DE510184C - Verfahren zur Darstellung von 2, 6-Dimethyl-4-ketopiperidin-3, 5-dicarbonsaeureestern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von 2, 6-Dimethyl-4-ketopiperidin-3, 5-dicarbonsäureestern Es wurde gefunden, daß sich Acetondicarbonsäureestern mit Acetaldehyd und Ammoniak, primären Alkyl- oder Aralkylaminen zu Diinethvlketopiperidindicarbonsäureestern kondensieren lassen. An Stelle von Ammoniak, primären Alkvl- oder Aralky laminen können auch deren Salze verwendet' werden, wobei die Ausbeute meist besser ist als bei Benutzung der freien Basen.
• Die Dimethylketopiperidindicarbonsäureester stellen zum Teil niedrig schmelzende. zum Teil ölige Verbindungen dar, welche in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Ihre mineralsauren Salze, namentlich die Nitrate, sind schön kristallisierende Stoffe. Die neuen Ester bilden wichtige Zwischenprodukte für die Darstellung therapeutisch verwertbarer Verbindungen.
• Es ist zwar bekannt, daß sich Ammoniak und primäre aliphatische Basen mit Benzaldelivd und Acetondicarbonsäureester zu Ketopiperidinderivaten kondensieren lassen (vgl. Ber. d. deutsch. chem. Ges., Bd. 39 [ igo6] , S. 1358). Ferner ist ein Ketopiperidinderivat beschrieben worden, das aus Ammoniak, Acetondicarbonsäureester und Isobuty raldehyd erhalten wurde (vgl. Chem. Zentralblatt, Jahrg. 1g16, I, S. 1o55). Es war aber nicht vorauszusehen, daß auch Acetaldehv d unter Ketopiperidinringschlitß mit Acetondicarbonsäureester und primären Aminen reagieren würde; denn es wird im Schrifttuiri ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Art des Aldehvds von erheblichem Einfluß auf den Reaktionsverlauf ist (vgl. Ber. d. deutsch. chem. Ges., Bd. 4.o [19o7], S. 2882). Es entstehen nämlich keineswegs mit allen Aldehyden Ketopiperidinderivate, sondern oft i, 5-Diketone, z. B. mit Zimtaldehyd oder mit Furfurol. Wie die Reaktion zwischen AcetaIdelivd, Acetondicarbonsäureester und primären Aminen verlaufen würde, war daher ganz ungewiß, zumal der Acetaldehyd besonders große Neigung zur Polymerisation und Selbstkondensation zeigt.
• Beispiel i Eine Lösung von 1o Teilen Ainmoniumbromid in 4o Teilen 5oprozentigem Alkohol wird mit 1o Teilen Acetondicarbonsäureäthvlcster und 1o Teilen Acetaldehyd versetzt; die Mischung bleibt 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann destilliert man den überschüssigen Acetaldehyd ab und nimmt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure auf. Der sauren Lösung entzieht man die nicht basischen Produkte durch Ausschütteln mit Äther. Dann scheidet -man den Diniethylketopiperidiiidicarbonsäureester durch Zusatz von Kaliumcarbonat ab. Beim Anreiben mit Petroläther erstarrt er leicht und kann aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert werden. Er bildet feine Nadeln vom Schmelzpunkt 62 bis 63°. Das salzsaure Salz schmilzt unter Zersetzung bei I46 ° .
• Beispiele Zu einer Mischung von io Teilen Acetondicarbonsäureäthylester und io Teilen Acetaldehyd gibt man eine Lösung von 5 Teilen Methylaminhydrochlorid in 25 Teilen 6oprozentigem Alkohol und läßt den Ansatz 24 Stunden im Eisschrank stehen. Dann werden Acetaldehyd und Alkohol auf dem Wasserbade abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung gibt an Äther nur wenig ab; nach Zusatz von Kaliurncarbonat lassen sich mit Äther etwa i i Teile basisches Öl ausschütteln. Es ist auch im Vakuum nicht unzersetzt destillierbar. Dieser ölige 1, 2, 6-Trimethyl-4-ketopiperidin-3, 5-dicarbonsäureester gibt ein schön kristallisierendes Nitrat vom Schmelzpunkt I23 bis I24°.
• Einen wesentlich anderen Verlauf nimmt die Reaktion, wenn das Gemisch aus Acetondicarbonsäureester, Methylaminhydrochlorid und Acetaldehyd mit Methylarnin schwach alkalisch gemacht wird. Es entsteht dann der von K n o e v e n a g e 1 beschriebene Äthvlidenbisacetondicarbonsäureester.
• Beispiel 3 Eine Mischung von 22 Teilen Acetondicarhonsäuremethylester und 2o Teilen Acetaldehyd versetzt man mit einer Lösung von io Teilen Methylaminhydrochlorid in 15 Teilen Wasser und io Teilen Methanol. Man erhält eine homogene, sich beträchtlich erwärmende Flüssigkeit. Nach eintägigem Stehen im Eisschrank wird der überschüssige Aldehyd und der Methylalkohol auf dem Wasserbade vertrieben. Die wässerige, mit einigen Tropfen Salzsäure deutlich angesäuerte Flüssigkeit wird mit Äther ausgeschüttelt, der nur wenig aufnimmt. Auf Zusatz von Kaliumcarbonat fällt der leicht erstarrende 1, 2, 6-Trimethyl-4-ketopiperidin-3, 5-dicarbonsäuredimethylester in einer Ausbeute von 7 5 Prozent der Theorie aus. Er kristallisiert aus der neunfachen Menge Petroläther in großen Prismen vom Schmelzpunkt 75 bis 76°. Das schön kristallisierende Nitrat schmilzt gegen 136° unter Zersetzung.
• Beispiel Man fügt zur Mischung von i Teil Acetondicarbonsäuredimethylester und i Teil frisch destilliertem Acetaldehyd eine Lösung von i Teil Benzylaminhydrochlorid in 2,4 Teilen Wasser. Nach eintägigem Stehen wird der überschüssige Aldehyd auf dein Wasserbad verjagt, das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen Salzsäure deutlich kongosauer gemacht und ausgeäthert. Wird nun mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, so fällt in guter Ausbeute die neue Base in festem Zustande aus. Sie wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 97 bis 9ß°. Der i-Benzyl-2, 6-dimethyl-4-0x0-3, 5-piperidindicarbonsäuredimethylester bildet finit Salpetersäure ein in schönen Nadeln kristallisierendes Nitrat vom Zersetzungspunkt 130 bis 1330. Beispiel 5 Gibt man zur Mischung von i Teil Acetondicarbonsäuredimethylester und i Teil frisch destilliertem Acetaldehyd eine Lösung von i Teil ß-Phenyläthylaminhy drochlorid in der doppelten Menge Wasser zu, so tritt unter schwacher Erwärmung eine Reaktion ein, die nach eintägigem Stehen beendet ist. Nachdem der überschüssige Aldehyd auf dem Wasserbade verdunstet und das Reaktionsgemisch bei saurer Reaktion ausgeäthert ist, beginnt das salzsaure Salz des i, ,B-Phenyläthyl-2, 6-dimethvl-4-0x0-3, 5-piperidindicarbonsäuredirnethyIesters auszukristallisieren, das in Wasser ziemlich schwer löslich ist. Aus Aceton kristallisiert es in langen Prismen vom Zersetzungspunkt 122 bis 124°. Die freie Base ist ölig und nicht destillierbar; sie gibt ein gut kristallisierendes Nitrat.
• Beispiel 6 Ein Gemisch von i7 Teilen Acetondicarbonsäurediäthylester und io Teilen Acetaldehyd wird unter Kühlung mit getrocknetem Ammoniakgas gesättigt. Nach 12 Stunden ist das Reaktionsgemisch zum größten Teil in verdünnter Salzsäure löslich. Die salzsaure Lösung erwärmt man zunächst zur Vertreibung von Acetaldehyd auf dem Wasserbad und schüttelt sie dann nacheinander mit Benzol und Äther aus, wodurch eine beträchtliche :Menge nicht basischer Stoffe der Lösung entzogen wird. Macht man die salzsaure Lösung nunmehr mit Kaliumcarbonat alkalisch, so scheidet sich ein C51 ab. Es wird in Äther aufgenommen, und der Äther verdunstet. Der Ätherrückstand erstarrt nach kurzem Stehen zu einer Kristallmasse. Die so gewonnene Base ist identisch mit der im Beispiel i beschriebenen.
• Beispiel? Eine Mischung von 17 Teilen Acetondicarbonsäurediäthylester und io Teilen Acetaldehyd wird unter Kühlung mit trockenem Methylamingas gesättigt. Die Aufarbeitung erfolgt in derselben Weise wie bei Beispiel 6. Man erhält eine Base, die mit der in Beispiel 2 beschriebenen identisch ist, insbesondere dasselbe Nitrat voin Schmelzpunkt 123 bis 124° gibt. ,

Claims (1)

1. PArEN,rANsrnucii Verfahren zur Darstellung von a, 6-Dimethyl-4.-ketopiperidin-3, 5-dicarbonsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetondicarbonsäureester mit Acetaldehyd und Ammoniak, primären Alkyl- oder Aralkvlarninen oder den Salzen dieser Verbindung kondensiert.