erfindungsgemäßen
antiviralen Chemotherapeutikums die amphiphile Verbindung nicht
in Mizellen vorliegt, kann bei einer bevorzugten Ausführungs
form, wenn das antivirale Chemotherapeutikum in Form einer
wäßrigen Lösung verabreicht wird, zusätzlich noch eine Substanz
zugefügt werden, die die Mizellbildung hemmt. Diese Substanz
muß inert und physiologisch verträglich sein und soll die
amphiphilen Eigenschaften nicht beeinträchtigen. Bevorzugt wird
als die Mizellbildung hemmende Substanz ein Protein, zum
Beispiel Humanserumalbumin, ein Fettalkohol oder eine Fett
säure, verwendet.
Das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeutikum mit Breit
bandwirkung wird in üblicher Weise abhängig von dem Ort der
Virusinfektion formuliert. So wird beispielsweise ein topisches
Präparat verwendet, wenn es sich um eine Virusinfektion auf der
Haut, wie beispielsweise Herpes simplex, handelt. In diesem
Fall ist der pharmazeutische Träger eine Salbengrundlage.
Handelt es sich um eine Virusinfektion im Rachen oder in der
Lunge, so wird das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeuti
kum bevorzugt in Form einer Sprühlösung oder eines Aerosols
verwendet, wobei die amphiphile Verbindung in Wasser oder einer
wäßrigen Phase verteilt ist. Für die parenterale Verabreichung
wird die amphiphile Verbindung bevorzugt in einer isotonischen
Lösung gelöst. Weiterhin kann das antivirale Chemotherapeutikum
als Tablette oder eingeschlossen in Kapseln vorliegen.
Das erfindungsgemäße antivirale Chemotherapeutikum mit Breit
bandwirkung wirkt gegen Viren, sowohl gegen DNA- als auch RNA-
Viren und sowohl gegen umhüllte als auch nicht umhüllte Viren.
Eine besonders vorteilhafte Wirkung wurde gegenüber umhüllten
Viren, sowohl DNA- als auch RNA-Viren, festgestellt. Viren,
gegen die das erfindungsgemäße Chemotherapeutikum zum Beispiel
eingesetzt werden kann, sind Herpes-Viren, z. B. Herpes sim
plex-, Varicella-Zoster-, Epstein-Barr- und Zytomegalie-Virus,
Poxviridae, Hepadna Viridae, z. B. das Hepatitis B-Virus, und
RNA-Viren, wie Orthomyxoviridae, z. B. Influenza-Virus A, B, C,
Paramyxoviridae, z. B. Parainfluenza-, Masern-, Mumps- und das
respiratorische Syncytiales-Virus, Rhabdoviridae, z. B. das
Tollwut-Virus, Togaviridae, z. B. das Röteln-Virus, Flaviviri
dae, z. B. das Frühsommermeningitis-Virus, Arenaviridae, z. B.
das Chariomeningitis-Virus, und Retro-Viren, wie HIV und
verschiedene Tumor-Viren.
Erfindungsgemäß wird ein antivirales Chemotherapeutikum mit
Breitbandwirkung zur Verfügung gestellt, das gegen verschiedene
Viren wirksam ist und das insbesondere in sehr niedrigen
Konzentrationen wirkt. Verglichen mit bekannten antiviralen
Chemotherapeutika ist die Wirkkonzentration für das erfindungs
gemäße Chemotherapeutikum bis zu einer Zehnerpotenz geringer,
bei gleicher oder höherer Wirksamkeit.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer
amphiphilen Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe
im hydrophilen Teil, zur Behandlung von durch Viren hervor
gerufene Infektionen.
Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines
der oben beschriebenen antiviralen Chemotherapeutika mit
Breitbandwirkung zur Behandlung von durch Viren hervorgerufene
Infektionen, insbesondere zur Behandlung von durch umhüllte
Viren hervorgerufene Infektionen.
Während die bekannten antiviralen Mittel in der Regel nur gegen
spezifische Viren wirken, z. B. Aciclovir nur gegen Herpesvirus,
Amantadin nur gegen Influenzavirus, Ribavirin nur gegen
respiratorisches Syncytialis-Virus, haben die erfindungsgemäßen
antiviralen Chemotherapeutika eine Breitbandwirkung auf viele
Virusstämme, insbesondere auf umhüllte RNA- und DNA-Viren.
Weiterhin ist es besonders vorteilhaft, daß das erfindungs
gemäße antivirale Chemotherapeutikum gegen die Viren sowohl
dann wirkt, wenn diese extrazellulär vorliegen, als auch dann,
wenn sie in die Wirtszelle eingedrungen sind. Die Behandlung
bleibt somit nicht auf freie Viren beschränkt, und die Hemmung
der Virusvermehrung ist daher besonders effektiv.
Weiterhin wurde gefunden, daß eine Verabreichung des erfin
dungsgemäßen antiviralen Chemotherapeutikums vor einer Infek
tion die Wirtszellen vor einem Eindringen der Viren beziehungs
weise einem Befall durch Viren schützt. Das erfindungsgemäße
antivirale Chemotherapeutikum kann daher sowohl prophylaktisch
als auch therapeutisch zur Bekämpfung von Virusinfektionen
verwendet werden.
Die Anwendung des antiviralen Chemotherapeutikums erfolgt in
solcher Weise, daß die amphiphile Verbindung in solcher Menge
verwendet wird, daß sie am Einsatzort in monomerer oder
oligomerer Form vorliegt. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße
antivirale Chemotherapeutikum zur Verwendung in Form von
Infusionslösungen, Aerosolen, Salben, Tabletten, Kapseln,
Zäpfchen oder Tropfen formuliert. Die Formulierung derartiger
Präparate ist dem Fachmann bekannt und bedarf keiner näheren
Erläuterung.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert.
Es wurde die antivirale Eigenschaft von Cetylpyridiniumchlorid
(CPC) geprüft. Dazu wurden Epithelzellkulturen (MDCK) zunächst
mit definierten Virusstämmen infiziert. Die infizierten Zell
kulturen wurden danach mit den Prüfsubstanzen, die in Speichel
ersatzlösungen gelöst waren, 30 Minuten behandelt. Danach wurde
der Verlauf der Virusinfektion in behandelten und unbehandelten
Kulturen verfolgt.
Die antiviralen Eigenschaften von Cetylpyridiniumchlorid wurden
bei folgenden Virusstämmen geprüft:
RNA-Viren, umhüllt:
Influenza A/Chile/1/83/ (HINI)
Influenza B/Singapore/222/79
Parainfluenza-Virus Typ 1, Typ 2 und Typ 3
Respiratorisches Syncytiales Virus, Stamm Long
DNA-Viren, umhüllt:
Herpes simplex-Virus Typ 1, Stamm Thea.
RNA-Viren, umhüllt:
Influenza A/Chile/1/83/ (HINI)
Influenza B/Singapore/222/79
Parainfluenza-Virus Typ 1, Typ 2 und Typ 3
Respiratorisches Syncytiales Virus, Stamm Long
DNA-Viren, umhüllt:
Herpes simplex-Virus Typ 1, Stamm Thea.
Diese Virusstämme repräsentieren die Kerngruppen der Viren, die
für entzündliche Erkrankungen des Mund-Rachen-Raumes verant
wortlich sind. Um der besonderen Situation der Erkrankung und
der Behandlung des Mund-Rachen-Raumes Rechnung zu tragen, wurde
ein spezielles virologisches Prüfungsverfahren entwickelt.
Dabei wird die Prüfsubstanz in einer Speichelersatzlösung ver
dünnt eingesetzt, die infizierten Zellkulturen werden nur kurz
zeitig, d. h. bis maximal 30 Minuten lang, mit der Prüfsubstanz
behandelt und die Dosierung wird so gewählt, daß keine Zell
schädigung auftritt. Ein weiteres besonderes Kennzeichen dieses
Prüfungsverfahrens ist es, daß die infizierten Zellen und nicht
die Viren direkt mit den Prüfsubstanzen behandelt werden.
Gleichzeitig wurden zum Vergleich Referenzsubstanzen mit
getestet, und zwar Amantadin, eine Substanz, die gegen In
fluenza-Viren eingesetzt wird, Ribavirin, eine Substanz, die
gegen RS-Viren eingesetzt wird, und Aciclovir, eine Substanz,
die gegen Herpes simplex-Viren eingesetzt wird. Die eingesetz
ten Konzentrationen sind der folgenden Tabelle I zu entnehmen.
Als Verdünnungslösung wurde dabei eine Mischung aus Ethanol (96
%) 5,0 g, Glycerin (85%) 10,0 g und destilliertem Wasser
85,0 g verwendet. Als Speichelersatzlösung wurde eine Lösung
verwendet, die 0,3 g Mucin in 100 g Hanks′ gepufferter Koch
salzlösung enthielt. Dazu wurde CPC bzw. die Vergleichssubstanz
zunächst in der Verdünnungslösung gelöst und danach 1 : 10 mit
Speichelersatzlösung vermischt. Die Zusammensetzung der
jeweiligen Gemische ist der folgenden Tabelle I zu entnehmen:
Mit diesen Zusammensetzungen wurden verschiedene Prüfungen der
viruziden Eigenschaften durchgeführt. Zuerst wurde der Anteil
an viralen Proteinen im Überstand von infizierten Zellkulturen
nach Behandlung mit den Prüfsubstanzen bestimmt. Dazu wurden
geeignete Zellkulturen mit den oben genannten Virusstämmen
infiziert und danach 30 Minuten mit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung bzw. einer Vergleichszusammensetzung in der in
Tabelle I angegebenen Mischung behandelt. Die täglich produ
zierte Menge viraler Proteine im Zellkulturüberstand wurde mit
Hämagglutinintests oder mit Enzymimmunotests ermittelt. In
unbehandelten Kontrollkulturen stieg die täglich produzierte
Virusproteinmenge zunächst an und sank dann ab, nachdem die
meisten Zellen durch Viren zerstört waren. Bereits durch eine
einmalige Behandlung mit CPC konnte der Anstieg der Virus
proteinmenge bei allen geprüften Virusstämmen gehemmt werden.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Fig. 1 zusammen
gefaßt.
Der Fig. 1 ist zu entnehmen, daß die Vermehrung von Influenza
A-Viren in Zellkulturen durch eine einmalige Gabe von 10 µg
CPC/ml in Speichelersatzlösung ( - - - ) und durch die permanente
Gabe von 200 µg Amantadin/ml Speichelersatzlösung (○ -·- ○)
gehemmt werden kann. Die Wirkung einer einmaligen Behandlung
mit CPC ist stärker als die einer kontinuierlichen Behandlung
mit Amantadin. Im Diagramm der Fig. 1 ist kumulativ die
täglich produzierte Menge viraler Proteine aufgetragen. Bei
Influenza A-infizierten Kulturen, die nicht behandelt werden
(∆ - - - ∆), ist die Zunahme der Hämagglutininmenge am zweiten Tag
am stärksten. Danach nimmt die Neubildung der Viren ab, weil
die meisten Zellen zerstört sind. Die Symbole repräsentieren
Mittelwerte aus 16 Messungen.
Nur in einem engen zeitlichen Bereich in der Anstiegsphase
können die ermittelten Proteinmengen im Zellkulturüberstand für
vergleichende Analysen herangezogen werden. Dieser Zeitpunkt
ist vom Virusstamm, der Viruskonzentration und von vielen
anderen Parametern abhängig und wurde aus Verlaufsmessungen,
wie z. B. der in Fig. 1 gezeigten, ermittelt. Die Ergebnisse
dieser Untersuchungen sind für die 8 untersuchten Virusstämme
in Tabelle II zusammengefaßt.
Bei umhüllten RNA- und DNA-Viren hemmt CPC die Bildung viraler
Proteine. Der Nachweis von viralen Proteinen kann als Hinweis
für die Produktion von Viren angesehen werden. Bei Influenza A-
und B-Virus, RS-Virus-, Parainfluenza Typ 1-, Typ 2- und Herpes
simplex-Virus-Infektionen konnte in vitro eine deutliche viru
zide Wirkung nachgewiesen werden. CPC in einer Dosierung von 10
µg/ml ist bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von weniger als
1% den Referenzsubstanzen Amantadin mit 200 µg/ml, Ribavirin
mit 50 µg/ml und Aciclovir mit 20 µg/ml überlegen.
Es wurde der Einfluß des Behandlungszeitpunktes mit CPC auf die
viruzide Wirkung untersucht. Bei Virusinfektionen sind nicht
alle Epithelzellen gleichzeitig befallen und die Virusentwick
lung befindet sich in den befallenen Zellen in verschiedenen
Stadien. Bei einer Applikation eines Arzneimittels werden infi
zierte und nicht infizierte Zellen jedoch nur kurzfristig mit
dem Medikament behandelt. So können Medikamente, die wie im
Fall von Amantadin nur das Knospen und Ausschleusen von Influ
enza A-Viren behindern, bei einer kurzzeitigen Applikation nur
begrenzt wirken.
Der Einfluß einer Behandlung mit Cetylpyridiniumchlorid und
Referenzsubstanzen 4 Stunden vor, 0,5 Stunden und 4 Stunden
nach Virusinfektion auf die Menge viraler Proteine in Kultur
überständen wurde überprüft. Die Ergebnisse dieser Unter
suchungen mit Influenza A-, RS-, Parainfluenza Typ 1- und
Herpes simplex-Virusstämmen sind in Tabelle III zusammengefaßt.
Bei allen vier geprüften Virusstämmen kann eine viruzide
Wirkung von CPC unabhängig vom Behandlungszeitpunkt festge
stellt werden. Dies gilt ebenso für Aciclovir und mit Ein
schränkungen für Ribavirin. Bei Amantadin konnte eine derartige
Wirkung nicht festgestellt werden. Die viruzide Wirkung kann
wahrscheinlich nur bei einer permanenten Behandlung der
Kulturen mit Amantadin hervorgerufen werden. Die viruzide
Wirkung von CPC ist zu allen Behandlungszeitpunkten und bei
allen geprüften Virusstämmen stärker als die der Referenzsub
stanzen. Darüber hinaus besitzt CPC prophylaktische Wirkung, da
Kulturen, die vier Stunden vor der Virusinfektion behandelt
wurden, ein deutlich verringertes Viruswachstum aufweisen.
Die viruzide Wirkung von CPC wurde in einem Plaque-Test
nachgewiesen. Der Nachweis von viralen Proteinen in Zellkultur
überständen kann als Hinweis auf die Menge infektiöser Viren
herangezogen werden. Als direkter quantitativer Nachweis von
infektiösen Partikeln in Überständen von behandelten Zell
kulturen gilt jedoch der Plaque-Test nach Dulbecco. Die zu
prüfenden Zellkulturüberstände werden dabei in log10 Schritten
verdünnt. Mit den Virussuspensionen der einzelnen Verdünnungs
stufen werden frische Zellkulturen infiziert, die danach mit
Agarose überschichtet werden. Ausgehend von einer infizierten
Zelle werden nach einem Vermehrungszyklus benachbarte Zellen
infiziert. Nach mehreren Vermehrungszyklen bildet sich in
nerhalb weniger Tage, ausgehend von der ursprünglich infizier
ten Zelle, ein Lysishof oder Plaque aus. Jedes Plaque re
präsentiert die Nachkommenschaft eines infektiösen Partikels.
Die Anzahl der Plaques wird ausgezählt, und die Plaque-bilden
den Einheiten (PFU) pro ml Zellkulturüberstand werden berech
net. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Fig. 2 für
das Influenza A-Virus, in Fig. 3 für das Herpes simplex-Virus
und in Fig. 4 für Parainfluenza Typ 1 zusammengefaßt.
Die Fig. 2 zeigt die infektiösen Einheiten (PFU/ml) im Zell
kulturüberstand, bezogen auf unbehandelte Kontrollkulturen, zu
verschiedenen Behandlungszeitpunkten. Die Zellkulturüberstände,
in die die neu gebildeten infektiösen Influenza A-Viren
abgegeben wurden, wurden 24 Stunden nach Infektion der Zellen
entnommen. Die Säulen stellen die Mittelwerte von 4 Proben mit
Standardabweichung dar. Zu allen Behandlungszeitpunkten ist CPC
in einer Konzentration von 10 µg/ml der Referenzsubstanz
Amantadin in einer Konzentration von 200 µg/ml überlegen. Die
PFU/ml der mitgeführten unbehandelten Kontrollkulturen wurden
als 100% gesetzt.
Die Fig. 3 zeigt die infektiösen Einheiten (PFU/ml) im Zell
kulturüberstand, bezogen auf unbehandelte Kontrollkulturen, für
verschiedene Behandlungszeitpunkte. Die Zellkulturüberstände,
in die die neu gebildeten infektiösen Herpes simplex-Viren
abgegeben wurden, wurden 30 Stunden nach Infektion der Zellen
entnommen. Die Säulen stellen die Mittelwerte von 4 Proben mit
Standardabweichung dar. Lösungen, die 10 µg/ml CPC enthalten,
besitzen an allen 3 Behandlungszeitpunkten vor und nach
Infektion mit Herpes simplex-Viren eine antivirale Wirkung, die
vergleichbar ist mit der von 20 µg Aciclovir pro ml Lösung.
Die Fig. 4 zeigt die infektiösen Einheiten (PFU/ml) im Zell
kulturüberstand, bezogen auf unbehandelte Kontrollkulturen, für
verschiedene Behandlungszeitpunkte für Parainfluenza Typ 1-
Virus. Die Zellkulturüberstände, in die die neu gebildeten
infektiösen Parainfluenza-Viren abgegeben wurden, wurden nach
der Einzykluszeit entnommen. Die Säulen stellen die Mittelwerte
von 4 Proben mit Standardabweichung dar. Im Vergleich zur
unbehandelten Kontrollkultur ist die Virusvermehrung um bis zu
99% reduziert.
Der direkte Nachweis von infektiösen Partikeln in den Über
ständen von mit CPC, Amantadin und Aciclovir behandelten
Kulturen bestätigt weitgehend die in Beispiel 2 gezeigten
Befunde. CPC besitzt sowohl eine protektive Wirkung als auch
viruzide Wirkung, nachdem das Virus in die Wirtszelle einge
drungen ist. Es kann daher sowohl prophylaktisch als auch
therapeutisch eingesetzt werden.
MDCK- und Hep-2-Zellen (im Handel erhältliche Zell-Linien)
wurden mit CPC-haltigen Speichelersatzlösungen (Surrogaten)
eine halbe Stunde bei 34°C inkubiert. Als Kontrollen dienten
reine Surrogatlösungen. Mit Vitalitätstests wurden die relati
ven Zytotoxizitäten von CPC-haltigen Lösungen bestimmt. Aus der
Dosis-Wirkungs-Kurve, die in Fig. 5 dargestellt ist, läßt sich
der LD50-Wert von CPC bestimmen. Dieser liegt sowohl für die
MDCK- als auch für die Hep-2-Zellen bei einer Konzentration von
0,5 mg CPC/ml. Für die Untersuchungen der antiviralen Wirkung
von CPC wurden Konzentrationen von 0,01 mg CPC/ml eingesetzt.
Claims (26)
1. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung,
dadurch gekennzeichnet, daß es eine amphiphile
Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe im hydro
philen Teil sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
enthält.
2. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als kationische
Gruppe ein quaternäres Stickstoffatom im hydrophilen Teil
vorhanden ist.
3. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
amphiphile Verbindung als hydrophilen Anteil mindestens eine
Gruppe der Formel I
umfaßt, worin die Reste R1, R2 und R3 gleich oder verschieden
sind und unabhängig voneinander jeweils einen gesättigten oder
ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der
gegebenenfalls mit hydrophilen Resten substituiert sein kann,
bedeuten.
4. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der
hydrophile Anteil der amphiphilen Verbindung mindestens einen
4- bis 14-gliedrigen mono-, bi- oder tricyclischen gesättigten
oder ungesättigten heterocyclischen Ring umfaßt, der weitere
Heteroatome ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann und ein
quaternäres Stickstoffatom enthält, wobei der heterocyclische
Ring mit hydrophilen Gruppen, linearen oder verzweigten C1- bis
C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Alkoxygruppen substituiert sein kann.
5. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß der hydrophile Rest ein Hydroxy-, primärer, sekundärer
oder tertiärer Aminorest, Halogenid-, Sulfonat-, Phosphonat-,
Carboxyl-, Phosphat-, Carboxamid- oder Aldehydrest ist.
6. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocycli
sche Ring Pyridin ist.
7. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung einen
gesättigten, ungesättigten oder mehrfach ungesättigten Alkyl
rest mit 8 bis 40 Kohlenstoffatomen und/oder einen Steroidrest
umfaßt, wobei die Reste gegebenenfalls jeweils mit Hydroxyl-,
Carbonyl- oder Carboxylgruppen, Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlen
stoffatomen, Arylresten oder den entsprechenden fluorsubstitu
ierten Alkyl- oder Arylresten substituiert sein können.
8. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest mit
8 bis 40 Kohlenstoffatomen partiell oder vollständig mit Fluor
substituiert ist.
9. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der
hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung ein gesättigter
Alkylrest mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen ist.
10. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
der hydrophobe Anteil der amphiphilen Verbindung ein gesättig
ter Alkylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen ist.
11. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Steroidrest
ein Cholesterinrest ist.
12. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß die amphiphile Verbindung in der Form A-B-A vorliegt,
worin A der hydrophile Anteil und B der hydrophobe Anteil des
amphiphilen Moleküls ist.
13. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß der hydrophobe Teil der amphiphilen Verbindung mit dem
hydrophilen Teil der amphiphilen Verbindung über eine Spacer
gruppe verbunden ist.
14. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Spacergruppe
eine Kette ist, die bis 10 Atome lang ist und aus C, N, O, P
und/oder S aufgebaut ist.
15. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß die amphiphile Verbindung in einer solchen Konzen
tration vorliegt, daß bei Verabreichung keine Mizellen am
Wirkungsort vorhanden sind.
16. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß die amphiphile Verbindung ein Cetylpyridiniumhalogenid
ist.
17. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß der pharmazeutisch annehmbare Träger Wasser, ein
Wasser/Ethanol-Gemisch, eine Zucker- oder Salzlösung, eine
Elektrolytlösung, eine Tablettengrundmasse oder eine Salben
grundlage ist.
18. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß es zusätzlich eine Substanz enthält, die die Mizell
bildung behindert.
19. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß es als die
Mizellbildung hinderndes Mittel ein Protein, eine Fettsäure
oder einen Fettalkohol enthält.
20. Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung
nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich
net, daß es in Form von Tropfen, Injektionslösungen, Tabletten,
Kapseln, Zäpfchen oder Salben vorliegt.
21. Verwendung einer amphiphilen Verbindung mit mindestens
einer kationischen Gruppe im hydrophilen Teil zur Behandlung
von durch Viren hervorgerufenen Infektionen.
22. Verwendung eines antiviralen Chemotherapeutikums mit
Breitbandwirkung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Behand
lung von durch Viren hervorgerufenen Infektionen.
23. Verwendung nach Anspruch 22 zur Behandlung von durch
umhüllte Viren hervorgerufenen Infektionen.
24. Verwendung eines antiviralen Chemotherapeutikums mit
Breitbandwirkung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur prophy
laktischen oder therapeutischen Behandlung von durch Viren
hervorgerufenen Infektionen.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 24,
dadurch gekennzeichnet, daß die amphiphile Verbindung in
solcher Menge verwendet wird, daß sie am Einsatzort in monome
rer oder oligomerer Form vorliegt.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 25,
dadurch gekennzeichnet, daß das antivirale Chemotherapeutikum
in Form von Infusionslösungen, Aerosolen, Salben, Tabletten,
Kapseln, Zäpfchen oder Tropfen formuliert wird.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934302244 DE4302244A1 (de) | 1993-01-27 | 1993-01-27 | Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung und dessen Verwendung |
| PCT/EP1994/000209 WO1994016686A1 (de) | 1993-01-27 | 1994-01-26 | Antivirales chemotherapeutikum mit breitbandwirkung und dessen verwendung |
| AU59994/94A AU5999494A (en) | 1993-01-27 | 1994-01-26 | Wide spectrum antiviral chemotherapeutic agent and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE19934302244 DE4302244A1 (de) | 1993-01-27 | 1993-01-27 | Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung und dessen Verwendung |
Publications (1)
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|---|---|
| DE4302244A1 true DE4302244A1 (de) | 1994-07-28 |
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|---|---|---|---|
| DE19934302244 Withdrawn DE4302244A1 (de) | 1993-01-27 | 1993-01-27 | Antivirales Chemotherapeutikum mit Breitbandwirkung und dessen Verwendung |
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| AU (1) | AU5999494A (de) |
| DE (1) | DE4302244A1 (de) |
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI568809B (zh) * | 2013-02-12 | 2017-02-01 | 東洋紡股份有限公司 | 病毒不活化劑 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4043911A (en) * | 1975-03-24 | 1977-08-23 | Baylor College Of Medicine | Sterilization of holding tanks and toilet bowls by quaternary compounds |
| US4390539A (en) * | 1979-04-13 | 1983-06-28 | George F. And Irene Sherrill 1978 Trust No. 1 | Method for the treatment of viral skin diseases |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4902720A (en) * | 1983-01-10 | 1990-02-20 | Baldone Joseph A | Treatment of virus infections with quaternary ammonium compounds |
| WO1985005031A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | The Australian National University | A method for the modulation of the immune response |
| FR2616065A1 (fr) * | 1987-06-02 | 1988-12-09 | Pabst Jean Yves | Aerosol pharmaceutique a base d'ammonium quaternaires |
| FR2620698B1 (fr) * | 1987-09-23 | 1990-08-10 | Atlantic Pharma Prod | Fluorure d'ammonium quaternaire et son application dans une substance inhibitrice ou destructrice d'etres vivants unicellulaires |
| GB8809177D0 (en) * | 1988-04-19 | 1988-05-25 | Merrell Doe Pharmaceuticals In | Method of preventing aids transmission-resulting from blood transfusions |
-
1993
- 1993-01-27 DE DE19934302244 patent/DE4302244A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-01-26 AU AU59994/94A patent/AU5999494A/en not_active Abandoned
- 1994-01-26 WO PCT/EP1994/000209 patent/WO1994016686A1/de not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4043911A (en) * | 1975-03-24 | 1977-08-23 | Baylor College Of Medicine | Sterilization of holding tanks and toilet bowls by quaternary compounds |
| US4390539A (en) * | 1979-04-13 | 1983-06-28 | George F. And Irene Sherrill 1978 Trust No. 1 | Method for the treatment of viral skin diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| AU5999494A (en) | 1994-08-15 |
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