DE60003631T2

DE60003631T2 - Polyhydroxypyrazinederivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen

Info

Publication number: DE60003631T2
Application number: DE60003631T
Authority: DE
Inventors: Herve Bouchard; Alain Commercon
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2020-01-08
Also published as: FR2788274A1; HUP0105104A2; HUP0105104A3; EA003550B1; DK1140861T3; NO320398B1; ATE244226T1; US6818637B2; PL200682B1; WO2000042027A1; EA200100767A1; PL348768A1; NO20013416L; ZA200105657B; EP1140861A1; DE60003631D1; ES2198273T3; NZ512911A; IL143945A0; CN1352638A

Description

BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Produkte der allgemeinen Formel (I)
sowie ihre Salze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, ihre Herstellung, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als Antidiabetikum.
In der Patentanmeldung WO 97/28813 werden Produkte, die hypoglykämisierende Eigenschaften zeigen, mit der folgenden allgemeinen Formel beschrieben:
in der R₁ ein Wasserstoffatom darstellt und R₂ eine Kette der Formel: -CH₂-CHOH-CHOH-CH₂OH (A) -CHOH-CHOH-CHOH-CH₂OH (B)darstellt oder R₁ eine Kette der Formel (A) darstellt und R₂ ein Wasserstoffatom darstellt.
Im Stand der Technik läßt hingegen nichts voraussehen, dass durch strukturelle Modifikationen an diesen Produkten die Produkte der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung beträchtlich verbesserte Eigenschaften bezüglich der antiglykämisierenden Aktivität wie auch bezüglich der biologischen Verfügbarkeit und/oder der Toxizität zeigen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Produkte der allgemeinen Formel (I)
worin:
R₁ die stereoisomeren Formen der Kette -(CHOH)₃-CH₂-O-COR (II)darstellt und entweder R₂ ein Wasserstoffatom darstellt und R₃ die stereoisomeren Formen der Kette -CH₂-(CHOH)₂-CH₂-O-COR (III)darstellt oder
R₂ die stereoisomeren Formen der Ketten -(CHOH)₃-CH₂-O-COR (II)oder -CH₂-(CHOH)₂-CH₂-O-COR (III)darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom darstellt und worin
R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) darstellt,
worin
Alk eine Alkylgruppe bedeutet,
Cycloalk eine Cycloalkylgruppe bedeutet,
i gleich 0 oder 1 ist;
sowie deren stereoisomeren Formen und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure.
Man versteht unter

– Alkyl: eine gesättigte lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl;
– Cycloalkyl: eine gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Produkte der folgenden allgemeinen Formeln:
in denen
R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) darstellt,
worin:
Alk eine Alkylgruppe bedeutet,
Cycloalk eine Cycloalkylgruppe bedeutet,
i gleich 0 oder 1 ist;
sowie deren stereoisomeren Formen oder die Salze solcher Produkte mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure. Erfindungsgemäß werden die Produkte mit den folgenden allgemeinen Formeln:
in denen:
R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) bedeutet,
worin
Alk für eine Alkylgruppe steht,
Cycloalk für eine Cycloalkylgruppe steht,
i gleich 0 oder 1 ist,
sowie die Salze solcher Produkte mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure bevorzugt.
In noch bevorzugterer Weise betrifft die vorliegende Erfindung die Produkte der allgemeinen Formel (IX)
worin:
R eine Gruppe -(Alk)i-(Cycloalk) darstellt, worin
Alk für eine Alkylgruppe steht,
Cycloalk für eine Cycloalkylgruppe steht,
i gleich 0 oder 1 ist;
sowie die Salze solcher Produkte mit einer organischen Säure
oder einer Mineralsäure.
Nach einem noch vorteilhafteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Produkte der allgemeinen Formel (IX), in der:
R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) darstellt, worin
Alk für eine Methylgruppe steht,
Cycloalk für eine Cyclohexylgruppe steht,
i gleich 0 oder 1 ist;
sowie ihre Salze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure.
Sehr vorteilhafterweise können die Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung einzeln ausgewählt sein unter:
4,4'-O,O-Dicyclohexyloyl-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxylbutyl)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxy- butyl)]pyrazin,
4,4'-O,O-Di(cyclohexyl-acetyl)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxylbutyl)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin
sowie ihren Salzen mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure;
insbesondere:
4,4'-O,O-Dicyclohexyloyl-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxylbutyl)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin,
sowie seinen Salzen mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel (I), worin R wie vorstehend definiert ist, ausgehend von den Produkten der allgemeinen Formel:
worin Ri₁ die stereoisomeren Formen der Kette -(CHOH)₃-CH₂OH (XI)darstellt und
entweder Ri₂ ein Wasserstoffatom darstellt und Ri₃ die stereoisomeren Formen der Kette -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (XII)darstellt oder Ri₂ die stereoisomeren Formen der Ketten -(CHOH)₃-CH₂OH (XI)oder -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (XII)darstellt und Ri₃ ein Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Acylhalogenid der Formel R-COX, worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom wie z. B. Chlor darstellt, erhalten werden.
Diese Reaktion wird in Gegenwart einer organischen Base oder einer Mineralbase, vorzugsweise Pyridin, bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C durchgeführt.
Das Acylhalogenid der Formel R-COX, in der R wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom, z. B. Chlor darstellt, kann im Handel verfügbar sein oder gegebenenfalls ausgehend von der entsprechenden Säure R-COOH nach üblichen Verfahren hergestellt werden; das Acylchlorid kann insbesondere ausgehend von der entsprechenden Säure durch Einwirkung von Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch dieser zwei Lösungsmittel hergestellt werden.
Vorteilhafterweise kann das Acylhalogenid in situ hergestellt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel (X) können in folgender Weise hergestellt werden:
Die stereoisomeren Formen der Produkte der allgemeinen Formel (X) werden ausgehend von stereoisomeren Formen der nachfolgend verwendeten Reagenzien durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren erhalten.
Die Stereoisomeren der Produkte der Formel (X), für die Ri₁ die stereoisomeren Formen der Kette -(CHOH)₃-CH₂OH (XI) darstellt, Ri₂ ein Wasserstoffatom darstellt und Ri₃ die stereoisomeren Formen der Kette -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (XII) darstellt, können durch Einwirkung von Ammoniumformiat auf eine Aldose oder ein Gemisch von zwei Aldosen der linksdrehenden oder rechtsdrehenden Serie der folgenden Formel: CHO-CHOH-Ri₁ (XIII)worin Ri₁ dieselbe Bedeutung wie in der Formel (X) hat, erhalten werden.
Diese Reaktion kann vorteilhafterweise bei einer Temperatur zwischen 15°C und 100°C, vorteilhafterweise in wässrigem Milieu durchgeführt werden.
Die Aldosen sind im Handel verfügbar oder können ausgehend von:

a) im Handel verfügbaren Aldosen: – durch Epimerisierungsreaktionen durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) beschrieben wurden, insbesondere in basischem Milieu mittels einer wässrigen verdünnten Natriumcarbonatlösung (0,03 bis 0,05%) bei einer Temperatur zwischen 20 und 40°C, – durch Kettenverlängerungsreaktion durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in "The Carbohydrates", Herausgeber: W. Pigman und D. Horton, Academic Press, New York, Band IA, 133 (1972) beschrieben werden, und insbesondere durch Bildung des Cyanhydrins der Ausgangs-Aldose (z. B. durch Einwirkung von Natriumcyanid in wässriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C und in Gegenwart von Natriumcarbonat bei einem pH von etwa 9), dann Hydrolyse der so gebildeten Nitrilfunktion in die entsprechende Säure durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in Organic Synthesis, Band I, Seite 436 und Band III, Seite 85 beschrieben werden (z. B. mit Hilfe von konzentrierter Salzsäure oder konzentrierter Schwefelsäure in wässriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums), dann Reduktion der Carbonsäure zum entsprechenden Aldehyd durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) beschrieben sind, insbesondere mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids (z. B. Natriumborhydrid) in wässriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums, durch Verkürzungsreaktionen der Ketten durch
Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in "The Carbohydrates", Herausgeber: W. Pigman und D. Horton, Academic Press, New York, Band IB, 1980, Seite 929 oder Chem. Ber., 83, 559 (1950) beschrieben sind, und insbesondere durch Umwandlung der Aldehydfunktion der Aldose in das entsprechende Hydroxylamin durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in Organic Synthesis, Band II, Seite 314 beschrieben werden (z. B. mit Hilfe von Hydroxylaminhydrochlorid in wässriger Lösung und in Gegenwart einer Base wie z. B. Natriumcarbonat bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C), dann Behandlung mit 3,4-Dinitrofluorbenzol in Gegenwart von Kohlendioxid und einer Base wie Natriumhydrogencarbonat in wässriger Lösung und in Gegenwart eines aliphatischen Alkohols (Isopropylalkohol z. B.) bei einer Temperatur zwischen 50 und 80°C,
b) entsprechenden Allylalkoholen durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in Science, 220, 949 (1983) beschrieben werden, und insbesondere mit Hilfe von tert-Butylhydroperoxid in Gegenwart eines Titankomplexes (IV), wie dem Isopropylatkomplex von Titan (IV) und optisch reinem Dialkyltartrat (z. B. Diethyltartrat), gefolgt von der sukzessiven Reaktion mit Natriumthiophenolat, para-Chlorperbenzoesäure in Essigsäureanhydrid und Diisopropyaminhydrid

Die Stereoisomeren des Zuckers der Formel (XIII) können die der Aldosen mit 6 Kohlenstoffatomen sein; die, die in vorteilhafter Weise verwendet werden, sind D-Glucose, D-Gulose, D-Mannose, D-Galactose, D-Allose, D-Altrose, D-Idose, D-Talose, L-Glucose, L-Mannose, L-Galactose, L-Allose, L-Altrose, L-Idose, L-Talose, L-Glulose.
Die Stereoisomeren der Produkte der Formel (X), für die Ri₁ die Stereoisomeren Formen der Kette -(CHOH)₃-CH₂OH (XI) darstellt, Ri₂ die stereoisomeren Formen der Ketten -(CHOH)₃-CH₂OH (XI) darstellt und Ri₃ ein Wasserstoffatom darstellt, können durch Behandlung einer Aminoaldose oder eines Gemischs aus zwei Aminoaldosen der allgemeinen Formel: CHO-CH(NH₂)-Ri₁ (XIV)gegebenenfalls in Form eines Additionssalzes wie dem Hydrochlorid, in dem Ri₁ dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (X) hat, in basischem Milieu erhalten werden.
Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von etwa 20°C und man verwendet vorzugsweise eine Ammoniaklösung und insbesondere eine 28%ige Lösung.
Die Aminoaldosen der Formel (XIV) sind im Handel verfügbar und können durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren hergestellt werden, die z. B. in:

(a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976), die darin bestehen, die Aldehydfunktion der entsprechenden Aldose mit Hilfe von Nitromethan in basischem Milieu (z. B. Natriumethylat) in eine Nitroethylengruppierung umzuwandeln und dann das erhaltene Produkt nacheinander mit einer gesättigten Ammoniaklösung bei einer Temperatur zwischen 20°C und 30°C, mit einer wässrigen Ba(OH)₂-Lösung bei einer Temperatur zwischen 20°C und 30°C und schließlich mit verdünnter Schwefelsäure (10 bis 15%) bei einer Temperatur zwischen 20°C und 30°C zu behandeln,
(b) "The Amino Sugar", Herausg.: R. W. Jeanloz, Academic Press, New York, 1969, S. 1 oder "The Carbohydrates", Herausg.: W. Pigman und D. Horton, Academic Press, New York, Bd. IB, 1980, S. 664, die darin bestehen, die Aldehydfunktion der entsprechenden Aldose ausgehend von einem primären aromatischen Amin (z. B. Anilin) in eine Iminogruppierung umzuwandeln, anschließend mit Cyanwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 0°C und 20°C und Wasserstoff in Gegenwart von Palladium in einem Lösungsmittel, z. B. einem Ether (z. B. Tetrahyrofuran) oder einem aliphatischen Alkohol (z. B. Ethanol oder Methanol) bei einer Temperatur zwischen 20° und 50°C umzusetzen, beschrieben werden.

Die Stereoisomeren der Aminoaldose der Formel (XIV) können die der Aminoaldosen mit 6 Kohlenstoffatomen, z. B. D- Glucosamin, D-Galactosamin, L-Glucosamin, L-Galactosamin, sein; bevorzugt verwendet werden D-Glucosamin, D-Galactosamin und insbesondere D-Glucosamin, gegebenenfalls in Form eines Additionssalzes wie dem Hydrochlorid.
Die Stereoisomeren der Produkte der Formel (X), für die Ri₁ die stereoisomeren Formen der Kette -(CHOH)₃-CH₂OH (XI) darstellt, Ri₂ die stereoisomeren Formen der Ketten -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (XII) darstellt und Ri₃ ein Wasserstoffatom darstellt,
können entweder ausgehend von einer Aminoaldose oder einem Gemisch aus zwei Aminoaldosen der allgemeinen Formel: CHO-CH(NH₂)-Ri₁ (XIV)worin Ri₁ dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, in saurem Milieu und insbesondere in essigsaurem Milieu und Arbeiten bei einer Temperatur von vorzugsweise zwischen 15°C und 100°C oder
ausgehend von einer Ketose oder einem Gemisch aus zwei Ketosen der allgemeinen Formel: HOCH₂-CO-Ri₁ (XV)in der Ri₁ dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (X) hat, durch Umsetzung mit Ammoniumformiat und durch Arbeiten vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 15°C und 100°C und vorzugsweise in wässrigem Milieu erhalten werden.
Die Ketosen der Formel (XV) sind im Handel verfügbar oder können durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren hergestellt werden, die z. B. in den folgenden Literaturstellen beschrieben werden:

a) Adv. Carbohydr, Chem., 13, 63 (198), die darin bestehen, die entsprechende Aldose entweder mit einer Base wie Calciumhydroxid, Natriumhydroxid, Pyridin, Chinolin oder mit einer Säure wie Schwefelsäure in wässriger Lösung oder in reiner Phase bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C umzusetzen;
b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem; Soc., 118 (33) , 7653 (1996) , J. Org. Chem , 60 (13) , 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem , 100(5), 737, (1988), J. Org. Chem , 57, 5899 (1992), die darin bestehen, z. B. Hydroxypyruvaldehyd, 1,3-Dihydroxyaceton, 1,3-Dihydroxyacetonmonophosphat oder Hydroxybrenztraubensäure mit einem in 2-Position substituierten, gegebenenfalls optisch reinen 2-Hydroxy-acetaldehyd gegebenenfalls in Gegenwart eines Enzyms wie Transcetolase umzusetzen. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in wässriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumcarbonat), Bariumchlorid, Magnesiumchlorid oder Zinkchlorid. Die Derivate besitzen eine 2-Hydroxy-acetaldehyd-Gruppierung und sind im Handel erhältlich oder können ausgehend von Aldosen durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die von P. Collins, R. Ferrier, Monosaccharides. Their Chemistry and their roles in Natural Products, Herausg. J. Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, Herausg. J. Wiley (1996) beschrieben werden, hergestellt werden.

Die Aminoaldosen der Formel (XIV) können Aminoaldosen mit 6 Kohlenstoffatomen sein, wie z. B. D-Glucosamin, D-Galactosamin, L-Glucosamin, L-Galactosamin; bevorzugt verwendet werden D-Glucosamin, D-Galactosamin und insbesondere D-Glucosamin, gegebenenfalls in Form eines Additionssalzes wie das Hydrochlorid.
Die Stereoisomeren der Produkte der Formel (XV) können die der Ketosen mit 6 Kohlenstoffatomen sein; die bevorzugten sind D-Psicose, D-Fructose, D-Sorbose, D-Tagatose, L-Psicose, L-Fructose, L-Sorbose, L-Tagatose.
Die Reaktionsgemische, die durch die verschiedenen vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden, werden nach klassischen physikalischen (Verdampfung, Extraktion, Destillation, Chromatographie, Kristallisation beispielsweise) oder chemischen (z. B. Salzbildung) Verfahren behandelt.
Die Produkte der Formel (I) können gegebenenfalls mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure durch Umsetzung mit einer Säure in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel in Additionssalze umgewandelt werden. Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Als Beispiel für pharmazeutisch annehmbare Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren genannt werden, z. B. Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Methylen-bis-b-oxynapthoat, Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und Phosphat.
Die Produkte der Formel (I) zeigen pharmakologisch interessante Eigenschaften. Sie sind blutzuckersenkende Mittel (hypoglykämisierende Mittel).
Die hypoglykämisierende Aktivität der Produkte der Formel (I) wurde durch die hyperglykämische Reaktion auf die Glucoseverabreichung auf oralem Weg bei normal glykämischen Mäusen nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Protokoll bestimmt.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung zeigen eine schwache Toxizität. Ihre LD50 liegt über 2000 mg/kg für den oralen Weg bei der Maus.
Diese Produkte sind in der Therapie der Menschen bei der Prävention und Behandlung von Diabetes und insbesondere von Diabetes Typ II (NID-Diabetes), von Diabetes bei Fettleibigen, Diabetes bei 50-jährigen, metaplethorischer Diabetes, Altersdiabetes und leichter Diabetes einsetzbar. Sie können zusätzlich zur Insulintherapie bei insulinabhängigem Diabetes, wo sie die Insulindosis progressiv senken können, bei instabiler Diabetes, bei insulinresistenter Diabetes, als Ergänzung zu hypoglykämisierenden Sulfonamiden, wenn sie keine ausreichende Senkung der Glykämie bewirken, verwendet werden. Diese Produkte können gleichfalls bei Komplikationen von Diabetes wie Hyperlipämie, Störungen des Lipidstoffwechsels, Dyslipämien, Fettsucht verwendet werden. Bei der Prävention und Behandlung von arteriosklerotischen Läsionen und ihren Komplikationen (Koronopathien, Myokardinfarkt, Kardiomyopathien, Entwicklung dieser drei Komplikationen zu 1inksventrikulärer Insuffizienz, verschiedene Arteriopathien, Arterütis der unteren Glieder mit Hinken und Entwicklung zu Geschwüren und Gangrän, cerebrale Gefäßinsuffizienz und Komplikationen, sexuelle Impotenz vaskulären Ursprungs), diabetischer Retinophatie und all ihrer Erscheinungsformen (Erhöhung der Kapillarpermeabilität, kapillare Dilatation und Thrombose, arteriovenöser Shunt, venöse Dilatation, makulöse und ponctiforme Hämorrhagien, Exsudate, makulöse Ödeme, Erscheinungsformen der wuchernden Retinopathie: Neovaskularisation, Narben von wuchernder Retinitis, Hämorrhagien des Glaskörpers, Ablösung der Netzhaut), diabetischer Star, diabetischer Neuropathie in ihren verschiedenen Formen (periphere Polyneuropathien und ihre Erscheinungsformen wie Parästhesien, Hyperästhesien und Schmerzen, Mononeuropathien, Radiculopathien, autonome Neutropathien, diabetische Amyotrophien), die Erscheinungsformen des diabetischen Fußes (Geschwüre der unteren Extremitäten und des Fußes), diabetische Nephrophatie in diffuser und knotiger Form, Arteriomatose (Erhöhung der HDL-Lipoproteine, die die Eliminierung des Cholesterins ausgehend von Atheromplättchen begünstigen, Erniedrigung der LDL-Lipoproteine, Erniedrigung des Verhältnisses LDL/HDL, Inhibierung der Oxidation der LDL, Verringerung der Blutplättchenadhäsion), Lipämien und Dyslipämien (Hypercholesterinämien, Hypotriglyceridämien, Normalisierung der Uricämie, Normalisierung der Apoproteine A und B), Star, arteriellem Hochdruck und seinen Folgen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen aus einem Produkt gemäß der Erfindung oder einer Kombination dieser Produkte in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der es mit einem anderen verträglichen pharmazeutischen Produkt kombiniert ist, das inert oder physiologisch aktiv ist. Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie z. B. Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid unter einem Argonstrom vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, z. B. ein Gleitmittel oder mehrere Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat oder Talk, ein Färbemittel, eine Umhüllung (Dragees) oder eine Glasur umfassen.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die pharmazeutisch annehmbar sind und inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als Verdünnungsmittel, z. B. Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren, enthalten.
Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können vorzugsweise wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injiziierbare organische Ester, z. B. Ethyloleat oder andere zweckdienliche organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Arten erfolgen, z. B. durch aseptische Filtration, indem in die Zusammensetzung sterilisierende Mittel eingearbeitet werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Moment der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren Milieu gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Excipientien wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
Die Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können z. B. Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwasser, Nasentropfen oder Aerosole sein.
Die Dosen hängen von der angestrebten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie umfassen im allgemeinen 150 mg bis 600 mg pro Tag pro orale Verabreichung für einen Erwachsenen, wobei die Dosiseinheiten 50 mg bis 200 mg Wirkstoff sind.
Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und allen anderen geeigneten Faktoren für das zu behandelnde Subjekt bestimmen.
Die folgenden vier Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zusammensetzungen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Produkte der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die für die Behandlung und/oder die Prävention von Diabetes und Komplikationen von Diabetes verwendbar sind.
Die folgenden Beispiele erläutern genauer und ohne Beschränkung das verwendete Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung. Es ist Teil des allgemeinen Fachwissens eines Fachmanns, diese Verfahren anzuwenden oder anzupassen, um sie in der vorliegenden Erfindung verwenden zu können.
BEISPIEL 1
4,4'-O,O-Dicyclohexyloyl-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxylbutyl)]5-[(2'S,3'R((2',3',4'-trihydroxybutyl)]-pyrazin
Zu 300 mg 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)]5-[2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, suspendiert in 7,5 cm³ trockenem Pyridin über Molekularsieb 4A, werden tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20° unter Argonatmosphäre 0,328 cm³ Cyclohexanoylchlorid gegeben. Die weiße Reaktionssuspension wird 15 h bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Das Reaktionsmilieu wird mit 30 cm³ Ethylacetat und 30 cm³ destilliertem Wasser verdünnt. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit 20 cm³ einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, über eine Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck (0,2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne konzentriert. Man erhält ein gelbes Öl, das man durch präparative Chromatographie an vier Silikagelplatten 60F254 Merck (Dicke = 0,5 mm, 20 × 20 cm) reinigt, wobei man mit einem Gemisch aus Dichlormethan-Methanol (90-10, als Volumina) eluiert. Die Fraktionen, die nur die gesuchten Produkte enthalten, werden mit einem Gemisch aus Dichlormethan-Methanol (80-20, als Volumen) extrahiert, mit einer Glasfritte filtriert, dann unter reduziertem Druck (0,5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne konzentriert. So erhält man 23,3 mg 4,4'-O,O-Dicyclohexyloyl-2-[1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxylbutyl)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxylbutyl)]pyrazin in Form eines weißen Feststoffs.
Das erhaltene Produkt besitzt die folgenden Charakteristika:
¹H-NMR-Spektrum: (400 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 1,10 bis 1,95 (mt, 20H insgesamt: CH₂, Cyclohexyl); 2,34 (mt, 2H OCOCH); 2,76 und 3,12 (2 dd, J = 14 und 10 Hz bzw. J = 14 und 3 Hz, 1H jeweils: CH₂ 5α); 3,50 bis 3,65 (mt, 1H : CH 5γ); 3,60 (t, groß, J = 8,5 Hz, 1H : CH 2β); 3,78 (mt, 1H : CH 5β); 3,86 (mt, 1H : CH 2γ); 3,95 bis 4,05 (mt 2H : 1H von CH₂O 5δ und 1H von CH₂O 2δ); 4,24 (dd, J = 11 und 3 Hz, 1H: das andere H von CH₂O 5δ); 4,30 (dd, J = 12 und 2,5 Hz, 1H das andere H von CH₂O 2δ); 4,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H : OH in 2β); 4,86 (d, J = 7 Hz, 1H : OH in 5β); 4,97 (d, groß, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2α); 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H : OH in 2γ); 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH in 5γ) ; 5, 40 (d, J = 6, 5 Hz, 1H : OH in 2α); 8,43 (s, groß, 1H : = CH in 6); 8,67 (s, groß; 1H : = CH in 3).
2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin kann ausgehend von D-Glucosamin in Gegenwart von Essigsäure oder auch durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Academic Press, New York, Band 25, 1970, 311–349 beschrieben werden, hergestellt werden.
BEISPIEL 2
4,4'-O,O-Di(cyclohexyl-acetyl)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxylbutyl)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'trihydroxybutyl)]pyrazin
Zu 350 mg Cyclohexanessigsäure in 2 cm³ trockenem Dichlormethan auf Molekularsieb 4A werden tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20°C unter Argonatmosphäre 0,26 cm³ Oxalylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 20°C 1 h lang, die Zeit, nach der die anfängliche Gasentwicklung verschwunden war, gerührt.
Zu 300 mg 2-((1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, suspendiert in 7,5 cm³ trockenem Pyridin auf Molekularsieb 4A, wurde tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20°C unter Argonatmosphäre, die Chloridlösung, die vorstehend hergestellt worden war, gegeben. Die weiße Reaktionssuspension wird 17 h bei einer Temperatur von etwa 20°C gerührt. Das Reaktionsmedium wird partiell unter einem Luftstrom mit einer Temperatur von etwa 20°C konzentriert, dann durch präparative Chromatographie an vier Silikagelplatten 60F254 Merck (Dicke = 0,5 mm, 20 × 20 cm) gereinigt, wobei mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (90-10, als Volumina) eluiert wird. Die Fraktionen, die nur die gesuchten Produkte enthalten, werden durch ein Gemisch Dichlormethan-Methanol (80-20, als Volumina) extrahiert, durch eine Glasfritte filtriert und dann unter verringertem Druck (0,5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne konzentriert. So erhält man 31,5 mg 4,4'-O,O-Di(cyclohexyl-acetyl)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxylbutyl)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'trihydroxybutyl)]pyrazin in Form eines weißen Feststoffs.
Das erhaltene Produkt besitzt die folgenden Charakteristika:
¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO d6, δ in ppm): 0,85 bis 1,80 (mt, 22H insgesamt: CH und CH₂, Cyclohexyl); 2,20 (mt, 4H : OCOCH₂); 2,76 und 3,13 (2 dd, J = 14 und 10 Hz bzw. J = 14 und 3 Hz, 1H jeweils : CH₂ 5α); 3,50 bis 3,65 (mt, 1H CH 5γ); 3,60 (t, groß, J = 8,5 Hz, 1H : CH 2β); 3,78 (mt, 1H CH 5β); 3,84 (mt, 1H : CH 2γ); 3,95 bis 4,10 (mt, 2H : 1H von CH₂O 5δ und 1H von CH₂O 2δ); 4,25 (dd, J = 11 und 3 Hz, 1H: das andere H von CH₂O 5δ); 4,30 (dd, J = 12 und 2,5 Hz, 1H : das andere H von CH2O 2δ); 4,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H : OH in 2β); 4,86 (d, J = 7 Hz, 1H : OH in 5β); 4,96 (d, groß, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2α) ; 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H : OH in 2γ) ; 5, 11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH in 5γ) ; 5, 41 (d, J = 6, 5 Hz, 1H : OH in 2α); 8,43 (d, J = 1 Hz, 1H : = CH in 6); 8,67 (s groß, 1H = CH in 3).
2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)]5-[(2'S,3'R)-(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin kann ausgehend von D-Glucosamin in Gegenwart von Essigsäure oder auch durch Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Academic Press, New York, Band 25, 1970, 311–349 beschrieben sind, hergestellt werden.
BEISPIEL 3
Swiss-Albino-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 22 und 26 g werden 2 h fasten gelassen. Am Ende dieses Zeitraums wird die Glykämie gemessen und unmittelbar danach wird eine Dosis Glucose (2 g/kg) auf oralem Weg verabreicht. 30 min später wird die Glykämie noch einmal gemessen. Die Mäuse, die mit einer Hypoglykämie von über 170 mg/dl reagieren, werden selektioniert und verwendet, um die hypoglykämisierende Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte zu beweisen.
Die so ausgewählten Mäuse werden in Gruppen aus mindestens 10 Tieren aufgeteilt. Die verschiedenen Gruppen erhalten Dosen mit 3 bis 50 mg/kg Produkt in einem Träger wie z. B. Wasser oder einem Gemisch aus Methylcellulose/Tween und Wasser einmal pro Tag durch eine Magensonde. Die Behandlung dauert 4 Tage. Am 4. Tag nach der letzten Behandlung erhalten die Tiere eine Glucosedosis (2 g/kg), 20 bis 40 min später wird die Glykämie gemessen. Die prozentuale Hemmung der hyperglykämischen Reaktion auf die Glucoseverabreichung wird unter Bezugnahme auf die in der mit dem Träger behandelten Gruppe gemessenen Reaktion errechnet.
In diesem Test zeigen die erfindungsgemäßen Produkte eine prozentuale Hemmung der Glykämie von 10% oder mehr.
Ein Vergleichstest nach dem oben beschriebenen Protokoll wurde mit dem Produkt von Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung und dem Referenzprodukt 2-(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-5-[(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, dessen Aktivität als Antidiabetikum in der Patentanmeldung WO 97/28813 beschrieben wurde, durchgeführt.
Die Resultate, die nach einer Verabreichung von 3 mg/kg erhalten wurden, zeigen eine Aktivität des Produktes von Beispiel 1, bezogen auf das Referenzprodukt, von 149%.
BEISPIEL 4
BEISPIEL 4A
Nach üblicher Technik stellt man Kapseln mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung haben:

Wirkstoff 50 mg

Cellulose 18 mg

Lactose 55 mg

kolloidales Siliciumdioxid 1 mg

Natriumcarboxymethylstärke 10 mg

Talk 10 mg

Magnesiumstearat 1 mg
BEISPIEL 4B

Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung haben:

Wirkstoff	50 mg
Lactose	104 mg
Cellulose	40 mg
Polyvidon	10 mg
Natriumcarboxymethylstärke	22 mg
Talk	10 mg
Magnesiumstearat	2 mg
kolloidales Siliciumdioxid	2 mg
Gemisch aus Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titandioxid (72-3,5-24,5) q.s.p. eine fertiggestellte überzogene Tablette mit 245 mg

BEISPIEL 4C
Man stellt eine injizierbare Lösung, die 50 mg Wirkstoff enthält, mit der folgenden Zusammensetzung her:

Wirkstoff 50 mg

Benzoesäure 80 mg

Benzylalkohol 0,06 ml

Natriumbenzoat 80 mg

95iges Ethanol 0,4 ml

Natriumhydroxid 24 mg

Propylenglykol 1,6 ml

Wasser qs.p. 4 ml

Claims

Produkt der allgemeinen Formel
worin R₁ die stereoisomeren Formen der Kette -(CHOH)₃-CH₂-O-COR (II)darstellt und entweder R₂ ein Wasserstoffatom darstellt und R₃ die stereoisomeren Formen der Kette -CH₂-(CHOH)₂-CH₂-O-COR (III) darstellt oder R₂ die stereoisomeren Formen der Ketten -(CHOH)₃-CH₃-O-COR (II)oder -CH₂-(CHOH)₂-CH₂-O-COR (III)darstellt und R₃ ein Wasserstoffatom darstellt und R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) darstellt, worin Alk eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet; Cycloalk eine Cycloalkyl-Gruppe, die 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet; i gleich 0 oder 1 ist; sowie deren stereoisomeren Formen und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure.
Produkte nach Anspruch 1 der allgemeinen Formeln:
worin R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) darstellt, worin Alk eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet; Cycloalk eine Cycloalkyl-Gruppe, die 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet; i gleich 0 oder 1 ist; sowie deren stereoisomeren Formen oder die Salze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure.
Produkte nach einem der vorangehenden Ansprüche mit der allgemeinen Formel:
in denen R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) darstellt, worin: Alk eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, Cycloalk eine Cycloalkyl-Gruppe, die 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, i gleich 0 oder 1 ist; sowie die Salze der Produkte mit einer organischen Säure oder einer Mineralsäure.
Produkte nach einem der vorangehenden Ansprüche mit der allgemeinen Formel:
worin R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) darstellt, worin Alk eine Alkyl-Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält bedeutet; Cycloalk eine Cycloalkyl-Gruppe, die 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet; i gleich 0 oder 1 ist; sowie deren Salze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure.
Produkte nach einem der vorangehenden Ansprüche, für die R eine Gruppe -(Alk)_i-(Cycloalk) bedeutet, worin Alk die Methyl-Gruppe bedeutet, Cycloalk eine Cyclohexyl-Gruppe bedeutet; i 0 oder 1 ist; sowie ihre Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
Produkte nach einem der vorangehenden Ansprüche, individuell ausgewählt unter: 4,4'-O,O-Dicyclohexyloyl-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahydroxylbutyl)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, 4,4'-O,O-Dicyclohexyl-acetyl)-2-[(1R,2S,3R)-(1,2,3,9-tetrahydroxylbutyl)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'trihydroxybutyl)]pyrazin sowie ihren Salzen mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure.
Produkt nach einem der vorangehenden Ansprüche, das 4,4'-O,O-Dicyclohexyloyl-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,9-tetrahydroxylbutyl)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin sowie seine Salze mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure ist.
Verfahren zur Herstellung der Produkte nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Produkte der allgemeinen Formel:
worin Ri₁ die stereoisomeren Formen der Kette -(CHOH)₃-CH₂OH (XI)darstellt und entweder Ri₂ ein Wasserstoffatom darstellt und Ri₃ die stereoisomeren Formen der Kette -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (XII) darstellt oder Ri₂ die stereoisomeren Formen der Ketten -(CHOH)₃-CH₂OH (XI)oder -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (XII)darstellt und Ri₃ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem entsprechenden Acylhalogenid der Formel R-COX, worin R wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert ist und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 40°C durchgeführt wird.
Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein Produkt oder mehrere Produkte nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein Exzipienz oder mehrere Exzipienzien enthalten.
Verwendung der Produkte nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention und/oder Behandlung von Diabetes und Komplikationen von Diabetes.