DE4333688C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere zu Trimethoprim - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere zu TrimethoprimInfo
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- DE4333688C2 DE4333688C2 DE19934333688 DE4333688A DE4333688C2 DE 4333688 C2 DE4333688 C2 DE 4333688C2 DE 19934333688 DE19934333688 DE 19934333688 DE 4333688 A DE4333688 A DE 4333688A DE 4333688 C2 DE4333688 C2 DE 4333688C2
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein umweltfreundliches und ökonomisches Verfahren zur Herstellung von
5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen der Formel I
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
insbesondere von Trimethoprim (I, Ar = 3,4,5-Trimethoxyphenyl) und Diaveridin (I, Ar = 3,4-Dimethoxyphe nyl), die bekanntermaßen gute antibakterielle Wirkung besitzen, sowohl allein, als auch in Kombination mit Sulfonamiden im Human- und Veterinärbereich [Trimethoprim: R. E. Bambury, Burger's Medicinal Chemistry (Hrsg.: M. E. Wolff), 4. Aufl., Part 11, J. Wiley & Sons, New York, 1979, Kap. 14 (Synthetic Antibacterial Agents), S. 71; The Merck Index (Hrsg.: S. Budavari, M. J. O'Neil, A. Smith, P. E. Heckelman), 11. Aufl., Merck & Co., inc., Rahway, N. J., USA, 1989, Nr. 9624, S. 1528; Diaveridin: ibid. Nr. 2975, S. 472].
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
insbesondere von Trimethoprim (I, Ar = 3,4,5-Trimethoxyphenyl) und Diaveridin (I, Ar = 3,4-Dimethoxyphe nyl), die bekanntermaßen gute antibakterielle Wirkung besitzen, sowohl allein, als auch in Kombination mit Sulfonamiden im Human- und Veterinärbereich [Trimethoprim: R. E. Bambury, Burger's Medicinal Chemistry (Hrsg.: M. E. Wolff), 4. Aufl., Part 11, J. Wiley & Sons, New York, 1979, Kap. 14 (Synthetic Antibacterial Agents), S. 71; The Merck Index (Hrsg.: S. Budavari, M. J. O'Neil, A. Smith, P. E. Heckelman), 11. Aufl., Merck & Co., inc., Rahway, N. J., USA, 1989, Nr. 9624, S. 1528; Diaveridin: ibid. Nr. 2975, S. 472].
Für die Herstellung dieser 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidine I sind mehrere Synthesen vorgeschlagen
worden [W. Schliemann, Pharmazie 1976, 31, 140-144; A. Kleemann, J. Engel, Pharmazeutische Wirkstoffe:
Synthese, Patent, Anwendungen in Arbeitstechniken der pharmazeutischen Industrie (Hrsg.: H. Sucker, P.
Fuchs), 2. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982, Bd. 5, S. 923-927].
Technisch angewendete Synthesen gehen von 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrilen der Formel II aus,
die in bekannter Weise durch Kondensation von Arylcarbaldehyden mit 3-Alkoxypropannitrilen zugänglich sind
[P. Stenbuck, R. Baltzly, H. M. Hood, J Org. Chem. 1963, 28, 1983-1988; R. M. Cresswell, J. W. Mentha, B. S.
Hurlbert (Wellcome Foundation Ltd., London), DOS 1 620 729, 1966; Konkordanz zu Neth. Appl. 6 609 626, 1967;
Chem. Abstr. 1967, 67, 54157h]. Diese 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrile der Formel II können bekannter
maßen direkt in mäßigen bis schlechten Ausbeuten mit Guanidin zu 2,4-Diamino-pyrimidinen der Formel I
umgesetzt werden [P. Stenbuck et al., s. o.].
In den meisten der bisher beschriebenen Verfahren werden jedoch die 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitri
le der Formel II zuerst durch Anwendung von Base in 3-Aryl-2-(alkoxymethylen)-propannitrile der Formel III
umgewandelt.
Diese werden durch Addition von Alkohol R'OH, gegebenenfalls durch Umacetalisierung, zu 3-Aryl-2-(dial
koxymethyl)-propannitrilen der Formel IV oder auch zu Gemischen der 3-Aryl-2-(alkoxymethylen)-propannitri
len der Formel III und 3 -Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen der Formel IV umgesetzt, die dann anschlie
ßend mit Guanidin zu den 2,4-Diamino-pyrimidinen I cyclokondensiert werden. [a) DOS 1 620 729, US 3 341 541; b) Hoffmann-
La Roche (keine Erfinder genannt), Neth. Appl. 6 514 178, 1966; Chem. Abstr. 1966, 65, 12214g; c) P. Manchand, P.
Rosen. P. A. Wehrli (Hoffmann-La Roche), DOS 2 363 533, 1974; Chem. Abstr. 1975, 82, 4287g; d) P. Manchand
(Hoffmann-La Roche), US Pat. 4 115 650, 1978; Chem. Abstr. 1979, 90, 38960j; e) W. Grabowicz, B. Grabska, B.
Stalinska, B. Kamerdyniak, S. Stanislawa, K. Herbrych, B. Owczarek (Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne
"Polfa"), Pol. Pat. PL 145 786, 1988; Chem. Abstr. 1989, 111, 232851s].
Wird die Umwandlung von 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitril II in 3-Aryl-2-(alkoxymethylen)-propanni
tril III und 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitril IV in Alkohol R'OH als alleinigem Lösungsmittel durchge
führt, so sind große Überschüsse an Natriumalkoholat und lange Reaktionszeiten (24 bis 48 Stunden) erforder
lich [a) DOS 1 620 729, b) Neth. Appl. 6 514 178]. Nur durch Zugabe eines polaren Lösungsmittels wie Dimethyl
sulfoxid, Dimethylformamid [c) DOS 2 363 533; siehe hierzu auch: P. S. Manchand, P. Rosen, P. S. Belica, G. V.
Oliva, A. V. Perrotta, H. S. Wong, J Org. Chem. 1992, 57, 3531-3535] oder 2-Methoxyethanol [d) US Pat. 4 115 650]
oder durch Zusatz eines organischen Esters [e) Pol. Pat. PL 145 786] kann die Reaktionszeit auf 1.5 bis
4 Stunden verkürzt und die Basenmenge auf 1 bis 1.5 Moläquivalente reduziert werden.
Gegenstand der vorliegen Erfindung ist ein umweltfreundliches, katalytisches Verfahren zur Umwandlung
von 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrilen der Formel II in 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der For
mei IV über 3-Aryl-2-(methoxymethylen)-propannitrile der Formel III. Als Lösungsmittel wird ein Alkohol,
vorzugsweise Methanol, ohne andere Lösungsmittelzusätze verwendet. Als Katalysator zur Umwandlung der
3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrile der Formel II in 3-Aryl-2-(methoxymethylen)-propannitrile der Formel
III mit anschließender in situ Addition des verwendeten Lösungsmittelalkohols unter Bildung von 3-Aryl-2-(dial
koxymethyl)-propannitrilen der Formel IV kommt ein Rhodium(I)-komplex, vorzugsweise Tris(triphenylphos
phin)rhodium(I)-chlorid der Formel (Ph3P)3RhCl (Wilkinson-Katalysator), zur Anwendung, wodurch der Zusatz
an Base auf katalytische Mengen verringert werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt. Das 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitril
der Formel II wird in einem wasserfreiem Alkohol, vorzugsweise Methanol, gelöst und unter Stickstoffatmo
sphäre zur Entfernung von Sauerstoff 0.5 bis 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur siedenden Lösung werden 0.5
bis 1 Molprozent Rhodium(I)-Katalysator, vorzugsweise Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid (Wilkinson-
Katalysator), hinzugegeben, gefolgt von 5 bis 20 Molprozent Alkalimetallalkoxid, vorzugsweise Natriummetho
xid, oder Alkali(Erdalkali)metallcarbonat, vorzugsweise wasserfreies Kaliumcarbonat. Das so erhaltene Ge
misch wird 2 bis 20 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Lösungsalkohol durch
Vakuumdestillation zurückgewonnen, der ölige Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit organischen
Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether oder Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen und
Einengen der Extrakte werden die 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der Formel IV durch Säulenchroma
tographie oder Hochvakuumdestillation in guten Ausbeuten rein erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es beispielsweise, die folgenden Verbindungen herzustellen:
Die nach dem erfindungsgemäßen katalytischen Verfahren erhaltenen 3-Aryl-2-(dialkoxyethyl)-propannitri
le der Formel IV werden in an sich bekannter Weise [a) DOS 1 620 729, b) Neth. Appl. 6 514 178] mit Guanidin in
alkoholischer Lösung zur Reaktion gebracht, jedoch wird im Gegensatz zu den bisherigen Verfahren auf ein
mehrstündiges Erhitzen der alkoholischen Lösung unter Rückfluß verzichtet, sondern es wird der Lösungsalko
hol sofort bei Normaldruck abdestilliert und der verbleibende Rückstand bei 90-100°C fünf bis zehn Minuten in
der Schmelze gehalten, wobei das Gemisch erstarrt. Denn nach unseren auf der Basis von Dünnschichtchromato
graphie (DC) beruhenden Erkenntnissen findet unter Rückflußbedingungen im Lösungsmittel Alkohol innerhalb
einer Reaktionszeit von zwei bis vier Stunden noch keine Umsetzung zu den Titelverbindungen der Formel I
statt, sondern diese erfolgt erst nach vollständiger Entfernung des Lösungsalkohols in der dann verbleibenden
und bei 90-100°C gehaltenen Schmelze. Nach Aufnahme des so erhaltenen Feststoffs in Wasser und anschlie
ßender Filtration werden die Titelverbindungen der Formel I als Rohprodukte in hohen Ausbeuten erhalten und
können nach an sich bekannten Verfahren gereinigt werden.
Gemäß einer alternativen Ausführungsform zur Herstellung der 5-Arylmethyl-2,4-diaminopyrimidine der
Formel I ist es möglich, direkt im Anschluß an die katalytisch bewirkte Umwandlung der 3-Aryl-2-(alkoxyme
thyl)-2-propennitrile der Formel II in 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der Formel IV, die Umsetzung mit
Guanidin in demselben Reaktionsmedium als Eintopfreaktion durchzuführen.
Neben ihrer Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von 5-Arylmetyl-2,4-diamino-pyrimidinen
der Formel I sind die 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der Formel IV auch brauchbar als Zwischenpro
dukte zur Herstellung von 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-aminen und ihren Salzen. Es wird
ausdrücklich auf die gleichzeitig eingereichte Patentanmeldung des Anmelders mit dem Titel "4-Arylmethyl-
1H-pyrazol-3-amine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung",
DE 43 33 659 A1 hingewiesen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße katalytische Verfahren zur Herstellung der 3-Aryl-
2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der Formel IV und deren Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidi
nen der Formel I, insbesondere zu 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxyphenylmethyl)-pyrimidin der Formel Id
(Trimethoprim).
8.7 g (50 mmol) 2-(Methoxymethyl)-3-phenyl-2-propennitril (IIa) werden in 150 ml wasserfreiem Methanol zur
Entfernung von gelöstem Sauerstoff zwei Stunden bei schwachem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Dann
werden 100 mg (0.11 mmol, 0.22 mol%) Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid (Wilkinson-Katalysator, er
hältlich u. a. bei Aldrich, Fluka, Merck) und etwas wasserfreies Kaliumcarbonat zur siedenden Lösung gegeben
und das Gemisch danach noch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge
misch mit Wasser versetzt, das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrmals mit Essigsäureethy
lester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Es werden 9.4 g braunes Öl erhalten, das an Kieselgel (4.5 × 40 cm) mit Diethylether/n-Pentan 1 : 1
chromatographiert wird. Es werden 2.61 g (25.4%) 2-(Dimethoxymethyl)-3-phenyl-propannitril IVa als farbloses
Öl erhalten.
DC: Rf = 0.85 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
Massenspektrum (EI): für C12H15NO2 ber.: 205.1099, gef: 205.1107;
m/z(%) = 205 (0.4) [M+], 174 (14.0), 173 (37.5), 172 (11.2), 143 (17.2), 142 (10.5), 121 (73.5), 116 (10.5), 115 (16.8), 105.0 (19.2), 103 (14.0), 100 (16.1), 92 (25.0), 91 (100), 89 (11.1), 78 (10.9), 77 (43.1), 76.0 (21.2), 75 (100), 65 (38.3), 63 (13.1), 51 (36.1), 50 (10.0), 47 (47.0), 45 (12.9), 41 (6.3), 39 (22.5), 31 (21.1);
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 2.85-3.10 (m; 3H, CH2-CH-CN), 3.43 und 3.47 (2s; 6H, CH(OCH3)2), 4.39 (d, 3J = 5.5 Hz; 1H, CH(OCH3)2), 7.25-7.38 (m; 5H, Phenyl-H).
DC: Rf = 0.85 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
Massenspektrum (EI): für C12H15NO2 ber.: 205.1099, gef: 205.1107;
m/z(%) = 205 (0.4) [M+], 174 (14.0), 173 (37.5), 172 (11.2), 143 (17.2), 142 (10.5), 121 (73.5), 116 (10.5), 115 (16.8), 105.0 (19.2), 103 (14.0), 100 (16.1), 92 (25.0), 91 (100), 89 (11.1), 78 (10.9), 77 (43.1), 76.0 (21.2), 75 (100), 65 (38.3), 63 (13.1), 51 (36.1), 50 (10.0), 47 (47.0), 45 (12.9), 41 (6.3), 39 (22.5), 31 (21.1);
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 2.85-3.10 (m; 3H, CH2-CH-CN), 3.43 und 3.47 (2s; 6H, CH(OCH3)2), 4.39 (d, 3J = 5.5 Hz; 1H, CH(OCH3)2), 7.25-7.38 (m; 5H, Phenyl-H).
10.2 g (50 mmol) 2-(Methoxymethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propennitril (IIb) werden in 120 ml wasserfreiem
Methanol zur Entfernung von Sauerstoff bei schwachem Stickstoffstrom eine Stunde unter Rückfluß erhitzt.
Dann werden 165 mg (0.18 mmol, 0.36 mol%) Wilkinson-Katalysator und 150 mg (1.78 mmol) festes Natriumme
thoxid zur siedenden Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan
extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Es werden 7.91 g (67.2%) farbloses Öl erhalten, das sich mit der
Zeit gelb färbt.
Sdp. = 132°C (0.01 Torr);
DC: Rf = 0.34 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
nD 20 = 1.5255;
1H-NMR (CDCl3, 80 MHz): δ = 2.75-3.30 (m, 3H; CH2-CH-CN), 3.37 und 3.42 (2s, 6H; CH(OCH3)2), 3.73 (s, 3H; 4 Phenyl-OCH3), 4.31 (d, 3J = 5.4 Hz, 2H; CH(OCH3)2), 6.79 (d, 3J = 9.0 Hz, 2H; 3,5-Phenyl-H), 7.13 (d, 3J = 9.0 Hz, 2H; 2,6-Phenyl-H).
Sdp. = 132°C (0.01 Torr);
DC: Rf = 0.34 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
nD 20 = 1.5255;
1H-NMR (CDCl3, 80 MHz): δ = 2.75-3.30 (m, 3H; CH2-CH-CN), 3.37 und 3.42 (2s, 6H; CH(OCH3)2), 3.73 (s, 3H; 4 Phenyl-OCH3), 4.31 (d, 3J = 5.4 Hz, 2H; CH(OCH3)2), 6.79 (d, 3J = 9.0 Hz, 2H; 3,5-Phenyl-H), 7.13 (d, 3J = 9.0 Hz, 2H; 2,6-Phenyl-H).
7.0 g (30 mmol) 2-(Methoxymethyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-propennitril (IIc) werden in 150 ml wasser
freiem Methanol zur Entfernung von Sauerstoff 45 Minuten bei schwachem Stickstoffstrom unter Rückfluß
erhitzt. Dann werden 150 mg (0.16 mmol, 0.54 mol%) Wilkinson-Katalysator und 200 mg (3.7 mmol) festes
Natriummethoxid zur siedenden Lösung gegeben und das Gemisch noch 6.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Methanol wird im Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlor
methan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Man erhält 7.25 g gelbes Öl, welches auf 7.5 g Kieselgel aufgezogen und an Kieselgel (35 × 40 cm) mit
Diethylether/n-Pentan 2 : 1 chromatographiert wird. Es werden 6.74 g (84.7%) 2-(Dimethoxymethyl)-3-(3,4-di
methoxyphenyl)-propannitril IVc als gelbes Öl erhalten.
DC: Rf = 0.43 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
Massenspektrum (EI): für C14H19NO4 ber.: 265.1309, gef: 265.1307 mVz (%) = 265 (28.3) [M+], 233 (8.4), 202 (8.2), 152 (9.5), 151 (78.1), 107 (5.6), 75 (100), 47 (10);
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ = 2.70-2.92 (m; 2H, CH2-CH-CN), 2.95-3.02 (m; 1H, CH-CN), 3.36 und 3.39 (2s; 6H, CH(OCH3)2), 3.78 und 3.80 (2s; 6H, 3,4-Phenyl-OCH3), 4.30 (d, 3J = 5.8 Hz; 1H, CH(OCH3)2), 6.75 (s; 3H, 2,5,6-Phenyl-H).
DC: Rf = 0.43 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
Massenspektrum (EI): für C14H19NO4 ber.: 265.1309, gef: 265.1307 mVz (%) = 265 (28.3) [M+], 233 (8.4), 202 (8.2), 152 (9.5), 151 (78.1), 107 (5.6), 75 (100), 47 (10);
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ = 2.70-2.92 (m; 2H, CH2-CH-CN), 2.95-3.02 (m; 1H, CH-CN), 3.36 und 3.39 (2s; 6H, CH(OCH3)2), 3.78 und 3.80 (2s; 6H, 3,4-Phenyl-OCH3), 4.30 (d, 3J = 5.8 Hz; 1H, CH(OCH3)2), 6.75 (s; 3H, 2,5,6-Phenyl-H).
5.27 g (20 mmol) 2-(Methoxymethyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propennitril (IId) werden in 100 ml wasser
freiem Methanol zur Entfernung von Sauerstoff bei schwachem Stickstoffstrom 0.5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Dann werden 100 mg (0.11 mmol, 0.54 mol%) Wilkinson-Katalysator und 200 mg (3.7 mmol) festes
Natriummethoxid zur siedenden Lösung gegeben und das Gemisch noch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Methanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 80 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert.
Die organischen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 6.9 g
orangefarbenes Öl erhalten, das auf 6 g Kieselgel aufgezogen und an Kieselgel (3.5 × 38 cm) mit Diethylether/
n-Pentan 2 : 1 chromatographiert wird. Es werden 4.5 g (76.2%) blütenweißes, kristallines 2-(Dimethoxyme
thyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propannitril IVd erhalten.
Schmp. = 69°C;
DC: Rf = 0.43 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
Massenspektrum (EI): für C15H21NO5 ber.: 295.1414, gef.: 295.1425 m/z (%) = 295 (9.6) [M+], 182 (12.8), 181 (34.9), 75 (100), 52.0 (5.0), 47.1 (17.3), 31.0 (8.5);
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ = 2.78-3.00 (m; 2H, CH2-CH-CN), 3.03-3.10 (m; 1H, CH-CN), 3.46 und 3.49 (2s; 6H, CH(OCH3)2), 3.84 (s; 3H, 4-Phenyl-OCH3), 3.86 (s; 6H, 3,5-Phenyl-OCH3), 4.41 (d, 3J = 5.8 Hz; 1H, CH(OCH3)2), 6.50 (s; 2H, 2,6-Phenyl-H).
Schmp. = 69°C;
DC: Rf = 0.43 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
Massenspektrum (EI): für C15H21NO5 ber.: 295.1414, gef.: 295.1425 m/z (%) = 295 (9.6) [M+], 182 (12.8), 181 (34.9), 75 (100), 52.0 (5.0), 47.1 (17.3), 31.0 (8.5);
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ = 2.78-3.00 (m; 2H, CH2-CH-CN), 3.03-3.10 (m; 1H, CH-CN), 3.46 und 3.49 (2s; 6H, CH(OCH3)2), 3.84 (s; 3H, 4-Phenyl-OCH3), 3.86 (s; 6H, 3,5-Phenyl-OCH3), 4.41 (d, 3J = 5.8 Hz; 1H, CH(OCH3)2), 6.50 (s; 2H, 2,6-Phenyl-H).
12.2 g (75 mmol) 3-(2-Furyl)-2-(methoxymethyl)-2-propennitril (IIm) werden in 100 ml wasserfreiem Methanol
zur Entfernung von Sauerstoff bei schwachem Stickstoffstrom 0.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden
370 mg (0.4 mmol, 0.53 mol%) Wilkinson-Katalysator und 500 mg (0.9 mmol) festes Natriummethoxid zur sie
denden Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch noch 4.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird
im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die
organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden
14.2 g braunes Öl erhalten, das im Hochvakuum destilliert wird. Man erhält 12.1 g (83%) hellgelbes Öl, das sich
rasch braun färbt und zersetzt.
Sdp. = 95-96°C (0.03 Torr);
DC: Rf = 9.69 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
nD 20 = 1.4750;
1H-NMR (CDCl3, 80 MHz): δ = 2.92-3.39 (m; 3H, CH2-CH-CN), 3.41 und 3.44 (2s; 6H, CH(OCH3)2), 4.39 (d, 3J = 5.5 Hz; 1H, CH(OCH3)2), 6.19 (dd; 3J = 3.3 Hz, 4J = 0.8 Hz; 1H, 3-Furyl-H), 6.30 (dd, 3J = 3.3 und 2.0 Hz; 1H, 4-Furyl-H), 7.34 (dd, 3J = 2.0 Hz, 4J = 0.8 Hz; 1H, 5-Furyl-H).
Sdp. = 95-96°C (0.03 Torr);
DC: Rf = 9.69 (Kieselgel, Diethylether/n-Pentan 4 : 1);
nD 20 = 1.4750;
1H-NMR (CDCl3, 80 MHz): δ = 2.92-3.39 (m; 3H, CH2-CH-CN), 3.41 und 3.44 (2s; 6H, CH(OCH3)2), 4.39 (d, 3J = 5.5 Hz; 1H, CH(OCH3)2), 6.19 (dd; 3J = 3.3 Hz, 4J = 0.8 Hz; 1H, 3-Furyl-H), 6.30 (dd, 3J = 3.3 und 2.0 Hz; 1H, 4-Furyl-H), 7.34 (dd, 3J = 2.0 Hz, 4J = 0.8 Hz; 1H, 5-Furyl-H).
2.4 g (25.2 mmol) Guanidiniumchlorid werden in eine Natriummethoxidlösung aus 0.620 g (27 mmol) Natrium
und 100 ml wasserfreiem Methanol gegeben und kurze Zeit erhitzt. Anschließend werden 2.36 g (8 mmol)
2-(Dimethoxymethyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-propannitril IVd hinzugegeben und das Methanol bei einer
Badtemperatur von 90-100°C abdestilliert bis eine zähflüssige Masse zurückbleibt, die nach etwa 5 Minuten zu
einem gelben Feststoff erstarrt. Dieser wird nach dem Erkalten mit Wasser versetzt von den sich abscheidenden
Kristallen wird abgesaugt sie werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 1.82 g
(78.4%) rohes, hellgelbes Trimethoprim Id erhalten, das aus etwa 17 ml Ethanol umkristallisiert wird. Man erhält
1.31 g (56.4%) schwach gelbstichiges Trimethoprim mit dem Schmp. 199°C (aus Ethanol).
DC: Rf = 0.17 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1);
FT-IR (KBr): ν = 3470 cm-1, 3319, 3129 (br.), 1653, 1595, 1564, 1507, 1459, 1422, 1236, 1129 (Max.);
1H-NMR (D[6]DMSO, 200 MHz): δ = 3.51 (s; 2H, CH2), 3.60 (s; 3H, p-CH3O), 3.71 (s; 6H, m-CH3O), 5.73 und 6.11 (beide: s, br.; 2H, H mit D2O austauschbar, NH2), 6.54 (s; 2H, o-Phenyl-H), 7.51 (s; 1H, Pyrimidin-H).
DC: Rf = 0.17 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1);
FT-IR (KBr): ν = 3470 cm-1, 3319, 3129 (br.), 1653, 1595, 1564, 1507, 1459, 1422, 1236, 1129 (Max.);
1H-NMR (D[6]DMSO, 200 MHz): δ = 3.51 (s; 2H, CH2), 3.60 (s; 3H, p-CH3O), 3.71 (s; 6H, m-CH3O), 5.73 und 6.11 (beide: s, br.; 2H, H mit D2O austauschbar, NH2), 6.54 (s; 2H, o-Phenyl-H), 7.51 (s; 1H, Pyrimidin-H).
6.58 g (25 mmol) 2-(Methoxymethyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propennitril (IId) werden in 100 ml wasser
freiem Methanol gelöst und bei schwachem Stickstoffstrom zur Entfernung von Sauerstoff 0.5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Dann werden 150 mg (0.16 mmol, 0.64 mol%) Wilkinson-Katalysator und 250 mg (4.6 mmol)
Natriummethoxid hinzugegeben und das orangefarbene Gemisch weitere 1.5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die nachfolgende Abbildung zeigt ein nach dieser Zeit aufgenommenes Dunnschichtchromatogramm (DC)
auf Kieselgel mit Diethylether/n-Pentan 4 : 1 als Laufmittelgemisch.
Aus dem DC ist deutlich zu erkennen, daß das Propennitril der Formel IId nicht mehr in der Reaktionslösung
(Probe C) vorhanden ist und daß als Hauptprodukt das 2-(Dimethoxymethyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pro
pannitril der Formel IVd entstanden ist, das mit einer geringen Menge an 2-(Methoxymethylen)-3-(3,4,5-trime
thoxyphenyl)-propannitril der Formel IIId mit dem Rf = 0.29 verunreinigt ist.
Nach dem Abkühlen wird eine filtrierte Guanidinlösung (hergestellt aus 1.4 g (61 mmol) Natrium in 70 ml
wasserfreiem Methanol und 5.73 g (60 mmol) Guanidiniumchlorid) zum orangefarbenen Reaktionsgemisch hin
zugefügt, wobei die Farbe nach gelb umschlägt. Das Methanol wird bei einer Badtemperatur von 90-100°C
abdestilliert bis eine hellbraune, zähflüssige Masse zurückbleibt, die nach etwa 5 Minuten spontan zu einem
hellgelben Feststoff erstarrt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser versetzt und von dem ausgefallenen
Feststoff abgesaugt, der mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es werden 6.34 g (87.4%)
rohes, gelbgefärbtes Trimethoprim erhalten, das aus Ethanol umkristallisiert wird.
Man erhält 3.83 g (52.8%) schwach gelbstichiges Trimethoprim und weitere 1 g (13.8%) leicht gelb gefärbtes
Produkt nach dem Einengen der Mutterlauge auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens.
Schmp. = 199°C (Ethanol);
DC: Rf = 0.17 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Schmp. = 199°C (Ethanol);
DC: Rf = 0.17 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen der allgemeinen
Formel I
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrile der allgemeinen Formel II
worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und R Alkyl (C1-3) darstellt,
in einem wasserfreien Alkohol (R'OH, wobei R' Alkyl mit C1-3 bedeutet), vorzugsweise Methanol unter Stickstoffatmosphäre in Gegenwart des Rhodium(I)-Katalysators Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid der Formel (Ph3P)3RhCl (Wilkinson-Katalysator) und katalytischen Mengen einer Base unter Rückfluß 2 bis 20 Stunden erhitzt, wobei als isolierbare Zwischenprodukte 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der allgemeinen Formel IV
worin Ar und R' die vorstehende Bedeutung haben, entstehen, die mit Guanidin gemäß Anspruch 2 zur Titelverbindung der Formel I umgesetzt werden.
Die Rhodium(I)-Verbindung Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid wird dabei in katalytischen Mengen von 0,5-1 Molprozent, bezogen auf eingesetztes Propennitril der Formel H, verwendet, während als Base ein Alkalimetalloxid, vorzugsweise Natriummethoxid oder ein Alkali(Erdalkali)metallcarbonat, vorzugsweise wasserfreies Kaliumcarbonat, ebenfalls in katalytischen, substöchiometrischen Mengen von 5 bis 20 Molprozent zur Anwendung kommt.
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrile der allgemeinen Formel II
worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und R Alkyl (C1-3) darstellt,
in einem wasserfreien Alkohol (R'OH, wobei R' Alkyl mit C1-3 bedeutet), vorzugsweise Methanol unter Stickstoffatmosphäre in Gegenwart des Rhodium(I)-Katalysators Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid der Formel (Ph3P)3RhCl (Wilkinson-Katalysator) und katalytischen Mengen einer Base unter Rückfluß 2 bis 20 Stunden erhitzt, wobei als isolierbare Zwischenprodukte 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der allgemeinen Formel IV
worin Ar und R' die vorstehende Bedeutung haben, entstehen, die mit Guanidin gemäß Anspruch 2 zur Titelverbindung der Formel I umgesetzt werden.
Die Rhodium(I)-Verbindung Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid wird dabei in katalytischen Mengen von 0,5-1 Molprozent, bezogen auf eingesetztes Propennitril der Formel H, verwendet, während als Base ein Alkalimetalloxid, vorzugsweise Natriummethoxid oder ein Alkali(Erdalkali)metallcarbonat, vorzugsweise wasserfreies Kaliumcarbonat, ebenfalls in katalytischen, substöchiometrischen Mengen von 5 bis 20 Molprozent zur Anwendung kommt.
2. Verfahren zur Herstellung von I, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Anspruch 1 als
Reinsubstanz isoliertes 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitril der Formel IV in einer
alkoholischen, vorzugsweise methanolischen Lösung von 2 bis 3 Äquivalenten Guanidin gelöst
wird, dann der Alkohol bei Normaldruck abdestilliert und die verbleibende alkoholfreie
Rückstandsschmelze, bestehend aus 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitril der Formel IV und
Guanidin, bei einer Temperatur von 90 bis 120°C binnen 5 bis 10 Minuten zur Titelverbindung
der Formel I umgesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-
Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitril der Formel II zunächst in Gegenwart des Rhodium(I)-
Katalysators und der Base gemäß Anspruch 1 in einem wasserfreien Alkohol erhitzt wird und
anschließend in dasselbe Reaktionsmedium zwei bis drei Äquivalente (bezogen auf eingesetztes
Propennitril der Formel II) einer alkoholischen Guanidin-Lösung gemäß Anspruch 2 in einer
Eintopfreaktion zum Reagieren gegeben werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934333688 DE4333688C2 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere zu Trimethoprim |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934333688 DE4333688C2 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere zu Trimethoprim |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4333688A1 DE4333688A1 (de) | 1995-04-06 |
| DE4333688C2 true DE4333688C2 (de) | 2003-11-06 |
Family
ID=6499302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934333688 Expired - Lifetime DE4333688C2 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere zu Trimethoprim |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4333688C2 (de) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341541A (en) * | 1964-11-12 | 1967-09-12 | Hoffmann La Roche | Processes and intermediates for pyrimidine derivatives |
| DE1620729A1 (de) * | 1965-07-08 | 1970-08-20 | Wellcome Found | Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen |
-
1993
- 1993-10-02 DE DE19934333688 patent/DE4333688C2/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3341541A (en) * | 1964-11-12 | 1967-09-12 | Hoffmann La Roche | Processes and intermediates for pyrimidine derivatives |
| DE1620729A1 (de) * | 1965-07-08 | 1970-08-20 | Wellcome Found | Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4333688A1 (de) | 1995-04-06 |
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