DE4429229A1 - Cyclodextrinderivate mit mindestens einem stickstoffhaltigen Heterozyklus, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Cyclodextrinderivate mit mindestens einem stickstoffhaltigen Heterozyklus, ihre Herstellung und Verwendung

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Description

Die Erfindung betrifft reaktive Cyclodextrinderivate mit mindestens einem stickstoffhaltigen Heterozyklus, ihre Herstellung und Verwendung.
Es sind bereits eine Reihe von reaktiven Cyclodextrinderiva­ ten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. So be­ schreibt die EP-A-483380 der Fa. Toppan Printing eine Methode zur Herstellung cyclodextrinhaltiger Polymere, bei der Aldehydgruppen in geschützter oder ungeschützter Form ins Cyclodextrin eingebracht werden, die dann mit den nukleophilen Hydroxylgruppen eines Polymers reagieren. Die Anbindung von Cyclodextrinen an Polymere über eine Acetal­ bindung, wie in der Patentanmeldung EP-A-483380 beschrieben, ist wegen der bekannten Labilität von Acetalen unter sauren Bedingungen nicht vorteilhaft.
A. Deratani und B. Pöpping (Makromol. Chem., Rapid Commun. 13, 237-41 (1992)) beschreiben die Darstellung eines Cyclo­ dextrin-Chlorhydrins (3-Chlor-2-hydroxypropyl-Cyclodextrin­ derivat) durch Umsetzung von β-Cyclodextrin im wäßrigen Milieu mit Epichlorhydrin unter Lewis-sauren Bedingungen mit Zn(BF₄)₂ als Katalysator. Unter basischen Bedingungen ist dieses Derivat in der Lage mit Nukleophilen wie z. B. OH⁻ -Ionen (Natronlauge) zu reagieren. Nachteiligerweise wurde bei der Umsetzung von Cyclodextrin mit Epichlorhydrin unter Lewis-sauren Bedingungen nur ein sehr geringer Einbau von Epichlorhydrin erreicht. Deshalb mußte mit einem sehr hohen Überschuß an Epichlorhydrin gearbeitet werden, was zwangs­ läufig zu einer großen Menge an äußert toxischen bzw. krebs­ erregenden Nebenprodukten führt, die abgetrennt und ver­ nichtet werden müssen.
Die Erfindung betrifft reaktive Cyclodextrinderivate, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens einen stick­ stoffhaltigen Heterozyklus mit mindestens einem elektrophi­ len Zentrum enthalten.
Vorzugsweise umfaßt der stickstoffhaltige Heterozyklus 1 bis 3 elektrophile Zentren.
Die elektrophilen Zentren können gleich oder verschieden sein und sind Kohlenstoffatome, an denen Halogen, insbeson­ dere F, Cl, oder ein Ammoniumsubstituent, insbesondere Trialkylammonium oder ein substituierter oder unsubstituier­ ter Pyridinium-Substituent, kovalent gebunden ist.
Die Substituentenverteilung der erfindungsgemäßen Substi­ tuenten am Cyclodextrin ist vorzugsweise unselektiv.
Vorzugsweise genügen die erfindungsgemäßen Cyclodextrinderi­ vate der folgenden Formel I:
wobei R OH oder OR¹ oder R² bedeutet und
R¹ ein hydrophiler Rest ist, welcher gleich oder verschieden sein kann und
R² ein entweder direkt angeknüpfter oder ein über einen Spacer mittels einer Ether-, Thioether-, Ester- oder Amin-Bin­ dung angeknüpfter stickstoffhaltiger Heterocyclus ist,
wobei der Spacer ein Alkyl bzw. Hydroxyalkylrest mit 1-12 Kohlenstoffatomen ist, der über eine Ether-, Thioether-, Ester- oder Amin-Bindung an die Anhydroglukose gebunden ist und
der stickstoffhaltige Heterocyclus mindestens einen Halogen- oder einen Ammonium-Substituenten umfaßt und mindestens ein­ mal pro Cyclodextrin vorhanden ist und
n 6, 7 oder 8 bedeutet.
Vorzugsweise ist R¹ gleich oder verschieden und bedeutet Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n- oder i-Butyl, C₂-C₆ Hydroxyalkyl wie Hydroxethyl, Hydroxy-i-propyl, Hydroxy-n- propyl, C₃-C₆ Oligohydroxyalkyl wie Dihydroxy-i-propyl, Dihydroxy-n-propyl, C₁-C₄ Carboxyalkyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz) wie beispielsweise Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxy-i-propyl, Carboxy-n-propyl oder ein Alkalisalz der genannten Carboxyalkylsubstituenten, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Sulfat, C₁-C₄ Sulfonsäurealkyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz), C₂-C₄ Carboxyhydroxy­ alkyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz), C₂-C₄ Sulfonsäurehydroxyalkyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz) und Oxalyl, Malonyl, Succinyl, Glutaryl, Adi­ pinyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz).
Vorzugsweise ist R² gleich oder verschieden und bedeutet -R³m-(CHR⁴)o-R⁵-R⁶, wobei
R⁷ gleich oder verschieden ist und C₁-C₆ Alkyl bedeutet und
R⁴ gleich oder verschieden ist und H oder OH bedeutet und
R⁶ für den Fall, daß R⁵ NH, NR⁷, S oder O bedeutet, entweder
ist,
wobei R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Halo­ gen bevorzugt Cl oder F bedeuten oder
R⁸ NR¹⁰R¹¹, OH, OAlkali, OR⁷, O(i-C₃H₆), OCH₂CH₂OCH₃, SO₃H bedeutet und
R⁹ Halogen insbesondere Cl oder F oder Ammoniumsubsti­ tuent, insbesondere Trialkylammonium oder substituierte oder unsubstituierte Pyridinium-Substituenten, wie z. B.
bedeutet und
R¹⁰ Wasserstoff oder aliphatischer Rest, vorzugsweise C₁-C₄-Alkylrest, welcher durch OCH₃, OC₂H₅, COOH, OSO₃H, SO₃H, OCH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OSO₃H, OCH₂CH₂SO₂CH=CH₂, OCH₂CH₂SO₂CH₂CH₂Cl, SO₂CH₂CH₂OSO₃H, SO₂CH=CH₂ substi­ tuiert sein kann, oder cycloaliphatischer Rest vorzugs­ weise 5- bis 6gliedriger Cycloalkylrest oder araliphatischer Rest vorzugsweise Reste der Formel
bedeutet,
wobei p = 1-4 bedeutet und der Rest A beispielsweise durch Cl, NO₂, COOH, SO₃H, CH₃, OCH₃, SO₂CH₂CH₂OSO₃H, SO₂CH=CH₂, CH₂SO₂CH₂CH₂OSO₃H, CH₂SO₂CH=CH₂ substituiert sein kann, und
R¹¹ die für R¹⁰ genannten Bedeutungen hat oder Phenyl­ rest oder substituierter Phenylrest vorzugsweise durch Cl, NO₂, COOH, SO₃H, CH₃, OCH₃, SO₂CH₂CH₂OSO₃H, SO₂CH=CH₂, CH₂SO₂CH₂CH₂OSO₃H, CH₂SO₂CH=CH₂ substituier­ ter Phenylrest bedeutet
oder R⁶
ist, wobei
R¹², R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Halo­ gen vorzugsweise Cl oder F bedeuten,
bzw. R⁶ für den Fall, daß
oder
bedeutet und
o eine ganze Zahl von 0 bis 12 ist und
m 0 oder 1 ist, wobei
für o=0 auch m=0 gilt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Cyclodextrinderivate sind 2,4-Dichlor-1,3,5-triazinyl-Cyclodextrine, 2-Chlor- 4-hydroxy-1,3,5-triazinyl-Cyclodextrine, 2-Fluor- 4-hydroxy-1,3,5-triazinyl-Cyclodextrine, 2,4,5-Trichlorpyri­ midyl-Cyclodextrine, 5-Chlor-2,4-difluorpyrimidyl-Cyclodex­ trine, 6-(2,3-Dichlor)-chinoxalinoyl-Cyclodextrine, 5-(2,4- Dichlor)-pyrimidinoyl-Cyclodextrine, 2-Amino-4-chlor-1,3,5- triazinyl-Cyclodextrine, 2-Chlor-4-ethylamino-1,3,5-triazi­ nyl-Cyclodextrine, 2-Chlor-4-diethylamino-1,3,5-triazinyl- Cyclodextrine, 2-Fluor-4-hydroxy-1,3,5-triazinyl- Cyclodextrine, 2-Chlor-4-methoxy-1,3,5-triazinyl- Cyclodextrine.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate. Die Herstellung er­ folgt vorzugsweise mittels eines Verfahrens, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß natives α,β- und/oder γ-Cyclodextrin und/oder ein geeignetes α,β- und/oder γ-Cyclodextrinderivat in einem geeigneten Reaktionsmedium in Gegenwart eines Säureakzeptors und gegebenenfalls eines oberflächenaktiven Mittels in schwach saurem bis stark basischem Milieu bei Temperaturen von -10 bis +70°C mit geeigneten stickstoffhal­ tigen Heterocyclen umgesetzt und ggf. anschließend im neu­ tralen oder schwach basischen Bereich ggf. unter Zuhilfe­ nahme eines Puffers in ansonsten bekannter Art und Weise aufgearbeitet wird.
Anschließend kann das erhaltene Cyclodextrinderivat ggf. mittels für Cyclodextrinderivate üblicher Reinigungsverfah­ ren weiter aufgereinigt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Cyclodextrin -Derivate mit stabilen C-O-, C-S- oder C-N-Bindungen erhalten, wobei keine giftigen Verbindungen auftreten wie bei den be­ kannten Verfahren durch Umsetzung von Cyclodextrin mit Epichlorhydrin. So fällt z. B. bei der Umsetzung von Cyclo­ dextrin mit Cyanurchlorid nur Kochsalz und die toxikologisch unbedenkliche Cyanursäure als Nebenprodukt an.
Für das erfindungsgemäße Verfahren sind beliebige Cyclodex­ trine bzw. Cyclodextrinderivate, welche mindestens eine freie OH-Gruppe/Cyclodextrin-Molekül in mindestens einer der Positionen C2, C3 und/oder C6 der Anhydroglucose besitzen, geeignet. Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat müssen kei­ nen besonderen Ansprüchen in Bezug auf Reinheit genügen. Sie sind in handelsüblicher Qualität mit einem Wassergehalt von 0 bis 16% einsetzbar.
Beispiele für Cyclodextrinderivate, die für das erfindungs­ gemäße Herstellungsverfahren geeignet sind, sind Cyclodex­ trinether bzw. Mischether, Cyclodextrinester bzw. Mischester oder gemischte Cyclodextrinether/esterderivate, insbesondere die genannten Derivate des β-Cyclodextrin.
Insbesondere geeignet sind hydrophile Cyclodextrin-Derivate mit folgenden Substituenten: (C₁-C₄) Alkylrest, bevorzugt Methyl- oder Ethylrest, besonders bevorzugt Methylrest; (C₂- C₆) Hydroxyalkylrest, bevorzugt Hydroxypropylrest oder Hydroxybutylrest, besonders bevorzugt Hydroxypropylrest, (C₃-C₆) Oligohydroxyalkylrest, bevorzugt C₃-C₄, besonders bevorzugt Dihydroxypropylrest, Acetylrest, Propionylrest, Butyrylrest, bevorzugt Acetylrest, Propionylrest, besonders bevorzugt Acetylrest.
Vorzugsweise geeignet sind Derivate mit einem durchschnitt­ lichen Substitutionsgrad pro Anhydroglucose (DS) von 0,3- 2,0, besonders bevorzugt von 0,6-1,8.
Bevorzugt geeignet sind ferner ionische Cyclodextrin-Deriva­ te mit folgenden Substituenten: Carboxyalkylrest in Form der freien Säure oder als Alkalisalz, Sulfonsäurealkylrest in Form der freien Säure oder als Alkalisalz, Carboxy­ hydroxyalkylrest in Form der freien Säure oder als Alkali­ salz, Sulfonsäurehydroxyalkylrest in Form der freien Säure oder als Alkalisalz, (C₁-C₄) Alkylrest, (C₂-C₄) Hydroxyal­ kylrest und Sulfatrest.
Vorzugsweise beträgt bei diesen Cyclodextrin-Derivaten der durchschnittliche Substitutionsgrad pro Anhydroglucose (DS) 0,3-2,0, besonders bevorzugt 0,4-1,5, insbesondere 0,4- 0,6.
Bevorzugt geeignet sind ferner ionische Cyclodextrin-Deri­ vate mit Oxalylrest, Malonylrest, Succinylrest, Glutarylrest und/oder Adipinylrest als Substituenten, vorzugsweise mit einem durchschnittlichen Substitutionsgrad pro Anhydrogluco­ se (DS) von 0,3 bis 2,0, besonders bevorzugt 0,4-1,5, insbe­ sondere 0,4-0,8.
Die Herstellung der geeigneten Cyclodextrinderivate ist literaturbekannt.
Für den Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren sind stick­ stoffhaltige Heterozyklen mit mindestens zwei elektrophilen Zentren geeignet.
Beispiele für solche Heterozyklen sind 2,4,5,6-Tetrachlor­ pyrimidin, 2,4,6-Trifluor-5-chlorpyrimidin (herstellbar aus 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin durch Halogenaustausch); 2,4- Dichlorpyrimidin-5-carbonsäurechlorid (herstellbar nach literaturbekannten Methoden); 2,3-Dichlorchinoxalin-6-car­ bonsäurechlorid (Herstellung nach K.G.Kleb, E.Siegel, K. Sasse, Angew. Chem. 76, 423 (1964); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 3, 408 (1964) sowie die im folgenden dargestellten Verbindungen der Formel II
wobei X und Y gleich oder verschieden sein können und Halo­ gen bevorzugt F oder Cl bedeuten und Z Halogen bevorzugt F oder Cl, OH, OLi, ONa, OK, OR⁷, SR⁷ oder NR¹⁰R¹¹ bedeutet, wobei die Reste R⁷ bis R¹¹ die bereits genannte Bedeutung haben.
Beispiele für Verbindungen der Formel II sind 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin; 2,4,6-Trifluor-1,3,5-triazin; 2-Amino-4,6-dichlor-1,3,5-triazin; 2,4-Dichlor-6-methoxy- 1,3,5-triazin; 2,4-Dichlor-6-hydroxy-1,3,5-triazin, bzw. das Natrium-Salz dieser Verbindung, 2,4-Dichlor-6-ethylamino- 1,3,5-triazin, 2,4-Dichlor-6-diethylamino-1,3,5-triazin.
Die genannten Verbindungen sind käuflich erhältlich oder nach bekannten oder analogen Verfahren aus dem 2,4,6-Tri­ chlor-1,3,5-triazin durch Umsetzung mit den entsprechenden Nukleophilen erhältlich.
Vorzugsweise werden 2,4,6-Trichlor-1,3,5-triazin; 2,4,6-Tri­ fluor-1,3,5-triazin; 2-Amino-4,6-dichlor-1,3,5-triazin; 2,4- Dichlor-6-methoxy-1,3,5-triazin; 2,4-Dichlor-6-hydroxy- 1,3,5-triazin, Natrium-Salz; 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin; 2,4,6-Trifluor-5-chlorpyrimidin; 2,4-Dichlorpyrimidin-5- carbonsäurechlorid oder 2,3-Dichlorchinoxalin-6-car­ bonsäurechlorid; 2,4-Dichlor-6-ethylamino-1,3,5-triazin, 2,4- Dichlor-6-diethylamino-1,3,5-triazin eingesetzt.
Als Reaktionsmedium sind für das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise DMF (Dimethylformamid), DMSO (Dimethylsulf­ oxid), Xylol, Dioxan, Aceton, Methanol, Ethanol, Wasser, Toluol, Methylethylketon oder Gemische dieser Substanzen ge­ eignet.
Bei der Umsetzung mit 2,4,6-Trihalo-1,3,5-triazinen, vor­ zugsweise Cyanurchlorid, sollte der Heterocyclus in feindis­ perser Form vorliegen in Form von Gemischen mit organischen Lösungsmitteln oder in Wasser ggf. unter Zugabe eines ober­ flächenaktiven Mittels als Benetzungsmittel.
Besonders bevorzugt wird Wasser bzw. ein Wasser/Aceton-Ge­ misch im Mischungsverhältnis 10 : 1 bis 2 : 1 verwendet.
Als Säureakzeptor sind im erfindungsgemäßen Verfahren vor­ zugsweise eine oder mehrere Substanzen ausgewählt aus der Gruppe der Alkali- bzw. Erdalkalihydroxide, Alkali- bzw. Erdalkalicarbonate, Alkali- bzw. Erdalkalihydrogencarbonate, Alkalihydrogenphoshate, Amine, tert. Amine, Pyridin ge­ eignet.
Besonders bevorzugt werden NaOH, KOH, Natriumcarbonat, Kali­ umcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Pyri­ din, Triethylamin oder Collidin eingesetzt.
Als oberflächenaktives Mittel sind im erfindungsgemäßen Ver­ fahren die bei Umsetzungen mit Cyanurchlorid üblichen Mittel geeignet. Solche Mittel sind beispielsweise Alkylsulfate und -ethersulfate als Natrium-, Ammonium-, Lithium- und Trietha­ nolammonium-Salze (erhältlich beispielsweise bei der Fa. Henkel, Düsseldorf unter der Bezeichnung Texapon), oder Nonylphenol-polyglykolether oder Mischungen von anionaktiven und nichtionogenen Tensiden (erhältlich beispielsweise bei der Fa. Atlas Chemie, Essen unter der Bezeichnung Renex und Atlox) oder Alkylsulfonate.
Besonders geeignet sind Texapon K12, Renex 697 und Atlox 4853B, Natriumdodecylsulfat, Natriumoctylsulfat, 1-Dodecan­ sulfonsäure-Natriumsalz, 1-Octansulfonsäure-Natriumsalz (letztere erhältlich beispielsweise bei der Fa. Fluka Feinchemikalien GmbH, Neu-Ulm).
Als Puffer werden im erfindungsgemäßen Verfahren für den pH Bereich von 6 bis 10, vorzugsweise 7 bis 9 allgemein übliche Puffer eingesetzt. Solche Puffer sind beispielsweise Phos­ phatpuffer (z. B. Na₂HPO₄/KH₂PO₄), Carbonatpuffer (z. B. Na- Carbonat/Na-bicarbonat), Acetatpuffer (z. B. Essigsäure/ Na-acetat), Citratpuffer (z. B. Citronensäure/Na-Citrat) oder Tris-Puffer (z. B. Trishydroxymethylaminomethan/HCl).
Vorzugsweise werden pro Mol Anhydroglucose des Cyclodextrins 0,1-4 mol, bevorzugt 0,2-2 mol, besonders bevorzugt 0,3-1,2 mol stickstoffhaltiger Heterozyklus eingesetzt. Die einge­ setzten Molverhältnisse werden dabei je nach angestrebtem Substitutionsgrad und Wassergehalt des verwendeten Cyclodex­ trins gewählt.
Vorzugsweise werden pro Mol stickstoffhaltiger Heterozyklus 0,5-3 mol Säureakzeptor eingesetzt.
Für die Darstellung von Monohalotriazinyl-Cyclodextrin-Deri­ vaten aus 2,4,6-Trihalo-1,3,5-Triazinen werden 1,5-3 mol, vorzugsweise 1,75-2,5 mol, besonders bevorzugt 1,8-2,4 mol Säureakzeptor pro mol stickstoffhaltiger Heterozyklus einge­ setzt.
Für die Darstellung von Monohalotriazinyl-Cyclodextrin-Deri­ vaten aus Dihalo-1,3,5-Triazinen werden 0,5-2 mol, vorzugs­ weise 0,75-1,5 mol, besonders bevorzugt 0,8-1,3 mol Säureak­ zeptor pro mol stickstoffhaltiger Heterocyclus eingesetzt.
Für die Darstellung von Trihalopyrimidyl-Cyclodextrin-Deri­ vaten werden 0,5-1,5 mol, vorzugsweise 0,75-1,25 mol, beson­ ders bevorzugt 0,8-1,2 mol Säureakzeptor pro mol stickstoff­ haltiger Heterozyklus eingesetzt.
Für die Darstellung von Dichlor-Chinoxalinoyl- bzw. Dichlor­ pyrimidinoyl-Cyclodextrin-Derivaten werden 0,5-2 mol, vor­ zugsweise 0,75-1,5 mol, besonders bevorzugt 0,8-1,3 mol Säu­ reakzeptor pro mol stickstoffhaltiger Heterocyclus einge­ setzt.
Vorzugsweise werden Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat und Reaktionsmedium in einem Mengenverhältnis Cyclodex­ trin/Reaktionsmedium von 1 : 30 bis 1 : 1,5, vorzugsweise etwa 1 : 14 bis 1 : 2, besonders 1 : 12 bis 1 : 3 eingesetzt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate werden Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat, stickstoff­ haltiger Heterozyklus, Säureakzeptor, Reaktionsmedium und ggf. oberflächenaktives Mittel in den angegebenen Verhält­ nissen entweder gleichzeitig oder nacheinander zusammengege­ ben und gut gerührt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es wichtig, daß das Reak­ tionsmedium nicht zu sauer wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren sollte bei der Umsetzung von Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat mit Trihalotriazin zur Darstellung von Monohalotriazinyl-Cyclodextrinen bei -10°C bis 35°C, bevorzugt -5°C bis 25°C, besonders bevorzugt -5°C bis 15°C durchgeführt werden.
Die Umsetzung von Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat mit Trihalotriazin zur Darstellung von Dihalotriazinyl-Cyclodex­ trinen sollte bei -10°C bis 25°C, bevorzugt -5°C bis 10°C, besonders bevorzugt -5°C bis 5°C erfolgen.
Die Umsetzung von Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat mit Tetrahalopyrimidin sollte bei 10°C bis 45°C, bevorzugt 15°C bis 35°C, besonders bevorzugt 20°C bis 35°C erfolgen.
Die Umsetzung von Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat mit heterocyclischen Säurechloriden erfolgt bei Temperaturen von 20 bis 90°C, besonders bei 30 bis 80°C, insbesondere bei 40 bis 70°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 0,5 und 6 h, häufig zwischen 2-4 h.
Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man vorzugs­ weise Mischungen von Cyclodextrinderivaten mit einem durch­ schnittlichen Substitutionsgrad (DS) für R¹ von 0 bis 2,0 je nach dem als Ausgangsprodukt eingesetzten Cyclodex­ trin/Cyclodextrinderivat und einem (DS) für R² von 0,1 bis 3,0.
Die Bestimmung des durchschnittlichen Substitutionsgrades pro Anhydroglukose (DS-Wertes) für stickstoffhaltige Substi­ tuenten kann nach literaturbekannten Methoden über Elemen­ taranalyse, wie beispielsweise in US 5,134,127 und US 3,453,257 für schwefel- bzw. stickstoffhaltige Substituenten beschrieben, erfolgen.
Eine Bestimmung der reaktiven Zentren pro Anhydroglucose kann durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Derivate mit Nukleophilen erfolgen, wie dies in den Beispielen mit Chlor als Abgangsgruppe als DSCl beschrieben wird.
Eine weitere Aufarbeitung der erfindungsgemäßen Derivate kann, falls gewünscht, mit für die Cyclodextrin-Reinigung allgemein bekannten Methoden erfolgen. Solche Methoden sind beispielweise: Fällung mittels Alkohol-/Wasser-Gemischen, direkte Kristallisation, Adsorptionschromatographie oder Gelpermeationschromatographie und Dialyse.
Wurden die erfindungsgemäßen Monochlortriazinyl-Cyclodex­ trinderivate in Wasser gelöst, so beobachtete man eine langsame Hydrolyse unter Abspaltung von HCl. Die entstehende Säure wirkte autokatalytisch. In Pufferlösungen mit einem pH von 7 bis 9, vorzugsweise etwa 8 konnte die Hydrolyse der erfindungsgemäßen Triazinyl-Cyclodextrinderivate unterbunden werden. In solchen wäßrigen Lösungen sind die erfindungsge­ mäßen Cyclodextrinderivate über mindestens 6 Wochen lager­ stabil.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls Lösungen mit einem pH von 7 bis 9 enthaltend reaktive Cyclodextrinderivate mit mindestens einem stickstoffhaltigen Heterozyklus, welcher mindestens ein elektrophiles Zentrum enthält.
Die erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodextrinderivate sind in der Lage, mit beliebigen Verbindungen, die eine oder mehrere nukleophile Gruppen wie beispielsweise OH-, NH- oder SH-Grup­ pen tragen, unter Bildung kovalenter Bindungen zu reagieren. Erfindung betrifft daher ebenso Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodextrinderivate in gebunde­ ner Form enthalten. Je nach Art der Verbindung bzw. je nach Anzahl der nukleophilen Gruppen in der Verbindung ist mit den erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodextrinderivaten die Darstellung von neuen Cyclodextrinderivaten, Cyclodextrin­ oligomeren oder Cyclodextrinpolymeren ebenso möglich wie die Anbindung von Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten an Polymere oder eine Oberflächenmodifizierung.
Die Herstellung von etherhaltigen neuen Cyclodextrinderiva­ ten kann beispielsweise durch Umsetzung der erfindungsge­ mäßen reaktiven Cyclodextrinderivate mit C₁ bis C₆ Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, 2-Methoxyethanol oder Isopropanol unter leicht alkalischen Bedingungen bei 40 bis 100°C erfol­ gen.
Durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate mit Thiolen wie z. B. Ethanthiol oder Propanthiol lassen sich Thioether-haltige Cyclodextrinderivate herstellen.
Durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate mit primären oder sekundären Aminen beispielsweise Alkyl­ aminen wie Methyl- oder Dimethylamin, Ethyl- oder Diethylamin, Anilin oder Anilinderivaten, oder Hydroxyalkylaminen wie Morpholin oder Morpholinderivaten lassen sich basische Cyclodextrinderivate darstellen.
Durch Umsetzung mit tertiären Aminen wie beispielsweise Tri­ methylamin, Triethylamin, Pyridin oder Pyridinderivaten wie beispielsweise Nicotinsäure oder Nicotinsäurederivate, oder Diazabicyclooctan lassen sich positiv geladene Cyclodex­ trindrivate, welche selbst wieder reaktive Cyclodextrin­ derivate sind, darstellen.
Cyclodextrinoligomere bzw. Cyclodextrinpolymere lassen sich unter Verwendung der erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodex­ trinderivate beispielsweise wie folgt herstellen:
Durch Umsetzung der erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodextrinderivate mit Verbindungen, die zwei oder mehr nukleophile Gruppen tragen, kommt es zur Vernetzung der Cyclodextrinderivate oder zur Bildung von Nukleophilen, die die nukleophile Gruppe an einem Spacer tragen. Als Beispiele für Verbindungen, die zwei oder mehr nukleophile Gruppen tragen, seien genannt: Di- bzw. Oligoalkohole wie 1,3- Diaminopropan, 1,4-Diaminobutan, 1,3-Propandiol, 1,4- Butandiol, Aminobutanol, Di- bzw. Oligoamine, Di- bzw. Oligothiole oder gemischte Nukleophile wie Aminoalkohole, etc. oder auch Cyclodextrine/Derivate oder die reaktiven Cyclodextrinderivate selbst.
Werden die Umsetzungen in hoher Verdünnung durchgeführt, so werden auch nicht vernetzte Cyclodextrinderivate erhalten, die eine nukleophile Gruppe z. B. OH, NH oder SH an einem Spacer enthalten, selbst also wieder Nukleophile sind.
Durch Umsetzung der erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodex­ trinderivate mit löslichen Polymeren oder Biopolymeren wie beispielsweise α,β,γ-Cyclodextrin, α,β,γ-Cyclodextrinderi­ vaten, Stärke oder Stärkederivaten, Polyvinylalkohol (PVA) oder PVA-Derivaten, Polyallylaminen, oligomeren Zuckern oder Zuckerderivaten lassen sich modifizierte Polymere, die in der Lage sind, in Wasser schwer lösliche Stoffe zu solubili­ sieren, herstellen.
Die so erhaltenen Substanzen lassen sich beispielsweise als selektive Trennmittel in der Chromatographie einsetzen.
Durch Umsetzung der erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodextrinderivate mit unlöslichen Polymeren oder Biopolymeren, die nukleophile Gruppen tragen, wie beispielsweise Cellulose oder Cellulosederivaten, polymere Zucker oder Zuckerderivaten, Chitin, Gelatine, Polyvinylalkoholen oder deren Derivaten, oder Polyallylaminen, lassen sich modifizierte Polymere, die in der Lage sind, in Wasser schwer lösliche Stoffe zu solubilisieren, darstellen.
Die so erhaltenen Substanzen lassen sich beispielsweise als selektive Trennmittel in der Chromatographie einsetzen.
Durch Anbindung der erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodex­ trinderivate an nukleophile Gruppen tragende Oberflächen lassen sich diese Oberflächen modifizieren. Beispielsweise lassen sich die erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodextrin­ derivate mit Papier, Gelatine oder Leder umsetzen. Die so erhaltenen Produkte lassen sich z. B. als Haftvermittler oder zur Komplexierung in Wasser schwer löslicher Substanzen einsetzen.
Nach der Umsetzung mit Textilien wie Baumwolle, Wolle, natürlichen oder synthetischen Fasern etc. lassen sich auf der Oberfläche der so behandelten Textilien jeweils gewünschte Verbindungen komplexieren. So ist z. B. die Komplexierung von Bioziden, UV-Stabilisatoren oder Duftstoffen auf den Textilien möglich.
Durch die Umsetzung mit Cellulose, Cellulosederivaten, poly­ meren Zuckern oder deren Derivaten, Gelatine, Polyvinyl­ alkohole oder PVA-Derivaten oder Polyallylaminen lassen sich Membranen, Folien, Filme, etc. herstellen. Diese sind für Extraktionszwecke, z. B. Ultrafiltration, reverse Osmose, Dialyse, etc. besonders geeignet.
Durch Umsetzung mit den erfindungsgemäßen reaktiven Cyclo­ dextrinderivaten lassen sich bekannte Chromatographie­ materialien in ihren Eigenschaften modifizieren. Beispiels­ weise läßt sich die Selektivität dieser Materialien stark erhöhen. Zur Modifizierung geeignete Chromatographie­ materialien sind beispielsweise Kieselgel, Agarose, Cellulo­ se, Dextran, Silica, Kieselgur, vernetzte Cellulose, Dextran, Agarose oder Kieselgur-Agarose-Matrices.
Die erfindungsgemäßen reaktiven Cyclodextrinderivate eignen sich ferner für alle für Cyclodextrine und Cyclodextrinde­ rivate bekannten Anwendungen. Beispielsweise seien genannt die Solubilisierung von in Wasser nicht- oder schwerlösli­ chen Substanzen im Pharmabereich beispielsweise zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit eines Medikamentes, in der Lebensmit­ teltechnologie z. B. zur Stabilisierung von Antioxidantien, im Kosmetikbereich, z. B. zur Stabilisierung flüchtiger Sub­ stanzen oder im Agrobereich z. B. zur Formulierung von Wirk­ stoffen sowie die bekannten Anwendungen in der Verfahrens­ technik (z. B. Trennungen).
Erfindungsgemäße cyclodextrinhaltige Polymere eignen sich insbesondere für Anwendungen in der Chromatographie oder für Trennungen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Zur Charakterisierung der Cyclodextrinderivate wurden fol­ gende Methoden angewendet:
Dünnschichtchromatogramm (DC):
Laufmittel: Acetonitril/n-Butanol/konz. Ammoniak/Wasser = 5/2/1/4.
DC-Platten: Kieselgel, Fa. Merck Art. Nr. 802815.
¹H- bzw. ¹³C-NMR.
Der DSCl-Wert für die stickstoffhaltigen heterozyklischen Reste erfolgte bei den Cyclodextrinderivaten der Beispiele wie folgt:
Zu 1 g des zu untersuchenden erfindungsgemäßen Cyclodextrin­ derivates (bei Proben mit hohem Salzgehalt entsprechend mehr) in 4,5 ml Wasser wurden 4,5 ml Diethylamin und 4,5 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde 20 h bei Raumtemp. gerührt und anschließend i. Vak. einrotiert, nochmals mit Wasser versetzt und erneut zur Trockene eingedampft. Danach wurde der Rückstand in 20 ml dest. Wasser aufgenommen, 2 d gegen dest. Wasser dialysiert (benzoylierte Cellulose: Sigma Art. Nr.: D 7884) und erneut zur Trockene eingedampft. Evtl. vor­ handener Niederschlag wird abfiltriert. Er enthält kein Cyclodextrin.
Danach kann der durchschnittliche Substitutionsgrad (DSCl) pro Anhydroglukose an aktivem Chlor durch ¹H-NMR bestimmt werden (d6-DMSO/Trifluoressigsäure). Er ergibt sich aus folgender Formel:
DSCl = (1/6 * I1)/((I2 - 2/3 * I1)/7)
dabei bedeuten:
I1 = Integral der Methylprotonen des Diethylamins von 0,5- 1,75 ppm; I2 = Gesamtintegral aller Protonen der Anhydroglu­ kose des Cyclodextrinderivats und der Methylenprotonen des Diethylamins von 2,75-6 ppm.
Die Bestimmung der DS-Werte für die übrigen ggf. noch in den erfindungsgemäßen Derivaten vorhandenen Reste erfolgte wie aus dem Stand der Technik bekannt.
Zur Charakterisierung der Cyclodextrinpolymere wurden ferner folgende Methoden angewendet:
IR-Spektroskopie
Messung des Ausbleichens einer alkalischen Phenolphthalein­ lösung (1N NaOH)
Messung: DC-Scan in Reflexion bei 572 nm.
Beispiel 1: Herstellung von 2-Chlor-4-hydroxy-triazinyl-β- Cyclodextrin DSCl 0,3 durch Umsetzung von β-Cyclodextrin mit Cyanurchlorid
10 g Wasser und 10 g Eis wurde mit 1,2 g NaOH in einem Rund­ kolben vorgelegt. Innerhalb von 30 min. wurden unter kräfti­ gem Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5°C 5,5 g Cya­ nurchlorid in drei gleichen Portionen zugegeben. Bei pH 7 und einer Temperatur von 0-15°C wurde anschließend eine Lösung von 10 g β-Cyclodextrin (10% Wassergehalt) in 10 ml Wasser und 1,2 g NaOH langsam und unter kräftigem Rühren zur Suspension getropft. Nach 1,5 h unter Rühren wurde ein pH = 7 erreicht. Die noch kalte Suspension wurde mittels einer Fritte abgesaugt und der Niederschlag verworfen. Nach Gefriertrocknung des Filtrates erhielt man 13,8 g des Chlor­ triazinyl-β-Cyclodextrins mit einem Aschegehalt von 25,5%. Der durchschnittliche Substitutionsgrad an aktivem Chlor betrug DSCl = 0,3. Die Wasserlöslichkeit lag bei über 50% (g/g). Im Dünnschichtchromatogramm war kein β-Cyclodextrin mehr nachweisbar.
Beispiel 2: Herstellung von 2-Chlor-4-hydroxy-β-Cyclodextrin DSCl = 0,4
In einem 2 l Rundkolben wurden 300 g Wasser, 0,6 g Texapon K 12 und 150 g Eis vorgelegt. Danach wurden bei 0°C 118,8 g Cyanurchlorid in einer Portion zugegeben und unter Rühren dreimal evakuiert und wieder belüftet. Danach wurden 25,95 g Natronlauge, gelöst in 270 g Wasser, innerhalb von 1 Stunde zugetropft. Die Temperatur stieg daraufhin auf 3°C an. Der pH-Wert der Lösung lag an dieser Stelle über pH=12. Es wurde weiter gerührt, bis der pH-Wert auf pH=7-8 gesunken war. Danach gab man innerhalb von 10 min. 5,19 g Natronlauge in 150 g Wasser gelöst hinzu. Der pH-Wert lag danach bei pH=11. Anschließend wurde sofort bei 0-5°C mit der Zugabe von 108 g β-Cyclodextrin (10% Wassergehalt), gelöst in 270 g Wasser mit 25,95 g Natronlauge, begonnen. Die Zugabe dauerte 1 h. Danach lag der pH bei pH<12. Es wurde weitergerührt, bis der pH-Wert auf pH=11 gesunken war, und anschließend mit ungefähr 20 ml 0,8% Phosphorsäure auf pH=8-8,5 eingestellt und bei 0-5°C über eine Fritte abgesaugt. Der Niederschlag wurde verworfen, das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhielt so das gewünschte Cyclodextrinderivat mit DSCl=0,4 und einem Aschegehalt von 32%.
Beispiel 3: Herstellung von 2-Chlor-4-hydroxy-triazinyl-β- Cyclodextrin DSCl 0,9
39,6 Cyanurchlorid wurden unten starkem Rühren in 150 g Wasser bei 2°C vorgelegt. Anschließend wurden 8,65 g NaOH in 28 g Wasser innerhalb 15 min bei 2-3°C Innentemp. zugetropft. Nach Dosierende lag der pH-Wert der Suspension bei pH =10-11. Danach wurden 36 g β-Cyclodextrin (10% Wassergehalt) - gelöst in 54 g Wasser mit 8,65 g NaOH - innerhalb von 40 min. bei 5-7°C zugegeben. Nach Zugabe wurde noch 25 min bei 7°C gerührt, wobei der pH-Wert langsam auf pH = 9-10 fällt. Nach Filtration über eine Glasfritte wurde der pulvrige Niederschlag verworfen und das Filtrat, das einen pH = 7 hatte, gefriergetrocknet. Man erhielt so 67 g des Triazinyl-β-Cyclodextrinderivates mit 32% Aschegehalt (g/g) und einem DSCl-Wert von 0,9.
Beispiel 4: Herstellung von 2-Chlor-4-hydroxy-triazinyl-β- Cyclodextrin DSCl 1,5 durch Umsetzung von β-Cyclodextrin mit Cyanurchlorid
20 g Wasser und 20 g Eis wurde mit 3,6 g NaOH vorgelegt. Danach wurde innerhalb von 45 min. bei T = 0-5°C 16,5 g Cyanurchlorid in vier Portionen zugegeben. Bei pH = 7 wurden anschließend 10 g β-Cyclodextrin (90%) - gelöst in 30 ml Wasser mit 3,6 g NaOH - bei T = 0-15°C langsam zur Suspension getropft. Nach 2 h wurde ein pH = 7 erreicht. Die noch kalte Suspension wurde abgesaugt und der Niederschlag verworfen. Nach Gefriertrocknung des Filtrates erhielt man 17,54 g des Chlortriazinyl-β-Cyclodextrins mit einem Salzgehalt von 44%. Der durchschnittliche Substitutionsgrad an aktivem Chlor betrug DSCl = 1,5. Die Wasserlöslichkeit lag bei über 25% (g/g). Im Dünnschichtchromatogramm war kein β-Cyclodextrin mehr nachweisbar.
Beispiel 5: 2-Chlor-4-hydroxy-triazinyl-γ-Cyclodextrin DSCl 0,9 durch Umsetzung von γ-Cyclodextrin mit Cyanurchlorid
20 g Wasser und 10 g Eis wurde mit 2,4 g NaOH vorgelegt. Danach wurde innerhalb von 30 min. bei T = 0-5°C 11 g Cyanurchlorid in drei Portionen zugegeben und so lange bei 5°C gerührt, bis ein pH = 7 erreicht wurde. Zur Suspension wurden 1,2 g NaOH gegeben. Anschließend gab man 10 g γ- Cyclodextrin (gelöst in 20 ml Wasser mit 1,2 g NaOH) bei T = 0-15°C langsam zur Suspension. Nach 1,5 h wurde ein pH = 7 erreicht. Die noch kalte Suspension wurde abgesaugt und der Niederschlag verworfen. Nach Gefriertrocknung des Filtrats erhielt man 20,9 g des Chlortriazinyl-γ-Cyclodextrins mit einem Aschegehalt von 33% (g/g). Der durchschnittliche Substitutionsgrad an aktivem Chlor betrug DSCl = 0,9, die Wasserlöslichkeit lag bei 25% (g/g). Im Dünnschichtchromato­ gramm war kein γ-Cyclodextrin mehr nachweisbar.
Beispiel 6: Chlortriazinyl-β-Hydoxypropylcyclodextrin MS(hydroxypropyl) 0,77, DSCl 0,7 durch Umsetzung von Hydroxy­ propyl-β-cyclodextrin mit Cyanurchlorid
20 g Wasser und 10 g Eis wurde mit 2,4 g NaOH vorgelegt. Danach wurde innerhalb von 30 min. bei T = 0-5°C 11 g Cyanurchlorid in vier Portionen zugegeben. Bei pH = 7 wurden anschließend 10 g HP-β-Cyclodextrin MS 0,77 - gelöst in 20 ml Wasser mit 2,4 g NaOH - bei T = 0-15°C langsam zur Suspension getropft. Nach 1,5 h wurde ein pH = 7 erreicht. Die noch kalte Suspension wurde abgesaugt und der Niederschlag verworfen. Nach Filtration und Gefriertrocknung des Filtra­ tes wurden 21,4 g des Chlortriazinyl-β-hydroxypropyl-cyclo­ dextrinderivates erhalten. Die Löslichkeit in Wasser betrug 25% (g/g), der Aschegehalt bei 33% (g/g). Der durchschnitt­ liche Gehalt an aktivem Chlor pro Anhydroglukoseeinheit betrug DSCl = 0,7.
Beispiel 7: Herstellung von Dichlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 1,0 durch Umsetzung von β-Cyclodextrin mit Cyanurchlo­ rid
9,1 g β-Cyclodextrin und 2 g NaOH wurden in 26 g Wasser vor­ gelegt. Innerhalb von 30 min wurden 7,36 g Cyanurchlorid bei 2°C in 3 Portionen zugegeben und gerührt. Nach 2 h lag der pH-Wert bei pH = 7,2. Durch Zugabe von 4 g Na₂HPO₄ und 6 g KH₂PO₄ in 50 g Wasser wurde der pH-Wert stabilisiert. Die Lösung wurde kalt filtriert und anschließend gefriergetrock­ net. Man erhielt 19,6 g des Dichlortriazinyl-Cyclodextrin­ derivats mit 39% Aschegehalt. Der DSCl an aktivem Chlor be­ trug 1,0.
Beispiel 8: Umsetzung von 3-N-Ethylamino-2-hydroxypropyl-β- Cyclodextrin (MS 0,17) mit Cyanurchlorid (Anknüpfung des Cyclodextrins an den Heterocyclus über einen Spacer)
3-N-Ethylamino-2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (MS 0,17) wur­ de nach der Methode von A. Deratani und B. Pöpping (Makro­ mol. Chem., Rap. Commun. 13, 237-41 (1992)) durch Umsetzung von 3-Chlor-2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin mit Ethylamin hergestellt.
1,1 g Cyanurchlorid wurden in 5 g Wasser, 5 g Eis und 0,24 g NaOH bei einer Temperatur von 0 bis 5°C vorgelegt. Die Sus­ pension wurde solange gerührt, bis ein pH-Wert von pH = 7 er­ reicht wurde. Danach gab man 1 g des basischen β-Cyclodex­ trinderivates (3-N-Ethylamino-2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (MS 0,17)) in 5 g Wasser gelöst tropfenweise hinzu. Es wurde 5 Stunden bei T < 5°C gerührt. Durch Zugabe von 4 ml 10% NaHCO₃-Lösung (g/g) wurde pH 6,9 eingestellt und die Suspen­ sion filtriert. Gefriertrocknung lieferte 1,6 g des gewünschten Cyclodextrinderivates mit einem Salzgehalt von 42% (g/g). Der durchschnittliche Gehalt an aktivem Chlor pro Anhydroglukose betrug DSCl=0,1.
Beispiel 9: Umsetzung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (MS 0,9) mit 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin
12 g Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (MS 0,9) wurden in 30 g Wasser gelöst. Anschließend wurde unter kräftigem Rühren bei 30-35°C und einem pH-Wert von pH = 6-6,5 innerhalb von 1 h 8,72 g 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin, gelöst in 30 ml Aceton, hinzugetropft. Der pH-Wert wurde mit einer wäßrigen Natron­ lauge konstant gehalten. Nach Zugabe des Pyrimidins wurde 1 h weitergerührt, das Aceton abgedampft, filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhielt 5 g der erfindungsge­ mäßen Reaktivkomponente mit einem Salzgehalt von 31% und einem aktiven Chlorgehalt von DSCl = 0,5.
Beispiel 10: Herstellung von basischen Cyclodextrinderivaten durch Umsetzung von Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 (Beispiel 2) mit Diethylamin
1,6 g des Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl = 0,4 (Beispiel 2) wurden in 10 ml Wasser gelöst und mit 5 ml Diethylamin versetzt, 20 h bei Raumtemp. gerührt und anschließend i. Vak. einrotiert, nochmals mit Wasser versetzt und erneut zur Trockene eingedampft. Danach wurde der Rückstand in dest. Wasser aufgenommen und 2 d gegen dest. Wasser dialysiert. Der sich gebildete Niederschlag wurde abfiltriert (er enthält laut ¹³C-NMR kein Cyclodex­ trin). Die Lösung wurde danach zur Trockene eingedampft. Es wurden so 1,6 g des basischen Cyclodextrinderivates erhalten.
Beispiel 11: Herstellung von basischen Cyclodextrinderivaten durch Umsetzung von Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 mit Ethylamin
Die Umsetzung von Monochlortriazin-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 (Beispiel 2) mit Ethylamin erfolgt wie in Beispiel 10 beschrieben. Aus 1 g Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 wurden 0,8 g des Aminderivats erhalten.
Beispiel 12: Herstellung von Dihydroxy-triazinyl-β- Cyclodextrin
15 g Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 (Beispiel 2) wurde in 1 l Wasser auf 70°C erhitzt. Der pH Wert sank dabei auf pH=3,9. Innerhalb von 1 h wurde die Lösung mit 3,3 g NaOH - in 22 ml Wasser gelöst - versetzt und zwei weitere Stunden auf 70°C gehalten. Danach wurde mit 2 n HCL auf pH=7 gestellt. Anschließend erfolgte eine Aufkonzentrierung der Lösung auf 80 ml am Rotationsverdampfer.
Diese Lösung wurde anschließend über einen Zeitraum von 60 min. in 720 ml Methanol getropft. Der Niederschlag wurde mit 90% Methanol gewaschen. Man erhielt 7,5 g Dihydroxy-triazin- β-Cyclodextrin mit einem Natriumchloridgehalt von 5,8%.
Beispiel 13: Umsetzung von Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 mit Triethylamin zur Herstellung von geladenen Cyclodextrinderivaten
15 g Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 hergestellt gemäß Beispiel 2 wurden in 60 ml Wasser gelöst und mit 30 ml Triethylamin versetzt. Bei 60°C wurde die klare Lösung 24 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde im Vakuum einrotiert, der Rückstand in dest. Wasser aufgenommen und gegen dest. Wasser 2 d dialysiert. Nach Gefriertrocknung erhielt man so 19 g des geladenen Cyclodextrinderivates. Der durchschnittliche Substitutionsgrad von Triethylamin pro Anhydroglukose betrug 0,3. Dieses Derivat ist ebenfalls als Reaktivkomponente ein­ setzbar mit Triethylamin als Abgangsgruppe.
Beispiel 14: Herstellung eines wasserunlöslichen Cyclodex­ trinoligomers durch Umsetzung von Monochlortriazinyl-β- Cyclodextrin mit sich selbst
7,5 g Monochlortriazin-β-Cyclodextrin hergestellt gemäß Beispiel 2 wurden mit 2,5 g Natriumcarbonat versetzt, in einer Reibschale gut durchmischt und über Nacht bei 80°C gelagert. Es entstand ein unlösliches Cyclodextrin-Polymer, das im Mörser pulverisiert, in 1 l Wasser ausgiebig gerührt und über eine Fritte abgesaugt wurde. Man erhielt so 4,5 g des unlöslichen Cyclodextrin-Polymers.
Beispiel 15: Herstellung eines mit Cyclodextrin modifizier­ ten Polyallylamins durch Umsetzung von Monochlortriazinyl-β- Cyclodextrin mit Polyallylamin
In 25 g Wasser wurden 5 g Polyallylamin (PAA, käuflich erhältlich beispielsweise bei Aldrich, Steinheim, unter der Bestellnummer 28,321-5) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde mit NaOH auf pH = 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit 0,1 g Na₂CO₃ versetzt und auf 40°C erhitzt. Danach erfolgte die Zugabe von 1,7 g Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 (40% Asche) hergestellt analog Beispiel 2. Die erhaltene Lösung wurde in 45 min auf 98°C erhitzt und mit weiteren 0,3 g Na₂CO₃ versetzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Der pH-Wert lag danach bei pH 6,6. Als Vergleich diente eine Blindprobe mit β-Cyclodextrin anstelle des Triazinalderivates. Hier lag der pH-Wert am Ende der Reaktion bei pH = 9,7. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit NaOH auf pH 7 eingestellt und 5 d gegen dest. Wasser dialysiert (Dialyseschläuche erhältlich beispielsweise bei Fa. Sigma, Deisenhofen, unter der Bestellnummer Sigma D 9652) und anschließend gefriergetrocknet. Der Einbau des Triazinylderivates wurde anhand des IR-Spektrums (KBr- Pressling) nachgewiesen. Es entstand aus dem löslichen PAA ein unlösliches Polymer.
Beispiel 16: Darstellung eines mit Cyclodextrin modifizier­ ten Polyvinylalkohols durch Umsetzung von Monochlortriazi­ nyl-β-Cyclodextrin mit Polyvinylalkohol
Die Umsetzung erfolgte wie in Beispiel 15 beschrieben, je­ doch mit Polyvinylalkohol (erhältlich beispielsweise bei der Firma Wacker-Chemie, München unter der Bezeichnung Wacker V03/180) als löslichem Polymer. Der pH-Wert lag am Ende der Reaktion bei pH 7,7. Es wurde ein lösliches Polymer erhalten. Durch ¹³C-NMR wurde der Einbau des Triazinyl- Derivates nachgewiesen.
Beispiel 17: Darstellung einer mit Cyclodextrin modifizier­ ten Stärke durch Umsetzung von Monochlortriazinyl-β-Cyclo­ dextrin mit Stärke
5 g Stärke (erhältlich beispielsweise bei der Fa. Merck unter der Artikelnummer Merck 1252.0250) wurden bei 98°C in Wasser gelöst und abgekühlt. Bei 40°C erfolgte die Zugabe von 0,1 g Na₂CO₃ und 1,7 g Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 (40% Asche) hergestellt analog Beispiel 2. Innerhalb von 45 min wurde auf 98°C erhitzt. Die Lösung wurde anschließend mit 0,3 g Na₂CO₃ versetzt und 1 h bei 98°C gehalten.
Es entstand ein Feststoff von gummiartiger Konsistenz. Nach Zugabe von 25 ml Wasser und Abkühlung auf Raumtemperatur er­ hielt man gummiartige Krümel, die abgetrennt und 5 d gegen dest. Wasser dialysiert wurden (Sigma D 9652). Der Einbau des Triazinderivates konnte durch ein IR-Spektum nachgewie­ sen werden. Das erhaltene Produkt war ein in Wasser unlös­ liches Polymer.
Beispiel 18: Herstellung einer mit Cyclodextrin modifizier­ ten Cellulose
1,7 g Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 (40% Asche) hergestellt analog Beispiel 2 wurden in 25 g Wasser gegeben, die Lösung wurde mit 0,1 g Na₂CO₃ versetzt und bei 40°C kurz gerührt. Danach erfolgte die Zugabe von 5 g Cellulose (erhältlich beispielsweise bei der Fa. Fluka unter der Bestellnummer 22183). Innerhalb von 45 min wurde die Lösung auf 98°C erhitzt, wobei nach 15 min bzw. 30 min jeweils 0,5 g Natriumchlorid hinzugefügt wurden. Bei 98°C erfolgte die Zugabe von 0,3 g Na₂CO₃. Die Lösung wurde 1 h bei 98°C gehalten. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, die modifizierte Cellulose abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Die Cellulose wurde anschließend 5 d gegen dest. Wasser dialysiert (Sigma D 9652). Der Einbau des Triazinylderivates wurde anhand des IR-Spektrums nachgewiesen. Als Vergleich diente eine 2 h in kochendem Wasser behandelte Cellulose sowie eine wie oben beschrieben, jedoch ohne Zugabe des Triazinyl-Derivates behandelte Cellulose.
Beispiel 19: Umsetzung von Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 mit Baumwolle
Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrine lassen sich wie im fol­ genden beschrieben leicht mit Soda bei 90-98°C analog gängi­ gen Färbetechniken von Monochlortriazin-Reaktivfarbstoffen auf Baumwolle aufbringen. Die Baumwolle (Style 407 und 467) wurde bezogen von Testfabrics, Inc. (P.O. Box 420/200, Blackford Avenue, Middlesex, N.J. 08846-0420, USA).
20 g Baumwolle wurden in eine Lösung von 8 g Monochlortriazi­ nyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 (40% Asche) hergestellt analog Beispiel 2 und 0,5 g Soda in 100 ml Wasser getaucht und in­ nerhalb von 45 min auf 98°C erhitzt. Dabei gab man nach je­ weils 15 min jeweils 2,5 g Natriumchlorid zur Lösung. Bei 98°C erfolgte eine weitere Zugabe von 1,5 g Soda. Es wurde 1 h bei dieser Temperatur fixiert. Der Stoff wurde aus dem Bad genommen und gründlich mit Wasser gewaschen. Durch Messung des Ausbleichens einer alkalischen Phenolphthaleinlösung wurde nachgewiesen, daß Cyclodextrin auf der Baumwolle kova­ lent gebunden war.
Cyclodextrin entfärbt alkalische Phenolphthaleinlösung (siehe z. B. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1992). Die Beschichtung der Baumwolle mit Cyclodextrin kann folglich über das Ausbleichen einer alkalischen Phenolphthaleinlösung (Lösung in 1 N NaOH) bestimmt werden. Die Quantifizierung erfolgte durch einen DC-Scanner bei 572 nm in Reflexions­ stellung (Gerät: Desaga, Chromatogramm-Densitometer CD 50), nachdem der Farbstoff in unterschiedlichen Konzentrationen auf die behandelte Baumwolle aufgebracht worden war. Als Vergleich diente jeweils die unbehandelte Baumwolle, sowie Baumwolle, die analog der oben beschriebenen Prozedur behandelt worden war, jedoch mit β-Cyclodextrin an Stelle des Triazinyl-Derivates.
Beispiel 20: Umsetzung von Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 mit Filterpapier
Mehrere Filterpapiere (30 × 10 cm) wurden mit einer Lösung von 2,6 g Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl 0,4 (40% Asche) hergestellt analog Beispiel 2 und 0,63 g Natriumcar­ bonat in 50 ml Wasser getränkt und bei 80°C über Nacht im Trockenschrank getrocknet. Danach wurden die Papiere 3 mal mit 1,5 l Wasser jeweils 3 h gewaschen. Als Vergleich wurde ein weiteres Filterpapier mit der o.g. Lösung ohne Triazin­ derivat getränkt und identisch behandelt.
Das mit dem Cyclodextrinderivat beschichtete Papier war wesentlich glatter und fester als das unbehandelte. Die behandelten Papiere entfärbten alkalische Phenolphthalein­ lösung wesentlich stärker als die unbehandelten. Das an der Oberfläche gebundene Cyclodextrinderivat war also noch in der Lage, Phenolphthalein zu komplexieren.
Beispiel 21: Lagerstabilität von Monochlortriazinyl-β-Cyclo­ dextrin DSCl = 0,4
5 g des Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl = 0,4 (Beispiel 2) wurden in 50 ml 0,25 M Phosphatpuffer mit unterschiedlichen pH-Werten, in dest. Wasser sowie in dest. Wasser, das mit 2N HCL bzw. 2N NaOH auf pH=1 bzw. pH=14 gestellt worden war, gelöst. Über 46 Tage wurde der pH-Wert der Lösungen und der DSCl-Wert des Cyclodextrinderivates bestimmt.
Ergebnis
In gepufferten Lösungen um pH=8 ist das 2-Chlor-4-hydroxy-triazinyl-β-Cyclodextrin besonders stabil.
Tabelle 1
pH-Werte
Tabelle 2
DSCl-Werte
Beispiel 22: Dialyse von Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl = 0,4
2 g des Monochlortriazinyl-β-Cyclodextrin DSCl = 0,4 (Beispiel 2) wurden in 10 ml dest. Wasser gelöst und innerhalb von 3 Tagen 5 mal gegen 10 l dest. Wasser, das zuvor mit 2N NaOH auf pH=8,5 gestellt worden war, dialy­ siert. Der Salzgehalt sank daraufhin auf < 0,5% (g/g). Der DSCl-Wert lag nach der Dialyse bei DSCl=0,35.

Claims (10)

1. Reaktive Cyclodextrinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen stickstoffhaltigen Heterozyklus mit mindestens einem elektrophilen Zentrum enthalten.
2. Cyclodextrinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die elektrophilen Zentren gleich oder ver­ schieden sind und Kohlenstoffatome sind, an denen Halo­ gen, insbesondere F, Cl, oder ein Ammoniumsubstituent, insbesondere Trialkylammonium oder ein substituierter oder unsubstituierter Pyridinium-Substituent, kovalent gebunden ist.
3. Cyclodextrinderivate der folgenden Formel I: wobei R OH oder OR¹ oder R² bedeutet und
R¹ ein hydrophiler Rest ist, welcher gleich oder ver­ schieden sein kann und
R² ein entweder direkt angeknüpfter oder ein über einen Spacer mittels einer Ether-, Thioether-, Ester- oder Amin-Bindung angeknüpfter stickstoffhaltiger Heterocyclus ist,
wobei der Spacer ein Alkyl bzw. Hydroxyalkylrest mit 1- 12 Kohlenstoffatomen ist, der über eine Ether-, Thio­ ether-, Ester- oder Amin-Bindung an die Anhydroglukose gebunden ist und
der stickstoffhaltige Heterocyclus mindestens einen Halogen- oder einen Ammonium-Substituenten umfaßt und mindestens einmal pro Cyclodextrin vorhanden ist und
n = 6, 7 oder 8 bedeutet.
4. Cyclodextrinderivate gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R¹ gleich oder verschieden ist und Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n- oder i-Butyl, C₂-C₆ Hydroxy­ alkyl wie Hydroxethyl, Hydroxy-i-propyl, Hydroxy-n-pro­ pyl, C₃-C₆ Oligohydroxyalkyl wie Dihydroxy-i-propyl, Di­ hydroxy-n-propyl, C₁-C₄ Carboxyalkyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz) wie beispielsweise Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxy-i-propyl, Carboxy- n-propyl oder ein Alkalisalz der genannten Carboxyalkyl­ substituenten, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Sulfat, C₁-C₄ Sulfonsäurealkyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz), C₂-C₄ Carboxyhydroxyalkyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz), C₂-C₄ Sulfonsäure­ hydroxyalkyl (in Form der freien Säure oder als Alkali­ salz), Oxalyl, Malonyl, Succinyl, Glutaryl, Adipinyl (in Form der freien Säure oder als Alkalisalz) bedeutet und
R² gleich oder verschieden ist und
-R³m-(CHR⁴)o-R⁵-R⁶, bedeutet wobei R⁷ gleich oder verschieden ist und C₁-C₆ Alkyl bedeutet und
R⁴ gleich oder verschieden ist und H oder OH bedeutet und R⁶ für den Fall, daß R⁵ NH, NR⁷, S oder O bedeutet, entweder ist,
wobei R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und Halo­ gen bevorzugt Cl oder F bedeuten oder
R⁸ NR¹⁰R¹¹, OH, OAlkali, OR⁷, O(i-C₃H₆), OCH₂CH₂OCH₃, SO₃H bedeutet und
R⁹ Halogen insbesondere Cl oder F oder Ammoniumsubsti­ tuent, insbesondere Trialkylammonium oder substituierte oder unsubstituierte Pyridinium-Substituenten, wie z. B. bedeutet und
R¹⁰ Wasserstoff oder aliphatischer Rest, vorzugsweise C1-C4-Alkylrest, welcher durch OCH₃, OC₂H₅, COOH, OSO₃H, SO₃H, OCH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OSO₃H, OCH₂CH₂SO₂CH=CH₂, OCH₂CH₂SO₂CH₂CH₂Cl, SO₂CH₂CH₂OSO₃H, SO₂CH=CH₂ substi­ tuiert sein kann, oder cycloaliphatischer Rest vorzugs­ weise 5- bis 6gliedriger Cycloalkylrest oder araliphati­ scher Rest vorzugsweise Reste der Formel bedeutet,
wobei p = 1-4 bedeutet und der Rest A beispielsweise durch Cl, NO₂, COOH, SO₃H, CH₃, OCH₃, SO₂CH₂CH₂OSO₃H, SO₂CH=CH₂, CH₂SO₂CH₂CH₂OSO₃H, CH₂SO₂CH=CH₂ substituiert sein kann, und
R¹¹ die für R¹⁰ genannten Bedeutungen hat oder Phenyl­ rest oder substituierter Phenylrest vorzugsweise durch Cl, NO₂, COOH, SO₃H, CH₃, OCH₃, SO₂CH₂CH₂OSO₃H, SO₂CH=CH₂, CH₂SO₂CH₂CH₂OSO₃H, CH₂SO₂CH=CH₂ substituier­ ter Phenylrest bedeutet
oder R⁶ ist, wobei
R¹², R¹³ und R¹⁴ gleich oder verschieden sind und Halo­ gen vorzugsweise Cl oder F bedeuten,
bzw. R⁶ für den Fall, daß oder bedeutet und
o eine ganze Zahl von 0 bis 12 ist und
m 0 oder 1 ist, wobei
für o=0 auch m=0 gilt.
5. Cyclodextrinderivate ausgewählt aus der Gruppe 2,4- Dichlor-1,3,5-triazinyl-Cyclodextrine, 2-Chlor-4- hydroxy-1,3,5-triazinyl-Cyclodextrine, 2-Fluor-4- hydroxy-1,3,5-triazinyl-Cyclodextrine, 2,4,5- Trichlorpyrimidyl-Cyclodextrine, 5-Chlor-2,4- difluorpyrimidyl-Cyclodextrine, 6-(2,3-Dichlor)- chinoxalinoyl-Cyclodextrine, 5-(2,4-Dichlor)- pyrimidinoyl-Cyclodextrine, 2-Amino-4-chlor-1,3,5- triazinyl-Cyclodextrine, 2-Chlor-4-ethylamino-1,3,5- triazinyl-Cyclodextrine, 2-Chlor-4-diethylamino-1,3,5- triazinyl-Cyclodextrine, 2-Fluor-4-hydroxy-1,3,5- triazinyl-Cyclodextrine, 2-Chlor-4-methoxy-1,3,5-triazi­ nyl-Cyclodextrine.
6. Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrinderivaten ge­ mäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß natives α,β- und/oder γ-Cyclodextrin und/oder ein ge­ eignetes α,β- und/oder γ-Cyclodextrinderivat in einem ge­ eigneten Reaktionsmedium in Gegenwart eines Säureakzep­ tors und gegebenenfalls eines oberflächenaktiven Mittels in schwach saurem bis stark basischem Milieu bei Tempe­ raturen von -10 bis +70°C mit geeigneten stickstoffhal­ tigen Heterocyclen umgesetzt und ggf. anschließend im neutralen oder schwach basischen Bereich ggf. unter Zu­ hilfenahme eines Puffers in ansonsten bekannter Art und Weise aufgearbeitet wird.
7. Lösungen enthaltend Cyclodextrinderivate gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie einen pH von 7 bis 9 haben.
8. Zusammensetzungen, die Cyclodextrinderivate gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 in gebundener Form enthalten.
9. Selektive Trennmittel für die Chromatographie, dadurch gekennzeichnet, daß sie Cyclodextrinderivate gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 bzw. Zusammensetzun­ gen gemäß Anspruch 8 enthalten.
10. Membranen, Folien, Filme, Textilien oder Leder, an wel­ che Cyclodextrinderivate gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 kovalent gebunden sind.
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