DE60003671T2 - Halo-derivate von 9-deoxo-9a-aza-9a-homerythromycin a - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Klasse des macroliden Antibiotikums Erythromycin A. Die Erfindung betrifft insbesondere Halo-Derivate von 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)- und 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhinderung von bakteriellen Infektionen.
- Erythromycin A ist ein makrolides Antibiotikum, dessen Struktur durch einen 14-gliedrigen Laktonring mit C-9-Keton, und zwei Zucker, L-Cladinose und D-Desosamin, glycosidisch gebunden an C-3- und C-5-Stellung eines Aglykonteiles des Moleküls (McGuire, Antibiot. Chemother., 1952; 2: 281), charakterisiert ist. Durch eine Oximation des C-9-Ketons mit Hydroxylamin-Hydrochlorid, Beckmannsche Umlagerung des erhaltenen 9(E)-Oxims und Reduktion des erhaltenen 6,9-Iminoethers wird 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, das erste halbsynthetische Makrolid mit einem 15-gliedrigen Azalactonring (Kobrehel G. et al,
US 4,328,334, 5/1982) erhalten. - Durch selektive Acylierung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A mit Carbonsäureanhydriden wurden entsprechende Mono-, Di-, Tri- oder Tetraacylderivate synthetisiert, und durch eine Transesterifikationsreaktion mit Ethylenkarbonat, gefolgt von Acylierung, wurden 11,12-cyclisches Karbonat und dessen Acylderivate synthetisiert (Djokić S. et al, J. Antibiotics 40, 1006–1015, 1987).
- Durch reduktive Methylierung einer sekundären 9a-Aminogruppe des 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycins A gemäß Eschweiler-Clark-Verfahren wurde 9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Azithromycin), ein Prototyp der neuen Klasse von 9a-Azalidantibiotika synthetisiert (Kobrehel G. et al, BE 892 357, 7/1982). Neben einem breiten antimikrobiellen Spektrum einschließlich gramnegativer Bakterien ist Azithromycin durch eine lange biologische Halbwertszeit, einen spezifischen Mechanismus des Transports zur Applikationsstelle und eine kurze Therapieperiode charakterisiert. Azithromycin penetriert leicht und akkumuliert sich leicht innerhalb humaner Phagozytzellen mit dem Ergebnis, dass es eine verbesserte Wirkung bezüglich intrazellulärer pathogener Mikroorganismen der Klassen Legionella, Chlamydia und Helicobacter aufweist. Bright G. M. et al (J. Antibiotics 41, 1092–1047, 1987) synthetisierten eine Reihe von 9-a-N-Alkylanalogen von Azithromycin und offenbarten die Epimerisierung der 4"-Hydroxylgruppe und die Herstellung eines entsprechenden 4"-Aminoderivats.
- Die Synthese und antibakterielle Wirkung der 9a,11-cyclischen Ether von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A werden in
US 4,492,688 , 1/1985 (Bright G. M.) beschrieben. Die Herstellung und das Wirkungsspektrum des 9a,11-cyclischen Karbamats von 9-Deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin A und dessen O-Methylderivaten werden inUS 5,434,140 , 7/1995 (Kobrehel G. et al) beschrieben. - Kürzlich offenbarten Blizzard T. A. et al (WO 99/00125, 7/98) neue 9a-N,6-O-Methylen-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-Derivate und entsprechende 9a-N,6-O-Karbamate als Zwischenprodukte in der Synthese der 3-Ketoderivate aus der Klasse der 9a-Azalide.
- Es war auch offenbart, dass durch eine Reaktion von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A mit Isocyanates oder Isothiocyanates entsprechende 9a-N-(N'-Carbamoyl)- und 9a-N-(N'-Thiocarbamoyl)-Derivate hergestellt werden können (Kujundžić N. et al,
US 5,629,296 , 5/97). Die vorliegende Erfindung betrifft N'-(C1- C3)-Alkylcarbamoyl-, N'-Arylcarbamoyl- und N'-Aralkylcarbamoyl-Derivate bzw. deren Thiocarbamoyl-Analoge. Obwohl das antibakterielle Spektrum dieser 9a-Azalide der Wirkung von Azithromycin ähnelt, ist die Wirksamkeit 2- bis 8-mal kleiner, sogar im Falle der wirksamsten Vertreter (N'-Naphthylcarbamoyl- und N'-Benzylthiocarbamoyl-Derivate). - Gemäß bekanntem und ermitteltem Stand der Technik sind Halo-Derivate von 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)- und 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, die den Erfindungsgegenstand darstellen, deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, ein Verfahren zu deren Herstellung, ein Verfahren zur Herstellung der sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und die Verwendung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung oder Verhinderung der bakteriellen Infektionen bisher nicht offenbart worden.
- Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)- und 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycinen A, worin mindestens einer der Substituenten am aromatischen Ring Halo, eine (C1-C6)-Haloalkyl- oder (C1-C6)-Haloalkoxygruppe bedeutet. Neue 9a-Azalide gemäß der vorliegenden Erfindung sind durch ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum einschließlich der Wirkung auf empfindliche und resistente grampositive und gramnegative Mikroorganismen charakterisiert.
- Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Halo-Derivate von 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)- und 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I)worin R eine substituierte Arylgruppe der Formel (II)
ist, worin die Substituenten a, b, c, d und e gleich oder verschieden sind und mindestens einer davon Halo, eine (C1-C6)-Haloalkyl- oder eine (C1-C6)-Haloalkoxygruppe und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff, Halo, eine (C1-C6)-Alkyl- oder (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten, und X Sauerstoff oder Schwefel ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
– a Halo bedeutet, b, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten und X Sauerstoff oder Schwefel ist,
– a Fluor bedeutet und X Sauerstoff ist,
– a Fluor bedeutet und X Schwefel ist,
– a Chlor bedeutet und X Schwefel ist,
– a Halo bedeutet, b, c und d gleich sind und Wasserstoff bedeuten, e eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel ist,
– a Chlor bedeutet, b, c und d gleich sind und Wasserstoff bedeuten, e Methyl bedeutet und X Sauerstoff ist,
– a, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b Halo bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel ist,
– b Fluor bedeutet und X Sauerstoff ist,
– b Chlor bedeutet und X Sauerstoff ist,
– b Brom bedeutet und X Sauerstoff ist,
– b Fluor bedeutet und X Schwefel ist,
– b Chlor bedeutet und X Schwefel ist,
– b Brom bedeutet und X Schwefel ist,
– a, b, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, c Halo bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel ist,
– c Chlor bedeutet und X Sauerstoff ist,
– c Brom bedeutet und X Sauerstoff ist,
– c Chlor bedeutet und X Schwefel ist,
– c Brom bedeutet und X Schwefel ist,
– a, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b eine (C1-C6)-Haloalkylgruppe bedeutet, c Halo bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel ist,
– a, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b eine CF3-Gruppe bedeutet, c Chlor bedeutet und X Sauerstoff ist,
– b, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, a und c gleich sind und Halo bedeuten und X Sauerstoff oder Schwefel ist,
– a und c gleich sind und Chlor bedeuten und X Sauerstoff ist,
– a und c gleich sind und Chlor bedeuten und X Schwefel ist,
– a, b, c, d und e gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine (C1-C4)-Haloalkylgruppe bedeuten und X Sauerstoff oder Schwefel ist,
– a eine CF3-Gruppe bedeutet, b, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten und X Sauerstoff ist,
– a, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b eine CF3-Gruppe bedeutet und X Sauerstoff ist,
– a, b, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, c eine CF3-Gruppe bedeutet und X Sauerstoff ist,
– a, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b eine CF3-Gruppe bedeutet und X Schwefel ist,
– a, b, c, d und e gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine (C1-C4)-Haloalkylgruppe bedeuten und X Sauerstoff oder Schwefel ist,
– b, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, a eine OCF3-Gruppe bedeutet und X Sauerstoff ist, oder
– a, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, c eine OCF3-Gruppe bedeutet und X Sauerstoff ist. - Es wurde gefunden, dass Halo-Derivate von 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)- und 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I)worin R eine substituierte Arylgruppe der Formel (II)
ist, worin die Substituenten a, b, c, d und e gleich oder verschieden sind und mindestens einer davon Halo, eine (C1-C6)-Haloalkyl- oder (C1-C6)-Haloalkoxygruppe und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff, Halo, eine (C1-C6)-Alkyl- oder (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten, und X Sauerstoff oder Schwefel ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren durch eine Umsetzung von 9-Deoxo-9a-aza-9a-homaerythromycin A mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formel (III)
- Ein weiterer Erfindungsgegenstand sind pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, die gemäß anerkannter medizinischer Praxis nicht-toxisch sind und im Kontakt mit Humangewebe oder Geweben von niedrigeren Säugetieren keine Irritation oder allergischen Reaktionen verursachen. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" betrifft Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. Sie werden in situ während der Isolation oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder nachfolgend durch die Umsetzung der 3'-Dimethylaminogruppe der isolierten Base mit einer mindestens äquimolaren Menge einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure hergestellt. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Perchlorsäure und organische Säuren sind Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Methansulfon-, Laurylsulfon-, Adipin-, Askorbin-, Campfer-, Glukon-, Fumar-, Stearin-, Palmitin-, Bernstein-, Ethylbernstein-, Lactobion-, Oxal-, Salicylsäure und ähnliche Säuren. Die Umsetzung der Base mit geeigneten Säuren wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und Additionssalze werden durch Verdampfung der Lösungsmittel oder alternativ durch Filtration nach einer spontanen Ausfällung oder nach der Ausfällung mit Zugabe eines nicht-polaren Co-Lösungsmittels isoliert.
- Neue Halo-Derivate von 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)- und 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren weisen eine wirksame antibakterielle Aktivität auf. In vitro Wirkung der neuen Verbindungen wurde an einer Reihe von Standard- und resistenten Testmikroorganismen untersucht. Im Allgemeinen wurde durch die Untersuchung der Wirksamkeit von Haloaryl-Derivaten auf S. aureus, E. faecalis und S. pneumoniae gezeigt, dass 9a-N-(N'-Thiocarbamoyl)-Derivate aktiver als 9a-N-(N'-Carbamoyl)-Derivate waren. N'-Fluoraryl-Derivate waren die aktivsten in der Reihe. Die Stellung der Substitution beeinflusste nicht die Wirksamkeit, während für die in 2-Stellung substituierten Haloarylcarbamoyl-Derivate gezeigt wurde, dass sie die beste antibakterielle in vitro Wirksamkeit aufweisen. Ähnliches wurde bei N'-(C1-C6)-Haloalkylcarbamoyl-Derivaten beobachtet.
- Es zeigte sich jedoch, dass in der Reihe der Thiocarbamoyl-Analoge N'-(3-Trifluoromethyl)-arylthiocarbamoyl-Derivat das wirksamste war und neben der Wirkung gegen erythromycin-sensitive Testmikroorganismen auch eine Wirkung gegen resistente Stämme zeigte.
- Der Erfindungsgegenstand sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und einen oder mehrere nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Träger enthalten. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger" bedeutet einen nicht-toxischen inerten Feststoff, Halbfeststoff, flüssigen Füller, Verdünnungsmittel usw. Die als pharmazeutisch annehmbare Träger dienende Materialien sind Zucker, z.B. Lactose, Glucose oder Saccharose, Stärke, Cellulose und deren Derivate, z.B. Carboxymethylcellulose oder Ethylcellulose, dann Gelatine, Talkum, Erdnussöl, Sesamöl, Sojaöl, Glycole, z.B. Propylenglycol, Ester, z.B. Ethylacetat oder Ethyllaurat, Agar, Puffer, z.B. Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid, pyrogenfreies Wasser, isotonische Lösung, Ringer-Lösung, Ethanol, Phosphatpuffer, Aromen, Färbemittel, Süßmittel usw.
- Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können Menschen und Tieren oral, parenteral, intravaginal, rektal oder intraperitoneal verabreicht werden. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Syrupe und Elixiere ein. Neben dem Wirkstoff können flüssige Zusammensetzungen auch inerte Verdünnungsmittel, z.B. Wasser oder andere Lösungsmittel, und verschiedene Zusätze enthalten. Injektionsformen, z.B. sterile wässrige Suspensionen, werden gemäß bekannten Verfahren formuliert.
- Ein weiterer Erfindungsgegenstand ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren, die nach Bedarf oder zur Prophylaxe die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (I) während einer zur Erreichung einer therapeutischen Wirkung nötigen Zeit umfasst. "Eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine genügende Menge einer Substanz zur Behandlung einer bakteriellen Infektion in irgendeiner medizinischen Applikation unter sorgfältiger Beobachtung der Interaktion von Nutzen und Risiko. Die Gesamtmenge einer Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Applikationen bei Menschen oder Tieren in einer Einzel- oder Vielfachdosis liegt im Bereich von 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Im Allgemeinen umfasst das erfindungsgemäße Behandlungsregime nach Bedarf eine Verabreichung von 10 bis 1000 mg/Tag der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einer Einzel- oder Vielfachdosis.
- Das Verfahren zur Herstellung von Halo-Derivaten von 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert.
- Beispiel 1
- 9-Deoxo-9a-N- {N'-[(2-fluor-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 2-Fluorphenylisocyanat (0,61 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (3,81 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Diethylether/Petrolether-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Titelprodukt (2,74 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
Smp. 129–132°C
IR (KBr) cm–1 3468, 2973, 2937, 1732, 1668, 1619, 1533, 1455, 1380, 1324, 1253, 1167, 1094, 1054, 1013, 958, 897, 834, 753.
FAB-MS 872 [MH+] - Beispiel 2
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(2-fluor-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 2-Fluorphenylisothiocyanat (0,69 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (3,45 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Aceton/Petrolether-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (2,05 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3431, 2971, 2936, 1729, 1620, 1514, 1457, 1380, 1314, 1280, 1167, 1094, 1052, 1012, 958, 896, 831, 756.
FAB-MS 888 [MH+] - Beispiel 3
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(2-chlor-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 2-Chlorphenylisothiocyanat (0,76 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter 12-stündigem Rühren bei der Temperatur von 40°C und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (3,51 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Aceton/Petrolether-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (2,24 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3411, 2972, 2937, 2058, 1726, 1593, 1520, 1494, 1456, 1379, 1310, 1244, 1168, 1093, 1054, 1014, 958, 897, 834, 754, 735.
FAB-MS 904 [MH+] - Beispiel 4
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(2-chlor-6-methyl-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 2-Chlor-6-methyl-phenylisocyanat (0,37 g; 0,00228 Mol) und Toluol (15 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (1,85 g) erhalten. Durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylenchlorid-Methanol 90:5 wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,36 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3437, 2973, 2937, 1732, 1645, 1595, 1510, 1456, 1379, 1280, 1167, 1010, 1053, 1014, 959, 897, 864, 835, 771. - Beispiel 5
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-fluor-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 3-Fluorphenylisocyanat (0,61 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (3,60 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Aceton/Petrolether-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (2,64 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
Smp. 140–143°C
IR (KBr) cm–1 3454, 2975, 2939, 1712, 1651, 1602, 1537, 1494, 1443, 1380, 1317, 1278, 1247, 1167, 1053, 1013, 959, 896, 865, 835, 772, 681.
FAB-MS 872 [MH+] - Beispiel 6
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-chlor-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 3-Chlorphenylisocyanat (0,68 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (3,52 g) erhalten. Durch Kristallisation aus Diethylether wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,29 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3452, 2974, 2939, 2787, 1731, 1669, 1592, 1526, 1484, 1456, 1423, 1380, 1300, 1274, 1246, 1167, 1110, 1013, 958, 897, 834, 775, 681.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44–6,94 (Ph), 4,93 (H-13), 4,81 (H-1''), 4,42 (H-1'), 4,06 (H-5''), 4,04 (H-3), 3,90 (H-11), 3,83 (H-9a), 3,56 (H-5'), 3,51 (H-5), 3,32 (H-2'), 3,28 (3''-OCH3), 2,96 (H-4''), 2,70 (H-2), 2,59 (H-3'), 2,46 (H-9b), 2,38 (H-8), 2,36 (3'-N(CH3)2), 2,30 (H-2''a), 1,94 (H-14a), 1,89 (H-4), 1,72 (H-4'), 1,58 (H-14b), 1,54 (H-2''b), 1,42 (10-CH3), 1,27 (2-CH3), 1,23 (5''-CH3), 1,21 (3''-CH3), 1,19 (10-CH3), 1,17 (12-CH3), 1,15 (5'-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,07 (8-CH3), 0,93 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 157,0 (9a-NCONH), 176,8 (C-1), 140,5, 134,2, 129,5, 122,4, 119,5, 117,5 (Ph), 104,4 (C-1'), 95,9 (C-1''), 87,8 (C-5), 79,2 (C-3), 78,2 (C-13), 77,4 (C-4''), 74,7 (C-11), 74,5, 74,4 (C-6 und C-12), 72,5 (C-3''), 70,5 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,8 (C-5''), 64,5 (C-3'), 49,1 (3''-OCH3), 46,3 (C-2), 41,2 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 34,7 (C-2''), 29,0 (C-4'), 27,2 (C-8), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH3), 20,8 (5'-CH3), 21,1 (3''-CH3), 17,5 (5''-CH3), 17,0 (12-CH3), 15,1 (2-CH3), 13,1 (10-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,8 (4-CH3).
FAB-MS 888,4 [MH+] - Beispiel 7
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-brom-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 3-Bromphenylisocyanat (0,44 g; 0,00228 Mol) und Toluol (20 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (1,49 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Aceton/Petrolether-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3446, 3291, 2974, 2936, 1727, 1638, 1582, 1546, 1475, 1418, 1402, 1381, 1312, 1286, 1226, 1167, 1066, 995, 874, 855, 788, 774, 745, 685, 641.
FAB-MS [MH+] - Beispiel 8
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-fluor-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 3-Fluorphenylisothiocyanat (0,6 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter 24-stündigem Rühren bei einer Temperatur von 50°C und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (3,25 g) erhalten. Durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung des Lösungsmittelsystems Methylenchlorid-Methanol 9:1 wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,08 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3435, 2971, 2937, 1728, 1712, 1611, 1515, 1493, 1456, 1379, 1313, 1279, 1168, 1093, 1052, 1011, 959, 896, 832, 778, 727, 636.
FAB-MS 888 [MH+] - Beispiel 9
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-chlor-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Ein rohes Produkt (3,51 g) wurde aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 3-Chlorphenylisothiocyanat (0,76 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) unter Rühren 24 Stunden bei einer Temperatur von 40°C und mit Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck erhalten. Durch Kristallisation aus Diethylether wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (2,25 g) mit folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3436, 2974, 2938, 1712, 1683, 1594, 1483, 1460, 1424, 1378, 1308, 1167, 1092, 1053, 1014, 958, 896, 835, 782, 727.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,47–7,12 (Ph), 4,85 (H-1''), 4,81 (H-13), 4,42 (H-1'), 4,11 (H-3), 4,08 (H-5''), 3,50 (H-5'), 3,48 (H-5), 3,29 (3''-OCH3), 3,25 (H-2'), 3,04 (H-9a), 3,02 (H-4''), 2,80 (H-2), 2,64 (H-10), 2,54 (H-3'), 2,35 (H-2''a), 2,30 (3'-N(CH3)2), 1,88 (H-4), 1,78 (H-8), 1,69 (H-4'), 1,29 1,58 (H-14b), 1,56 (H-2''b), 1,32 (6-CH3), 1,29 (5''-CH3), 1,29 (12-CH3), 1,21 (5'-CH3), 1,21 (2-CH3), 1,19 (10-CH3); 1,09 (4-CH3), 1,08 (3''-CH3), 0,95 (8-CH3), 0,91 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 183,2 (9a-NSONH), 177,8 (C-1), 141,1, 133,6, 131,0, 129,3, 127,4, 125,7, 123,68 (Ph), 103,8 (C-1'), 95,1 (C-1''), 86,1 (C-5), 79,5 (C-3), 77,9 (C-13), 77,6 (C-4''), 72,4 (C-3''), 70,6 (C-2'), 68,9 (C-5'), 65,4 (C-5''), 64,9 (C-3'), 56,7 (C-9), 56,5 (C-10), 49,2 (3''-OCH3), 44,9 (C-2), 41,8 (C-7), 41,3 (C-4), 40,2 [3'-N(CH3)2], 34,7 (C-2''), 29,3 (C-8), 28,9 (C-4'), 27,0 (6-CH3), 21,7 (C-14), 21,3 (8-CH3), 21,2 (5'-CH3), 21,0 (3''-CH3), 18,1 (5''-CH3), 16,9 (12-CH3), 15,7 (2-CH3), 14,9 (10-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,5 (4-CH3).
FAB-MS 904 [MH+] - Beispiel 10
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-brom-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 97%-igem 3-Bromphenylisothiocyanat (0,49 g; 0,00228 Mol) und Toluol (20 ml) wurde unter 24-stündigem Rühren bei einer Temperatur von 60°C und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (1,92 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Aceton/Petrolether-System wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (0,99 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3434, 2970, 2936, 2024, 1730, 1591, 1456, 1379, 1310, 1167, 1093, 1052, 1012, 958, 896, 832, 777, 730, 636.
FAB-MS 948 [MH+] - Beispiel 11
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-chlor-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 4-Chlorphenylisocyanat (0,68 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (3,54 g) erhalten. Durch Kristallisation aus heissem Aceton wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (2,16 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3444, 2975, 2938, 1713, 1651, 1593, 1520, 1495, 1457, 1379, 1305, 1244, 1166, 1092, 1053, 1013, 959, 896, 829, 755.
FAB-MS 888,4 [MH+] - Beispiel 12
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-brom-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 4-Bromphenylisocyanat (0,89 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (4,30 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Aceton/Petrolether-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (2,20 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3531, 3438, 2977, 2938, 1708, 1683, 1651, 1589, 1520, 1492, 1460, 1377, 1305, 1287, 1244, 1165, 1092, 1053, 1012, 959, 864, 825, 755, 731, 639.
FAB-MS 932 [MH+] - Beispiel 13
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-chlor-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 4-Chlorphenylisothiocyanat (0,76 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (3,71 g) erhalten. Durch Kristallisation aus heißem Aceton wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (3,26 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3534, 3422, 2978, 2939, 2879, 1699, 1683, 1651, 1586, 1530, 1495, 1461, 1409, 1378, 1310, 1279, 1260, 1229, 1167, 1094, 1052, 1012, 952, 894, 865, 833, 727.
FAB-MS 904 [MH+] - Beispiel 14
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-brom-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 4-Bromphenylisothiocyanat (0,47 g; 0,00228 Mol) und Toluol (25 ml) wurde unter 12-stündigem Rühren bei einer Temperatur von 50°C und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (2,01 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Aceton/Petrolether-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,92 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3533, 3433, 2974, 2937, 2878, 2786, 1703, 1682, 1626, 1588, 1526, 1492, 1460, 1377, 1312, 1282, 1166, 1093, 1053, 1011, 958, 895, 864, 831, 730.
FAB-MS 948 [MH+] - Beispiel 15
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-fluormethyl-4-chlor-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 3-Fluormethyl-4-chlorphenylisocyanat (0,50 g; 0,00228 Mol) und Toluol (15 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein Produkt (1,99 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Ethylacetat-(n-Hexan)-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,28 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3444, 2976, 2940, 1732, 1713, 1663, 1531, 1486, 1456, 1417, 1380, 1325, 1263, 1168, 1135, 1112, 1093, 1053, 1031, 1012, 958, 896, 830.
FAB-MS 956,5 [MH+] - Beispiel 16
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(2,4-dichlor-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 2,4-Dichlorphenylisocyanat (0,41 g; 0,00228 Mol) und Toluol (15 ml) wurde unter 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (1,89 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Ethylacetat-(n-Hexan)-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,14 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3438, 2976, 2939, 1732, 1670, 1651, 1582, 1514, 1487, 1464, 1409, 1381, 1300, 1167, 1053, 1015, 959, 895, 863, 820, 760.
FAB-MS 922,4 [MH+] - Beispiel 17
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(2,4-dichlor-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 2,4-Dichlorphenylisothiocyanat (0,45 g; 0,00228 Mol) und Toluol (15 ml) wurde unter 7-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (1,96 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Ethylacetat-(n-Hexan)-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,22 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3425, 2975, 2936, 1737, 1590, 1505, 1460, 1379, 1311, 1166, 1092, 1051, 1013, 956, 903, 864, 834, 759, 730.
FAB-MS 938,4 [MH+] - Beispiel 18
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(2-trifluormethyl-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 2-Trifluormethylphenylisocyanat (0,43 g; 0,0023 Mol) und Toluol (15 ml) wurde unter 7-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (1,96 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Ethylacetat-(n-Hexan)-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,22 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (9a-NCONH), 7,57–7,10 (Ph), 5,04 (H-13), 4,82 (H-1''), 4,41 (H-1'), 4,07 (H-5''), 4,05 (H-3), 3,87 (H-11), 3,63 (H-5'), 3,49 (H-5), 3,32 (H-2'), 3,27 (3''-OCH3), 2,97 (H-4''), 2,68 (H-2), 2,61 (H-3'), 2,38 (H-8), 2,33 (3'-N(CH3)2), 2,31 (H-2''a), 1,94 (H-14a), 1,92 (H-4), 1,70 (H-4'), 1,54 (H-2''b), 1,50 (H-14b), 1,39 (10-CH3), 1,31 (2-CH3), 1,26 (5''-CH3), 1,25* (3''-CH3), 1,22* (12-CH3), 1,18 (5'-CH3), 1,06 (4-CH3), 1,06 (8-CH3), 0,92 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156,8 (9a-NCONH), 176,1 (C-1), 136,7, 132,6, 125,8, 124,4, 123,1 (Ph), 129,7, 126,1, 122,5, 118,9 (CF3), 104,8 (C-1'), 97,2 (C-1''), 83,2 (C-5), 79,3 (C-3), 77,4 (C-13), 77,9 (C-4''), 74,1 (C-11), 72,5 (C-3''), 70,5 (C-2'), 69,1 (C-5'), 66,0 (C-5''), 64,5 (C-3'), 49,2 (3''-OCH3), 46,8 (C-2), 41,1 (C-4), 40,2 [3'-N(CH3)2], 34,8 (C-2''), 29,4 (C-4'), 27,4 (C-8), 21,9 (C-14), 20,6 (8-CH3), 21,2 (5'-CH3), 20,7 (3''-CH3), 17,6 (5''-CH3), 17,0 (12-CH3), 15,5 (2-CH3), 12,7 (10-CH3), 11,1 (15-CH3), 10,2 (4-CH3).
FAB-MS 922,3 [MH+] - Beispiel 19
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-trifluormethyl-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (7,27 g; 0,00989 Mol), 3-Trifluormethylphenylisocyanat (2,43 g; 0,01298 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (10,51 g) erhalten. Durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung des Systems Methylenchlorid-Methanol-konz. Ammoniak 9:9:1,5 wurde ein Produkt (4,1 g), das nach Krystallisation aus einem Diethylether-Petrolether-Gemisch die folgenden physikalisch-chemischen Konstanten aufwies, erhalten:
Smp. 122–125°C
IR (KBr) cm–1 3444, 2974, 2939, 1733, 1651, 1544, 1494, 1447, 1380, 1259, 1166, 1125, 1093, 1070, 1053, 1014, 957, 897, 834, 795, 699.
FAB-MS 922,4 [MH+] - Beispiel 20
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-trifluormethyl-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (3,0 g; 0,00408 Mol), 4-Trifluoromethylphenylisocyanat (0,84 g; 0,00448 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein Niederschlag (3,75 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Ethylacetat-(n-Hexan)-Gemisch wurde aus dem rohen Produkt (1,2 g) das Titelprodukt (0,99 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
IR (KBr) cm–1 3445, 2974, 2939, 1731, 1668, 1602, 1526, 1457, 1413, 1380, 1325, 1249, 1166, 1115, 1068, 1054, 1015, 959, 897, 838.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (9a-NCONH), 7,65–7,20 (Ph), 4,91 (H-13), 4,82 (H-1''), 4,41 (H-1'), 4,03 (H-5''), 4,06 (H-3), 3,91 (H-11), 3,51 (H-5'), 3,54 (H-5), 3,30 (H-2'), 3,28 (3''-OCH3), 2,97 (H-4''), 2,71 (H-2), 2,55 (H-3'), 2,39 (H-8), 2,31 (3'-N(CH3)2), 2,31 (H-2''a), 1,94 (H-14a), 1,88 (H-4), 1,68 (H-4'), 1,55 (H-2''b), 1,56 (H-14b), 1,45 (10-CH3), 1,26 (2-CH3), 1,21 (5''-CH3), 1,21 (3''-CH3), 1,19 (12-CH3), 1,11 (5'-CH3), 1,07 (4-CH3), 1,08 (8-CH3), 0,93 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156,9 (9a-NCONH), 171,0 (C-1), 142,6, 125,8, 118,9 (Ph), 124,2, 123,8 (CF3), 104,3 (C-1'), 96,9 (C-1''), 87,4 (C-5), 79,3 (C-3), 78,3 (C-13), 77,3 (C-4''), 74,8 (C-11), 74,6 (C-6), 74,5 (C-12), 72,5 (C-3''), 70,5 (C-2'), 69,1 (C-5'), 65,8 (C-5''), 64,6 (C-3'), 62,1 (C-10), 49,1 (3''-OCH3), 46,3 (C-2), 41,1 (C-4), 40,1 [3'-N(CH3)2], 34,7 (C-2''), 27,2 (C-4'), 28,8 (C-8), 24,0 (6-CH3), 21,8 (C-14), 21,3 (8-CH3), 20,7 (5'-CH3), 21,1 (3''-CH3), 17,6 (5''-CH3), 17,0 (12-CH3), 15,2 (2-CH3), 13,2 (10-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,8 (4-CH3).
FAB-MS 922,4 [MH+] - Beispiel 21
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(3-triflurmethyl-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (7,27 g; 0,00989 Mol), 3-Trifluormethylphenylisothiocyanat (2,64 g; 0,01299 Mol) und Toluol (40 ml) wurde unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (9,27 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Aceton-Petrolether-Gemisch wurde aus dem rohen Produkt (1,0 g) das Titelprodukt (0,6 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
Smp. 110–112°C
IR (KBr) cm–1 3454, 2975, 2938, 1734, 1599, 1531, 1494, 1453, 1378, 1331, 1252, 1166, 1124, 1093, 1051, 1012, 957, 904, 698.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,85–7,27 (Ph), 4,86 (H-1''), 4,81 (H-13), 4,43 (H-1'), 4,11 (H-3), 4,07 (H-5''), 3,51 (H-5'), 3,46 (H-5), 3,29 (3''-OCH3), 3,25 (H-2'), 3,05 (H-9a), 3,04 (H-4''), 2,80 (H-2), 2,58 (H-10), 2,45 (H-3'), 2,35 (H-2''a), 2,30 (3'-N(CH3)2), 1,84 (H-9b), 1,93 (H-4), 1,85 (H-14a), 1,75 (H-8), 1,67 (H-4'), 1,29, 1,55 (H-14b), 1,51 (H-2''b), 1,31 (6-CH3), 1,29 (5''-CH3), 1,23 (12-CH3), 1,20 (5'-CH3), 1,20 (2-CH3), 1,14 (10-CH3), 1,09 (4-CH3), 1,08 (3''-CH3), 0,94 (8-CH3), 0,92 (15-CH3).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 183,3 (9a-NSONH), 177,9 (C-1), 140,4, 128,8, 125,7 123,6, 121,2 (Ph), 131,2, 130,7, 130,3, 129,9 (CF3), 103,8 (C-1'), 94,9 (C-1''), 86,1 (C-5), 79,4 (C-3), 77,6 (C-4''), 70,5 (C-2'), 69,0 (C-5'), 65,5 (C-5''), 64,8 (C-3'), 56,8 (C-9), 56,6 (C-10), 49,2 (3''-OCH3), 46,0 (C-2), 40,5 [3'-N(CH3)2], 34,6 (C-2''), 29,4 (C-8), 28,8 (C-4'), 21,7 (C-14), 21,3 (8-CH3), 21,1 (5'-CH3), 21,6 (3''-CH3), 18,0 (5''-CH3), 15,7 (12-CH3), 14,8 (2-CH3), 13,5 (10-CH3), 11,0 (15-CH3), 9,5 (4-CH3).
FAB-MS 938,6 [MH+] - Beispiel 22
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(2-trifluormethoxy-phenyl)carbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 2-Trifluormethoxyphenylisocyanat (0,44 g; 0,00228 Mol) und Toluol (15 ml) wurde unter 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (1,94 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Ethylacetat-(n-Hexan)-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,39 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
Smp. 126–128°C
IR (KBr) cm–1 3466, 2974, 2938, 1732, 1669, 1610, 1531, 1455, 1380, 1315, 1250, 1217, 1169, 1109,1094, 1054, 1013, 958, 897, 836, 758, 630.
FAB-MS 938,5 [MH+] - Beispiel 23
- 9-Deoxo-9a-N-{N'-[(4-trifluormethoxy-phenyl)thiocarbamoyl]}-9a-aza-9a-homoerythromycin A
- Aus 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1,5 g; 0,00204 Mol), 4-Trifluormethoxyphenylisothiocyanat (0,44 g; 0,00228 Mol) und Toluol (15 ml) wurde unter 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und durch Einengung des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck ein rohes Produkt (1,89 g) erhalten. Durch Kristallisation aus einem Ethylacetat-(n-Hexan)-Gemisch wurde ein chromatographisch homogenes Produkt (1,15 g) mit den folgenden physikalisch-chemischen Konstanten erhalten:
Smp. 139–141°C
IR (KBr) cm–1 3456, 2975, 2940, 1731, 1669, 1511, 1457, 1414, 1380, 1265, 1199, 1166, 1111, 1054, 1015, 958, 897, 836.
FAB-MS 938,6 [MH+]
Claims (35)
- Halo-Derivate von 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)- und 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I)worin R eine substituierte Arylgruppe der Formel (II)
ist, worin die Substituenten a, b, c, d und e gleich oder verschieden sind und mindestens einer davon Halo, eine (C1-C6)-Haloalkyl- oder eine (C1-C6)-Haloalkoxygruppe und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff, Halo, eine (C1-C6)-Alkyl- oder (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten, und X Sauerstoff oder Schwefel ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a Halo bedeutet, b, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass a Fluor bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass a Fluor bedeutet und X Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass a Chlor bedeutet und X Schwefel ist.
- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a Halo bedeutet, b, c und d gleich sind und Wasserstoff bedeuten, e eine (C1-C4)-Alkylgruppe bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass a Chlor bedeutet, b, c und d gleich sind und Wasserstoff bedeuten, e Methyl bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b Halo bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass b Fluor bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass b Chlor bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass b Brom bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass b Fluor bedeutet und X Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass b Chlor bedeutet und X Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass b Brom bedeutet und X Schwefel ist.
- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a, b, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, c Halo bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass c Chlor bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass c Brom bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass c Chlor bedeutet und X Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass c Brom bedeutet und X Schwefel ist.
- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b eine (C1-C6)-Haloalkylgruppe bedeutet, c Halo bedeutet und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass a, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b eine CF3-Gruppe bedeutet, c Chlor bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass b, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, a und c gleich sind und Halo bedeuten und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass a und c gleich sind und Chlor bedeuten und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass a und c gleich sind und Chlor bedeuten und X Schwefel ist.
- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a, b, c, d und e gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine (C1-C4)-Haloalkylgruppe bedeuten und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass a eine CF3-Gruppe bedeutet, b, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass a, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b eine CF3-Gruppe bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass a, b, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, c eine CF3-Gruppe bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass a, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, b eine CF3-Gruppe bedeutet und X Schwefel ist.
- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a, b, c, d und e gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine (C1-C4)-Haloalkoxygruppe bedeuten und X Sauerstoff oder Schwefel ist.
- Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass b, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, a eine OCF3-Gruppe bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass a, c, d und e gleich sind und Wasserstoff bedeuten, c eine OCF3-Gruppe bedeutet und X Sauerstoff ist.
- Verfahren zur Herstellung von Halo-Derivaten von 9a-N-(N'-Arylcarbamoyl)- und 9a-N-(N'-Arylthiocarbamoyl)-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A der allgemeinen Formel (I)worin R eine substituierte Arylgruppe der Formel (II)
ist, worin die Substituenten a, b, c, d und e gleich oder verschieden sind und mindestens einer davon Halo, eine (C1-C6)-Haloalkyl- oder (C1-C6)-Haloalkoxygruppe und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff, Halo, eine (C1-C6)-Alkyl- oder (C1-C6)-Alkoxygruppe bedeuten, und X Sauerstoff oder Schwefel ist, und deren pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A einer Umsetzung mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der allgemeinen Formel (III)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine antibakteriell wirksame Menge von Verbindungen nach Anspruch 1 enthält.
- Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 32 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von bakteriellen Infektionen.
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