DE60002984T2 - Neue verwendung von orexinrezeptorantagonisten - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Endung betrifft die Verwendung von Orexinrezeptor-Antagonisten für die Herstellung von neuroprotektiven Mitteln.
- Viele medizinisch signifikante biologische Prozesse werden durch Proteine vermittelt, die an Signaltransduktionswegen teilnehmen, bei denen G-Proteine und/oder zweite Messenger beteiligt sind.
- Polypeptide und Polynucleotide, die den menschlichen 7-transmembran-G-Protein gekoppelten Neuropeptidrezeptor Orexin-1 (HFGAN72) codieren, wurden identifiziert und werden in der EP-A-875565, EP-A-875566 und WO 96/34877 offenbart. Polypeptide und Polynucleotide, die einen zweiten menschlichen Orexinrezeptor codieren, Orexin-2 (HFGANP), wurden identifiziert und werden in der EP-A-893498 offenbart.
- Polypeptide und Polynucleotide, die die Polypeptide codieren, die Liganden für den Orexin-1-Rezeptor sind, z. B. Orexin-A (Lig 72A), sind in der EP-A-849361 offenbart.
- Orexinrezeptoren werden im Säugetierwirt gefunden und können für viele biologische Funktionen verantwortlich sein.
- Experimente haben gezeigt, daß die zentrale Verabreichung des Liganden Orexin-A (detaillierter nachstehend beschrieben) während eines Zeitraums von 4 Stunden die Futteraufnahme bei frei-fressenden Ratten stimulierte. Diese Erhöhung war etwa vierfach gegenüber Kontrollratten, die Träger erhielten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß Orexin-A ein endogener Regulator des Appetits sein könnte. Deshalb könnten Antagonisten, seines Rezeptors bei der Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes von Nutzen sein, vgl. Cell, 1998, 92, 573–585.
- Schlaf/EEG-Untersuchungen an Ratten haben auch gezeigt, daß die zentrale Verabreichung von Orexin-A, eines Agonisten des Orexinrezeptors, eine dosisabhängige Erhöhung der Erregung verursachen, zum großen Teil auf Kosten einer Reduktion beim paradoxicalen Schlaf und dem langsamwelligen Schlaf 2, wenn es zum Beginn der normalen Schlafphase gegeben wurde. Deshalb könnten Antagonisten seines Rezeptors bei der Behandlung von Schlafstörungen einschließlich Schlaflosigkeit von Nutzen sein.
- mRNA und Immunreaktivität des Orexin-1-Rezeptors sind im Gehirn weit verbreitet, einschließlich Bereiche wie dem Hypothalamus, dem Hippocampus und verschiedenen anderen limbisches und corticalen Bereichen. Somit wird der Rezeptor in Bereichen des Gehirns gefunden, von denen berichtet wurde, daß sie durch einen Schlaganfall beim Menschen und durch einen experimentellen Schlaganfall bei Tieren betroffen werden, bei einer Kopfverletzung beim Menschen und bei Versuchstieren, und daß sie in das Erbrechen involviert sind und daß sie in Bauchschmerzen involviert sind.
- Die Internationale Patentanmeldungen PCT/GB98/02437 und PCT/EP99/03100 offenbaren verschiedene Phenylharnstoffderivate als Orexinrezeptor-Antagonisten.
- Es wurde nunmehr gefunden, daß Verbindungen, die die Aktivität eines Orexinrezeptor-Antagonisten besitzen, insbesondere die Aktivität eines Orexin-1-Rezeptor-Antagonisten, auch newoprotektive Eigenschaften zeigen. Deshalb sind solche Verbindungen von Nutzen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit newonaler Degeneration verbunden sind, die auf ischämische Ereignisse in Säugern, wie Menschen, zurückzuführen sind, einschließlich cerebraler Ischämie nach Herzstillstand, Schlaganfall und multiinfarktielle Demenz, cerebralen ischämischen Ereignissen wie diejenigen, die auf eine Operation zurückzuführen sind und/oder während der Geburt auftreten und Störungen; die durch eine traumatische Kopfverletzung und anschließender Hämorrhagie verursacht sind.
- Insbesondere sind die Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Schlaganfall (ischämisch oder hämonhagisch) oder Subarachnoidalhämorrhagie, z. B. Subarachnoidalhämorrhagie, die durch eine traumatische Kopfverletzung verursacht ist, von Nutzen. Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines Orexinrezeptor-Antagonisten für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen bereit, die mit newonaler Degeneration verbunden sind, die auf ischämische Ereignisse zurückzuführen sind.
- Die vorliegende Endung stellt auch ein Arzneimittel für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen bereit, die mit neuronaler Degeneration verbunden sind, die auf ischämische Ereignisse in Säugern zurückzuführen sind, welches eine wirksame Menge eines Orexinrezeptor-Antagonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfaßt.
- Wenn sie bei der Therapie verwendet werden, sind die Orexinrezeptor-Antagonisten üblicherweise in einer pharmazeutischen Standardzusammensetzung formuliert. Solche Zusammensetzungen können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
- Der Orexinrezeptor-Antagonist ist vorzugsweise ein Orexin-1-Rezeptor-Antagonist.
- Orexinrezeptor-Antagonisten können mittels jedes einfachen Verfahrens verabreicht werden, zum Beispiel mittels oraler, parenteraler, buccaler, sublingualer, nasaler, rektaler oder transdermaler Verabreichung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden entsprechend angepaßt.
- Orexinrezeptor-Antagonisten, die aktiv sind, wenn sie oral verabreicht werden, können als Flüssigkeiten oder Feststoffe formuliert werden, zum Beispiel Syrup, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Pastillen.
- Eine flüssige Formulierung wird im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des physiologisch verträglichen Salzes in (einem) geeigneten flüssigen Träger(n) bestehen, zum Beispiel ein wäßriges Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol oder Glycerin, oder ein nicht-wäßriges Lösungsmittel wie Polyethylenglycol oder ein Öl. Die Formulierung kann auch ein Suspensionsmittel enthalten, Konservierungsmittel, Geschmacks- und/oder Farbstoffe.
- Eine Zusammensetzung in der Form einer Tablette kann unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers hergestellt werden, der routinemäßig für die Herstellung von festen Formulierungen verwendet wird. Beispiele für solche Träger umfassen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Sucrose und Cellulose.
- Eine Zusammensetzung in der Form einer Kapsel kann unter Verwendung von Routineverfahren für die Verkapselung hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, die den aktiven Inhaltsstoff enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt werden und dann in eine Hartgelatine-Kapsel gefüllt werden; in einer anderen Ausführungsform kann unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägers, zum Beispiel wäßrigen Gummis, Cellulosen, Silikaten oder Ölen, eine Dispersion oder Suspension hergestellt werden und die Dispersion oder Suspension dann in eine Weichgelatine-Kapsel gefüllt werden.
- Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des physiologisch verträglichen Salzes in einem sterilen wäßrigen Träger oder parenteral verträglichen Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung lyophilisiert werden und dann kurz vor der Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel wiederhergestellt werden.
- Zusammensetzungen für die nasale Verabreichung können einfach als Aerosole, Tropfen, Gele oder Puder formuliert werden. Die Aerosol-Formulierungen umfassen üblicherweise eine Lösung oder feine Suspension der aktiven Verbindung in einem physiologisch verträglichen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmittel und werden üblicherweise in Einfach- oder Mehrfachdosismengen in steriler Form in einem versiegelten Behälter angeboten, der die Form einer Patrone oder einer Nachfüllvorrichtung zur Verwendung mit einem Zerstäuber annehmen kann. In einer anderen Ausführungsform kann der versiegelte Behälter die Form einer Einheitsverteilungsvorrichtung wie ein nasales Einzeldosisinhalationsgerät oder einen Aerosol-Verteiler haben, der mit einem Meßventil ausgestattet ist, die zum Wegwerfen gedacht sind, nachdem der Inhalt des Gefäßes aufgebraucht ist. Wenn die Dosierungsform einen Aerosol-Verteiler umfaßt, wird sie ein Treibmittel enthalten, welches ein komprimiertes Gas oder ein organisches Treibmittel wie einen Fluorchlorkohlenwasserstoff oder Hydrofluorkohlenwasserstoff Die Aerosol-Dosierungsformen können auch die Form eines Pumpen-Zerstäubers annehmen.
- Zusammensetzungen, die für die buccale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, umfassen Tabletten, Lutschtabletten und Pastillen, wobei der aktive Inhaltsstoff mit einem Träger wie Zucker und Acacia, Tragacanth, oder Gelatine und Glycerin formuliert wird.
- Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind üblicherweise in der Form von Zäpfchen, die eine herkömmliche Zäpfchenbasis wie Kokosbutter enthalten.
- Zusammensetzungen, die für die transdermale Verabreichung geeignet sind, umfassen Salben, Gele und Pflaster.
- Vorzugsweise ist die Zusammensetzung in der Form einer Einheitsdosis wie einer Tablette, Kapsel oder Ampulle. Die Dosis des Orexinrezeptor-Antagonisten, die bei der Behandlung oder Prophylaxe der vorstehend erwähnten Störungen oder Krankheiten verwendet wird, wird auf übliche Weise mit der speziellen, zu behandelnden Störung oder Krankheit, dem Gewicht des Individuums und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Als allgemeine Regel können geeignete Einheitsdosen jedoch 0,05 bis 1000 mg sein, mehr geeignet 0,05 bis 500 mg; solche Einheitsdosen können mehr als einmal am Tag verabreicht werden, zum Beispiel zwei- oder dreimal am Tag, so daß die tägliche Gesamtdosis im Bereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg ist; und eine solche Therapien kann sich über eine Reihe von Wochen oder Monaten erstrecken.
- Experimentelle Verfahren
- Das vorstehende erwähnte menschliches Orexin-A hat die Aminosäuresequenz:
- Orexin-A kann bei einem Verfahren zur Durchmusterung von Verbindungen (Antagonisten) verwendet werden, die die Aktivierung des Orexin-1-Rezeptors durch Liganden inhibieren.
- Im allgemeinen umfassen solche Durchmusterungsverfahren die Bereitstellung von geeigneten Zellen, die auf ihrer Oberfläche den Orexin-1-Rezeptor exprimieren. Solche Zellen umfassen Zellen von Säugern, Hefe, Drosophila oder E. coli. Insbesondere wird ein Polynucleotid, das den Orexin-1-Rezeptor codien, verwendet, um Zellen zu transfizieren, die damit den Rezeptor exprimieren. Der exprimierte Rezeptor wird dann mit einer Testverbindung und einem Liganden für den Orexin-1-Rezeptor in Kontakt gebracht, um die Inhibierung einer funktionellen Antwort zu beobachten.
- Ein solches Durchmusterungsverfahren umfaßt die Verwendung von Melanophoren, die transfizien werden, um den Orexin-1-Rezeptor zu exprimieren. Solch ein Durchmusterungsverfahren ist in der WO 92/01810 beschrieben.
- Ein anderes solches Durchmusterungsverfahren umfaßt die Einführung von RNA, die den Orexin-1-Rezeptor codien, in Xenopus-Oocyten, um den Rezeptor transient zu exprimieren. Die Rezeptor-Oocyten können dann mit einem Liganden für den Rezeptor und einer zu testenden Verbindung in Kontakt gebracht werden, gefolgt vom Nachweis der Inhibierung eines Signals im Falle der Durchmusterung auf Verbindungen, von denen vermutet wird, daß sie die Aktivierung des Rezeptors durch den Liganden inhibieren.
- Ein anderes Verfahren umfaßt die Durchmusterung nach Verbindungen, die die Aktivierung des Rezeptors inhibieren, indem man die Inhibierung der Bindung eines markienen Liganden für den Orexin-1-Rezeptor an Zellen bestimmt, die den Rezeptor auf ihrer Oberfläche haben. Ein solches Verfahren umfaßt die Transfektion einer eukaryontisches Zelle mit einer DNA, die den Orexin-1-Rezeptor codien, so daß die Zell den Rezeptor auf ihrer Oberfläche exprimien, und das Inkontaktbringen der Zelle oder Zellmembranpräparation mit einer Verbindung in der Anwesenheit einer markienen Form eines Liganden für den Orexin-1-Rezeptor. Der Ligand kann z. B. durch Radioaktivität markien sein. Die Menge an markienem Liganden, die an die Rezeptoren gebunden ist, wird gemessen, z. B. durch Messung der Radioaktivität der Rezeptoren. Wenn die Verbindung an den Rezeptor bindet, bestimmt durch eine Reduktion an markiertem Liganden, der an den Rezeptor bindet, wird die Bindung des markiertem Liganden an den Rezeptor inhibiert.
- Noch ein anderes Durchmusterungsverfahren umfaßt die Verwendung einer FLIPR-Vorrichtung für die Hochdurchsatz-Durchmusterung von Testverbindungen, die die Mobilisierung von intrazellulären Calciumionen oder anderer Ionen durch Beeinflussung der Wechselwirkung eines Liganden für den Orexin-1-Rezeptor mit dem Orexin-1-Rezeptor inhibieren. Der Ligand, der bei dem nachstehend beschriebenen Durchmusterungsverfahren zur Bestimmung der Aktivität eines Orexin-1-Rezeptor-Antagonisten verwendet wird, ist Orexin-A, das die vorstehend gezeigte Aminosäuresequenz hat.
- Bestimmung der Aktivität eines Orexin-1-Rezeptor-Antagonisten
- Die Aktivität des Orexin-1-Rezeptor-Antagonisten der Verbindung von Formel (n wurde gemäß dem folgenden experimentellen Verfahren bestimmt.
- HEK293-Zellen, die den menschlichen Orexin-1-Rezeptor exprimieren, wurden in einem Zellmedium (MEM-Medium mit Earl's Salz) gezüchtet, das 2 mM L-Glutamin, 0,4 mg/ml G418 Sulfat von GIBCO BRL und 10% hitzeinaktiviertes fötales Kälberserum von GIBCO BRL enthielt. Die Zellen wurden mit 20.000 Zellen/100 μl/Mulde in schwarze sterile Platten mit klarem Boden mit 96 Mulden von Costar gesät, die mit 10 μl/Mulde Poly-L-Lysin von Sigma vorbeschichtet waren. Die besäten Platten wurden übernacht bei 37°C in 5% CO2 inkubiert.
- Agonisten wurden als 1 mM Vorratslösungen in Wasser : DMSO (1 : 1) hergestellt. Die EC50-Werte (die Konzentration, die erforderlich ist, um 50% der maximalen Antwort zu erzeugen) wurden unter Verwendung von 11 × halb-log-Einheit Verdünnungen (Biomek 2000, Beckman) in Tyrode's Puffer geschätzt, der Probenecid enthielt (10 mM HEPES mit 145 mM NaCl, 10 mM Glucose, 2,5 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2 und 2,5 mM Probenecid; pH 7,4). Antagonisten wurden als 10 mM Vorratslösungen in DMSO (100%) hergestellt. Die IC50-Werte der Antagonisten (die Konzentration an Verbindung, die erforderlich ist, um 50% der Antwort des Agonisten zu inhibieren) wurden gegen 3,0 nM an menschlichem Orexin-A unter Verwendung von 11 × halb-log-Einheit Verdünnungen in Tyrode's Puffer bestimmt, der 10% DMSO und Probenecid enthielt.
- Am Tag des Tests wurden 50 μl Zellmedium, das Probenecid (Sigma) und Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) zu jeder Mulde zugegeben (Quadra, Tomtec), um eine Endkonzentration von 2,5 inM bzw. 4 μM zu ergeben. Die Platten mit 96 Mulden wurden 90 Min. bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. Die Beladungslösung, die Farbstoff enthielt, wurde dann abgesaugt und die Zellen wurden mit 4 × 150 μl Tyrode's Puffer gewaschen, der Probenecid und 0,1% Gelatine (Denley Cell Wash) enthielt. Das Volumen an Puffer, das in jeder Mulde zurückblieb, war 125 μl. Es wurde Antgonist oder Puffer (25 μl) zugegeben (Quadra), die Zellplatten wurden vorsichtig geschüttelt und 30 Min. bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. Die Zellplatten wurden dann zu dem Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices)-Gerät überführt und bei 37°C in feuchter Luft gehalten. Vor der Zugabe des Wirkstoffs wurde ein einzelnes Bild der Zellplatt aufgenommen (Signaltest), um die Konsistenz der Beladung mit Farbstoff zu beurteilen. Das Laufprotokoll verwendete 60 Bilder, die in Abständen von 1 Sekunde aufgenommen wurden, gefolgt von weiteren 24 Bildern in Abständen von 5 Sekunden. Nach 20 Sekunden (unter kontinuierlichem Auslesen) wurden Agonisten zugegeben (durch den FLIPR). Bei jeder Mulde wurde über den gesamten Testzeitraum die maximale Fluoreszenz bestimmt und der Mittelwert der Bestimmungen 1-einschließlich 19 wurde von diesem Wert abgezogen. Das Anwachsen des Maximums der Fluoreszenz wurde aufgetragen gegen die Konzentration an Verbindung und die Kurve iterativ angepaßt unter Verwendung einer vier-Parameter logistischen Anpassung (wie beschrieben von Bowen und Jerman, 1995, TIPS, 16, 413.417), um einen Wert der Konzentrationswirkung zu erzeugen. Die Kb-Werte der Antagonisten wurden unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet:
- Pharmakologische Modelle
- Schlaganfall und/oder Kopfverletzung
- Das folgende Verfahren kann verwendet werden, um die neuroprotektive Wirksamkeit von Antagonisten gegen den Orexin-Rezeptor in einem Modell von Schlaganfall und/oder Kopfverletzung zu zeigen.
- Männliche Ratten wurden anästhetisiert und durch Verschluß der mittleren cerebralen Arterie (MCA) durch ein von Longa et al (1989) Stroke 20, 84–91, beschriebenes Verfahren eine focale Ischämie induziert. In einem Modell der Kopfverletzung können auch die ischämischen Wirkungen einer traumatischen Kopfverletzung durch Verursachung eines Kopftraumas simuliert werden. Vierundzwanzig Stunden nach dem Verschluß der MCA werden die Ratten mit neutral gepuffertem Formalin (NBF), das 5% Sucrose enthält, Perfusions-fixiert. Die Gehirne werden dann seriell durch das Cerebrum von den vorderen Polen zum Cerebellum geschnitten und die Schnitte (50 μm) mit Cresyl Fast Violet gefärbt. Die Schnitte werden untersucht und die Bereiche von ischämischem Schaden bei 8 zuvor ausgewählten coronalen Niveaus angeordnet, von vorn liegend +3 mm zu hinten liegend –7,5 mm, relativ zum Bregma. Die Volumina werden dann für das Anschwellen der Hemisphäre korrigiert. Die Testverbindung oder der Träger wird eine Stunde nach dem Verschluß der MCA intravenös verabreicht.
Claims (5)
- Verwendung eines Orexinrezeptor-Antagonisten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen, die mit neuronaler Degeneration verbunden sind, die auf ischämische Ereignisse zurückzuführen ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer cerebralen Ischämie nach einem Herzstillstand, Schlaganfall und MultiInfarkt-Demenz, cerebralen ischämischen Ereignissen, die auf eine Operation zurückzuführen sind und/oder während der Geburt auftreten, oder einer Störung dient, die durch eine traumatische Kopfverletzung und anschließende Hämonhagie verusacht wurde.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe eines Schlaganfalls oder einer Subarachnoidalhämonhagie verwendet wird.
- Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel zur Behandlung einer Subarachnoidalhämorrhagie dient, die mit einer traumatischen Kopfverletzung zusammenhängt.
- Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Ischämie oder eines hämorragischen Schlaganfalls dient.
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