DE60000736T2 - Miotische wirkstoffe und hypertonische wirkstoffe enthaltende ophthalmische zusammensetzungen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ophthalmische Zusammensetzungen für die Behandlung von Senfunktions-Störungen, die durch eine reduzierte Kontrastempfindlichkeit gekennzeichnet sind. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Zusammenspiel aktiver Prinzipien, die Beeinträchtigungen der Sehfunktion zu reduzieren vermögen (wie Halos, Blendung und Verringerung des Sehvermögens bei Nacht und in der Dämmerung), welche aus Keratektomieoperationen resultieren, die sowohl mit Laser als auch durch herkömmliche Verfahren ausgeführt werden, aus Implantationen intraokularer Linsen (Kataraktchirurgie), und die auch von verschiedenen chronischen Pathologien herrühren, welche das vordere Segment des Augapfels betreffen, beispielsweise Degenerationen des Hornhautgewebes.
• Wie bekannt ist, nutzt die Augenchirurgie - insbesondere die refraktive Chirurgie, die darauf abzielt, die Brechkraft des Auges zu modifizieren, um Sehfehler, üblicherweise nicht geringfügiger Schwere, zu korrigieren - eine Reihe unterschiedlich gefestigter oder sich entwickelnder chirurgischer Verfahren, wovon einige Beispiele die radiale Keratotomie, die Epikeratophakie und die Keratomileusis darstellen. Zusätzlich zu diesen hat auf dem Gebiet der Ophthalmologie die Verwendung des Lasers, insbesondere des Festkörperlasers (wie des Neodym:Yttrium-Aluminium-Granat-Lasers, der auch als Nd:YAG-Laser bekannt ist) und vor allem des Excimer-Lasers, eine beträchtlich Bedeutung erlangt.
• Der Excimer-Laser ist ein gepulster Laser, welcher auf Grund des Zerfalls von Edelgasdimeren im angeregten Zustand (d. h. Excimern, die aus Gasmischungen von Halogenen und Edelgasen erhalten werden) in der Lage ist, große Mengen an Energie in Form von Strahlung im Bereich des fernen Ultraviolett (UV-C) zu emittieren, und zwar in Pulsfolgen mit vorgegebener Dauer, Frequenz und Fluenz. Jedes Photon, das während der Bestrahlung emittiert wird, weist eine ausreichende Energie auf, um die intramolekularen Bindungen des freiliegenden Materials aufzubrechen, sodass die bestrahlten Moleküle in kleine flüchtige Fragmente "aufgebrochen" werden, welche mit Überschallgeschwindigkeit ausgestoßen werden, was zu einem Prozess führt, der als "Photozersetzung" bekannt ist.
• Bei der Anwendung des Excimer-Lasers in Verfahren der Hornhautchirurgie wird üblicherweise eine Art von Argon- Fluorid-Laser verwendet, der Strahlung mit einer Wellenlänge von 193 nm emittiert. Es hat sich herausgestellt, dass eine solche Art von Laser in der Lage ist, hochpräzise Operationen mit einer optimalen Kontrolle der Penetrationstiefe und einer minimalen thermischen oder mechanischen Schadenswirkung auf das den exponierten Bereichen benachbarte Gewebe auszuführen. Im Gegensatz zu anderen Lasern, die auf klinischem Gebiet verwendet werden, emittiert der Excimer-Laser nicht Energie, die in einem Brennpunkt konzentriert ist, sondern weist einen Strahl mit einem großen Querschnitt auf, der, während er durch geeignete Öffnungen hindurchtritt, so gerichtet wird, dass er breite Oberflächenbereiche der Hornhaut trifft, und zwar mit exakter Kontrolle der Gestalt und Größe der exponierten Bereiche. Die emittierte Energie wird fast vollständig durch die einige Mikrometer dicke Oberflächenschicht absorbiert und führt bei jedem Puls zur Abtragung, und zwar durch Verdampfung, von Hornhautschichten, die wenig dicker als molekular sind, und zwar mit einer Reproduzierbarkeit, die durch andere Verfahren nicht zu erreichen ist.
• Der Excimer-Laser wird weit verbreitet für die refraktive Umgestaltung der Hornhaut durch Verfahren, die als photorefraktive Keratektomie oder PRK und LASIK (laserintrastromale Keratomileusis) bekannt sind, genutzt, und zwar für die Korrektur verschiedener Fehlsichtigkeiten, von welchen die am meisten verbreitete die Kurzsichtigkeit ist. Wie bekannt ist, stellt letztere einen Defekt dar, der durch eine größere Hornhautkrümmung bestimmt ist, als sie auf Grund der Länge des Augapfels erforderlich ist, was dazu führt, dass die von außen kommenden Lichtstrahlen in solcher Weise gebeugt werden, dass sie in einem Brennpunkt zusammenlaufen, bevor sie die Netzhaut erreichen. In diesem Fall ermöglicht die Verwendung des Excimer-Lasers, Schichten des Hornhautgewebes abzutragen, die zur Mitte der behandelten Fläche hin eine zunehmende Dicke auf weisen, sodass die Krümmung der Hornhaut reduziert wird. Wenn das Verfahren zur Korrektur der Übersichtigkeit verwendet wird, bei welcher im Gegensatz dazu die zu erreichende Modifikation eine Zunahme der Hornhautkrümmung darstellt, ist die Menge des abgetragenen Gewebes am Rand des exponierten Bereiches größer als in der Mitte. Schließlich kann für die Korrektur des Astigmatismus - welcher, wie bekannt ist, eine Fehlsichtigkeit darstellt, die durch unregelmäßige Krümmungen in den verschiedenen Meridianen der Augenoberfläche verursacht wird - die Tiefe der abgetragenen Schichten asymmetrisch sein, in Abhängigkeit von dem Meridian, der "abgeflacht" werden soll.
• In diesem Zusammenhang sollte angemerkt werden, dass, obgleich das Hornhautepithel stärker als das darunter liegende Stroma auf den Excimer-Laser anspricht, das Ansprechverhalten desselben unterschiedlich ist, und zwar in Abhängigkeit davon, ob der Zellkern oder das Zytoplasma betrachtet wird, wobei der Zellkern widerstandsfähiger ist. Angesichts dessen beinhaltet das als PRK bekannte photorefraktive Verfahren die mechanische Abtragung des Hornhautepithels (epithelische Excision) vor der eigentlichen Photozersetzung des Gewebes, sodass die Hornhaut in gleichmäßiger und quantifizierbarer Weise, beginnend von der vorderen Oberfläche des Stroma aus, behandelt werden kann. Auf der anderen Seite beinhaltet das in jüngerer Zeit entwickelt LASIK-Verfahren das Schneiden einer Hornhautlamelle vorgegebener Dicke unter Verwendung eines Mikrokeratoms (Keratomileusis), das Anheben des resultierenden linsenartigen Lappens (nasal oder darüber), die Photoablation mittels Excimer-Laser des derart freigelegten Teils des darunter liegenden Stroma und schließlich die Wiederanordnung des angehobenen äußeren Hornhautlappens.
• Zusätzlich zu den photorefraktiven Verfahren wird der Excimer-Laser auch für die therapeutische Entfernung von oberflächlichem Hornhautgewebe, für die Behandlung von Irregularitäten der Hornhaut und Trübungen verschiedenster Natur, d. h. dystrophischer, degenerativer, narbenbedingter oder infektiöser Ursache verwendet. Ein solches chirurgisches Verfahren, das als phototherapeutische Keratektomie oder PTK bezeichnet wird, wird beispielsweise für die Behandlung rekurrenter Hornhauterosionen, postoperativer Keratitis, von Hornhautdystrophien wie etwa der Reis-Bückler-Dystrophie, Hornhauttrübungen oder durch Herpes Simplex verursachter Narben, Oberflächenirregularitäten nach chirurgischer Behandlung, beispielsweise als Ergebnisse der Keratoplastie oder refraktiver Hornhautoperationen angewandt. Im Gegensatz zur refraktiven Photokeratektomie zielt die PTK darauf ab, Irregularitäten von der Hornhautoberfläche zu beseitigen, um deren Profil zu glätten und beinhaltet daher die Abtragung, auch als Ablation bezeichnet, von Gewebeschichten unterschiedlicher Dicke in den verschiedenen Bereichen der behandelten Hornhautoberfläche.
• Obgleich die vorstehend beschriebenen Photokeratektomie- Verfahren eine Alternative zu sein scheinen, die weniger traumatisierend als herkömmliche Verfahren der Augenchirurgie sind, ist der Heilungsprozess nach der Photoablation nicht frei von Nachteilen. Diese sind unterschiedlich vorübergehend und störend oder behindernd für den Patienten und schließen beispielsweise ein: Probleme bei der Hornhautheilung, Bildung von subepithelen Trübungen, die als "Schleier" bekannt sind - welche zu einer Reduzierung des Sehvermögens als Folge des "Lichtstreuungs-"phänomens (Lichtbrechung) führen - und in einigen Fällen Regression der mit der Operation erzielten refraktiven Korrektur, zusätzlich natürlich zu Schmerzen und den Risiken einer mikrobiellen Infektion, welche unmittelbar nach der Operation auftreten. Tatsächlich erfolgt die Heilung des Gewebes, das bestrahlt wurde, in einem Prozess, der sowohl durch klinische als auch durch pharmakologische Faktoren beeinflusst werden kann, in einer solchen Weise, dass es praktisch unmöglich ist, die endgültig zu erzielende optische Korrektur exakt vorherzusagen.
• Insbesondere beinhalten die morphologischen Anomalien des Heilungsprozesses, die am häufigsten auftreten, zuerst die epithelische Hyperplasie. Letztere stellt eine vorübergehende, nahezu physiologische Reaktion dar, welche im Wesentlichen nützlich für die Vernarbung ist, obgleich deren Rolle in allen refraktiven Variationen unmittelbar nach der Operation nicht vollständig verstanden ist. Eine zweite und kritischere morphologische Anomalie, die auftreten kann, ist die Bildung von subepithelen Trübungen (Schleier), deren Schwere üblicherweise von der Tiefe der Photoablation abhängt. Eine solche Komplikation tritt prinzipiell während der ersten Monate nach der Operation auf, worauf eine allmähliche Heilung erfolgt. Die besagten Hornhauttrübungen beruhen möglicherweise auf Mikrovakuolen oder intralamellaren Einschlüssen, auf dem Vorhandensein neu geformten Materials (Kollagen III-IV, Laminin, Fibronectin, Keratansulfat, Proteoglycanen) und auf Irregularitäten an der Übergangsstelle zwischen Epithel und Stroma. Zusätzlich zu den vorstehenden Anomalien zeigten Pachymetrie-Untersuchungen der Hornhaut, die 1 bis 3 Monate nach PRK oder LASIK ausgeführt wurden, für 30-40% der Fälle eine Verdickung der Hornhaut als Resultat der Hydration des Stroma (Ödem). Letzteres wird vermutlich durch eine akustische Schockwelle bewirkt, ein Phänomen, das durch die Wechselwirkung Laser-Gewebe induziert wird, welche das in den Zellen enthaltene Wasser in das Stroma verschiebt. Schließlich wurden Anomalien, welche während des Heilungsprozesses die Sehqualität negativ beeinflussen können, auch durch Untersuchungen der Hornhauttopographie nachgewiesen. Diese Studien ermöglichten es, Irregularitäten in der Struktur der Epithelschichten zu erkennen, die aus der Migration und der Hyperplasie der entsprechenden Zellen resultierten.
• Die nach einer Photokeratektomie angewandte pharmakologische Therapie besteht im Wesentlichen in der lokalen Verabreichung von Antibiotika und entzündungshemmenden Arzneimitteln am Auge. Die Verwendung von Antibiotika (hauptsächlich Chloramphenicol und Aminoglycoside wie Gentamicin und Tobramycin oder Flouroquinolone wie Ofloxacin) wird nach einer Behandlung durch PRK notwendigerweise verlängert, bis die Heilung des Epithels abgeschlossen ist, sodass die Augenoberfläche, der das Epithel fehlt, aseptisch gehalten werden kann. Nach einer Behandlung durch LASIK werden Antibiotika verwendet, bis die Vernarbung der Hornhautlinse mit dem umgebenden Gewebe abgeschlossen ist. Hinsichtlich von entzündungshemmenden Arzneimitteln ist herauszustreichen, dass die Verwendung steroider entzündungshemmender Arzneimittel (wie Prednisolon, Dexamethason, Fluorometholon, usw.) nach der Photoablation derzeit stark umstritten ist, während diese Therapie zunächst als die Behandlung der Wahl für die zwei hauptsächlichen nachteiligen Auswirkungen der Laserchirurgie, d. h. dem Schleier und, im Falle einer mittleren und hohen Kurzsichtigkeit, der Regression der durch den chirurgischen Eingriff erzielten refraktiven Korrektur betrachtet wurde. Die Verwendung steroider Arzneimittel verursachte unter gewissen Umständen eine der typischen nachteiligen Auswirkungen, die aus der ausgedehnten lokalen Anwendung von Steroiden resultieren, d. h. eine iatrogene intraokulare Hypertension. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit lokaler steroider Arzneimittel für die Normalisierung der Stromastruktur in dem Umgestaltungsprozess des Hornhaugewebes nach der chirurgischen Behandlung ebenfalls in Frage gestellt. Entsprechend der vorstehenden Beobachtungen wurden lokale, nicht-steroide, entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), darunter Diclofenac, Indomethacin, Ketorolac, usw. als eine alternative postoperative Therapie eingeführt. Diese Arzneimittel ermöglichen es auch, eine Verringerung der Schmerzen, die sich durch die Ablation des Hornhautepithels ergeben, zu erreichen.
• Keines der pharmakologischen Rezepte, die für die Behandlung nach der Photokeratektomie in Betracht gezogen werden, zielt speziell auf die Beseitigung oder Verbesserung der "Seh funktionsstörungen" ab, von denen in der postoperativen Nachsorge berichtet wird, welche unter einigen speziellen Beleuchtungsbedingungen (d. h. Nachtsehen, Sehen bei geringem Licht, Sehen bei starkem Licht) besonders offensichtlich sind. In dieser Hinsicht berichteten mehrere Autoren beispielsweise, dass die Verschlechterung des Nachtsehens, d. h. des skotopischen Sehens) bei Patienten, die durch PRK behandelt wurden, ziemlich häufig auftritt, was die Lebensbedingungen dieser Patienten in dem auf die Operation folgenden Zeitraum negativ beeinflusst. Beispielsweise quantifizierten einige Veröffentlichungen (D. S. Gartry et al., Photorefractive keratectomy with an argon flouride excimer laser a clinical study, Refract. Corneal Surg., 7: 420-35 (1991); D. S. Gartry et al., The effect of topical corticosteroids on refractive outcome and corneal haze after photorefraktive keratectomy, Arch. Ophthalmol., 110: 944-52 (1992); D. P. S. O'Brart et al., Night vision after excimer laser photorefraktive keratektomy: haze an halos, Eur. J. Ophthalmol., 4: 43-61 (1994)) die Funktionsstörungen des Nachtsehens in den sechs Monaten nach PRK hinsichtlich von Halos, die um Lichtquellen herum wahrgenommen wurden, wie in der folgenden Tabelle gezeigt ist: TABELLE 1
• * bei dieser Untersuchung wurden die zwei Klassen von Patienten nicht getrennt betrachtet
• Es muss betont werden, dass die Symptome, auf die vorstehend Bezug genommen wird, als mehr oder weniger kritisch wahrgenommen werden können, in Abhängigkeit von den Lebensgewohnheiten der Patienten. Entsprechend neigen Personen, die üblicherweise nicht bei Nacht fahren, nicht dazu, die Halos als ein Problem zu betrachten. Darüber hinaus können die jahreszeitlichen Schwankungen der Tageslichtlänge die Schwere der Symptome beeinflussen, und Patienten, bei denen der erste postoperative Zeitraum in den Winter fällt, leiden wahrscheinlich ernster.
• Wie zuvor angemerkt, stellt eine andere Nebenwirkung der Laserbehandlung, die oft zu vorübergehenden Funktionsstörungen der Sehfunktion führt, die Bildung von Hornhauttrübungen oder einem Schleier dar, die sich hauptsächlich als Blendwirkung um Lichtquellen herum bemerkbar macht. Diese Auswirkung, die bei geringen Beleuchtungsgraden (skotopisches Sehen oder mesopisches, d. h. Dämmerungssehen) besonders offensichtlich ist, kann bei Vorhandensein von mehr als einer hellen Lichtquelle wie beispielsweise auf einer bei Nacht beleuchteten Straße besonders hinderlich sein.
• Für die Bewertung von Sehfunkbionsstörungen, die aus Behandlungen mit refraktiver Photokeratektomie resultieren, als auch in verschiedenen anderen Fällen, die mit einer Verschlechterung der Sehfunktion einhergehen, hat in jüngerer Zeit die Untersuchung der so genannten "Empfindlichkeit für räumlichen Kontrast" ein wachsendes Interesse auf sich gezogen. Letztere liefert Informationen über die räumliche Unterscheidungsfähigkeit des visuellen Systems insgesamt. Obgleich weit verbreitet angenommen wird, dass die Fähigkeit, sehr kleine Objekte in großen Entfernungen zu erkennen, einer optimalen Sehleistung gleichkommt, ist es nicht selten, dass man Personen findet, die, obgleich sie eine gute Sehschärfe besitzen - bisweilen sogar besser als 10/10 - berichten, dass sie an nicht besser definierten "Sehschwierigkeiten" leiden, hauptsächlich bei speziellen Beleuchtungsbedingungen, wobei diese Schwierigkeiten tatsächlich einer reduzierten Kontrastempfindlichkeit entsprechen.
• Bei der Untersuchung der Kontrastempfindlichkeit, die als die Fähigkeit definiert werden kann, geringe Helligkeitsunterschiede zwischen hellen und dunklen Bändern, die von schattierten Grenzen getrennt sind, wahrzunehmen, wird nur die räumliche Häufigkeit oder Frequenz des visuellen Reizes verändert, wohingegen die anderen beiden Variablen, durch welche der Reiz gekennzeichnet ist, d. h. die zeitliche Frequenz und die Wellenlänge, unverändert bleiben. Für die Zwecke dieser Untersuchung ist die räumliche Frequenz als die Anzahl von Paaren aus hellen und dunklen Bändern definiert, die einem Sichtwinkel von einem Grad (1º) gegenüberliegen, (wobei diese Frequenz in Zyklen pro Grad, Zyklen/º, ausgedrückt wird), und der Kontrast (C) ist als die relative Differenz zwischen der maximalen und der minimalen Helligkeit (oder Luminanz) der betreffenden Balken definiert. Auf dieser Grundlage kann der kleinste wahrnehmbare Kontrast für jede räumliche Frequenz bewertet werden. Dementsprechend ist die Kontrastempfindlichkeitsschwelle (oder der Schwellenkontrast) (S) als das Reziproke des minimalen Kontrasts, welcher erlaubt, eine vorgegebene räumliche Frequenz wahrzunehmen, definiert (S = 1/C). Durch Verwendung standardisierter Tafeln mit Bändern unterschiedlicher räumlicher Frequenz und unterschiedlicher Kontrastintensitäten oder mit Hilfe von Computergrafiksystemen ist es möglich, Diagramme zu erhalten, in denen der Wert des minimal wahrgenommenen Kontrasts (oder Schwellenkontrasts) als eine Funktion der räumlichen Frequenz aufgezeichnet ist. Wie experimentell festgestellt wurde, entspricht die maximale Empfindlichkeit beim Menschen räumlichen Frequenzen von etwa 3 Zyklen/Grad, während die höchste wahrnehmbare räumliche Frequenz 50 Zyklen/Grad beträgt.
• Einer der Vorteile der Untersuchung der Empfindlichkeit für räumlichen Kontrast anstatt der Sehschärfe beruht auf der Tatsache, dass die Wahrnehmung von niedrigen und mittleren räumlichen Frequenzen nicht durch die refraktiven Eigenschaften des Auges begrenzt ist und auch sehr breite Gitter unverändert bei Vorhandensein von Brechungsdefekten bis zu 15 Dioptrien wahrgenommen werden. Dieses Verfahren, bisweilen in Kombination mit der Untersuchung der Kontrastempfindlichkeit durch hervorgerufene Potentiale, hat sich in der Augenheilkunde in Hinsicht auf verschiedene Pathologien als nützlich erwiesen, und insbesondere in Fällen, in denen das Maß der Sehschärfe es nicht erlaubt, ein genaues Bild zu zeichnen, was die funktionalen Auswirkungen der Läsionen betrifft. Das genannte Verfahren spielt auch eine relevante Rolle bei der Nachbehandlung verschiedener Augenfunktionsstörungen, die das vordere Segment des Augapfels beeinträchtigen. Tatsächlich steht außer Frage, dass Glaukome und Abnormitäten der transparenten Linse und der Hornhaut, hauptsächlich unter blendenden Bedingungen, eine Verringerung der Kontrastempfindlichkeit bewirken. Weiterhin hat sich erwiesen, dass die postoperative Nachbehandlung für Katarakt- und refraktive chirurgische Behandlungen, die beispielsweise mittels Excimer-Laser erfolgten, durch dieses Verfahrens geeignet bewertet werden kann.
• Dementsprechend erfolgte in einer dieser jüngeren Arbeiten (S. Dutt et al., One-year results of excimer laser photorefractive keratectomy for low to moderate myopia, Arch. Ophthalmol., 112: 1477-1546 (1994)) die postoperative Nachuntersuchungen bei PRK-Eingriffen zur Korrektur der Kurzsichtigkeit durch Untersuchung der Kontrastempfindlichkeit, und zwar durch Erfassungen (für 47 Augen von 39 Patienten, die von Kurzsichtigkeit zwischen -1,5 und -6 Dioptrien betroffen waren) vor sowie sechs und zwölf Monate nach der PRK. Die Daten, die in der folgenden Tabelle gezeigt sind, wurden durch Messung (Instrument Vector Vision CV-1000, Dayton, Ohio) der Kontrastempfindlichkeit für jeweils die räumliche Frequenz in Zyklen/Grad sowohl im Zustand der Pupillenerweiterung als auch für nicht erweiterte Pupillen erfasst. TABELLE 2
• * Werte in Klammern = +/- SD
• Wie aus der vorstehenden Tabelle zu ersehen ist, sind die postoperativen Werte der Kontrastempfindlichkeit deutlich geringer als die präoperativen, und dies trifft auf alle räumlichen Frequenzen zu, sowohl für erweiterte als auch für nicht erweiterte Pupillen.
• Eine andere Untersuchung, auf die nachfolgend Bezug genommen wird (J. D. Carr et al., Prospective comparison of single-zone and multizone laser in situ keratomileusis for the correction of low myopia, Ophthalmology, 105: 1504-1511 (1998)), bezieht sich auf die Korrektur der Kurzsichtigkeit durch LASIK. In diesem Fall wurden Personen mit einer Kurzsichtigkeit zwischen -2,000 D und -7,000 D betrachtet, die sich entweder einer Einzonen(SZ)- oder Mehrzonen(MZ)-Photoablation unterzogen. Die Bestimmung der Kontrastempfindlichkeit der Patienten erfolgte drei Monate nach der Operation, und die relevanten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Tabelle 3
• * SD-Werte wurden weggelassen - Hauptwerte > 1 entsprechen einer besseren Kontrastempfindlichkeit im Vergleich zur normalen kurzsichtigen Bevölkerung
• ^ p < 0,05
• Wie durch die Tabelle gezeigt ist, wurde drei Monate nach der Operation mit Hilfe des LASIK-Verfahrens eine Abnahme in der Kontrastempfindlichkeit bei allen vier betrachteten räumlichen Frequenzen festgestellt, sowohl für die Einzonen- als auch für die Mehrzonen-Photoablation.
• Angesichts des Vorstehenden ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmakologische Behandlung zur Verfügung zu stellen, welche die durch eine Reduzierung der Kontrastempfindlichkeit gekennzeichneten Sehfunktionsstörungen, die oft aus einer refraktiven chirurgischen Behandlung (und insbesondere in Folge der Photokeratektomie unter Verwendung der Verfahren PRK und LASIK) resultieren und welche sich üblicherweise durch die Wahrnehmung von Halos bei Nacht oder durch Blendungsprobleme als auch durch eine Reduzierung des skotopischen und mesopischen Sehens bemerkbar machen, wirksam beseitigt oder zumindest deutlich verbessert.
• Im Rahmen der mit der vorliegenden Erfindung verbundenen Untersuchungen wurde berücksichtigt, dass bei beiden Laser- Prozeduren, auf die zuvor Bezug genommen wurde, die umgeformten Bereiche des Stroma in der Rückprojektion gesehen größer als die beim photopischen Sehen erweiterte Pupille sind; jedoch, beginnend in der Dämmerung, wenn die Netzhaut ihre skotopische Aktivität beginnt und die Pupille zu größeren Durchmessern tendiert, treffen einfallende Strahlen auf den Rand des betreffenden optischen Bereichs auf, was zu Beugungsphänomenen (Beugungsstreifen entlang des Randes der behandelten Zone) führt. Darüber hinaus tritt für Personen, die einen größeren als den normalen Pupillendurchmesser besitzen, die qualitative und quantitative Verschlechterung auch beim photopischen Sehen auf.
• Andererseits und unabhängig von den Beugungsphänomenen, die sich aus Abnormitäten in dem Stromagewebe ergeben, kann die Transparenz der Hornhaut durch die Hornhauthydration, die aus dem Photozersetzungsprozess resultiert, merklich reduziert sein. Tatsächlich muss in Betracht gezogen werden, dass ein Hornhautödem eine Abnahme der Hornhauttransparenz bewirkt, sodass sich ein diffuser Schleier ergibt. Im Falle der Beschädigung des Hornhautendothels ist das Hornhautödem von einer Erhöhung der Gewebedicke begleitet, und der Anteil an Wasser, der in dem Stroma enthalten ist, üblicherweise etwa 78%, erreicht Werte von etwa 85-90%.
• Die zuvor erwähnten belästigenden Beugungsphänomene treten auch in der Nachfolge einer Kataraktoperation auf, bis sich das Auge an die implantierte intraokulare Linse angepasst hat. Wie bereits erwähnt, treten Brechungsphänomene, die zu optischen Abbildungsfehlern führen, auch bei verschiedenartigen chronischen Pathologien des vorderen Segments des Augapfels wie etwa Degenerationen des Hornhautgewebes auf.
• Auf der Grundlage der vorangegangenen Betrachtungen ist festgestellt worden, dass entsprechend der vorliegenden Erfindung eine spezielle Kombination aus Arzneimitteln, die in Form von Augentropfen auf die Augenoberfläche aufgebracht wird, es ermöglicht, die Qualität des Sehvermögens, das nach einem der vorstehend angeführten Vorkommnisse beschädigt ist, effektiv und leicht wieder herzustellen. Eine solche Kombination, die im Wesentlichen aus einem Arzneimittel mit miotischer Aktivität besteht, das mit einem hypertonischen (d. h. hyperosmolaren) Wirkstoff assoziiert ist, wirkt vermutlich durch Herbeiführung einer Reduzierung des Pupillendurchmessers (verursacht durch den miotischen Wirkstoff), was zu einer pupillenverengenden Wirkung führt, und gleichzeitig durch Wiederherstellung des normalen Hydrationszustandes der Hornhaut (verstärkt durch den hypertonischen Wirkstoff), was in der Tendenz die Transparenz des Sehapparats wieder herstellt. Es muss jedoch unterstrichen werden, dass, während die vorgeschlagene Kombination in der Lage ist, deutliche Verbesserungen in der Kontrastempfindlichkeit, die unter Verwendung der zuvor erwähnten Verfahren gemessen wurde, zu induzieren, jeder der zwei vorgeschlagenen Wirkstoffe, wenn er allein verabreicht wird, zu keiner merklichen Verbesserung der vorliegend betrachteten Parameter als Anzeichen der Sehqualität zu führen scheint.
• Sowohl miotische Wirkstoffe als auch solche mit hyperosmolarer Aktivität werden weit verbreitet zur Therapie von Augenerkrankungen verwendet. Speziell wirken miotische Wirkstoffe und insbesondere parasympathomimetische oder cholinomimetische (oder cholinerge) Wirkstoffe wie Pilocarpin, Acetylcholin, Aceclidin und Carbachol auf die cholinergen Rezeptoren der Iris und der Ziliarmuskeln, was die Kontraktion des Sphinktermuskels der Iris und die Verengung der Pupille (Miosis) bewirkt, sowie eine Erhöhung des Tonus und der Kontraktion der Ziliarmuskeln mit einer Relaxation des Zinn-Gefäßrings und der folglichen Erhöhung der Krümmung der transparenten Linse mit dem Spasmus der Akkomodation für Nahsehen (Akkomodationsreflex). Beispielsweise führt die Verabreichung von Pilocarpin-Augentropfen innerhalb von 30 Minuten über eine Zeitspanne von 4-8 Stunden hin zu einer Miosis und bewirkt eine Abnahme des Innenaugendrucks innerhalb von 75 Minuten über eine Zeitspanne von 4-14 Stunden, in Abhängigkeit von der angewandten Arzneimittelkonzentration.
• Parasympathomimetische, miotische Wirkstoffe werden derzeit in der klinischen Medizin verwendet, um bei der Behandlung eines Glaukoms mit offenem Kammerwinkel den Innenaugendruck zu reduzieren, oft in Kombination mit anderen lokalen Antiglaukom-Arzneimitteln wie Betablockern, adrenergen Wirkstoffen und Kohlenanhydrase-Hemmern. Eine weitere Klasse von Wirkstoffen, die eine miotische Aktivität zeigen, welche ebenfalls bei der Behandlung des Glaukoms verwendet werden, sind Cholinesterase-Hemmer, wobei Physostigmin das am weitesten verbreitete Element ist.
• Sowohl cholinerge Wirkstoffe als auch Cholinesterase-Hemmstoffe werden in ihrer derzeitigen Anwendung als Antiglaukom- Pharmaka in Konzentrationen zwischen üblicherweise 0,25 und 10 Gewichtsprozent verabreicht, wobei Konzentrationen zwischen 2 und 4 Gewichtsprozent die gebräuchlichsten für Pilocarpin und andere cholinomimetische Wirkstoffe sind.
• Hyperosmolare oder hypertonische Wirkstoffe, die verwendet werden, um für therapeutische oder diagnostische Zwecke ein Hornhautödem zu reduzieren, wirken, indem sie eine osmotische Anziehungskraft auf Wasser durch die halbdurchlässige Membran des Hornhautepithels ausüben. Unter diesen sind die am häufigsten verwendeten Wirkstoffe wässrige Natriumchloridlösungen mit beispielsweise einer Konzentration von 3 oder 5 Gewichtsprozent; Glucose, normalerweise als eine Lösung mit 40 Gewichtsprozent; Glycerol, das auf Grund seiner kurzen Wirkungsdauer jedoch nur in diagnostischen Präparaten verwendet wird. Ein weiterer hypertonischer Wirkstoff, der in der medizinischen Literatur zur Reduzierung des Hornhautödems vorgeschlagen wurde, ist Natriumsulfacetamid als eine 30%ige Lösung (M. N. Luxenberg und K. Green, Am. J. Ophthalmol., 71: 847-853, (1971)), wobei dieses Präparat bereits bekannt war und hinsichtlich seiner antibakteriellen Aktivität verwendet wurde. Tatsächlich wurde beobachtet, dass eine 30%ige wässrige Lösung von Natriumsulfacetamid beachtlich hypertonisch ist, mit einer Osmolarität, die einer 9%igen Lösung von Natriumchlorid äquivalent ist.
• Obgleich die Verwendung von Sulfonamiden als antibakterielle Wirkstoffe größtenteils durch die neuen Antibiotika ersetzt worden ist, wird die lokale ophthalmologische Anwendung von Sulfacetamid (in Form des entsprechenden Natriumsalzes in Lösungen mit einer Konzentration von 10-30 Gewichtsprozent und als ein ophthalmisches Salbenpräparat mit einer Konzentration von 10 Gewichtsprozent) immer noch praktiziert und ist, wie verlautet, wirksam in der Prophylaxe von Hornhautinfektionen als Ergebnis von Epithelabrasionen oder des Vorhandenseins von Fremdkörpern als auch für die Behandlung entwickelter Infektionen, die durch sensitive Keime bewirkt sind. In diesen Fällen wird Sulfacetamid normalerweise dreimal pro Tag eingebracht, bis der Normalzustand der Augenoberfläche vollständig wieder hergestellt ist. In einigen Fällen kann die ophthalmische Verwendung der Verbindung zu einem leichten Brennen nach dem Einbringen führen, dieser anfänglichen Irritation folgt jedoch normalerweise eine analgesische Wirkung, die aus der Verminderung der Hornhautempfindlichkeit resultiert. Ein solches Vorgehen scheint klar vorteilhaft zu sein, insbesondere in Fällen, in denen eine Hornhautalgesie auf Grund von Epithelveränderungen oder -abrasionen vorliegt. Die eingebrachte Verbindung dringt leicht in das Augengewebe ein: innerhalb von 5 Minuten ab der Verabreichung einer 30%igen Lösung beträgt die intraokulare Konzentration von Natriumsulfacetamid bereits etwa 0,1%.
• Obgleich die Erfindung nicht speziell durch irgendeine theoretische Hypothese zu den Wirkungsmechanismen der Arzneimittel in der Kombination einschränkt wird, wird angenommen, dass die vorgeschlagenen hypertonischen Inhaltsstoffe, sowohl durch eine Dehydrierung des durch das Vorhandensein von Vakuolen veränderten Epithels als auch durch eine Reduzierung der Schwellung des Stroma, die aus einer exzessiven Wasserrückhaltung resultiert, einen aktiven Einfluss auf das Hornhautödem haben. Diese Vorgänge führen zur Wiederherstellung der Hornhaut-Dioptertransparenz, gefolgt von einer entsprechenden Verbesserung der Sehqualität. Wie bereits betont, sind jedoch die Antiödemaktivität des hyperosmotischen Präparats und die stenopeische Wirkung des miotischen Wirkstoffs in solcher Weise kombiniert, dass durch die vorgeschlagene Kombination eine synergistische Wirkung erzielt wird, während keiner der einzelnen Bestandteile allein verwendet eine merkliche Aktivität zu haben scheint.
• Daher stellt die vorliegende Erfindung insbesondere eine ophthalmische Zusammensetzung für die Behandlung von Sehfunktionsstörungen, die durch eine verminderte Kontrastempfindlichkeit gekennzeichnet sind, zur Verfügung, die in Kombination therapeutisch wirksame Mengen eines oder mehrerer miotischer Wirkstoffe enthält, die von cholinomimetischen Wirkstoffen und Cholinesterase-Hemmstoffen ausgewählt werden, sowie eine hypertonische Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die, wenn sie in hypertonischen Konzentrationen angewandt werden, aktiv eine Reduzierung des Hornhautödems bewirken. Entsprechend einiger spezieller Ausführungsformen der Erfindung wird der Ödeme reduzierende hypertonische Wirkstoff unter den Sulfacetamiden und deren Derivaten, Natriumchlorid, Glucose und Glycerol ausgewählt.
• Vorzugsweise wird der miotische Wirkstoff unter Pilocarpin und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen desselben, Carbachol, Acetylcholin, Aceclidin und Phyisostigmin ausgewählt, während der hypertonische Wirkstoff Sulfacetamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
• Besonders bevorzugte Formulierungen enthalten in Kombination mit Sulfacetamid als dem hypertonischen Wirkstoff Pilocarpin oder ein Säureadditionssalz desselben in Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 5 Gewichtsprozent (ausgedrückt als das Gewicht der Form der freien Base von Pilocarpin), wobei die am meisten bevorzugten Konzentrationen beachtlich geringer als die derzeit verwendeten sind, wenn der aktive Inhaltsstoff für die Behandlung des Glaukoms angewandt wird, nämlich im Bereich von 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent (wiederum ausgedrückt als Form der freien Base). Am geeignetsten weisen die Konzentrationen von Natriumsulfacetamid dieselbe Größenordnung auf, wie sie bei der Verabreichung dieses Wirkstoffs in antimikrobiellen Augentropfenpräparaten angewandt wird, d. h. im Bereich von 25 bis 30 Gewichtsprozent, obwohl jede Konzentration im Bereich von 5 bis 30 Gewichtsprozent geeignet angewandt werden kann.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann im Allgemeinen in Form einer wässrigen Lösung oder Aufschwemmung für Augentropfen oder in Form einer Emulsion, einer Salbe, eines Gels oder einer Creme präpariert werden. Bevorzugt wird das Produkt in Form einer wässrigen Lösung oder Aufschwemmung in einem pharmazeutisch akzeptablen, ophthalmischen Träger verabreicht. Es ist offensichtlich, dass die Zusammensetzung verschiedenartige Arzneistoffträger oder Hilfsmittel enthalten kann, die unter den Inhaltstoffen ausgewählt werden, welche üblicherweise auf pharmazeutischem Gebiet für die Formulierung lokaler ophthalmischer Präparate verwendet werden. Diese Arzneistoffträger sollten unter Beachtung der Stabilitätseigenschaften der resultierenden Kombination und der Kompatibilität dieser Arzneistoffträger mit den zwei aktiven Inhaltsstoffen ausgewählt werden. Insbesondere sollte die Zusammensetzung auch geeignete Konservierungsmittel und antimikrobielle Wirkstoffe wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Natriummerthiolat oder Thimerosal, Methyl-, Ethyl- und Propylparaben (d. h. Methyl-, Ethyl- und Propyl-p- Hydroxybenzoat), Chlorobutonal als auch chelatbildende oder sequestrierende Wirkstoffe wie etwa die Edetate oder EDTA sowie Antioxidanzien wie etwa Natriummetabisulfit enthalten.
• Wenn es in Form eines Augentropfenpräparates verwendet wird, das Pilocarpin in Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 0,5 Gewichtsprozent und Natriumsulfacetamid in Konzentrationen im Bereich von 25 bis 30 Gewichtsprozent enthält, kann das erfindungsgemäße Präparat, um eine deutliche Reduzierung der Sehfunktionsstörungen, die sich beispielsweise aus einer Photoablationsbehandlung durch Excimer-Laser ergeben, zu erzielen, in einer Dosierung von ein bis zwei Tropfen zwei- bis dreimal täglich, vorzugsweise von zwei Tropfen dreimal täglich verabreicht werden, beginnend einige Tage nach der Operation und für die Dauer von mindestens zwei Monaten oder jedenfalls bis die Symptome verschwunden sind.
• Die vorliegende Erfindung bietet ferner die Anwendung einer Kombination aus einem oder mehreren miotischen Wirkstoffen, die unter cholinomimetischen Wirkstoffen und Cholinesterase- Hemmstoffen ausgewählt werden, und einer hypertonischen Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die, wenn sie in hypertonischen Konzentrationen angewandt werden, aktiv eine Reduzierung des Hornhautödems bewirken, bei der Herstellung eines lokalen, ophthalmischen Präparats für die Behandlung von Sehfunktionsstörungen, die durch eine reduzierte Kontrastempfindlichkeit gekennzeichnet sind. Vorzugsweise weist dieses ophthalmische Präparat die bereits zuvor angeführten optionalen Merkmale auf, welche in den abhängigen Ansprüchen aufgezählt sind.
• Eine spezielle Ausführungsform der Arzneimittelkombination entsprechend der Erfindung wird nachstehend, lediglich beispielshalber, beschrieben, und zwar zusammen mit den Ergebnissen, die aus klinischen Tests erhalten wurden, welche unter Verwendung der besagten Kombination ausgeführt wurden, wobei ein Vergleich mit Präparaten enthalten ist, die separat jeweils den einzelnen aktiven Inhaltsstoff enthielten.
BEISPIEL Ophthalmische Lösung auf Basis von Pilocarpinhydrochlorid und Natriumsulfacetamid
• Das erfindungsgemäße Präparat, dessen Leistungsfähigkeit experimentell bewertet wurde, wie nachstehend kurz angeführt ist, weist die folgende Zusammensetzung auf:
• a. M. = ausreichende Menge
• Die vorstehende Ophthalmische Lösung, nachfolgend als "Kombination" bezeichnet, wurde einer Reihe von Untersuchungen und Vergleichstests unterzogen, und zwar mit dem Ziel der Bewertung der Aktivität selbiger bei der Behandlung von Sehfunktionsstörungen, resultierend aus der mittels Excimer-Laser ausgeführten refraktiven Photokeratektomie, auch im Vergleich mit Präparaten, die nur einen der zwei aktiven Inhaltsstoffe enthielten. Insbesondere hatte das Vergleichspräparat auf Basis von Pilocarpinhydrochlorid allein, das nachfolgend als "Pilocarpin" bezeichnet wird, folgende Zusammensetzung:
• Das Präparat, das nur auf Natriumsulfacetamid basierte, nachfolgend als "Sulfacetamid" bezeichnet, hatte folgende Zusammensetzung:
Klinische Studie
• Die Untersuchung wurde an insgesamt 110 Patienten (52,6% weibliche und 47,4% männliche) ausgeführt, welche sich einer refraktiven chirurgischen Behandlung entweder durch das LASIK- oder das PRK-Verfahren unterzogen.
• Das mittlere Alter der in der Studie einbegriffenen Personen betrug 31,3 ± 9,7 Jahre, 50% der Patienten waren unter 29, während 90% nicht über 44 Jahre alt waren. Für die Patienten, die sich der LASIK-Behandlung unterzogen, betrugen die Dioptrienwerte zwischen -4 und -12 pro Auge, während für die Patienten, die sich der PRK-Behandlung unterzogen, die Dioptrienwerte zwischen -1 und -3,75 lagen. Zusätzliche Auswahlkriterien zur Aufnahme in die Probengruppe, wie etwa das Nichtvorhandensein entwickelter Augen- oder systemischer Krankheiten, Nichtvorhandensein lokaler oder systemischer Therapien oder einer Schwangerschaft, waren ebenfalls erfüllt. Darüber hinaus zeigten die Pachymetriebestimmungen an beiden Hornhäuten Werte, die in allen Fällen höher als 400 nm waren.
• An allen Personen wurde eine refraktive chirurgische Behandlung (LASIK oder PRK) an beiden Augen vorgenommen, und die pharmakologische Basisbehandlung nach der Operation bestand in der Verabreichung eines Kortikosteroids (d. h. Formocortal) in Kombination mit einem Antibiotikum (d. h. Gentamicin) in dem kommerziell erhältlichen Produkt Formomicin (Farmigea). Letzteres wurde den Patienten in einer Dosierung von einem Tropfen des Produkts dreimal täglich über eine Zeitspanne von einem Monat nach den chirurgischen Eingriff verabreicht.
• Die Kontrastempfindlichkeit wurde für alle getesteten Patienten beidseitig bestimmt, sowohl vor als auch in festgelegten Intervallen nach der Operation, und zwar unter Verwendung eines geeigneten Instruments (Kontrastometer BA-4 von BKG Medizin-Technik, Deutschland). Das Instrument ermöglicht, die kleinste wahrnehmbare Helligkeitsdifferenz unter Verwendung einer Skala mit 500 Graustufen automatisch zu bewerten (schwarz entspricht 0 und weiß entspricht jeweils 500), sowohl für das skotopische Sehen - d. h. bei Bedingungen der Anpassung des Auges an die Dunkelheit - als auch für das mesopische oder Dämmerungssehen, d. h. bei schlechten Lichtbedingungen. Derselbe Apparat ermöglicht es, den Kontrast nach einer Blendung zu testen (d. h. die Blendempfindlichkeit), um die Geschwindigkeit der visuellen Readaptation zu untersuchen. Ein dialogfähiges Verarbeitungssystem für experimentelle Daten (Anova Split-Plot) wurde für die statistische Analyse der Ergebnisse genutzt, während der Vergleich der beobachteten Mittelwerte durch den Tukey-Test erfolgte.
• Es wurden nur diejenigen behandelten Personen, die bei der sieben Tage nach der Operation erfolgten instrumentellen Kontrolle eine Abnahme der Kontrastempfindlichkeit in Bezug auf den Basislinienwert zeigten, in der klinischen Studie berücksichtigt.
Erste Stufe der Studie
• In einer ersten Stufe der Studie wurden, um die Aktivität der erfindungsgemäßen Kombination mit jener der Formulierungen auf Grundlage von Pilocarpin allein oder Natriumsulfacetamid allein zu vergleichen, 78 Personen in drei Gruppen, die jeweils 26 Patienten enthielten, aufgeteilt. Bei jeder Gruppe erfolgte einer beidseitige Korrektur, und auf der Grundlage der Auswertung der Kontrastempfindlichkeit, die sieben Tage nach der chirurgischen Behandlung erfolgte, verminderten sich die für den Test geeigneten Patienten von 78 auf 75. Jeder ausgewählte Patient wurde, angefangen vom 7. Tag nach der Operation, durch lokale Verabreichung am Auge von entweder der Kombination aus Pilocarpin und Sulfacetamid entsprechend der Erfindung oder von Pilocarpin allein oder von Sulfacetamid allein behandelt, und zwar entsprechend dem folgenden Schema:
• Jeder Patient wurde beidseitig mit zwei Augentropfen dreimal täglich bis 60 Tage nach dem chirurgischen Eingriff behandelt. Die nachfolgenden Bestimmungen der Kontrastempfindlichkeit erfolgten 15, 30, 45 und 60 Tage nach der Operation.
• Darüber hinaus wurde als subjektives Symptom die Lichtempfindlichkeit betrachtet, welche unter Verwendung einer willkürlichen Skala (nicht vorhanden = 0, gering = +, moderat = ++, hoch = +++) bewertet wurde. Die Bestimmungen erfolgten zu denselben Zeitpunkten wie die instrumentelle Untersuchung der Kontrastempfindlichkeit. Für den statistischen Vergleich zwischen den Gruppen wurde das nichtparametrische Verfahren von Krustal-Wallis genutzt.
• In den folgenden Tabellen 4-6 ist die gesamte Auswertung des Kontrastempfindlichkeitstests dargelegt. Tabelle 4 zeigt die Hauptschwellenwerte, die für das skotopische Sehen für das rechte Auge (RE) bzw. das linke Auge (LE) für jede der drei Gruppen, die mit den zu vergleichenden Präparaten behandelt wurden, bestimmt wurden. TABELLE 4
• * geringste wahrnehmbare Helligkeitsdifferenz unter Verwendung einer Skala mit 500 Graustufen (schwarz = 0; weiß = 500)
• Wie durch die vorstehenden Daten gezeigt ist, war in allen Fällen das Sehvermögen der Patienten am 7. Tag nach der Laseroperation, als die ophthalmische Behandlung mit den zu testenden Arzneimitteln begann, schlechter geworden. Danach ist es, wenn man den Trend der Kontrastempfindlichkeit im Zeitverlauf für jede Gruppe von Patienten betrachtet, möglich zu beobachten, dass nur die mit der erfindungsgemäßen Kombination behandelten Patienten eine beachtliche Verbesserung der Kontrastempfindlichkeit beim Nachtsehen, sowohl für das rechte als auch für das linke Auge, erfuhren.
• Tatsächlich sind die Schwellenkontrastwerte für das rechte Auge bei 15 Tagen deutlich niedriger (15,5% Reduzierung im Vergleich zu dem Wert bei 7 Tagen), und die Verbesserung hat sich nach 30 Tagen fortgesetzt (22,8% Reduzierung im Vergleich zu dem Wert bei 7 Tagen), und ebenso nach 45 Tagen (28,2% Reduzierung im Vergleich zu dem Wert bei 7 Tagen). Am Ende der Studie (60 Tage) war der Schwellenkontrastwert 33,7% niedriger als der bei 7 Tagen bestimmte Wert, während für die Augen der Patienten, die mit Pilocarpin allein behandelt wurden, die letztendliche mittlere Abnahme 9,6% von dem bei 7 Tagen bestimmten Wert betrug und für jene, die mit Sulfacetamid behandelt wurden, die Reduktion 10,7% des jeweiligen Wertes bei 7 Tagen betrug.
• Die gleichen Betrachtungen gelten für die Studie der Kontrastempfindlichkeit des linken Auges in jeder Gruppe von behandelten Patienten: Für die erfindungsgemäße Kombination war der Schwellenkontrast bei 15 Tagen im Vergleich zu dem Wert bei 7 Tagen um 16% reduziert, bei 30 Tagen um 23,4%, bei 45 Tagen um 29%, bei 60 Tagen um 34,4%, während für das linke Auge der Patienten, die mit Pilocarpin allein behandelt wurden, die letztendliche mittlere Abnahme (60 Tage) 9,8% des bei 7 Tagen bestimmten Wertes betrug und für jene, die mit Sulfacetamid behandelt wurden, die Reduzierung, wiederum im Vergleich zu dem Wert bei 7 Tagen, 12% betrug.
• Generell kann geschlussfolgert werden, dass der Wert des betrachteten Parameters im Falle der Behandlung mit Sulfacetamid oder mit Pilocarpin allein begrenzte Verbesserungen zeigte, während die Verwendung der vorgeschlagenen Kombination zu beachtlichen Veränderungen führte, die durch die progressive Verbesserung der klinischen Reaktion im betrachteten Zeitverlauf nachgewiesen wurden.
• In der folgenden Tabelle 5 sind die Mittelwerte des Schwellenkontrasts bei mesopischem Sehen aufgeführt, wiederum sowohl für das rechte Auge (RE) als auch für das linke Auge (LE), die für jede der drei Gruppen bestimmt wurden, die mit den drei zu vergleichenden Präparaten behandelt wurden: TABELLE 5
• * geringste wahrnehmbare Helligkeitsdifferenz unter Verwendung einer Skala mit 500 Graustufen (schwarz = 0; weiß = 500)
• Offensichtlich war auch im Falle des Dämmerungssehens die Kontrastempfindlichkeit für alle Gruppen von Patienten 7 Tage nach der Operation merklich reduziert, während sich für die Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, die Empfindlichkeit bei 15 Tagen merklich verbessert hatte. Ein solcher Trend ist in den zwei anderen Gruppen von behandelten Patienten sehr viel weniger ausgeprägt. Tatsächlich sind, wenn man das rechte Auge betrachtet, die prozentualen Änderungen des Empfindlichkeitsschwellwertes zu dem am 7. Tag bestimmten Wert recht unterschiedlich: -56,4% für die Kombination, -21,2% für Pilocarpin und -20% für Sulfacetamid. Analog erhält man bei Vergleich der Werte für das linke Auge die folgenden Zahlen: -56,7% für die Kombination, -20,5% für Pilocarpin allein und -19% für Sulfacetamid allein.
• Als weiterer Satz von Vergleichsdaten zeigt Tabelle 6 die Mittelwerte, die aus den Bestimmungen der Geschwindigkeit der Readaptation des Sehvermögens nach induzierter Blendung (Blendempfindlichkeit) beim mesopischen Sehen für das rechte bzw. das linke Auge erhalten wurden, und zwar jeweils bei Anwendung der drei verglichenen Behandlungen: TABELLE 6
• * Anzeichen für Readaptation des Sehvermögens
• Wie aus der vorstehenden Tabelle zu ersehen ist, kann man, wenn man die bei allen Patienten induzierte Verschlechterung am 7. Tag nach der Photokeratektomie in Betracht zieht, in allen Fällen eine beträchtliche Verbesserung der klinischen Reaktion am 15. Tag bemerken. Die prozentualen Veränderungen, die für die drei Gruppen von Patienten beobachtet wurden, unterschieden sich jedoch: für jene, die unter Verwendung der Kombination behandelt wurden, betrugen die mittleren Verbesserungen 64,7% und 64% für das rechte bzw. das linke Auge (im Vergleich zu den bei 7 Tagen bestimmten Werten), während für die mit Pilocarpin behandelten Patienten die mittleren Verbesserungen 53,8% für das rechte Auge und 57,3% für das linke Auge betrugen und schließlich für die mit Sulfacetamid behandelten Patienten die mittleren Verbesserungen 57,6% für das rechte Auge und 52,8% für das linke Auge betrugen.
• Wie vorstehend erwähnt, wurden bei allen untersuchten Patienten auch Symptome der Photophobie erfasst, und zwar zu denselben Zeitpunkten nach der Operation. Die statistische Auswertung ergab, angefangen vom 15. Tag an, ein deutlich niedrigeres Ergebnis für diesen Parameter in der Gruppe von Patienten, die unter Verwendung der Kombination behandelt wurden, als in den Gruppen, die unter Verwendung von Sulfacetamid allein oder Pilocarpin allein behandelt wurden. Diese bessere Wirkung hielt während der gesamten Zeitdauer der Studie bis zur letzten Bestimmung 60 Tage nach der chirurgischen Behandlung an.
Zweite Stufe der Studie
• Die zweite Stufe der vorliegend erörterten klinischen Studie beinhaltete 32 Personen, die beidseitig durch LASIK oder PRK behandelt wurden, die aber keine Augenbehandlung auf Basis der untersuchten Arzneistoffe bekamen, sodass sie eine Kontrollgruppe darstellen. Natürlich war die pharmakologische Behandlung mit antibiotischen und kortikosteroiden Arzneimitteln die gleiche wie bei den Patienten der ersten Stufe der Studie.
• Die gleichen instrumentellen und klinischen Tests wie für die vorhergehenden Gruppen wurden an 32 Patienten ausgeführt, wobei die Basislinie der Kontrastempfindlichkeit sowie die Kontrastempfindlichkeit 7, 15, 30 und 45 Tage nach der Operation erfasst wurden.
• Die für diese Gruppe von Patienten erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 7 aufgeführt, die auf die Kontrastempfindlichkeit beim skotopischen und mesopischen Sehen beschränkt ist. Im Gegensatz zu dem Fall der Tabellen 4-6 stellen die in Tabelle 7 angegebenen Werte die Mittelwerte dar, die sich aus den Bestimmungen an sowohl dem rechten als auch dem linken Auge der untersuchten Patienten ergaben: TABELLE 7
• * kleinste wahrnehmbare Helligkeitsdifferenz unter Verwendung einer Skala mit 500 Graustufen (schwarz = 0; weiß = 500)
• Die vorstehend angeführten Ergebnisse wurden statistisch mit den aus der ersten Stufe der Studie erhaltenen verglichen (Kontrollgruppe gegenüber den behandelten Gruppen). Wie sowohl beim skotopischen als auch beim mesopischen Sehen zu beobachten ist, ist der mittlere Wert der Basislinie deutlich geringer als die nach den nachfolgenden Perioden beobachteten Werte, wobei die schlimmste Reaktion auch in diesem Fall am 7. Tag nach der Operation vorlag. Ab dem 15. Tag tendiert die Kontrastempfindlichkeit natürlicherweise hin zu einer geringen Verbesserung, die in folgenden Zahlen zu quantifizieren ist: für das skotopische Sehen -4,3% (von dem Wert bei 7 Tagen) bei 15 Tagen, -7,5% bei 30 Tagen und -9,9% bei 45 Tagen; für das mesopische Sehen -9,7% (des Wertes am 7. Tag) bei 15 Tagen, -12,9% bei 30 Tagen und -14,8% bei 45 Tagen.
• Aus den vorstehenden Daten im Vergleich zu den in der ersten Stufe der Studie erhaltenen Daten für die unter Verwendung von Pilocarpin allein oder Sulfacetamid allein behandelten Gruppen geht hervor, dass die progressiven Verbesserungen in der Qualität des Sehens, die durch die Behandlung der Patienten mit jeweils einem der zwei aktiven Inhaltsstoffe einzeln erzielt wurden, sich statistisch nicht von den Reaktionen unterscheiden, die bei vollständigem Fehlen einer speziellen Behandlung erzielt wurden. Dies stellt eine Bestätigung der synergistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination dar. Letztere stellt die einzige der untersuchten Behandlungen dar, die Verbesserungen in der Kontrastempfindlichkeit zu induzieren vermag, die ausgeprägter und schneller als jene sind, die sich durch die normale physiologische Wiederherstellung der durch die Photoablationsbehandlung der Hornhaut beeinträchtigten Sehfunktionen ergeben.
• Die vorliegende Erfindung ist mit besonderer Bezugnahme auf einige spezielle Ausführungsformen derselben offenbart worden, man sollte jedoch verstehen, dass Variationen oder Modifikationen durch Fachleute auf dem Gebiet vorgenommen werden können, ohne von dem Schutzumfang der Erfindung, wie er in den anhängenden Ansprüchen definiert ist, abzuweichen.

Claims (15)

1. Ophthalmische Zusammensetzung zur Behandlung von Augenkrankheiten, gekennzeichnet durch eine verminderte Kontrast- Empfindlichkeit, welche in Kombination eine therapeutisch wirksame Menge eines oder mehreren miotischen, unter den cholinomimetischen Wirkstoffen und Cholinesterase-Hemmstoffen ausgewählten Wirkstoffen, und eine hypertonische Menge eines oder mehreren Wirkstoffen, die wenn in hypertonischen Konzentrationen angewandt werden, zur Verminderung des Hornhautödems wirksam sind.

2. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der vorgenannte Ödem reduzierende hypertonische Wirkstoff unter den Sulfacetamiden und deren Derivaten, Natriumchlorid, Glukose und Glyzerin ausgewählt wird.

3. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der vorgenannte miotische Wirkstoff unter Pilokarpin und dessen pharmazeutisch verträglichen Zusatzsäuresalzen, Carbachol, Acetylcholin, Aceclidin und Physostigmin ausgewählt wird.

4. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, worin der vorgenannte hypertonische Wirkstoff aus Sulfacetamid oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen besteht.

5. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die in Kombination Pilokarpin oder einen deren pharmazeutisch verträglichen Zusatzsäuresalz und Natriumsulfacetamid enhält.

6. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin Pilokarpin oder deren vorgenannter Salz in eine Konzentration zwischen 0,05 und 5 Gew.%, ausgedrückt als freie Baseform, enthalten ist.

7. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin die vorgenannte Konzentration zwischen 0,05 und 0,5 Gew.%, ausgedrückt als freie Baseform, liegt.

8. Ophthalmische Zusammensetzung nach je einem der Ansprüche 5 bis 7, worin das Natriumsulfacetamid in einer Konzentration zwischen 5 und 30 Gew.% enthalten ist.

9. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Konzentration des Natriumsulfacetamids zwischen 25 und 30 Gew.% liegt.

10. Ophthalmische Zusammensetzung nach je einem der vorhergehenden Ansprüche, unter der Form einer wäßrigen Lösung oder Aufschwemmung in einem pharmazeutisch verträglichen ophthalmischen Träger.

11. Ophthalmische Zusammensetzung nach Anspruch 10, welche Pilokarpinhydrochlorid in einer Konzentration von 0,095 Gew.% (ausgedrückt als Salzform) und Natriumsulfacetamid in einer Konzentration von 28, 56 Gew.% in wäßriger Lösung in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enhält.

12. Anwendung einer Kombination eines oder mehreren miotischen, unter den cholinomimetischen Wirkstoffen und Cholinesterase-Hemmstoffen ausgewählten Wirkstoffen, und eine hypertonische Menge eines oder mehreren Wirkstoffen, die wenn in hypertonischen Konzentrationen angewandt werden, zur Verminderung des Hornhautödems wirksam sind, in der Vorbereitung eines topischen ophthalmischen Präparats für die Behandlung von Augenkrankheiten gekennzeichnet durch eine verminderte Kontrast-Empfindlichkeit.

13. Anwendung nach Anspruch 12, worin der vorgenannte Ödem reduzierende hypertonische Wirkstoff unter Sulfacetamid und deren Derivaten, Natriumchlorid, Glukose und Glycerin ausgewählt wird.

14. Anwendung nach Anspruch 13, worin die vorgenannte Kombination aus Pilokarpin oder einen deren pharmazeutisch verträglichen Säurezusatzsalz und Natriumsulfacetamid besteht.

15. Anwendung nach Anspruch 14, worin die Konzentration von Pilokarpin oder deren Salzes zwischen 0,05 und 0,5 Gew.%, ausgedrückt als freie Baseform, und die Konzentration des Natriumsulfacetamids zwischen 25 und 30 Gew.% liegt.