DE60003899T2 - Aryl-annellierte disubstituierte pyridine : nk3 rezeptor-liganden - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft arylkondensierte, 2,4-disubstituierte Pyridine, die sich an Zelloberflächenrezeptoren binden, insbesondere Neurokinin-3-(NK-3)-Rezeptoren. Insbesondere betrifft die Erfindung solche Verbindungen, die sich selektiv an solche Rezeptoren binden. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen. Diese neuen NK-3-Rezeptorliganden sind bei der Behandlung einer großen Reihe von Störungen und Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) und des peripheren Nervensystems bei Säugern brauchbar, die mit pathogener NK-3-Rezeptoraktivierung verbunden sind.
  • Beschreibung verwandter Technik
  • Die Tachykinine stellen eine Familie strukturell verwandter Peptide dar, die ursprünglich aufgrund ihrer kontraktilen und speicheltreibenden Aktivität mit Bezug auf die glatten Muskeln isoliert wurden. Diese Säugerpeptide umfassen die Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin β (NKB). Tachykinine werden im Zentralnervensystem (ZNS) sowie in den peripheren Geweben synthetisiert, wo sie eine Vielzahl von biologischen Aktivitäten ausüben. Die Substanz P kann aus drei unterschiedlichen mRNAs (α-, β- und γ-Präprotachykinin mRNAs) erzeugt werden, die als Ergebnis eines alternativen RNA-Spleißens aus einem einzigen Gen hervorgehen, während NKA aus entweder der β- oder der γ-Präprotachykinin-mRNA über posttranslationell verarbeitete Vorläuferpolypeptide erzeugt werden kann. Diese Vorläufer können auch differentiell verarbeitet werden, sodass aminoendig verlängerte Formen des NKA (als Neuropeptid K und Neuropeptid γ bekannt) erzeugt werden. NKB wird aus einer separaten mRNA erzeugt, die aus einem zweiten Gen, das als Präprotachykinin B bekannt ist, hervorgeht.
  • Drei Rezeptoren für die Tachykininpeptide wurden molekular charakterisiert und werden als Neurokinin-1- (NK-1-), Neurokinin-2- (NK-2-) und Neurokinin-3- (NK-3-) Rezeptoren bezeichnet. Der NK-1-Rezeptor weist ein natürliches Agonistenwirkpotentialprofil von SP > NKA > NKB auf. Das Agonistenwirkpotentialprofil des NK-2-Rezeptors ist NKA > NKB > SP, und das Agonistenwirkpotentialprofil des NK-3-Rezeptors ist NKB > NKA > SP. Diese Rezeptoren vermitteln die Vielzahl von durch Tachykinin stimulierten biologischen Wirkungen, die im allgemeinen umfassen 1) Modulation der kontraktilen Aktivität der glatten Muskeln, 2) Übertragung von (im allgemeinen) erregenden, neuronalen Signalen im ZNS und in der Peripherie (z.B. Schmerzsignale), 3) Modulation der Immun- und Entzündungsreaktionen, 4) Herbeiführung von blutdrucksenkenden Wirkungen über die Dilatation des peripheren Gefäßsystems und 5) Stimulierung der endokrinen und exokrinen Düsensekretionen. Diese Rezeptoren transduzieren intrazelluläre Signale über die Aktivierung der gegenüber dem Keuchhustentoxin unempfindlichen (Gaq/11) G-Proteine, was zu der Erzeugung der intrazellulären zweiten Botenstoffe Inositol-1,4,5-triphosyphat und Diacylglycerin führt. NK-1-Rezeptoren werden in einer großen Vielzahl von peripheren Geweben und im ZNS exprimiert. NK-2-Rezeptoren werden hauptsächlich in der Peripherie exprimiert, während NK-3-Rezeptoren hautsächlich (aber nicht ausschließlich) im ZNS exprimiert werden. Kürzliche Arbeiten bestätigen das Vorhandensein der NK-3-Rezeptorbindungsstellen im menschlichen Gehirn.
  • Studien, die die Lokalisierung von NKB- und NK-3-Rezeptor-mRNAs und -Proteinen messen, zusammen mit Studien, die unter Verwendung von Peptidagonisten und Nichtpeptid-NK-3-Rezeptorantagonisten durchgeführt wurden, liefern eine logische Grundlage für die Verwendung von NK-3-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung einer Vielzahl von Störungen sowohl im ZNS als auch in der Peripherie. Es wurde gezeigt, dass beim ZNS die Aktivierung von NK-3-Rezeptoren die Dopamin- und Serotoninfreisetzung moduliert, was die therapeutische Brauchbarkeit bei der Behandlung einer Vielzahl von Störungen, einschließlich Angstzuständen, Depressionen, Schizophrenie und Fettleibigkeit, anzeigt. Des weiteren entdeckte man bei Studien mit Primatenhirn das Vorhandensein von NK-3 mRNA in einer Vielzahl von Bereichen, die für diese Störungen relevant sind. Mit Bezug auf Fettleibigkeit wurde auch gezeigt, dass sich NK-3-Rezeptoren an MCH enthaltenden Neuronen im seitlichen Hypothalamus und der Zona incerta von Ratten befinden. In der Peripherie ist es bekannt, dass die Verabreichung von NKB in den Atemwegen eine Schleimsekretion und Bronchialverengung induziert, was die therapeutische Nützlichkeit von NK-3-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Patienten zeigt, die an Atemwegserkrankungen wie Asthma und chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) leiden. Die Lokalisierung von NK-3-Rezeptoren im gastrointestinalen Trakt (GI-Trakt) und der Blase zeigt einen therapeutischen Nutzen für NK-3-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von GI- und Blasenstörungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen und Harninkontinenz.
  • Sowohl Peptid- als auch Nichtpeptidantagonisten wurden für jeden der Tachykininrezeptoren entwickelt. Die erste Generation von Peptidantagonisten für die Tachykininrezeptoren hatte Probleme mit der geringen Wirksamkeit, einem teilweisen Agonismus, einer schlechten metabolischen Stabilität und einer Toxizität, während die gegenwärtige Generation von Nichtpeptidantagonisten medikamentenähnlichere Eigenschaften aufweisen. Unglücklicherweise leiden frühere Nichtpeptid-NK-3-Rezeptorantagonisten an einer Anzahl von Problemen wie der Speziesselektivität (was das Potential, diese Verbindungen in vielen geeigneten Krankheitsmodellen zu bewerten, einschränkt). Neue Nichtpeptid-NK-3-Rezeptorantagonisten werden deshalb sowohl als therapeutische Mittel als auch als Werkzeuge gesucht, um die anatomische und ultrastrukturelle Verteilung von NK-3-Rezeptoren sowie die physiologischen und pathophysiologischen Folgen der NK-3-Rezeptoraktivierung zu untersuchen.
  • Beispiele alternativer arylkondensierter Verbindungen sind in der WO97/19926 A zu finden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel I (nachstehend) zur Verfügung, die mit der NK3-Bindungsstelle (dem NK-3-Rezeptor) in Wechselwirkung stehen. Die Erfindung schafft pharmazeutische Zusammensetzungen, die die durch die Formel I beschriebenen Verbindungen enthalten. Diese neuen Tachykinin-NK-3-Rezeptorliganden wirken als Rezeptorantagonisten. Als solche sind sie bei der Behandlung einer großen Reihe von Störungen und Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) und der Peripherie bei Säugern brauchbar, bei denen eine pathogene Aktivierung der NK-3-Rezeptoren auftreten kann. Diese umfassen Angstzustände, Panikstörungen, Depressionen, Psychosen, obsessive, zwanghafte Störungen, Demenz, Huntingtonsche Krankheit, Schizophrenie, mit Stress verbundene, somatische Störungen, reflektorische Sympathikusdystrophie, dysthyme Störungen, Parkinson-Syndrom, Bewegungsstörungen, Fettleibigkeit, Essstörungen, Sucht, konvulsive Störungen wie Epilepsie, neurogenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, multiple Sklerose und andere entmarkende Erkrankungen, mit AIDS zusammenhängende Neuropathie, durch eine Chemotherapie induzierte Neuropathie und Neuralgie, diabetische oder periphere Neuropathie, neurogene Entzündungen, Entzündungsschmerzen und andere Arten von chronischen oder akuten Schmerzen, Migräne, Reynaudsche Erkrankung, Gefäßerweiterung, Vasospasmus, Angina, Asthma, chronische obstruktive Lungenkrankheiten, Atemwegshyperreaktivität, Husten, allergische Rhinitis, Bronchospasmus, Broncho pneumonie, Augenentzündung, entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Hautstörungen und Juckreiz, Überempfindlichkeitsstörungen, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Hautquaddeln und -rötungen, Psoriasis, Nierenstörungen, Harninkontinenz, Störungen des Immunsystems und ungünstige immunologische Reaktionen, Fibrositis, Osteoarthritis, eosinophile Faszioliasis und Sklerodermie.
  • Diese Verbindungen sind auch für die Diagnose von Störungen, an denen die Aktivierung von Tachykinin-NK-3-Rezeptoren beteiligt ist, und als Sonden für den Nachweis von NK-3-Rezeptoren in Zellkulturen und Gewebeproben brauchbar.
  • Dementsprechend ist eine breite Ausführungsform der Erfindung auf Verbindungen der Formel I:
    Figure 00050001
    und die pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salze oder pharmazeutisch annehmbaren Solvate davon gerichtet,
    worin Y Wasserstoff, gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino, Hydroxyl oder Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist; oder
    Y gerad- oder verzweigtke–ttiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist, von denen jedes auf der Alkylkette mit einer Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist,
    W Phenyl, Thienyl oder Pyridyl ist, von denen jedes mono- oder disubstituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder
    W Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist, worin alle Arylgruppen entweder unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert sind mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino oder Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder
    W Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolindino, Piperazino, Homopiperazino, Azabicyclo[3.2.2]nonano, Isoindolino sowie jeder andere Stickstoff enthaltende Heterocyclus, der an Stickstoff befestigt ist, um ein tertiäres Amin in der Struktur I zu bilden, ist, worin der Heterocylus unsubstituiert ist oder mit Alkyl- oder Arylgruppen mono- oder disubstituiert ist oder an einen aromatischen Ring kondensiert ist; oder
    W Stickstoff darstellt, der mono- oder disubstituiert ist mit Wasserstoff, einem gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl, bestehend aus 1–8 Kohlenstoffatomen, einem Cycloallcyl, enthaltend 3–8 Kohlenstoffatome, einer Alkylkette mit 1–6 Kohlenstoffatomen, die in jeder Position an einem Arylring befestigt ist, einer Alkylkette mit 1–6 Kohlenstoffatomen, die in jeder Position an einem Cycloalkyl, enthaltend 3–8 Kohlenstoffatome, Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl oder einem Heterocyclus mit aromatischem Charakter befestigt ist; oder
    W Sauerstoff darstellt, der substituiert ist mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylkette mit 1–8 Kohlenstoffatomen, einem Cycloalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen oder einem Phenylring, der mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen;
    Figure 00070001
    worin
    A Stickstoff oder C-R1 darstellt;
    B Stickstoff oder C-R2 darstellt;
    C Stickstoff oder C-R3 darstellt;
    D Stickstoff oder C-R4 darstellt, mit der Maßgabe, dass dann, wenn alle vier von A, B, C und D vorhanden sind, mindestens eines, jedoch nicht mehr als zwei von A, B, C und D Stickstoff sind; und
    E Sauerstoff, Schwefel oder N-R5 darstellt;
    R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und darstellen: Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt;
    R5 Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist oder Phenyl, Thienyl oder Pyridyl darstellt, von denen jedes mono- oder disubstituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen;
    Figure 00080001
    F Carbonyl, Methylen oder Ethylen ist;
    G Methylen oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist, mit der Maßgabe, dass G dann eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist, wenn F Ethylen ist; und
    Z Sauerstoff, Schwefel, N-C≡N oder zwei Wasserstoffatome darstellt;
    R6Phenyl, Thienyl oder Pyridyl ist, von denen jedes mono- oder disubstituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist, oder gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen; oder
    R6 gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl, bestehend aus 1–8 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkyl, enthaltend 3–8 Kohlenstoffatome, darstellt, worin diese Gruppen mono- oder disubstituiert sein können mit einem aromatischen Ring wie Phenyl oder Pyridyl und die aromatischen Gruppen mono- oder disubstituiert sein können mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, gerad- oder verzweigtkettigem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, worin der Substituent auf dem Stickstoff entweder eine gerade Kette oder verzweigte Kette mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen; oder
    R6 Cycloalkyl darstellt, enthaltend 5–8 Kohlenstoffatome, worin das Cycloalkyl an einen aromatischen Ring in benachbarten Stellungen kondensiert ist;
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff oder gerad- oder verzweigtkettiges Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen; oder R6 und R7 zusammengenommen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden können, der mono- oder disubstituiert ist mit einer Arylgruppe, oder einen kondensierten Arylring als Teil des 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Rings, wie oben beschrieben, enthält, mit der Maßgabe, dass R6 und R7 zusammengenommen dann keinen Ring bilden, wenn G ein Methylen ist; oder
    R6 und R8 zusammengenommen einen 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Ring bilden können, der mono- oder disubstituiert ist mit einer Arylgruppe oder einen kondensierten Arylring als Teil des 5-, 6-, 7- oder 8-gliedrigen Rings enthält.
  • Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und können deshalb in mehr als einer stereoisomeren Form existieren. Alle stereoisomeren Formen und Mischungen davon sind in dieser Anmeldung eingeschlossen.
  • Diese Erfindung umfasst auch Methoden zur Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen bei Säugern, bei denen die Aktivierung der NK-3-Rezeptoren von Bedeutung ist.
  • Diese Verbindungen sind sehr selektive Agonisten oder vorzugsweise Antagonisten an NK-3-Rezeptoren.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die neuen in der vorliegenden Erfindung eingeschlossenen Verbindungen sind durch die allgemeine Formel 1 wie vorstehend angegeben beschrieben. Spezifische Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen der Formel IIa:
    Figure 00110001
    worin
    C und D unabhängig CH oder N sind, mit der Maßgabe, dass nicht beide C und D gleichzeitig N sind;
    Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6 Alkyl ist;
    Rc und Rd unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist; und
    Re C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IIa sind diejenigen, worin D CH ist, C Stickstoff ist und Ra, Rb, Rc und Rd Wasserstoff sind. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel IIa sind diejenigen, worin C CH ist, D Stickstoff ist, Ra und Rb Wasserstoff sind und Re Ethyl ist. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel IIa sind diejenigen, in denen sowohl C als auch D CH sind, Ra und Rb Wasserstoff sind und Rc Ethyl ist.
  • Weitere spezifische Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen der Formel IIb:
    Figure 00120001
    worin
    C und D unabhängig CH oder N sind, mit der Maßgabe, dass nicht sowohl C als auch D gleichzeitig N sind;
    Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist;
    Rc und Rd unabängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist; und
    Re C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IIb sind diejenigen, in denen D CH ist, C Stickstoff ist und Ra, Rb, Rc und Rd Wasserstoff sind. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel IIb sind diejenigen, bei denen C CH ist, D Stickstoff ist, Ra und Rb Wasserstoff sind und Re Ethyl ist. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel IIb umfassen diejenigen, bei denen sowohl C als auch D CH sind, Ra und Rb Wasserstoff sind und Rc Ethyl ist.
  • Andere spezifische Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen der Formel III.
    Figure 00130001
    worin
    Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist;
    Rc und Rd unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist; und
    Re C1-C6-Alkyl, vorzugsweise C1-C4-Alkyl, stärker bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, worin Ra und Rb Wasserstoff sind und Rc Ethyl ist.
  • Andere spezifische Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen der Formel IVa:
    Figure 00140001
    worin
    C und D unabhängig CH oder N sind, mit der Maßgabe, dass nicht sowohl C als auch D gleichzeitig N sind;
    Rf Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist;
    Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6 Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist; und
    Rc und Rd unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IVa sind diejenigen, worin Ra und Rb Wasserstoff sind und Rf Ethyl ist.
  • Noch weitere spezifische Verbindungen der Erfindung umfassen diejenigen der Formel IVb:
    Figure 00150001
    worin
    C und D unabhängig CH oder N sind, mit der Maßgabe, dass nicht sowohl C als auch D gleichzeitig N sind;
    Rf Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl ist;
    Ra und Rb unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist; und
    Rc und Rd unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Dialkylamino sind, worin jedes Alkyl unabhängig C1-C6-Alkyl ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IVb sind diejenigen, bei denen Ra und Rb Wasserstoff sind und Rf Ethyl ist.
  • Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und können deshalb in mehr als einer stereoisomeren Form vorliegen. Alle stereoisomeren Formen und Mischungen davon sind in dieser Anmeldung eingeschlossen.
  • Diese Erfindung umfasst auch Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen bei Säugern, bei denen die Aktivierung der NK-3-Rezeptoren von Bedeutung ist.
  • Nichttoxische pharmazeutische Salze umfassen Salze von Säuren wie Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfinsäure, Ameisensäure, Toluolsulfonsäure, Iodwasserstoffsäure, Essigsäure und dergleichen. Fachleute kennen eine große Vielzahl von nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die acylierten Prodrugs der Verbindungen der Formel I. Fachleute kennen verschiedene synthetische Methodologien, die verwendet werden können, um nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Additionssalze und acylierte Prodrugs der von der Formel I umfassten Verbindungen herzustellen.
  • Mit "Niederalkyl" und "Alkyl" in der vorliegenden Erfindung sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1–6 Kohlenstoffgruppen gemeint, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, ter.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und 3-Methylpentyl.
  • Mit "Niederalkoxy" und "Alkoxy" in der vorliegenden Erfindung sind gemeint: gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, 2-Pentyl, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, 2-Hexoxy, 3-Hexoxy und 3-Methylpentoxy.
  • Mit Halogen in der vorliegenden Erfindung ist Fluor, Brom, Chlor und Iod gemeint.
  • In Fällen, in denen ein Substituent, wie beispielsweise W, eine Gruppe wie Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolindinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Azabicyclo[3.2.2]nonanyl und Isoindolinyl darstellt, sind jene Gruppen vorzugsweise durch ein Stickstoffatom in der Gruppe kovalent an die Stammstruktur gekoppelt. Des weiteren können in diesem Absatz angegebene, spezifische Gruppen unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit Alkyl- oder Arylgruppen oder an einem aromatischen Ring kondensiert sein. In Fällen, in denen sie an ei nem aromatischen Ring kondensiert sind, ist der aromatische Ring vorzugsweise eine Benzo-, Pyridino-, Pyrimidino-, Pyridazino- oder Pyrazinogruppe.
  • Mit "aromatisch", wie hier verwendet, sind sowohl Aryl- als auch Heteroarylgruppen gemeint.
  • Mit "Heteroaryl" (aromatischer Heterocyclus), wie hier verwendet, sind ein oder mehrere aromatische Ringsysteme mit 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringen, die mindestens eines und bis zu vier Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, gemeint. Solche Heteroarylgruppen umfassen beispielsweise Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Imidazolyl, (Is)oxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, (Iso)chinolinyl, Naphthyridinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl.
  • Mit "Heterocyclus mit aromatischem Charakter", wie hier verwendet, sind die vorstehend beschriebenen Heteroarylgruppen und auch bicyclische Ringsysteme gemeint, worin mindestens einer der Ringe aromatisch ist. Beispiele solcher bicyclischen Ringsysteme umfassen Pyridazinomorpholinyl, Pyridinomorpholinyl, 2-2,3,4-Trihydropyranopyridinyl, 5,6,7,8-Tetrahydropyridinopyrimidinyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinazolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, 5,6,7,8,9-Pentahydrocycloheptapyridinyl und 1H, 2H, 3H, 4H, 5H-Pyridinoazepinyl.
  • Mit Aryl ist eine aromatische carbocyclische Gruppe mit einem einzigen Ring (z.B. Phenyl), mit Mehrfachringen (z.B. Biphenyl) oder kondensierten Mehrfachringen, bei denen mindestens einer aromatisch ist (z.B. 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthryl), der wahlweise mono-, di- oder trisubstituiert ist mit beispielsweise Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluoromethyl, Hydroxy, Mono- oder Dialkylamino gemeint. Bevorzugte Arylgruppen sind wahlweise mit Phenylgruppen substituiert.
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind nachstehend in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00190001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, topisch, parenteral, durch Inhalieren bzw. Spray oder rektal in Verabreichungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche, nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injizierungs- oder Infusionstechniken. Des weiteren wird eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen und, falls erwünscht, anderen Wirkbestandteilen vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, können auch in einer Form vorliegen, die für die orale Verwendung geeignet ist, z.B. als Tabletten, Pastillen, Pillen, wässerige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körnchen, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere.
  • Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung gedacht sind, können mit beliebigen in der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsmitteln, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Zubereitungen zu schaffen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Mischung mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelträger können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Aufschlussmittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum sein. Die Tabletten können unbeschichtet oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet sein, um die Zersetzung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch eine Langzeitwirkung während eines längeren Zeitraums zu schaffen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln, worin der Wirkbestandteil mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird oder als weiche Gelatinekapseln dargereicht werden, worin der Wirkbestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt wird.
  • Wässerige Suspensionen enthalten die Wirkmaterialien in Mischung mit Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von wässerigen Suspensionen geeignet sind. Solche Arzneimittelträger sind Suspensionsmittel, beispielsweise Natriumcar boxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein in der Natur vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen, aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäure oder Hexitol abgeleiteten Partialestern, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten Partialestern, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat sein. Die wässerigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, beispielsweise Ethyl oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Geschmackstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren der Wirkbestandteile in einem Pflanzenöl, beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem mineralischen Öl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsmittel, wie diejenigen, die vorstehend angegeben sind, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um wohlschmeckende orale Zubereitungen zu schaffen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Körnchen, die zur Herstellung einer wässerigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, sehen den Wirkbestandteil in Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, einem Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln vor. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind durch die bereits vorstehend erwähnten beispielhaft angegeben. Zusätzliche Arzneimittelträgerstoffe, beispielsweise Süßungsmittel, Geschmackstoffe und Farbmittel, können auch vorhanden sein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl oder Arachisöl, oder ein mineralisches Öl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder Mischungen dieser, sein. Geeignete Emulgatoren können in der Natur vorkommende Gummis, beispielsweise Akaziengummi oder Tragantgummi, in der Natur vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojabohne, Lecithin und Ester oder Partialester, die abgeleitet sind von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Partialester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßungsmitteln, beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmackstoffe und Farbmittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen, injizierbaren, wässerigen oder ölhaltigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergierungs- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, wie den vorstehend erwähnten, formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol sein. Zu den annehmbaren Arzneimittelträgern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, iso tonische, wässerige Natriumchloridlösungen, Ringersche Lösung und andere gepufferte, isotonische Salzlösungen. Des weiteren werden sterile, nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde, nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Des weiteren finden Fettsäuren wie Oleinsäure bei der Herstellung von Injektionslösungen Anwendung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nichtreizenden Arzneimittelträger, der bei normalen Temperaturen fest, aber bei Körpertemperaturen flüssig ist, hergestellt werden, der deshalb im Körper schmilzt, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien umfassen Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Arzneimittel kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Träger und der verwendeten Konzentration in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Vorteilhafterweise können Hilfsstoffe wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel in dem Träger gelöst werden.
  • Ein Dosierungsgehalt in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg, vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 70 mg, pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind typischerweise bei der Behandlung der vorstehend angegebenen Zustände brauchbar (vorzugsweise zwischen etwa 5 mg und etwa 5 g pro Patient pro Tag). Die Menge des Wirkbestandteils, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldarreichungsform herzustellen, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsart. Darrei chungseinheitsformen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 1 mg bis etwa 1 g eines Wirkbestandteils.
  • Die Häufigkeit der Verabreichung variiert auch in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung und der bestimmten behandelten Krankheit. Für die Behandlung der meisten Störungen des ZNS wird jedoch ein Verabreichungsplan von 4 mal täglich oder weniger bevorzugt. Für die Behandlung von Schizophrenie und Depressionen wird ein Verabreichungsplan von 1 oder 2 mal täglich besonders bevorzugt.
  • Es ist jedoch zu beachten, dass der spezifische Dosisgehalt für irgendeinen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät, dem Verabreichungszeitpunkt, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und der Schwere der bestimmten Krankheit, wegen derer die Behandlung erfolgt, abhängt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben bestimmte pharmakologische Eigenschaften. Solche Eigenschaften umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, die orale Bioverfügbarkeit, die geringe Toxizität, die geringe Serumproteinbindung und die gewünschten in vitro und in vivo Halbwertszeiten. Die Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke ist für Verbindungen, die zur Behandlung von Störungen des ZNS verwendet werden, notwendig, während ein geringer Gehalt von Verbindungen, die zur Behandlung von peripheren Störungen verwendet werden, im Gehirn oft bevorzugt wird.
  • Assays können durchgeführt werden, um diese gewünschten pharmakologischen Eigenschaften vorherzusagen. Assays, die zur Vorhersage der Bioverfügbarkeit verwendet werden, umfassen den Transport über menschliche intestinale Zellmonoschichten, einschließlich Caco-2-Zellmonoschichten. Die Toxizität für kultivierte Hepatozyten kann verwendet werden, um die Toxizität der Verbindung vorherzusagen. Die Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke einer Verbindung bei Menschen kann aus dem Gehalt der Verbindung im Gehirn von Labortieren, denen die Verbindung intravenös verabreicht wird, vorhergesagt werden.
  • Die Serumproteinbindung kann aus Albuminbindungs-Assays vorhergesagt werden. Solche Assays sind in einem Bericht von Oravcovά et al. beschrieben (Journal of Chromatography B (1996) Band 677, Seiten 1–27).
  • Die Halbwertszeit der Verbindung ist umgekehrt proportional zur Häufigkeit der Verabreichung einer Verbindung. In vitro Halbwertszeiten der Verbindungen können aus Assays der microsomalen Halbwertszeit wie von Kuhnz and Gieschen beschrieben, vorhergesagt werden (Drug Metabolism and Disposition, (1998) Band 26, Seiten 1120–1127).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch verpackte pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Störungen, die auf NK-3-Rezeptormodulation ansprechen, z.B. Schizophrenie oder Depression. Die verpackten pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen einen Behälter, der eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem NK-3-Rezeptorliganden wie vorstehend beschrieben und Anweisungen (z.B. Aufkleber) enthält, die angeben, dass der enthaltene NK-3-Rezeptorligand zur Behandlung einer Störung zu verwenden ist, die auf NK-3-Rezeptormodulation bei einem Patienten anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zum Hemmen der Bindung eines Neurokinins an den NK-3-Rezeptor, wobei die Verfahren das Kontaktieren einer erfindungsgemäßen Verbindung mit NK-3-Rezeptoren exprimierenden Zel len umfassen, bei denen die Verbindung in einer Konzentration vorhanden ist, die ausreichend ist, um die Neurokininbindung an Zellen zu hemmen, die einen klonierten menschlichen NK-3-Rezeptor in vitro exprimieren, und Verfahren zur Änderung der signalwandelnden Wirkung von NK-3-Rezeptoren, wobei das Verfahren die Exposition von solche Rezeptoren exprimierenden Zellen an eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst.
  • Eine Veranschaulichung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den Schemata 1, 2 und 3 angegeben. Die verschiedenen Substituenten in den Schemata 1, 2 und 3 sind wie vorstehend für die Formel I definiert.
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
  • Fachleute werden erkennen, dass die Ausgangsmaterialien variiert werden können und zusätzliche Schritte zur Herstellung der von der vorliegenden Erfindung umfassten Verbindungen verwendet werden können, wie dies von den nachstehenden Beispielen gezeigt ist. In einigen Fällen kann der Schutz bestimmter reaktiver Funktionalitäten notwendig sein, um einige der vorstehend angegebenen Umwandlungen zu erzielen. Im Allgemeinen sind der Bedarf an solchen Schutzgruppen sowie die Bedingungen, die zum Befestigen und Entfernen solcher Gruppen notwendig sind, für Fachleute auf dem Gebiet der organischen Synthese offensichtlich.
  • Die Erfindung wird des weiteren durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht, die nicht so ausgelegt werden dürfen, als würden sie die Erfindung in ihrem Umfang oder Geist auf die spezifischen in ihnen beschriebenen Verfahren einschränken. Beispiel I
    Figure 00300001
  • Einer Mischung von 20 g 4-Aminopyridin und 37 ml Triethylamin in 380 ml Methylenchlorid werden 28,8 ml Pivaloylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mit Hexan trituriert, um 4-Trimethylacetamidopyridin als weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel II
    Figure 00300002
  • Eine Lösung aus 10 g 4-Trimethylacetamidopyridin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird auf –78°C gekühlt, und 88 ml 1,6 M n-Butyllithium in Hexan werden tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird dann 3 Stunden bei 0°C ge –78°C gekühlt und tropfenweise mit 21,3 g Diethyloxalat, gelöst in 190 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt die Reaktionsmischung sich dann allmählich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, und das Produkt wird mit Ether extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wird auf Kieselsäuregel mit Hexan/Ether 2 : 1 als Eluent chromatographiert, um Ethyl-4-trimethylacetamido-3-pyridylpyruvat als orangefarbenes Öl zu ergeben. Beispiel III
    Figure 00310001
  • Eine Mischung aus 3,59 g Ethyl-4-trimethylacetamido-3-pyridylpyruvat, 2,89 g Kaliumhydroxid in 10 ml Ethanol und 40 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt werden 3,1 g Acetophenon zugegeben, und das Refluxen wird 6 Stunden fortgesetzt. Das Ethanol wird in vacuo entfernt, die sich ergebende wässerige Lösung wird mit Ether gewaschen und die wässerige Schicht wird auf pH 5 angesäuert. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um (2-Phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)-carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Beispiel IV
    Figure 00320001
  • Einer Lösung von 250 mg 2-Phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl-carbonsäure, gelöst in 5 ml Dimethylacetamid und 200 μl Triethylamin werden 500 mg BOP in 5 ml Dichloroethan, gefolgt von 150 mg (S)-1-Phenylpropylamin, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 50 ml 1 N NaOH gegossen, und das Produkt wird mit 25 ml Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel in vacuo entfernt, um N-[(S)-1-Phenyl-1-propyl)]-(2-phenylpyridino-[4,3-b]pyridin-4-yl)-carboxamid als Feststoff zu ergeben. Beispiel V
    Figure 00320002
  • 2-Phenylthieno[3,2-b]pyridin-4-yl-chlorid wird mittels des in der PCT-Anmeldung WO 99/43682 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Eine Mischung, die 400 mg 2-Phenylthieno[3,2-b]pyridin-4-yl-Chlorid, 400 mg p-Toluolsulfonsäure und 200 mg Kaliumcyanid in wasserfreiem DMF enthält, wird in einem Ölbad unter Stickstoff 16 Stunden auf 160°C erhitzt. Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Die sich ergebende Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, und die Ethylacetatschicht wird mit Wasser, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck verdampft, um einen gelbbraunen Rückstand zu erhalten. Dieses Material wird in 10 ml Ethanol gelöst, mit 1 g Natriumhydroxid behandelt und unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Die Ethanollösung wird verdampft, und der sich ergebende Rückstand wird in Wasser gelöst. Der pH dieser Lösung wird durch die Zugabe von 1 N HCl auf geringfügig sauer eingestellt, um 2-Phenylthieno[3,2-b]pyridin-4-yl-carbonsäure als rotorangefarbenen Feststoff zu ergeben. Nach dem Trocknen in vacuo ist dieses Material gemäß Protonen-NMR und LC/MS rein. Beispiel VI
    Figure 00330001
  • Eine Mischung, die 100 mg 2-Phenylthieno[3,2-b]pyridin-4-yl-carbonsäure, 66 mg (S)-1-Phenylpropylamin, 43 μl N-Methylmorpholin und 79 mg Hydroxybenzotriazol (HOBT) in 8 ml 7 : 3 Tetrahydrofuran/Acetonitril enthält, wird auf –5°C gekühlt. 580 μl 1 mM Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Tetrahydrofuran werden zugegeben. Es wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Entfernen von Feststoffen wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck verdampft, um einen orangefarbenen Feststoff zu erhalten. Die Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 20% Ethylacetat in Hexan wird durchgeführt, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten. TLC (20% Ethylacetat/Hexan) Rf = 0,29. LC/MS m/z M + 1 = 373. Beispiel VII
    Figure 00340001
  • Die erforderliche 2-Phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl-carbonsäure wird gemäß den in den Beispielen I bis III angegebenen Verfahren aus 3-Aminopyridin hergestellt. Eine Mischung, die 100 mg 2-Phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl-carbonsäure, 68 mg (S)-1-Phenylpropylamin, 44 μl N-Methylmorpholin und 81 mg Hydroxybenzotriazol (HOBT) in 8 ml 7 : 3 Tetrahydrofuran/Acetonitril enthält, wird auf –5°C gekühlt. 600 μl 1 mM Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Tetrahydrofuran werden zugegeben. 17 Stunden wird bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert, um Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat wird unter verringertem Druck verdampft. Es wird mit 10 ml Dichloromethan verdünnt, das Ganze 1 Stunde stehen gelassen, und die Feststoffe werden erneut durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird verdampft und mittels Chromatographie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 3% Methanol in Dichloromethan mit 0,5% Ammoniumhydroxid als Zusatz gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten. TLC (5% Methanol/Dichloromethan/0,5% Ammoniumhydroxid) Rf = 0,45. LC/MS m/z M + 1 = 368.
  • Beispiel VIII
  • Zusätzliche Verbindungen gemäß der Erfindung, die wie in den Schemata 1 bis 3 hergestellt werden, sind in Tabelle 2a, Tabelle 2b und Tabelle 2c aufgeführt.
  • Die Verbindungen der Tabellen 2a und 2b werden gemäß dem Schema I unter Verwendung der folgenden Bedingungen hergestellt: Eine Menge von 0,1 ml einer 0,2 M Säurelösung in DMA : TEA wird 0,1 ml einer 0,2 M Aminlösung in Toluol/NMM und 0,15 ml einer 0,2 M BOP-Reagenslösung in Dichlorethan zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden bei 50°C erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wird zwischen 1N NaOH und Ethylacetat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wird auf Kieselsäuregel mit Ethylacetat chromatographiert, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
  • Die Analyse wird auf einem Hewlett Packard 6890 GC durchgeführt, der mit Doppel "Cool-on-Column" Einlässen und Flammenionisationsdetektoren oder Massenspektrometerdetektoren ausgestattet ist. Alle Gasströme werden über eine elektronische pneumatische Steuerung geregelt. Die verwendete analytische Säule ist eine Supelco PTE-5 QTM, 15 m × 0,53 mm ID × 0,50 μm Folie. GC-Instrumentensteuerung und Datengewinnung werden unter Verwendung eines Perkin Elmer TurboChrom Client/Server-Datensystems gehandhabt. GC-Bedingungen: Oncolumn-Injektor 163°C während 2,5 Min., linearer Anstieg mit 40°C/Min. auf 323°C. Ofenprogramm 100°C während 1 Minute, linearer Anstieg mit 40°C/Min. auf 320°C. Die Detektortemperatur ist auf 325°C eingestellt.
  • In der Tabelle 2a ist X1 eine Gruppe der Formel:
    Figure 00360001
  • In der Tabelle 2b, stellt X1 eine Gruppe der Formel:
    Figure 00360002
    dar.
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Die Verbindungen der Tabelle 2c können gemäß dem Schema 2 hergestellt werden. Beispielsweise wird die geeignete Säure mit Diamin in Gegenwart des BOP-Kopplungsreagens und einer Base behandelt, um ein Aminoamidderivat zu bilden. In einem weiteren Schritt wird dieses Material mit Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Triethylamin bei Raumtemperatur 2 bis 18 Stunden unter Rückfluss behandelt. Tabelle 2c
    Figure 00620001
    Figure 00630001
  • Beispiel IX
  • Der nachfolgende Assay ist ein Standardassay der NK-3-Rezeptorbindung, der zur Bestimmung der NK-3-Rezeptorbindungsaffinität von Verbindungen verwendet wird.
  • Assays wurden wie von Krause et al. beschrieben durchgeführt (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94: 310–315, 1997). Die dem NK-3-Rezeptor komplementäre DNA wurde aus menschlicher Hypothalamus-RNA unter Verwendung von Standardverfahren kloniert. Die Rezeptor-cDNA wurde in den Expressionsvektor pM2 inseriert, um die Chinesische Hamstersäugereierstockzelllinie zu transfizieren, und eine stabil exprimierende klonale Zelllinie wurde isoliert, charakterisiert und für die gegenwärtigen Experimente verwendet. Zellen wurden in einem essentiellen Minimalmedium Alpha, das 10% fötales Rinderserum und 0,8 mg G418 pro ml enthielt, wachsen gelassen. Zellen wurden aus den Zellkulturplatten mit No-zyme (PBS-Base, JRH Biosciences) freigesetzt und mittels Niedriggeschwindigkeitszentrifugieren geerntet. Das Zellpellet wurde in TBS (0,05 m TrisHCl, 120 mM NaCl, pH 7,4) mit einem Polytron-Homogenisator mit der Einstellung 5 20 Sekunden homogenisiert, und die gesamten zellulären Membrane wurden durch Zentrifugieren bei 47.500 x g während 10 Minuten isoliert. Das Membranpellet wurde durch Homogenisieren mit dem Polytron wie vorstehend angegeben erneut suspendiert, und die Membrane wurden durch Zentrifugieren bei 47.500 x g während 10 Minuten isoliert. Dieses endgültige Membranpellet wurde in TBS bei einer Proteinkonzentration von 350 μg/ml erneut suspendiert.
  • Rezeptorbindungsassays enthalten ein Gesamtvolumen von 200 μl, die 50 μg Membranprotein, 0,15 125I-MethylPhe7-Neurokinin B, Medikament oder Blocker in TBS enthalten, enthaltend 1,0 mg/ml Rindersserumalbumin, 0,2 mg/ml Bacitracin, 20 μg/ml Leupeptin und 20 μg/ml Chymostatin. Inkubierungen wurden 2 Stunden bei 4°C durchgeführt, und die Membranproteine wurden geerntet, indem die Inkubationsmischung durch rasche Filtration über im voraus getränkte GF/B-Filter geleitet wurde, um gebundenen von freiem Liganden zu trennen. Die Filter werden in TBS im voraus getränkt, das 2% BSA und 0,1% Tween 20 enthält. Nach der Filtration der Inkubationsmischung werden die Filter 4 mal mit eiskaltem TBS gespült, das 0,01% Natriumdodecylsulfat enthält, und in einem ß-Plattenszintillationszähler gezählt. Ein μM MethylPhe7-Neurokinin B wird einigen Röhrchen zugegeben, um nichtspezifisches Binden zu bestimmen. Daten werden in Doppelbestimmungen gesammelt, gemittelt und die prozentuale Hemmung der gesamten spezifischen Bindung wird berechnet. Die gesamte spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nichtspezifischen Bindung. In vielen Fällen wird die Konzentration des nichtmarkierten Medikaments variiert und Gesamtverschiebungskurven der Bindung werden erstellt. Die Daten werden zu einer Form für die Berechnung von IC50 und dem Hill-Koeffizienten (nH) umgewandelt. Daten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 3 angegeben. TABELLE 3
    Figure 00640001
  • Beispiel X
  • Herstellung der radioaktiv markierten Sondenverbindungen der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als radioaktiv markierte Sonden durch Durchführung ihrer Synthese unter Verwendung von Vorläufern hergestellt, die mindestens ein Atom enthalten, das ein Radiosiotop ist. Das Radioisotop wird vorzugsweise ausgewählt aus mindestens einem von Kohlenstoff (vorzugsweise 14C), Wasserstoff (vorzugsweise 3H), Schwefel (vorzugsweise 35S) oder Iod (vorzugsweise 125I). Ein kommerzielles Labor, das auf die kundenspezifische Synthese von radioaktiv markierten Sondenverbindungen spezialisiert ist, führt die Synthese solcher radioaktiv markierter Sonden zweckmäßigerweise durch. Solche Labors umfassen die Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; die Cambridge Isotope Laboratories, Inc. Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; die Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; die ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; und Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
  • Mit Tritium markierte Sondenverbindungen werden auch zweckmäßigerweise katalytisch über den mit Platin katalysierten Austausch in tritiierter Essigsäure, den mit Säure katalysierten Austausch in tritiierter Trifluoressigsäure oder den heterogen katalysierten Austausch mit Tritiumgas hergestellt. Solche Herstellungen werden auch in zweckmäßiger Weise als kundenspezifische radioaktive Markierungen durch einen beliebigen im vorstehenden Absatz genannten Lieferanten unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Substrat durchgeführt. Des weiteren können bestimmte Vorläufer dem Tritium-Halogen-Austausch mit Tritiumgas, der Tritiumgasreduktion von ungesättigten Bindungen oder der Reduktion unter Verwendung von Natriumbortritid wie angemessen unterzogen werden.
  • Beispiel XI
  • Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen als Sonden zum Nachweis von NK-3-Rezeptoren in kultivierten Zellen und Gewebeproben (z.B. Gewebeschnitten
  • Die Rezeptorautoradiographie (Rezeptorkartierung) von NK-3-Rezeptoren in kultivierten Zellen oder Gewebeproben wird in vitro wie von Kuhar in Abschnitt 8.1.1 bis 8.1.9 der Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, unter Verwendung von erfindungsgemäßen, radioaktiv markierten Verbindungen, die wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben hergestellt werden, beschrieben, durchgeführt.
  • Die Erfindung und die An und das Verfahren ihrer Herstellung und Anwendung werden nun in so vollständigen, klaren, präzisen und genauen Begriffen beschrieben, um es einem Fachmann auf diesem Gebiet zu ermöglichen, sie herzustellen und anzuwenden. Es ist auch ersichtlich, dass Vorstehendes die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschreibt und dass Modifikationen durchgeführt werden können, ohne den Geist oder den Umfang der vorliegenden Erfindung wie in den Ansprüchen dargelegt zu verlassen. Um den Gegenstand, der als Erfindung erachtet wird, besonders darzulegen und klar zu beanspruchen, vollenden die nachfolgenden Ansprüche diese Beschreibung.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00670001
    oder pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Salze oder pharmazeutisch annehmbare Solvate derselben, worin: Y Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Amino, Hydroxyl oder Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist oder Y geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen oder Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist, von denen jedes auf der Alkylkette mit einer Amino- oder Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist, worin jedes Alkyl unabhängig ein Niederalkyl darstellt; W Phenyl, Thienyl oder Pyridyl ist, von denen jedes mono- oder disubstituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtem Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino oder Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl ein geradkettiges oder . verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder W Phenyl(C1-C6)alkyl, Thienyl(C1-C6)alkyl oder Pyridyl(C1-C6)alkyl ist, worin der aromatische Teil derselben wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, geradkettigem oder verzweigtem Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino oder Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl geradkettig oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder W Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolindinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Azabicyclo[3.2.2]nonanyl, Isoindolinyl ist, worin jedes von diesen unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit Alkyl- oder Arylgruppen oder an einen aromatischen Ring kondensiert ist; oder W Stickstoff darstellt, der mono- oder disubstituiert ist mit Wasserstoff, geradkettigem oder verzweigtem Alkyl, bestehend aus 1–8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, enthaltend 3–8 Kohlenstoffatome, Alkylketten mit 1–6 Kohlenstoffatomen, die in jeder Position an einen Arylring angebunden sind, Alkylketten mit 1–6 Kohlenstoffatomen, die in jeder Position an ein Cycloalkyl, enthaltend 3–8 Kohlenstoffatome, Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl oder einen Heterozyklus mit aromatischem Charakter angebunden sind; oder W Sauerstoff darstellt, der substituiert ist mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3–8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder geradkettigem oder verzweigtem Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen;
    Figure 00680001
    worin A Stickstoff oder C-R1 darstellt; B Stickstoff oder C-R2 darstellt; C Stickstoff oder C-R3 darstellt; D Stickstoff oder C-R4 darstellt, mit der Maßgabe, dass dann, wenn alle vier von A, B, C und D vorhanden sind, mindestens eines, jedoch nicht mehr als zwei von A, B, C und D Stickstoff darstellen; und E Sauerstoff, Schwefel oder N-R5 darstellt; R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff; Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen; R5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist oder Phenyl, Thienyl oder Pyridyl darstellt, von denen jedes mono- oder disubstituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder geradkettigem oder verzweigtem Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen;
    Figure 00690001
    worin F Carbonyl, Methylen oder Ethylen darstellt; G Methylen oder eine Bindung ist, mit der Maßgabe, dass G dann eine Bindung darstellt, wenn F Ethylen ist; und Z Sauerstoff, Schwefel, N-C≡N oder zwei Wasserstoffatome darstellt; R6 Phenyl, Thienyl oder Pyridyl ist, von denen jedes mono- oder disubstituiert sein kann mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist, oder geradkettigem oder verzweigtem Niederalkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen; oder R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1–8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl, enthaltend 3–8 Kohlenstoffatome, darstellt, von denen jedes wahlweise mono- oder disubstituiert ist mit einem aromatischen Ring, worin jeder aromatische Ring wahlweise mono- oder disubstituiert ist, und zwar unabhängig, mit Halogen, Cyano, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen, Amino, mono- oder disubstituiertem Amino, worin der Substituent auf dem Stickstoff entweder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder geradkettigem oder verzweigtem Alkoxy mit 1–6 Kohlenstoffatomen; oder R6 Cycloalkyl darstellt, enthaltend 5–8 Kohlenstoffatome, worin das Cycloalkyl an einen aromatischen Ring in benachbarter Position kondensiert ist; R7 und R8 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen; oder R6 und R7 zusammengenommen einen 5, 6, 7 oder 8-gliedrigen Ring bilden, der mono- oder disubstituiert ist mit einer Arylgruppe oder einen fusionierten Arylring als Teil des 5, 6, 7 oder 8-gliedrigen Ringes, wie oben beschrieben, enthält, mit der Maßgabe, dass R6 und R7 zusammengenommen dann keinen Ring bilden, wenn G ein Methylen ist; oder R6 und R8 zusammengenommen einen 5, 6, 7 oder 8-gliedrigen Ring bilden können, der mono- oder disubstituiert ist mit einer Arylgruppe oder einen kondensierten Arylring als Teil des 5, 6, 7 oder 8-gliedrigen Ringes enthält.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich handelt um N-[(S)-1-Phenyl-1-propyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[(R)-1-Phenyl-1-propyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-((S)-1-Phenyl-1-propyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-((R)-1-Phenyl-1-propyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-(Diphenylmethyl)-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-(Diphenylmethyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-((S)-1-Phenyl-1-propyl)(2-phenylthieno[3,2-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)-ethyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)-butyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)-pentyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)-hexyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Diphenyl)-methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1,2-biphenyl)-ethyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1-Phenyl-2-cyclohexyl)-ethyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Indanyl-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)-isobutyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)-2-methylbutyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; 1-Isobutyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4- yl)keton; 1-(2-Methylphenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(2-Chlorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Methyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Propyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Butyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cyclopentyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Pentyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Benzyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cyclohexylmethyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Isopropyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino 2,3-b]pyridin-4-yl)keton; N-[1-(Phenyl)octyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; 1-(2-Methylbutyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; N-[1,3-(Diphenyl)propyl]-N-methyl-(2-phenylpyridinö[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1,4-(Diphenyl)butyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-ethyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-isopropyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-butyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-isobutyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-cyclopentyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-pentyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-cyclohexyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N,N-Dibenzyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-1-methylpropyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-1-methylbutyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-4-methylbutyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-cyclopentylmethyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-hexyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-cyclohexylmethyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-heptyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenylcyclopentyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenylcyclohexyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1-Phenyl-2-cyclopentyl)ethyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1,3-Diphenyl)propyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1,4-Diphenyl)butyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; 1-Phenyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cyclohexyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cyclopentylmethyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Hexyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(2-Fluorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(2-Trifluoromethylphenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(3-Methylphenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(4-Methylphenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(4-Fluorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridirio[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cycloheptyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(3-Chlorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(4-Chlorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 6,7-Dimethoxy-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 6,7-Dimethoxy-1-methyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 6,7-Dimethoxy-1-phenyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 6,7-Dimethoxy-3-methyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)keton; 2-[6,7-Dimethoxy-2-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)]-ethannitrilketon; N-[1-(4-Bromophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino 2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Fluorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Fluorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methoxyphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methoxyphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Chlorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Chlorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4- yl)carboxamid; N-[1-(3-Trifluoromethylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino [2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methylphenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methylphenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Fluorophenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Fluorophenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methoxyphenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methoxyphenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Chlorophenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Chlorophenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Trifluoromethylphenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Bromophenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Methylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Fluorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Methoxyphenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Chlorophenyl)methyl](2-phenylpyridino 2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Trifluoromethylphenyl)methyl](2-phenylpyridino 2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[ 1-(2-Methylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Fluorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Methoxyphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Chlorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Trifluoromethylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2,4-Dichlorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Fluorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Fluorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methoxyphenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methoxyphenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Chlorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Chlorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Trifluoromethylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Bromophenyl)methyl](2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)ethyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)butyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)pentyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)hexyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Diphenyl)methyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1,2-Diphenyl)ethyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1-Phenyl-2-cyclohexyl)ethyl]-N-methyl(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Indanyl-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)isobutyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenyl)-2-methylbutyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; 1-Isobutyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(2-Methylphenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(2-Chlorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Methyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Propyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Butyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cyclopentyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Pentyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Benzyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cyclohexylmethyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Isopropyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; N-[1-(Phenyl)octyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; 1-(2-Methylbutyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; N-[1,3-(Diphenyl)propyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1,4-(Diphenyl)butyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-ethyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-isopropyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-butyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-isobutyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-cyclopentyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Benzyl-N-pentyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-Methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenylcyclopentyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(Phenylcyclohexyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1-Phenyl-2-cyclopentyl)ethyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1,3-Diphenyl)propyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(1,4-Diphenyl)butyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; 1-Phenyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cyclohexyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cyclopentylmethyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Hexyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(2-Fluorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(3-Methylphenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(4-Methylphenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(4-Fluorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-Cycloheptyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(3-Chlorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 1-(4-Chlorophenyl)(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 6,7-Dimethoxy-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 6,7-Dimethoxy-l-methyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 6,7-Dimethoxy-l-phenyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 6,7-Dimethoxy-3-methyl-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)keton; 2-[6,7-Dimethoxy-2-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl)(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)]-ethannitril-keton; N-[1-(4-Bromophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Fluorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Fluorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methoxyphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methoxylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Chlorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Chlorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Trifluoromethylphenyl)ethyl]2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl-carboxamid; N-[1-(4-Methylphenyl)methyl]-N-methyl-[2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methylphenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Fluorophenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Fluorophenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methoxyphenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methoxyphenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Chlorophenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Chlorophenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Trifluoromethylphenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Bromophenyl)methyl]-N-methyl-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Methylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Fluorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Methoxyphenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Chlorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Trifluoromethylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Methylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Fluorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Methoxyphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Chlorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2-Trifluoromethylphenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(2,4-Dichlorophenyl)ethyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Fluorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Fluorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Methoxyphenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Methoxyphenyl)methyl](2-phenylpyridin [4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Chlorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Chlorophenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(3-Trifluoromethylphenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; N-[1-(4-Bromophenyl)methyl](2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)carboxamid; 4-Ethyl-4-phenyl-2-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazolin; 4-Isobutyl-4-phenyl-2-(2-phenylpyridino[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazolin; 4-Ethyl-4-phenyl-2-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)imidazolin; oder 4-Isobutyl-4-phenyl-2-(2-phenylpyridino[4,3-b]pyridin-4-yl)imidazolin.
  3. Alle stereoisomeren Formen einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und Mischungen derselben.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Verwendung bei der therapeutischen Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die mit der patogenen Neurokinin-3-Rezeptor-Aktivierung assoziiert ist.
  5. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, kombiniert mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff.
  6. Verwendung einer Verbindung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung oder Störung, verbunden mit der pathogenen Neurokinin-3-Rezeptor-Aktivierung.
  7. Verwendung einer Verbindung, wie in den Ansprüchen 1 bis 3 beschrieben, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Angstzuständen, Depression, Fettleibigkeit, Schmerz oder chronischen pulmonären obstruktiven Störungen.
  8. Verfahren zur Lokalisation von Neurokinin-3-Rezeptoren in einer Gewebeprobe, umfassend das In-Kontakt-Bringen einer detektierbar markierten Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit der Probe unter Bedingungen, die die Bindung der Verbindung an Neurokinin-3-Rezeptoren gestatten, Waschen der Probe zur Entfernung ungebundener Verbindung und Detektieren der gebundenen Verbindung.
  9. Verfahren zum Inhibieren der Bindung eines Neurokinins an einen Neurokinin-3-Rezeptor, das Verfahren umfassend das In-Kontakt-Bringen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit Zellen, die einen solchen Rezeptor exprimieren, in Anwesenheit eines Neurokinins, worin die Verbindung in einer ausreichenden Konzentration vorhanden ist, um das Neurokinin am Binden von Zellen zu hindern, welche einen klonierten humanen NK-3-Rezeptor in vitro exprimieren.
  10. Verfahren zum Ändern der Signal übermittelnden Aktivität von Neurokinin-3-Rezeptoren, das Verfahren umfassend das Exponieren von Zellen, welche solche Rezeptoren exprimieren, an eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in ausreichender Konzentration, um die Bindung des Neurokinins an die Zellen, die einen klonierten humanen Neurokinin-3-Rezeptor in vitro exprimieren, zu inhibieren.
  11. Verpackte pharmazeutische Zubereitung, umfassend die pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 5 in einem Behälter und Instruktionen für die Anwendung der Zubereitung, um einen Patienten zu behandeln, der an einer Störung leidet, die auf Neurokinin-3-Rezeptor-Antagonismus anspricht.
  12. Die verpackte pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 12, worin der Patient an Angstzuständen, Depression, Schizophrenie, Fettleibigkeit oder einer chronischen pulmonären obstruktiven Störung leidet.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Verbindung in einem Test auf die Neurokinin-3-Rezeptor-Bindung, der wie in Beispiel IX der Beschreibung dargestellt ausgeführt wird, einen IC50 von 1 Micromolar oder darunter aufweist.
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