DE501088C - Verfahren zur Darstellung von Derivaten organischer Arsenverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Derivaten organischer Arsenverbindungen

  Es wurde gefunden, daß man zu therapeu-

  tisch außerordentlich wertvollen, spezifisch

  wirksamen neuen Heilmitteln dadurch gelan-

  gen kann, daß Tran Amino- oder Alkyl-

  aminogruppen durch alilphatische R=este mit

  Amino-, Oxy- oder Thiogruppen von organi-

  schen Arsenverbindungen bzw. ihren Abkömm-

  lingen, Substitutionsprodukten und Äquivalen-

  ten verknüpft. Ausgenommen bleibt hiervon,

  die Verknüpfung,durch alphatische Reste von

  der Form aliphatischer Carbonsäuren, welche

  zu den bereits bekannten Carbonam;d und

  Glycyl.derivaten führen.

  Zur Herstellung dieser Verbindungen kann

  man in dar Art verfahren, da,ß man an de

  Amino-, Oxy- oder Thiogruppen organischer

  Arsenverbindungen nach den

  Me-

  thoden den Aminoalkylrest anfügt, beispiels-

  weise durch Umsietzumg mit Halogenalkyl-

  aminen oder ihren Substitutionsprodukten, wie

  Bromäthylphthalimid, unter nachheriger Ab-

  spaltung der Phthalsäure. Man kann nat:ür-

  lich auch in der Weise verfahren, da.ß man

  diese Alkylanlinoreste nacheinander an die

  Amino-, Oxy- und Thi!ogruppe der verschie-

  denen Arsenverbindungen anfügt, beispiels-

  weise so, daß man genannte Derivate zunächst

  reit Äthylenoxyd oder halogenierten Alkoho-

  len in Reaktion bringt und die auf diese

  Weise entstandenen Oxyalkylamitaoderivate

  bzw. Oxalkyläther oder Thioäther in üblicher

  fVeise über die Halogenide hinweg in Amno-

  bzw. Alkylaminoderivate umwandelt, oder

  a uc 'h derart, d: la ß man z. B. reaktionsfähige

  Ab#hönnnlinge der genannten Körperklasse mit

  aliphatschen Diaminen oder den Alk:ali-

  salzen von Aminoalkoholen umsetzt. Selbst-

  verständlich kann man ,auch so vorgehen, da.ß

  man geeignete Zwischenprodukte zunächst in

  Verbindungen überführt, welche Amino- oder

  Alkylaminogruppen durch aliphatische Reste

  an Amino-, Oxy- oder Tläogruppen organi-

  scher Verbindungen gebunden enthalten und

  erst nachträglich die Arsenatome einführt.

  Dieser Umwandlung können sowohl primäre

  wie sekundäre, freie oder im Heteroring ste-

  hende Aminogrupp:en sowie Oxy- und Thio-

  gruppen unterworfen werden. Ebenso, ist es

  möglich, Verbindungen zur Anwendung zu

  bringen, welche mehrere Ami'no-, Oxy- oder

  Thiogruppen gleichartig oder gemischt ent-

  halten. Der verknüpfende aliphatische Rest

  kann eine gerade oder verzweigte, offene

  oder heterozyklische Kette beliebiger Glie-

  derzahl sein, er kann freie oder verschlos-

  sene Hydroxyl- oder Ketogruppen enthalten,

  die Kohlenstoffkette kann durch ätherartig

  gebundenen Sauerstoff oder Schwefel oder

  auch durch lminogruppen unterbrochen sein,

  nie jedoch darf der aliphatische verknüp-

  fende Rest die Natur einer aliphatischen Carbonsäure aufweisen, wie z. B. in den Glycinaminen, Carbamiden, Carbonsäureamidlen der p-Aminophenylsäuae. Es können auf diese Weise ein oder mehrere Stickstoffgruppen in beliebiger Entfernung neben- oder hintereinander mit den Amino-, Hydroxyl- oder Thiogruppen organischer Arsenverbindungen verknüpft werden.
• Beispiel I 183 g p-Aminophenylarsinsäure werden in I ooo ccm n-NaOH gelöst und bei g ewöhnlicher Temperatur 140 g Diäfhylaminoäthylchlorid hinzugefügt. Man erwärmt langsam unter starkkem Rühren und hält mehrere Stunden :auf etwa 6o°, wobei sich aUmählich de beiden Schichten vereinigen. Sodamn werden nochmals I ooo ccm n-NaOH zugeüügt und das Ganze im Vakuum zur Trockene gebracht. Der hinterb.leib:ende, stark hygroskopische Rückstand des Mononatriunnsalzes der p, N-Diäthylaminoäthylaminophenylarsinsäu.re wird ixe wenig trockenem Methylalkohol gelöst, vom Kochsalz abfiltriert und durch viel trockenen Äther wieder gefällt. Dass Natrzumsalz fällt dabei als sch.neeweißeis, hygroskopisches Pulver aus. Es ist in Wasser spielend löslich, aus dem durch Säurezusatz die freie Arsensäure nicht abgeschieden werden kann, und besitzt einen Arsengehalt von 22, I olo. Beispiel 2 24,6- Na-Salz der p, N-Diäthyla;mi'noäthyla.minophenylarsinsäure werden in 450 ccm Wasser gelöst, mit einer LÖsung von 51,39 kristallisiertem Magnesiumchlorld, 295 g Na-Hydrosulfit in 1,31 Wasser verrührt und bei 45 bis 55° im indifferenten Gasstrom in etwa I12 Stunden reduziert. Von der ,gelben harzigere Arsenoverbindung wird die Sulfitlösung abgetrennt, die Arsenoverbinidung wird gewaschen und in n-HCl gelöst. Die blank filtrierte Lösung wird mit NaOH gefällt, abgesaugt und gewaschen. Nach dem Trocknen hinterbleibt ein .hochgelbes Pulver. Die Arsenoverbindung zersetzt sich beim Erhitzen von I2o° an deutlich unter Gasentwicklung zu einem gelben Öl. Beispiel 3 e25 g p-Nitrophenollzalum werden in 6oo ccm Xylol suspendiert und 95 g Diäthylaminoäthylchlorid in 5o ccm Xylol bei 135 bis I45-' unter Rühren zugetropft. Noch weiterem 6,stündigen Erhitzen wird abgesaugt und das Filtrat mit 5prozentiger Natronlauge ausgeschüttelt. Die mit Kahum.carbonat getrocknete Lösung wird nach, Entfernung des Xylols fraktioniert und gibt das 4-Nitro-I-di,-äthylami:noäthoxybenzol als hellgelbes Öl vom Kps = 169 bis I72°.
• Durch Reduktion mit Eisenspänen in verdünnter Salzsäurelösung :erhält man daraus das 4-Amino-I-.diäthylaminoätleoxybenzol als farbloses, rasch dudzelndesöl vom KP, = e34 bis I37".
• ZurAusführung der Bartschen Reaktion löst man 2o g der so erhaltenen Base in 38o ccm normaler Salzsäure, diazotiert mit I oo ccm normaler Nitritlösung bei o°, gibt bei gleicher Temperatur eine Lösung von 2o g sekundärem Natriumarsenit in 180 ccm 5prozentiger Natronlauge langsam hinzu und hält durch Zugabe von 25 ccm konzentrierter Natronlauge dauernd alkalisch. Am folgenden Tage wird vom abgeschiedenen Harz getrennt, mit Äther ausgeschüttelt, angesäuert, erneut ausgeäthert und die wäßrige Schicht der Reduktion unterworfen.
• Man fügt I9o g Natriumhypophasphit und o,5- Jodkalium hinzu und versetzt in einer Kohlensäureatmosphäre unter Rühmen mit I9o ccm konzentrierter Salzsäure bei 45 bis 5o°, wobei nach -etwa I Stunde das Hydrochlorid der Tetraarsenaverbindung als hellroter flockiger Niederschlag abgeschieden wird. Nach Alkaltiischmachen reit Kaliumcarbonat wird die leicht ätherlöslüche Base ausgeschüttelt, der Äther getrocknet und- rnit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid der Tetraarsenoverbindung als gelbes, etwas hygroskopisches Pulver erhalten. Beispiel 4 22 g des in Patent 499 826 beschriebenen 4. - Amino - t-N-methyldäthyl,amino,äthylaminobenzols der Formel: werden in 135 g goprozentiger Schwefelsäure unter Kühlung gelöst und mit der berechneten Menge Nitrosylschwefelsäure diäzotiert. Man gießt auf Eis, stumpft die überschüssige Säure mit Calciumcarbona.t ab und versetzt die filtrierte Lösung mit einer Auflösung von 2o g sekundärem Natriumarseniit in 18o ccm 5prozentiger Natronlauge. Die Reaktion wird gegebenenfalls durch Zugabe weiterer Natronlauge in Gang gehalten. Man arbeitet wie in Bespie13 weiter und reduziert bei 40° während 1/2 Stunde zur Arsenoverbindung. Die mit Kaliumcarbonat freigemachte Arsenobase wird in Chloroform aufgenommen und aus der Lösung mit ätherischer Salzsäure als orangerotes Hydrochlorid ausgefällt. Dieses wird in Wasser aufgelöst und mit 3prozentigem Wasserstoffsuperoxyd bei Zimmertemperatur zur Arsinsäure oxydiert. Man scheidet diese als N.atriumsalz nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode ab.
• Beispiel 5 136g 4, 4'-Dinitrodiphenyldisulfid werden mit einer Lösung von 21 g Natrium in looo ccm Alkohol bis zur völligen Lösung gekocht und dann allmähJich 125- Diäthylaminoäthylchlo;rid zugegeben. Nach weiterem 7stündigen Erhitzen wird der Alkohol abdestilliert, der Thioäther in Äther aufgenommen, der Ätherextrakt neutral gewaschen, getrocknet und der Äther abdestillle:rt.
• Der Rückstand wird in der berechneten Menge normaler Salzsäure gelöst und durch Kochen mit Eisenspänen reduziert. Man scheidet den 4-Am:ino-l-thiophenoldiäthylamixtoiäthyläther ,als schwach gelbliche @lüis.sigl@eit vom Kpl 1:19 bis 151° ab.
• 49 g des Thioäthers werden in 350 ccm toprozentier Salzsäure gelöst und bei o° mit i(# g Natriumnitrit diazotiert. Di'je Diazolösung wird bis zur schwach saunen Reaktion abgestumpft, mit einer Lösung von 5o g sekundärem Natriumarsenit in 170 ccm 5prozentiger Natronlauge vermischt und später noch mit 20 :CCM konzentrierter Natronlauge versetzt. Am nächsten Tage wird von etwas Harz abgegossen, sauer und alkalisch ausgeäthert, die saure Lösung zur völligen Tr ockene gebracht, mit Alkohol extrahiert, der Alkohol verjagt, von neuem in möglichst wenig Alkohol aufgenommen und mit Äther das Hydrochlorid der Thiophenolätherarsinsäure als äußerst hygroskopisches Pulver gefällt, das sich beim Erhitzen oberhalb 125° unter Aufschäumen zersetzt.
• Zu einem identischen Produkt gelangt man durch basische Alkylierung der 4, 4'-Diarsinsä.ure des Diphenyldisalfids. 6o g 4, 4'-Däaminodiphenyldisulfidsulfat werden in ioprozentiger Schwefelsäure heiß gelöst, auf Eis gegossen und mit 24g Natriumnitrit diazotiert. Man gibt nunmehr eine Lösung von 5 g Kupfersulfat in 5o ccm Wasser und eine Lösung von 6o g sekundärem Natriumarsenit in 330 ccm 5prozentiger Natronlauge hinzu, späterhin nochmals 1 oo .ccm konzentrierte Natronlauge. Am .anderen Tage wird mit Salzsäure der größte Teil des Alkalils abgestumpft und die Brühe unter mehrfacher Entfernung von Natriumchlorid bis auf 5oo ccm eingeengt. Man fällt in der Kälte mit Salzsäure die Arsinsäure aus, kocht sie mit einer Lösung von 16 g Natrium in 5oo ccm Alkohol und fügt 45 g Diäthylamnlnoäthy lchlo@rid hinzu. Nach Verdampfen dies Alkohols im Vakuum wird -der Rückstand in Wasser aufgenommen, angesäuert und das Hydrochlorid getrocknet. Seine Reinigung geschieht, wie oben beschrieben.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Derivaten organischer Arsenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, da.ß man Amino-oder Alkylaminogrupp,en mit Amino-, Oxy-oder Thiogruppen organischer Arsenverbindungen mit Hilfe solcher aliiphatischer Reste verknüpft, die nicht die Natur aiphatischer Carbonsäuren haben, oder daß man Amino-, Oxy- oder Thioverbindungen, welche Arsenatome noch nicht enthalten, in oben bezeichneter Weise durch aliphatische Reste mit Amino- oder Alkylaminogruppen verknüpft und nachträglich Arsengruppen einführt oder d'aß man reaktionsfähige Abkömmlinge organischer Arsenverbindungen mit aliphatxschen Dia,mi:-nen oder dein Alkaliisalzen vorn Aminoal'l:oholen umsetzt.