DE60002855T2 - Haloalkoxy-imidazonaphthyridine - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
- Bekannter technischer Hintergrund
- Im US-Patent 4,468,400 werden tricyclische Imidazo[1,2-a]pyridine mit verschiedenen, an den Imidazopyridin-Grundkörper ankondensierten Ringsystemen beschrieben, die sich zur Behandlung peptischer Ulcuserkrankungen eignen sollen. – In der Internationalen Patentanmeldung WO 98/42707 werden Tetrahydroimidazo-naphthyridine mit ganz bestimmtem Substitutionsmuster offenbart, die sich ebenfalls zur Behandlung von Magen- und Darmerkrankungen eignen sollen.
- Beschreibung der Erfindung
- Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel Iworin
R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Halogen, 2-4C-Alkenyl oder 2-4C-Alkinyl bedeutet,
R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 2-4C-Alkenyl oder 2-4C-Alkinyl bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder den Rest R4' bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für 0 (Sauerstoff) stehen,
wobei R4' für ganz oder überwiegend durch Halogen substituiertes 1-4C-Alkoxy steht,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder den Rest R5' bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
wobei R5' für ganz oder überwiegend durch Halogen substituiertes 1-4C-Alkoxy steht,
wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung R4' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung R5' haben muß,
oder worin
einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits jeweils Wasserstoff bedeutet, und die jeweils anderen Substituenten gemeinsam einen ganz oder teilweise durch Halogen substituierten 1-2C-Alkylendioxyrest bilden,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4Calkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihre Salze. - 1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl– und der Methylrest.
- Hydroxy-1-4C-alkyl steht für vorstehend genannte 1-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sind. Beispielsweise seien der Hydroxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl- und der 3-Hydroxypropylrest genannt.
- Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
- 2-4C-Alkenyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien der 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 1-Propenyl- und der 2-Propenylrest (Allylrest) genannt.
- 2-4C-Alkinyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien der 2-Butinyl-, 3-Butinyl und bevorzugt der 2-Propinylrest (Propargylrest) genannt.
- 1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
- 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, der durch einen weiteren 1-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Reste 2-(Methoxy)ethoxy (CH3-O-CH2-CH2-O-) und 2-(Ethoxy)ethoxy (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-).
- 1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.
- 1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für eine 1-4C-Alkylcarbonylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH3CO-O-) genannt.
- Als ganz oder überwiegend durch Halogen substituiertes 1-4C-Alkoxy seien in erster Linie durch Chlor und/oder insbesondere durch Fluor substituierte 1-4C-Alkoxyreste genannt. Als Beispiele für durch Halogen substituiertes 1-4C-Alkoxy seien der 2,2,2-Trichlorethoxy-, der Hexachlorisopropoxy-, der Pentachlorisopropoxy-, der 1,1,1-Trichlor-3,3,3-trifluor-2-propoxy-, der 1,1,1-Trichlor-2-methyl-2-propoxy-, der 1,1,1-Trichlor-2-propoxy-, der 3-Brom-1,1,1-trifluor-2-propoxy-, der 3-Brom-1,1,1-trifluor-2-butoxy-, der 4-Brom-3,3,4,4-Tetrafluor-1-butoxy-, der Chlordifluormethoxy-, der 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propoxy-, der 2-Trifluormethyl-2-propoxy-, der 1,1,1-Trifluor-2-propoxy-, der Perfluor-tert.butoxy-, der 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor-1-butoxy-, der 4,4,4-Trifluor-1-butoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy-, insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt.
- Als ganz oder teilweise durch Halogen substituiertes 1-2C-Alkylendioxy seien insbesondere durch Fluor substituiertes 1-2C-Alkylendioxy, beispielsweise der Difluorethylendioxy- (-O-CF2-CH2-O-), der Tetrafluorethylendioxy- (-O-CF2-CF2-O-) und insbesondere der Difluormethylendioxy- (-O-CF2-O-), und der 1,1,2-Trifluorethylendioxyrest (-O-CF2CHF-O-) sowie der Chlortrifluorethylendioxyrest genannt.
- 1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH3O-C(O)-) und der Ethoxycarbonylrest (CH3CH2O-C(O)-) genannt.
- 1-4C-Alkoxycarbonylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxycarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxycarbonylamino- und der Methoxycarbonylaminorest genannt.
- 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der 2-(Methoxy)ethoxycarbonyl- (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) und der 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylrest (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-) genannt.
- 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der 2-(Methoxy)ethoxycarbonylamino- und der 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylaminorest genannt.
- Als Salze kommen für Verbindungen der Formel 1 – je nach Substitution – vor allem alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
- Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
- Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
- Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens zwei Chiralitätszentren. Gegenstand der Erfindung sind alle denkbaren Stereoisomeren in jedem beliebigen Mischungsverhältnis zueinander, einschließlich der reinen Enantiomeren, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind.
- Ein beispielhafter bevorzugter Rest R1 ist der Methylrest.
- Beispielhafte bevorzugte Reste R2 sind der Methyl- und der Hydroxymethylrest.
- R3 ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt Wasserstoff.
- Erwähnenswerte Verbindungen sind solche der Formel I, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest R4' bedeutet,
wobei
R4' für ganz oder überwiegend durch Halogen substituiertes 1-4C-Alkoxy steht,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest R5' bedeutet,
wobei
R5' für ganz oder überwiegend durch Halogen substituiertes 1-4C-Alkoxy steht,
wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung R4' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung R5' haben muß,
oder worin
einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits jeweils Wasserstoff bedeutet, und die jeweils anderen Substituenten gemeinsam einen ganz oder teilweise durch Halogen substituierten 1-2C-Alkylendioxyrest bilden,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und ihre Salze. - Hervorzuhebende Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel I*,worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest R4' bedeutet,
wobei
R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest R5' bedeutet,
wobei
R5' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung R4' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung R5' haben muß,
oder worin
einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits jeweils Wasserstoff bedeutet, und die jeweils anderen Substituenten gemeinsam einen ganz oder teilweise durch Fluor substituierten 1-2C-Alkylendioxyrest oder Chlortrifluorethylendioxyrest bilden,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und ihre Salze. - Eine Ausgestaltung (Ausgestaltung a) der hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I* sind solche,
in denen
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere den Rest R4' bedeutet und
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeutet. - Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung b) der hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I* sind solche, in denen
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere den Rest R4' bedeutet und
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet. - Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung c) der hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I* sind solche, in denen
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere den Rest R4' bedeutet und
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere den Rest R5' bedeutet. - Eine weitere Ausgestaltung (Ausgestaltung d) der hervorzuhebenden Verbindungen der Formel I* sind solche, in denen
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet und einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere den Rest R5' bedeutet. - Besonders hervorzuhebende Verbindungen I* der Ausgestaltungen a, b, c und d sind solche, in denen
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
R5' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
R6 Wasserstoff bedeutet und
R7 Wasserstoff bedeutet,
und ihre Salze. - Bevorzugte Verbindungen I* der Ausgestaltung a sind solche, in denen
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere R4' bedeutet,
wobei
R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet und
R7 Wasserstoff bedeutet,
und ihre Salze. - Bevorzugte Verbindungen I* der Ausgestaltung b sind solche, in denen
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere R4' bedeutet,
wobei
R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R6 Wasserstoff bedeutet und
R7 Wasserstoff bedeutet,
und ihre Salze. - Bevorzugte Verbindungen I* der Ausgestaltung c sind solche, in denen
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere R4' bedeutet,
wobei
R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere R5' bedeutet,
wobei
R5' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
R6 Wasserstoff bedeutet und
R7 Wasserstoff bedeutet,
und ihre Salze. - Bevorzugte Verbindungen I* der Ausgestaltung d sind solche, in denen
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere R5' bedeutet,
wobei
R5' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht,
R6 Wasserstoff bedeutet und
R7 Wasserstoff bedeutet,
und ihre Salze. - Ausgewählte bevorzugte Verbindungen I* sind solche der Ausgestaltungen a, b, c und d, in denen R5b Wasserstoff bedeutet.
- Ausgewählte besonders bevorzugte Verbindungen I* sind solche der Ausgestaltungen a, b, e und d, in denen R5b Wasserstoff und R4a Wasserstoff bedeutet.
- Ausgewählte bevorzugte Reste R4' und R5' sind der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest.
- Folgende beispielhafte ausgewählte bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen seien anhand der nachstehenden Formel I** mit den Substituentenbedeutungen für R4a, R4b und R5a in der folgenden Tabelle 1 (Tabelle 1) konkret genannt:Tabelle 1
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt beispielsweise ausgehend von den aus der WO 98/42707 bekannten Verbindungen der Formel I, in denen wenigstens einer der Substituenten R4a, R4b, R5a und R5b die Bedeutung Hydroxy hat (nachfolgend "Ausgangsverbindungen" genannt). Ausgehend von diesen Ausgangsverbindungen kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen – je nachdem, welches Endprodukt gewünscht ist – auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise durch sauer katalysierte Veretherung der Ausgangsverbindungen mit Verbindungen der Formel R4'-H bzw. R5'-H, beispielsweise so wie nachfolgend beschrieben.
- Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z.B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
- Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
- Die reinen Enantiomeren, insbesondere die reinen Enantiomeren der Formel I*, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind, können auf eine dem Fachmann vertraute Weise erhalten werden, beispielsweise durch enantioselektive Synthese, durch chromatografische Auftrennung an chiralen Trennsäulen, durch Derivatisierung mit chiralen Hilfsreagenzien, anschließende Diastereomerentrennung und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppe, durch Salzbildung mit chiralen Säuren, anschließende Auftrennung der Salze und Freisetzung der gewünschten Verbindung aus dem Salz, oder durch (fraktionierte) Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf analoge Weise wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung.
- Beispiele
- 1. (7R, 8R, 9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- 4 g (7R, 8R, 9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin werden in 40 ml 2,2,2-Trifluorethanol gelöst und tropfenweise mit 1,5 g konz. Schwefelsäure versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT wird auf 60 ml Eiswasser gegossen. 0,6 g festes Natriumhydroxid wird zugefügt und bei pH = 7,5 dreimal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten organischen Extrakte werden vereinigt und mit wenig Wasser gewaschen. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das verbleibende zähe Öl an Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Methanol = 20:1). Es werden 2,8 g Diastereomerengemisch der Titelverbindung erhalten (ca. 20% 7-R, ca. 80% 7-S). 200 mg dieses Gemisches werden an Kieselgel gereinigt (Thick Layer Chromatography, Petrolether/Triethylamin = 1:1). Es werden 20 mg der Titelverbindung vom Schmp. 178–180°C erhalten.
- 2. (7S, 8R, 9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
- 20 mg der Titelverbindung vom Schmp. 158–160°C werden analog Beispiel 1 nach zweifacher Reinigung an Kieselgel erhalten.
- Gewerbliche Anwendbarkeit
- Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern, insbesondere Menschen, auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivität, eine vorteilhafte Wirkungsdauer, eine besonders gute enterale Wirksamkeit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.
- Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z.B. Helicobacter pylori), Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.
- In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
- Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
- Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
- Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z.B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95 % beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z.B. eine Retardform oder eine magensaftresistente Form) erzielt werden kann.
- Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z.B. Cyclodextrine) verwendet werden.
- Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
- Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten. Beispielsweise seien genannt: Tranquilizer (beispielsweise aus der Gruppe der Benzodiazepine, z.B. Diazepam), Spasmolytika (z.B. Bietamiverin oder Camylofin), Anticholinergica (z.B. Oxyphencyclimin oder Phencarbamid), Lokalanaesthetika (z.B. Tetracain oder Procain), gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren.
- Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z.B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase-Hemmstoffen (z.B. Omeprazol, Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z.B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin-Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substanzen (wie z.B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Penicillinen, Makroliden, Nitroimidazolen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori. Als antibakteriell wirksame Kombinationspartner seien beispielsweise Mezlocillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cefalothin, Cefoxitin, Cefotaxim, Imipenem, Gentamycin, Amikacin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Metronidazol, Clarithromycin, Azithromycin sowie Kombinationen davon (z.B. Clarithromycin + Metronidazol) genannt.
- Pharmakologie
- Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufgeführten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen entsprechen.
- Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
- In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.
-
- Tabelle A
- Methodik
- Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200–250 g; 1,5 g/kg i.m. Urethan) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauchschnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein weiterer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen.
- Nach gründlicher Spülung (ca. 50–100 ml) wurde der Magen mit 37°C warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8–6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ϕ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH-Lösung bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.
- Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 μg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fem. sin.) ca. 30 min nach Operationsende (d.h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substanzen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
- Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heizkissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8–38°C gehalten.
Claims (10)
- Eine Verbindung der Formel Iworin R1 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, Hydroxy-1-4C-alkyl, Halogen, 2-4C-Alkenyl oder 2-4C-Alkinyl bedeutet, R3 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 2-4C-Alkenyl oder 2-4C-Alkinyl bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder den Rest R4' bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für 0 (Sauerstoff) stehen, wobei R4' für ganz oder überwiegend durch Halogen substituiertes 1-4C-Alkoxy steht, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy oder den Rest R5' bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für 0 (Sauerstoff) stehen, wobei R5' für ganz oder überwiegend durch Halogen substituiertes 1-4C-Alkoxy steht, wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung R4' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung R5' haben muß, oder worin einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits jeweils Wasserstoff bedeutet, und die jeweils anderen Substituenten gemeinsam einen ganz oder teilweise durch Halogen substituierten 1-2C-Alkylendioxyrest bilden, R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4Calkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder ihre Salze.
- Eine Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel I*,worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest R4' bedeutet, wobei R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder den Rest R5' bedeutet, wobei R5' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht, wobei einer der Substituenten R4a und R4b die Bedeutung R4' und/oder einer der Substituenten R5a und R5b die Bedeutung R5' haben muß, oder worin einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits jeweils Wasserstoff bedeutet, und die jeweils anderen Substituenten gemeinsam einen ganz oder teilweise durch Fluor substituierten 1-2C-Alkylendioxyrest oder Chlortrifluorethylendioxyrest bilden, R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, oder ihre Salze.
- Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere R4' bedeutet, wobei R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet und R7 Wasserstoff bedeutet, oder ihre Salze.
- Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere R4' bedeutet, wobei R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet, R6 Wasserstoff bedeutet und R7 Wasserstoff bedeutet, oder ihre Salze.
- Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere R4' bedeutet, wobei R4' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere R5' bedeutet, wobei R5' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht, R6 Wasserstoff bedeutet und R7 Wasserstoff bedeutet, oder ihre Salze.
- Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere R5' bedeutet, wobei R5' für ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy oder Chlordifluormethoxy steht, R6 Wasserstoff bedeutet und R7 Wasserstoff bedeutet, oder ihre Salze.
- Eine Verbindung I* nach Anspruch 2, 3, 4, 5 oder 6, worin R5b Wasserstoff bedeutet.
- Eine Verbindung I* nach Anspruch 2, 3, 4, 5 oder 6, worin R5b Wasserstoff und R4a Wasserstoff bedeutet.
- Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.
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