DE4309168C2 - Verwendung eines pulverförmigen Ausgangsmaterials für die Herstellung einer Arzneimittel-Beschichtungslösung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines pulverförmigen Ausgangs­ materials für die Herstellung einer Arzneimittel-Beschichtungslösung, die verwendet wird, um die Oberfläche von beispielsweise Arzneimit­ teltabletten zu beschichten, damit ihr bitterer Geschmack un­ terdrückt wird.

Die Oberflächen von Arzneimitteltabletten, die einen bitteren Geschmack haben, werden oft mit einem wasserlöslichen Film be­ schichtet, um ihre Verabreichung bzw. Einnahme angenehmer zu machen. Als Material für solch eine Filmbeschichtung ist am häufigsten Hydroxypropylmethylcellulose verwendet worden. Au­ ßerdem ist auch Methylcellulose verwendet worden.

Zum Beschichten von Tabletten mit Filmen wird eine Beschich­ tungslösung verwendet, die durch Auflösen eines pulverförmigen Materials als Ausgangsmaterial erhalten wird. Anfang der 1950er Jahre, als das Verfahren zum Beschichten der Oberfläche von Arzneimitteltabletten entwickelt wurde, wurde eine Beschich­ tungslösung hergestellt, indem Ausgangsteilchen für die Filmbe­ schichtung in einem organischen Lösungsmittel gelöst wurden. Das Material für die Filmbeschichtung wurde beispielsweise ein­ mal in einem schlechten Lösungsmittel dispergiert, und dann wurde die erhaltene Dispersion mit einem guten Lösungsmittel vermischt, um eine Beschichtungslösung zu erhalten. Dieses Ver­ fahren erlaubte die Herstellung einer gleichmäßigen Lösung in­ nerhalb einer kurzen Zeit. Anstelle von organischen Lösungsmit­ teln ist zur Verminderung der Kosten, die für das Beschichten aufgewandt werden müssen, und wegen der Erfordernis des Umwelt­ schutzes seit Anfang der 1970er Jahre Wasser verwendet worden. Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel erfordert jedoch bei der Herstellung einer Beschichtungslösung zeitraubende und komplizierte Arbeitsgänge wie z. B. Erhitzungs- und Kühlvorgän­ ge. Wenn ein pulverförmiges Material wie z. B. Hydroxypropylme­ thylcellulose direkt in Wasser bei Raumtemperatur eingeführt wird, bildet es in dem Wasser große Agglomerate, und das Auflö­ sen solcher Agglomerate erfordert eine lange Zeit in der Grö­ ßenordnung von mehreren Stunden bis zu einem Tag. Aus diesem Grund werden tatsächlich Teilchen von beispielsweise Hydroxy­ propylmethylcellulose im voraus in heißem Wasser dispergiert, und dann wird die erhaltene Dispersion auf Raumtemperatur abge­ kühlt. Es dauert jedoch auch in dem Fall, daß die erhaltene heiße Lösung mit kaltem Wasser gekühlt wird, ungefähr mehrere Stunden, eine gleichmäßige Lösung zu erhalten.

Da eine Verbesserung der Produktivität durch eine wesentliche Verminderung der für die Herstellung einer Beschichtungslösung benötigten Zeit sichergestellt werden kann, ist ein Verfahren gewählt worden, bei dem ein Material für die Filmbeschichtung an dem Tag vor seiner praktischen Verwendung in Wasser einge­ führt und über Nacht stehengelassen wird. Wenn geplant ist, ein Filmbeschichtungsverfahren nach dem Ende aufeinanderfolgender Feiertage durchzuführen, wird vor den aufeinanderfolgenden Fei­ ertagen mit der Herstellung einer Beschichtungslösung begonnen, und die Beschichtungslösung wird 2 bis 3 Tage lang stehengelas­ sen. Beschichtungslösungen kann kein Konservierungsmittel zuge­ setzt werden, weil kein Arzneimittel solch eine Substanz ent­ halten darf, und infolgedessen fault die Beschichtungslösung schlimmstenfalls während ihrer Lagerung und kann nicht verwen­ det werden.

Eine Beschichtungslösung wird somit idealerweise unmittelbar vor der praktischen Verwendung hergestellt, um eine Zersetzung der hergestellten Lösung zu vermeiden. Um eine Beschichtungslö­ sung unmittelbar vor der praktischen Verwendung herzustellen, wird im allgemeinen ein Homogenisier- bzw. Homomischer angewen­ det. Dabei treten jedoch verschiedene Probleme auf. Beispiels­ weise müssen zu hohe Kosten aufgewandt werden; in Abhängigkeit von den Bedingungen des Auflösens wird eine große Menge von Schaum erzeugt, und es dauert lange, bis der Schaum vollständig entfernt ist.

Ein Mittel zum Beschleunigen des Auflösens eines Ausgangsmate­ rials kann verwendet werden, um eine gebrauchsfertige Beschich­ tungslösung herzustellen, ohne daß irgendwelche Maschinen ange­ wandt werden. Einige Ausgangsmaterialien wie z. B. Hydroxypro­ pylmethylcellulose können in Form von beispielsweise Vormi­ schungen des Lösungstyps und des Pulvertyps, denen vorher Zu­ satzstoffe wie z. B. Pigmente, Plastifiziermittel und Tenside beigemischt worden sind, im Handel erhältlich sein. Diese Zu­ satzstoffe, die diesen Ausgangsmaterialien vorher zugesetzt worden sind, haben die Wirkung, daß sie das Auflösen der Aus­ gangsmaterialien beschleunigen, und die Vormischungen des Lö­ sungstyps können somit als solche oder nach Verdünnen mit Was­ ser verwendet werden. Beispiele für solche im Handel erhältli­ che Vormischungen schließen Opadry ein, eine Vormischung des Pulvertyps, die von Colorcon Company erhältlich ist und weithin verwendet worden ist. In die Vormischungen des Pulvertyps wird immer ein Plastifiziermittel wie z. B. Polyethylenglykol (PEG), das oberflächenaktive Wirkung hat, eingemischt, um ihre Disper­ gierbarkeit zu verbessern. Die pulverförmige Vormischung er­ laubt die sofortige Herstellung einer Beschichtungslösung unter Verwendung von Wasser bei Raumtemperatur, wie es in der Japani­ schen Patentanmeldungspublikation 2-29655 offenbart ist. Diese Zusatzstoffe können jedoch möglicherweise die Stabilität von Arzneistoffen, die mit der resultierenden Beschichtungslösung zu beschichten sind, beeinträchtigen und können zu einer Stei­ gerung ihrer Kosten führen.

Es ist unter solchen Umständen erwünscht gewesen, ein pulver­ förmiges Ausgangsmaterial für die Herstellung einer Lösung, die beim Beschichten von Arzneimitteltabletten verwendet wird, zu entwickeln, die weder die Anwendung irgendwelcher besonderer Maschinen noch den Zusatz eines anderen Zusatzstoffes erfordert und die eine hohe medizinische Sicherheit und eine hohe Auflö­ sungsgeschwindigkeit sicherstellt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein pulverförmiges Ausgangsmaterial für die Herstellung einer Arzneimittel-Be­ schichtungslösung bereitzustellen, das vom medizinischen Stand­ punkt aus hohe Sicherheit liefert und das sehr schnell in Was­ ser bei Raumtemperatur gelöst werden kann.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines pulverförmigen Ausgangsmaterials, das wasserlösliche Hydroxypropylmethylcellulose- und/oder Methylcellulose- Teilchen mit einer mittleren Korngröße von 200 bis 1000 µm enthält und dessen Gehalt an Teilchen mit einer Korngröße von 75 µm oder einer kleineren Korngröße nicht mehr als 30 Masse-% beträgt, für die Herstellung einer Arzneimittel-Beschichtungslösung.

Die Ausgangsteilchen, die gemäß der Erfindung verwendet werden, haben eine große Korngröße, so daß sie auch in dem Fall kein Agglomerieren ver­ ursachen, daß sie Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt werden, und die einzelnen Teilchen haben eine große spezifische Oberfläche, die ausreicht, um ein schnelles Auflösen in Wasser zu gestat­ ten. Das pulverförmige Ausgangsmaterial kann somit schnell in Wasser bei Raumtemperatur gelöst werden.

Es ist zum Erzielen eines schnellen Auflösens eines Beschich­ tungsmaterials in Wasser herkömmlicherweise unvermeidlich ge­ wesen, eine besonders konstruierte Vorrichtung anzuwenden oder eine Vormischung zu verwenden, die Zusatzstoffe wie z. B. ein Plastifiziermittel und ein Tensid enthält. Eine Beschichtungs­ lösung kann aus diesem Grund wegen der Abhängigkeit von den An­ lagen und Vorbereitungen nicht zufriedenstellend unmittelbar vor der praktischen Verwendung hergestellt werden, und die Si­ cherheit der resultierenden beschichteten Arzneimittel kann be­ einträchtigt werden. Die vorstehend erwähnten Probleme, die mit den herkömmlichen Verfahren verbunden sind, können durch die erfindungsgemäße Verwendung des speziellen pulverförmigen Ausgangs­ materials vollständig gelöst werden.

Die Erfindung wird nachstehend näher erläutert.

Beispiele für Teilchen, die zur Herstellung des erfindungsgemäß verwendeten pulverförmigen Ausgangsmaterials eingesetzt werden, schließen Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose ein, die allein oder in Kombination verwendet werden können. Unter die­ sen werden Teilchen von Hydroxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt. In diesen Verbindungen sind die Wasserstoffatome der Hydroxylgruppen an den Celluloseanteilen teilweise oder voll­ ständig durch Hydroxypropylmethylgruppen oder Methylgruppen er­ setzt.

Die mittlere Korngröße dieser Teilchen liegt in dem Bereich von 200 bis 1000 µm. Dies liegt daran, daß die Teilchen im Fall ei­ ner mittlere Korngröße von weniger als 200 µm beim Dispergieren in Wasser zur Herstellung einer Beschichtungslösung ein Agglo­ merieren verursachen und eine lange Zeit benötigen, bis ein dispergierter Zustand erhalten wird, der ein vollständiges Auf­ lösen sicherstellt. Wenn die mittlere Korngröße andererseits 1000 µm überschreitet, ist die Oberfläche pro Masseeinheit ge­ ring, und es dauert lange, bis alle Teilchen durch vollständi­ ges Auflösen verschwunden sind.

Der Gehalt an Teilchen mit einer Korngröße von nicht mehr als 75 µm sollte auf nicht mehr als 30 Masse-%, bezogen auf die Ge­ samtmasse des pulverförmigen Ausgangsmaterials, beschränkt sein. Wenn ihr Gehalt 30 Masse-% überschreitet, ist die Wahr­ scheinlichkeit, daß das pulverförmige Material ein Agglomerie­ ren verursacht, auch in dem Fall hoch, daß die mittlere Korn­ größe des Materials nicht weniger als 200 µm beträgt, und dies führt zu einer wesentlichen Verlängerung der Zeit, die zu sei­ nem vollständigen Auflösen in Wasser benötigt wird.

Diese Teilchen von Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Me­ thylcellulose werden in Form einer Lösung in Wasser verwendet. Die bei Raumtemperatur und einer Konzentration von 2 Masse-% er­ mittelte Viskosität der erhaltenen wäßrigen Lösung der Teilchen beträgt 2 bis 60 mPa·s und vorzugsweise 2 bis 20 mPa·s. Dies liegt daran, daß die Konzentration der Lösung im Fall einer 60 mPa·s überschreitenden Viskosität der wäßrigen Lösung sehr niedrig sein muß, wenn sie zum Auftragen auf die Oberfläche von beispielsweise Arzneimitteltabletten durch Sprühbeschichtung praktisch verwendet wird. Die Konzentration der Beschichtungs­ lösung, die praktisch verwendet wird, wird im allgemeinen auf 3 bis 12 Masse-% eingestellt. Die Anwendung einer sehr niedri­ gen Konzentration der Beschichtungslösung ist nicht zweckmäßig, weil zum Trocknen des aufgetragenen Films eine lange Zeit benö­ tigt wird.

Die Größe der Teilchen von Hydroxypropylmethylcellulose und Me­ thylcellulose kann beispielweise durch ein Verfahren, bei dem von feinen Teilchen oder Lösungen dieser Verbindungen ausge­ hend Teilchen mit einer vorgeschriebenen Korngröße gezüchtet werden, und ein Verfahren, bei dem ein massiver Körper dieser Verbindungen pulverisiert wird und die resultierenden pulveri­ sierten Teilchen dann klassiert werden, eingestellt werden.

Beispiele für Verfahren zum Züchten von Teilchen mit einer vor­ geschriebenen Korngröße schließen Rührgranulierverfahren, Fließbett-Rührgranulierverfahren, Fließbett-Granulierverfahren, Sprühtrocknungsverfahren und Sprühtrocknungs-Fließbett-Granu­ lierverfahren ein.

Beim Rührgranulierverfahren wird im Handel erhältlicher, pul­ verförmiger Hydroxypropylmethylcellulose mit einer mittleren Korngröße von etwa 50 µm unter Rühren eine kleine Menge Wasser zugesetzt, um ein Agglomerieren zu verursachen und auf diese Weise ihre Korngröße zu erhöhen, worauf getrocknet wird. Beim Fließbett-Rührgranulierverfahren oder Fließbett-Granulierver­ fahren wird zum Granulieren Wasser auf sich bewegende Teilchen aufgesprüht. Die Korngröße der erhaltenen granulierten Teilchen kann leicht eingestellt werden, indem die Menge des zugesetzten oder aufgesprühten Wassers und die Bedingungen für den Granu­ liervorgang verändert werden. Bei dem Sprühtrocknungsverfahren wird ein Beschichtungsmaterial einmal in Wasser gelöst; die re­ sultierende wäßrige Lösung wird versprüht, und die auf diese Weise gebildeten flüssigen Teilchen werden getrocknet. In die­ sem Fall kann die Korngröße durch zweckmäßige Veränderung der Konzentration der zu versprühenden wäßrigen Lösung und der Be­ dingungen für das Versprühen eingestellt werden. Bei dem Sprüh­ trocknungs-Fließbett-Granulierverfahren werden einmal durch Sprühtrocknung feine Teilchen gebildet, wobei gleichzeitig mit derselben Lösung granuliert wird. Die Zuführung der Lösung als Sprühnebel bzw. -mittel erlaubt eine Erhöhung der Korngröße.

Alle diese Verfahren erlauben die Herstellung von Teilchen mit einer vorgeschriebenen Korngröße, jedoch sind die Korngrößen­ verteilung und die Schüttdichte der erhaltenen Teilchen in Ab­ hängigkeit von den gewählten Verfahren verschieden. Zur Her­ stellung von Teilchen, die eine gleichmäßige bzw. einheitliche Korngröße haben, werden die Sprühtrocknungsverfahren und die Sprühtrocknungs-Fließbett-Granulierverfahren bevorzugt. Alter­ nativ werden zur Herstellung von pulverförmigen Produkten, die eine hohe Schüttdichte haben, die Rührgranulierverfahren und die Fließbett-Rührgranulierverfahren bevorzugt.

Bei dem Verfahren, bei dem ein massiver Körper pulverisiert wird und das resultierende teilchenförmige Produkt dann klas­ siert wird, werden verschiedene Pulverisierungsbedingungen zweckmäßig kombiniert und die lichte Maschenweite eines verwen­ deten Siebes zweckmäßig gewählt.

Die gemäß der Erfindung verwendeten Ausgangsteilchen haben eine große Korn­ größe, so daß sie auch in dem Fall kein Agglomerieren verursa­ chen, daß sie in Wasser bei Raumtemperatur eingefüllt werden, und die einzelnen Teilchen haben eine große Oberfläche pro Mas­ seeinheit der Teilchen, die ausreicht, um ein schnelles Auflö­ sen in Wasser zu gestatten.

Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die folgen­ den Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiele 1 bis 3

Proben von Hydroxypropylmethylcellulose (Beschichtungsmateria­ lien) wurden zu teilchenförmigen Produkten pulverisiert, deren Korngrößenverteilung in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt ist. Eine Menge von 188 ml gereinigtem Wasser wurde in eine Flasche mit einem Fassungsvermögen von 237 ml (8 oz) eingeführt, die mit einem Rührflügel versehen war, und die Flasche wurde als solche in eine Thermostatkammer eingetaucht, die bei einer Tem­ peratur von 25°C gehalten wurde. Die vorstehend erwähnte pul­ verisierte Probe von Hydroxypropylmethylcellulose (12 g) wurde dem gereinigten Wasser zu einem Zeitpunkt, als die Temperatur des gereinigten Wassers in der Flasche bei 25°C ins Gleichge­ wicht gebracht worden war, auf einmal zugesetzt, während es mit einer Geschwindigkeit von 500 U/min gerührt wurde. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis sich die Probe vollständig gelöst hatte.

Das Auflösen der Teilchen wurde kontinuierlich überwacht, und die Lösung wurde durch ein Sieb mit einer Maschenzahl von 18 mesh (lichte Maschenweite 850 µm) hindurchgehen gelassen, nach­ dem ungelöste Teilchen oder agglomerierte Massen verschwunden waren. Es wurde festgestellt, ob auf dem Sieb restliche Teil­ chen vorhanden waren oder nicht, und die Zeit, die nach dem Zu­ satz der Teilchen zu dem gereinigten Wasser zum vollständigen Auflösen der Teilchen benötigt wurde, wurde als Auflösungszeit vermerkt. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind in Ta­ belle 1 aufgeführt.

Beispiel 4

Dieselben Arbeitsgänge, die in Beispiel 1 angewandt wurden, wurden wiederholt, wobei die in Beispiel 1 verwendete Hydroxy­ propylmethylcellulose jedoch durch Methylcellulose ersetzt wur­ de, die zu Teilchen mit einer in Tabelle 1 gezeigten Korngrö­ ßenverteilung pulverisiert wurde.

Beispiele 5 bis 7

Dieselben Arbeitsgänge, die in Beispiel 1 angewandt wurden, wurden wiederholt, wobei jedoch im Handel erhältliche Hydroxy­ propylmethylcellulose verwendet wurde, die durch Granulieren behandelt wurde, indem gemäß dem Fließbett-Rührgranulierverfah­ ren Wasser daraufgesprüht wurde, wobei Teilchen mit einer in Tabelle 1 gezeigten Korngrößenverteilung erhalten wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Vergleichsbeispiele 1 bis 3

Dieselben Arbeitsgänge, die in Beispiel 1 angewandt wurden, wurden wiederholt, wobei jedoch im Handel erhältliche Hydroxy­ propylmethylcellulosen für sich verwendet wurden. Die erhalte­ nen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammen mit der Korngrößen­ verteilung der Cellulosen aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 4

Dieselben Arbeitsgänge, die in Beispiel 1 angewandt wurden, wurden wiederholt, wobei die in Beispiel 1 verwendete Hydroxy­ propylmethylcellulose jedoch durch im Handel erhältliche Me­ thylcellulose für sich ersetzt wurde. Die erhaltenen Ergebnis­ se sind in Tabelle 1 zusammen mit der Korngrößenverteilung der Cellulose aufgeführt.

Es wurde gefunden, daß alle teilchenförmigen Proben der Bei­ spiele 1 bis 7 innerhalb von 30 Minuten in Wasser gelöst werden konnten, während das Auflösen der Proben der Vergleichsbeispie­ le 1 bis 4 mehr als 30 Minuten benötigte.

Tabelle 1

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Claims (5)

1. Verwendung eines pulverförmigen Ausgangsmaterials, das wasserlösliche Hydroxypropylmethylcellulose- und/oder Methyl­ cellulose-Teilchen mit einer mittleren Korngröße von 200 bis 1000 µm enthält und dessen Gehalt an Teilchen mit einer Korn­ größe von 75 µm oder einer kleineren Korngröße nicht mehr als 30 Masse% beträgt, für die Herstellung einer Arzneimittel- Beschichtungslösung.

2. Verwendung eines pulverförmigen Ausgangsmaterials nach Anspruch 1, wobei die bei Raumtemperatur ermittelte Viskosi­ tät einer 2%igen (Masse-%) wäßrigen Lösung des pulverförmigen Ausgangsmaterials 2 bis 60 mPa·s beträgt.

3. Verwendung eines pulverförmigen Ausgangsmaterials nach Anspruch 1, wobei die Korngröße der Hydroxypropylmethyl­ cellulose- und/oder Methylcellulose-Teilchen eingestellt wird, indem von feinen Teilchen oder einer Lösung davon ausgehend Teilchen mit einer vorgeschriebenen Korngröße gezüchtet werden.

4. Verwendung eines pulverförmigen Ausgangsmaterials nach Anspruch 3, wobei das Teilchenzüchtungsverfahren aus Rührgranulierverfahren, Fließbett-Rührgranulierverfahren, Fließbett-Granulierverfahren, Sprühtrocknungsverfahren und Sprühtrocknungs-Fließbett-Granulierverfahren ausgewählt wird.

5. Verwendung eines pulverförmigen Ausgangsmaterials nach Anspruch 1, wobei die Korngröße der Hydroxypropylmethyl­ cellulose und/oder Methylcellulose-Teilchen eingestellt wird, indem ein massiver Körper davon pulverisiert wird und die resultierenden Teilchen dann klassiert werden.