DE555934C - Verfahren zur Darstellung von Abkoemmlingen des 3-Aminoacridins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Abkömmlingen des 3-Aminoacridins Es wurde gefunden, daß man durch die Umwandlung von 3-Aminoacridin und seinen Substitutionsprodukten in deren quaternäre Verbindungen zu therapeutisch wertvollen Produkten gelangt. Die neuen Verbindungen zeigen im Gegensatz zu den als Ausgangsstoffe dienenden tertiären Basen, die sich durch ihre Wirkung gegen Protozoen auszeichnen, eine spezifische Wirkung gegen Blutparasiten. Man erhält die quaternären Derivate des 3-Aminoacridins und seiner Substitutionsprodukte zweckmäßig in der Weise, daß man N-Derivate des 3-Aminoacridins bzw. seiner Substitutionsprodukte, z. B. die N-Acylverbindungen, in üblicher Weise mit alkylierenden Mitteln behandelt und beispielsweise den Acylrest nachträglich abspaltet. Beispiel i 25 g 3-Aminoacridin werden mit 25 ccm Essigsäureanhydrid 15 Minuten zum Sieden erhitzt und nach einigem Abkühlen in ein Gemisch von Eiswasser, Ammoniak und Natriumchloridlösung eingerührt. Dabei fällt die Acetylverbindung als fast farbloses, sandiges Pulver aus, das zunächst im Vakuum, später im Trockenschrank scharf getrocknet wird (Zers.Punkt i95°). 25 g Acetylverbindung werden in 25o ccm getrocknetem und frisch destilliertem Nitrobenzol unter Rühren auf 18o° Innentemperatur erhitzt und 22g Toluolsulfonsäuremethylester, verdünnt mit dem gleichen Volumen Nitrobenzol, zugegeben. Man erhitzt noch eine halbe Stunde auf i8o bis igo° Innentemperatur und gießt am nächsten Tage in Benzol ein, wobei sich die quaternäre Verbindung harzig abscheidet. Sie wird mit Benzol und Äther so vollständig als möglich abgespült und sodann mit 75 ccm Bromwasserstoffsäure (D = 1,5) und 75 ccm Wasser aufgenommen. Nach zweistündigem Kochen wird zur Entfernung der organischen Lösemittel kurze Zeit Dampf durchgeblasen, Tierkohle zugefügt und abgesaugt. Man läßt das Filtrat in das gleiche Volumen einer starken Natriumbromidlösung einlaufen und erhält so das rohe quaternäre Bromid als gelbbraunen Niederschlag. Arbeitet man unter sonst gleichen Bedingungen mit Salzsäure und Natriumchloridlösung, so tritt die kristallinische Abscheidung des Chlorids nur sehr schwierig ein. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in kochendem Wasser gelöst, mit kaltem Wasser verdünnt und so viel iooloige Natriumcarbonatlösung unter Rühren zugetropft, daß die Lösung deutlich lackmusalkalisch reagiert. Man scheidet dadurch tertiäre Base und sonstige Verunreinigungen als dunkle Harze ab, von denen nach Zusatz von Tierkohle abfiltriert wird. Die klare, orangerote Lösung wird mit verdünnter Bromwasserstoffsäure bis _.. zur beginnenden kongosauren Reaktion versetzt und mit etwas Natriumbromidlösung das reine 3-Aminoacridinium - i o - methylbromid in prächtig orangeroten Kristallen abgeschieden. Es ist mit neutraler Reaktion leicht löslich in heißem Wasser und kristallisiert daraus beim langen Stehen. Sehr rasch wird es durch Zusatz von Bromwasserstoff oder Natriumbromid abgeschieden. Es sintert ab 2oo° und ist bei 25o° zu einer klaren rotbraunen Flüssigkeit zusammengeschmolzen. Beispiel 2 25 g 3-Anino-7-methylacridin (s. Beispiele des Patents 547 983) werden mit 25 ccm Essigsäureanhydrid zum Sieden erhitzt und dann in Eis, Ammoniak und Natriumchloridlösung eingetragen. Das so,erhaltene fast farblose 3-Acetylamino-7-methylacridin schmilzt bei 24i°. 2o g dieser Verbindung werden in Zoo ccm Nitrobenzol bei 18o° Innentemperatur gelöst und mit 16,5 g Toluolsulfonsäuremethylester eine halbe Stunde auf i8o bis igo° gehalten. Am nächsten Tage hat sich das toluolsulfonsaure Salz des 3-Acetylamino-7, i o-dimethylacridiniums fast vollständig in wohlausgebildeten rotbraunen Kristallen abgeschieden. Es wird abgesaugt, mit Nitrobenzol und Äther gründlich gewaschen und mit 35 ccm konzentrierter Salzsäure und 35 ccm Wasser 3 Stunden unter Rückfiußkühlung gekocht. Man verdünnt sodann finit Wasser auf das dreifache Volumen und läßt kristallisieren. Das quaternäre Chlorid setzt sich in glänzenden, orangefarbenen Kriställchen ab. Man kristallisiert aus kochendem Wasser unter Zusatz von etwas Tierkohle um und erhält die reine, außerordentlich kristallisationsfähige Verbindung vom Schmelzpunkt 27o°. Sie ist in kaltem Wasser ziemlich schwer mit orangegelber Farbe neutral löslich und gegen verdünnte Natriumcarbonatlösung beständig.
• Das in analoger Weise erhältliche quaternäre 3 - Amino - 6, i o - dimethylacridiniumchlorid bildet, aus Natriumchloridlösung umkristallisiert, ein leuchtend orangefarbenes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 2g8°, das in kaltem Wasser mit neutraler Reaktion sehr leicht löslich, gegen verdünnte Natriumearbonatlösung beständig ist.
• Beispiel 3 Das quaternäre 3-Amino-7-chlor-io-methylacridiniumchlorid läßt sich aus 3-Amino-7-chloracridin (s. Beispiel 3 des Patents 547 983) nach der in Beispiel 2 gegebenen Methode gewinnen und stellt aus Natriumchloridlösung umkristallisiert ein zinnoberrotes Kristallpulver vom Zersetzungspunkt 21o' dar. Es ist in Wasser mit neutraler Reaktion, gelbroter Farbe und geringer Fluoreszenz gut löslich. Bei Zugabe von wenig Salzsäure oder Natriumchloridlösung wird es aus seinen Lösungen zuerst gallertartig ,abgeschieden. Beispiel 4 Das quaternäre 3-Amino-7-äthoxy-io methylacridiniumchlorid,-nach der Methode des Beispiels 2 aus 3-Anino-7-äthoxyacridin (s. BeisPie14 des Patents 547983) gewonnen, stellt aus Natriumchloridlösung umkristallisiert ein kräftig rotes Kristallpulver vom Schmelzpunkt 278° dar. Es ist in Wasser mit stark rotgelber Farbe, neutraler Reaktion und fast ohne Fluoreszenz sehr leicht löslich. Durch Zugabe von. Salzsäure schlägt die Lösungsfarbe in Reingelb um, durch Natriumchloridlösung wird die Verbindung sehr vollständig, anfangs voluminös, ausgeschieden, gegen verdünnte Natriumcarbonatlösung ist die Lösung beständig.
• Das in ,analoger Weise aus 3-Arnino-6, 7-dimethoxyacridin erhältliche quatemäre 3-Amino-6, 7-dimethoxy-io-methylacridiniumchlorid stellt ein schwach rotbraunes Kristallpulver dar, welches bei 235° schmilzt. Es löst sich leichter und mit etwas rötlicherer Farbe als die tertiäre Verbindung. , Beispiel 5 3-Amino-7-äthylacridin (s. Beispiel s des Patents 547983) wird in üblicher Weise in 3-Acetylamino-7-äthylacridin (Schmelzpunkt 192°) und dann in die quaternäre Verbindung übergeführt. Das 3-Amino-7-äthyl-iomethylacridiniumchlorid kristallisiert aus kochendem Wasser als orangefarbenes Pulver vom Schmelzpunkt 24o° und löst sich bedeutend leichter, als die 7-Methylverbindung.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Abkömmlingen des 3-Aininoacridins, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Aminoacridine über ihre Amino-, z. B, N-Acylderivate hinweg durch Einwirken alkylierender Mittel und nachträgliche Abspaltung der Acylgruppen in die entsprechenden quaternären Verbindungen umwandelt.