DE60003943T2

DE60003943T2 - Trimegestone enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60003943T2
Application number: DE60003943T
Authority: DE
Inventors: Philippe Becourt; Robert Georges; Serge Segot Chicq
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-11-23
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2020-11-23
Also published as: US7732431B2; ATE245028T1; FR2801218B1; PT1235579E; JP5060005B2; JP2003514861A; DK1235579T3; EP1235579B1; WO2001037841A1; DE60003943D1; FR2801218A1; AU1869601A; US20070219169A1; ES2200978T3; EP1235579A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die Trimegeston, gegebenenfalls assoziiert mit einem Estrogen, enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Primärpräparate, die sie enthalten.
Trimegeston ist ein Steroid der Norpregnan-Reihe, 17alpha-Methyl-l7beta-(2-hydroxy-1-oxo-propyl)-etra-4,9-dien-3-on (21S), das für seine progestomimetische Aktivität bekannt ist. Es wurde erstmals in der europäischen Patentanmeldung EP-A-007823 beschrieben: Zahlreiche Publikationen weisen auf sehr interessante Eigenschaften dieses Progestomimetikum hin (Hormonsubstitutionsbehandlung der Menopause, Empfängnisverhütung). Diese Verbindung kann allein oder in Kombination mit einem Estrogen verwendet werden: D. Ross et al., Maturitas (1977) 28(1) 83–88 27 (Suppl.) 64-Al-Azzawi et al. Hum Reprod. (1999) 14(3) 636–641 – WO 9804269-A1 – WO 9804268-A1; WO 9804265-A1; WO 9804246-A1.
Die in EP-A-0007823 beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind insbesondere die, die auf oralem Weg verabreichbar sind, d.h. Tabletten, beschichtete Tabletten, Granulate, Briefchen und Kapseln. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach den klassichen Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Galenik bekannt sind, z.B. durch Feuchtgranulierung oder durch direktes Verpressen hergestellt werden. Andere pharmazeutische Zusammensetzungen, die Trimegeston enthalten, werden in den europäischen Anmeldungen EP-0722720-A1 und EP-0803250-A1 beschrieben.
Trimegeston ist in Pulverform ein Molekül, das gegenüber Licht sehr wenig empfindlich ist und bei Konservierung bei 70°C unter Inertgas 3 Monate stabil ist oder bei Konservierung in einem Pillenglas bei 50°C 6 Monate stabil ist. Trimegeston ist demnach als solches ein stabiles Molekül. Währenddessen können Stabilitätsprobleme während der Herstellung von Tabletten oder wenn die klassischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Trimegeston enthalten, bei 40°C (trockenes oder feuchtes Milieu) oder unter härteren Bedingungen konserviert werden, auftreten. Unter diesen Bedingungen beobachtet man insbesondere das Auftreten von 17alpha-Methyl-7beta-(1-hydroxy-2-oxo-propyl)-estra-4,9-dien-3-on (20S) des Epimeren 21R von Trimegeston oder auch von Oxopromegeston.
Um jedes Stabilitätsproblem zu vermeiden und um auf die derzeitig gültigen Normen auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zusammensetzungen zu reagieren, hat die Anmelderin eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die im wesentlichen auf dem Zusatz eines Puffers, dessen pH zwischen 2 und 5,5 liegt, sowie ein Verfahren zur anfänglichen feuchten Granulierung entwickelt. Andere Zusatzstoffe können vorteilhafterweise zugesetzt werden, um die Stabilität sowie andere Eigenschaften, die für eine Tablette erforderlich sind, zu verbessern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in fester Form, die für eine orale Verabreichung bestimmt ist und die Trimegeston und gegebenenfalls ein Estrogen oder mehrere Estrogene enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Puffer, dessen pH im wesentlichen zwischen 2 und 5,5 liegt, umfaßt. Die Messung des pH erfolgt zum Zeitpunkt der Einarbeitung des Puffers während der Durchführung des Herstellungsverfahrens.
Unter den Puffern, die es erlauben, einen pH zwischen 2 und 5,5 zu erhalten, kann man insbesondere den Puffer nennen, der durch Kombination von Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat gebildet wird, wobei die genannten Verbindungen gegebenenfalls in hydratisierter Form (Monohydrat oder Dihydrat) sind. Vorzugsweise ist der pH des Puffers im wesentlichen gleich 3.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß der Puffer aus einem Gemisch aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat besteht.
Gegenstand der Erfindung ist in besonderer Weise eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat im wesentlichen einen pH von 3 aufweist.
Das Trimegeston kann mit einem Estrogen assoziiert sein. Dieses Estrogen kann 17beta-Estradiol (Estradiol), Estradiolvalerat, Ethinylestradiol, Mestranol, Chinestranol, Östron, ein konjugiertes oder verestertes Estrogen, Estropipat oder auch ein Estrogen aus Pferden wie Premarin^® sein, wobei die genannten Verbindungen gegebenenfalls in hydratisierter Form vorliegen können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach in noch besonderer Weise die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert ist, die Trimegeston und ein Estrogen enthält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung; wie sie vorstehend definiert ist, in der das Estrogen 17beta-Estradiol, insbesondere in Form des Hemihydrats, ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen Premarin ist.
In dieser pharmazeutischen Zusammensetzung können mehrere Additive vorgesehen sein. In vorteilhafter Weise kann man ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Gleitmittel, ein oder mehrere Trübungsmittel, einen oder mehrere Chelatbildner und ein oder mehrere Verdünnungsmittel einarbeiten.
Als Bindemittel kann man Cellulose-Derivate, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose mit niedriger Viskosität (H.P.M.C.), Hydroxypropylcellulose (H.P.C.), Carboxymethylcellulose (C.M.C.), Methylcellulose (M.C.) oder auch Polyvidon, Stärke oder Gelatine nennen. Vorzugsweise wird das Bindemittel ein Cellulose-Derivat, insbesondere H.P.M.C., sein.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein oder mehrere Bindemittel, insbesondere ein Cellulose-Derivat, umfaßt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in ganz besonderer Weise die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulose-Derivat HPMC ist.
Unter den Gleitmitteln kann man das Stearat von Magnesium, von Calcium oder Zink, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, Polyethylenglykol (P.E.G.), Talk, Fettsäureester wie COMPRITOL^® oder MYVATEX^® nennen. Vorzugsweise wird das Gleitmittel Stearinsäure und/oder Talk sein.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in ganz besonderer Weise die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein oder mehrere Gleitmittel, insbesondere Stearinsäure und/oder Talk umfaßt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ganz besonders die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein oder mehrere Trübungsmittel, insbesondere TiO₂, umfaßt.
Als Chelatbildner kann man Zitronensäure, Ethylendiamin und Phenylalanin nennen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in ganz besonderer Weise die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem einen oder mehrere Chelatbildner, insbesondere EDTA, umfaßt.
Als Verdünnungsmittel kann man Maisstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Lactose, Mannit, Cellulose und Calcium-Derivate wie z.B. Dicalciumhydrogenphosphat nennen. Vorzugsweise ist das Verdünnungsmittel Maisstärke und/oder Lactose.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in ganz besonderer Weise die pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein oder mehrere Verdünnungsmittel wie z.B. Maisstärke und/oder Lactose umfaßt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) Trimegeston, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Estrogen, insbesondere Estradiol;
b) einen Puffer, der aus Zitronensäure und Dinatrium hydrogenphosphat besteht und dessen pH im wesentlichen 3 ist;
c) gegebenenfalls ein oder mehrere Bindemittel;
d) gegebenenfalls ein oder mehrere Gleitmittel;
e) gegebenenfalls ein oder mehrere Trübungsmittel;
f) gegebenenfalls einen oder mehrere Chelatbildner;
g) ein oder mehrere Verdünnungsmittel.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ganz besonders eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt (in Gew.-%):

– 0,05% bis 3% Trimegeston,
– 0,30% bis 5% Estrogen,
– 0% bis 6% eines Bindemittels wie HPMC,
– 0% bis 2% eines Trübungsmittels wie z.B. Titandioxid,
– 0,1% bis 2% eines Dinatriumhydrogenposphat/Zi tronensäure-Puffers, dessen pH bei der Durchführung des Herstellungsverfahrens im wesentlichen 3 ist,
– 0% bis 4% eines Gleitmittels wie Stearinsäure und/oder Talk,
– 0% bis 0,2% eines Chelatbildners wie EDTA,
– qs. Verdünnungsmittel.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,2 bis 0,8% Trimegeston enthält.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie vorstehend definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt (in Gew.-%):

– 0,4% Trimegeston, 3,2% Estradiol, 4% HPMC, 1% Titandioxid, 0,15% wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,4% Zitronensäuremonohydrat, 0,6% Stearinsäure, 1,2% Talk, 0,1% EDTA, 31% Maisstärke, q.s. Lactose.
– 0,8% Trimegeston, 3,2% Estradiol, 4% HPMC, 1% Titandioxid, 0,15% wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,4% Zitronensäuremonohydrat, 0,6% Stearinsäure, 1,2% Talk und 0,1% EDTA, 31% Maisstärke, q.s. Lactose.
– 0,25 mg Trimegeston, 2,0 mg Estradiol, 2,5 mg HPMC, 0,6 mg Titandioxid, 0,1 mg wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,25 mg Zitronensäuremonohydrat, 20 mg Maisstärke, 38,1 mg Lactose, 0,4 mg Stearinsäure, 0,8 mg Talk und 0,065 mg EDTA.
– 0,5 mg Trimegeston, 2,0 mg Estradiol, 2,5 mg HPMC, 0,6 mg Titandioxid, 0,1 mg wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,25 mg Zitronensäuremonohydrat, 20 mg Maisstärke, 37,85 mg Lactose, 0,4 mg Stearinsäure, 0,8 mg Talk und 0,065 mg EDTA.

Ein anderer Aspekt der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen. Dabei arbeitet man unter Verwendung der Technik der Feuchtgranulierung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren zur Herstellung von Tabletten gemäß der Erfindung, das die folgenden Stufen umfaßt:

1) Herstellung eines Granulats aus Estrogen und Trimegeston a) Vermischen von Estrogen und Trimegeston mit einem Bindemittel und einem oder mehreren Verdünnungsmitteln, dann b) Anfeuchten durch Zusatz einer wäßrigen Suspension, die den Puffer, wie er vorstehend definiert ist, ein Bindemittel und ein Trübungsmittel enthält, c) Trocknung, d) Kalibrieren,
2) Schmierung und
3) Verpressen.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzung, die die zwei Wirkstoffe enthält, stellt man vorab zwei Granulate her, die Trimegeston bzw. ein Estrogen enthalten, wobei die zwei Granulate vorher in der Stufe der Schmierung vermischt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren zur Herstellung von Tabletten gemäß der Erfindung, das die folgenden Stufen umfaßt:

1) Herstellung eines Estrogengranulats a) Vermischen von Estrogen mit einem Bindemittel und einem oder mehreren Verdünnungsmitteln, dann b) Anfeuchten durch Zusatz einer wäßrigen Suspension, die den Puffer, wie er vorstehend definiert wurde, ein Bindemittel und ein Trübungsmittel enthält, c) Trocknung, d) Kalibrieren;
2) Herstellung eines Trimegestongranulats a) Vermischen eines Bindemittels und eines Verdünnungsmittels oder mehrerer Verdünnungsmittel, dann b) Anfeuchten durch Zusatz – einer wäßrigen Suspension, die den Puffer, ein Bindemittel und ein Trübungsmittel enthält, – von Trimegeston, c) Trocknung, d) Kalibrierung;
3) Vermischen der Granulate von Estrogen und Trimegeston;
4) Schmierung und
5) Verpressen.

Das Primärpräparat kann das folgende sein:
Die erfindungsgemäßen Tabletten können in thermogeformte Plättchen (auch Blister genannt) eingesetzt sein. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft somit thermogeformte Plättchen, die die Tabletten aus Trimegeston, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, gemäß der Erfindung enthalten. Diese Tabletten liegen insbesondere in einer Anzahl von 28 vor.
In bevorzugter Weise werden die thermogeformten Plättchen in inerter Atmosphäre, insbesondere unter Stickstoff, in einen Beutel eingeschlossen.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Behandlung der Symptome der Menopause und zur Prävention der Osteoporose nach der Menopause interessant. Sie können auch als Kontrazeptivum verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Trimegeston, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Estrogen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die zur Behandlung der Symptome der Menopause und zur Prävention von Osteoporose bestimmt ist.
In Beispiel 6 werden verschiedene Verfahren der Verabreichung beschrieben und Gegenstand der Erfindung ist die Anwendung von Trimegeston, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Estrogen, zu Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung, die zur Behandlung der Symptome der Menopause bestimmt ist, wobei die Behandlung durch orale Verabreichung nach einem der Verfahren a) bis e) erfolgt:

a) – eine Estradiol-Tablette fortlaufend mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag während der ersten 14 bis 18 Tage, – und die erfindungsgemäße Tablette, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, die 10 bis 14 letzten Tage jedes Zyklus mit 28 Tagen (Zyklen mit 28 Tagen ohne Unterbrechung zwischen den Zyklen);
b) – eine Estradiol-Tablette mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag während der ersten 14 bis 18 Tage, – die erfindungsgemäße Tablette, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, die letzten 10 bis 14 Tage, wobei die Behandlung 2 bis 3 Tage pro Monat am Ende jedes Zyklus mit 28 Tagen angehalten wird (Zyklus mit 28 Tagen pro Monat);
c) – die Tablette gemäß der Erfindung, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, die ersten 10 bis 14 Tage, – und eine Estradiol-Tablette mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag die letzten 14 bis 18 Tage, wobei die Behandlung entweder ohne Unterbrechung zwischen dem Zyklus aus 28 Tagen oder mit einer Unterbrechung von 2 bis 3 Tagen pro Monat am Ende jedes Zyklus durchgeführt wird.;
d) – eine Estradiol-Tablette während der ersten 14 Tage mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag, – und die Tablette gemäß der Erfindung, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, während der letzten 11 Tage, wobei die Behandlung 5 bis 6 Tage am Ende jedes Zyklus mit 25 Tagen angehalten wird;
e) – die erfindungsgemäße Tablette, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, pro Tag ohne Unterbrechung der Behandlung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Trimegeston in Verbindung mit einem Estrogen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung als Kontrazeptivum. In diesem Fall verwendet man ein Verabreichungsverfahren der Estro-progestativen Zusammensetzung über 21 bis 25 Tage und mit einer Unterbrechung von 7 bis 3 Tagen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Verhütungsmethode durch Verabreichung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auf oralem Weg.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
BEISPIEL 1
Trimegeston-Tablette mit einer Dosis von 0,25 mg
0,25 mg Trimegeston, 2,0 mg Estradiol, 2,5 mg HPMC, 0,6 mg Titandioxid, 0,1 mg wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,25 mg Zitronensäuremonohydrat, 20 mg Maisstärke, 38,1 mg Lactose, 0,4 mg Stearinsäure, 0,8 mg Talk und 0,065 mg EDTA.
BEISPIEL 2
Trimegeston-Tablette mit einer Dosis von 0,5 mg
0,5 mg Trimegeston, 2,0 mg Estradiol, 2,5 mg HPMC, 0,6 mg Titandioxid, 0,1 mg wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,25 mg Zitronensäuremonohydrat, 20 mg Maisstärke, 37,85 mg Lactose, 0,4 mg Stearinsäure, 0,8 mg Talk und 0,065 mg EDTA.
BEISPIEL 3
Herstellung von Tabletten, die 0,500 mg Trimegeston und 2,0 mg Estradiol enthalten

A) Trimegeston-Granulat (0,500 mg) - Stufe 1: Herstellung der Pufferlösung Man gibt zu 10 1 Wasser 0,080 kg Na₂HPO₄ und 0,200 kg Zitronensäuremonohydrat und rührt bis zur vollständigen Auflösung. – Stufe 2: Herstellung der Lösung B Man gibt zu der vorstehenden Lösung (6,170 kg) 0,640 kg Methylhydroxypropylcellulose 3 cp und rührt bis zur vollständigen Auflösung. – Stufe 3: Herstellung der Suspension C Man gibt zur Lösung B 0,800 kg mikronisiertes Trimegeston und 0,480 kg mikronisiertes Titandioxid und hält bis zur vollständigen Dispersion unter Rühren. – Stufe 4: Trockenes Mischen von Pulvern Man vermischt die folgenden Bestandteile: Methylhydroxypropylcellulose (H.P.M.C.) 3 cp (1,360 kg), Maisstärke (16,400 kg) und Lactosemonohydrat (51,040 kg). – Stufe 5: Feuchtgranulierung Man gießt die Suspension der Stufe 3 (8,090 kg) auf das Pulvergemisch der Stufe 4 und fügt 4,11 kg der restlichen Lösung von Stufe 1 zu. – Stufe 6: Das feuchte Granulat wird dann bei 50°C getrocknet, danach kalibriert.
B) Estradiol-Granulat (2 mg) Man arbeitet wie bei Trimegeston, wobei sich die Einführung von Estradiol in Stufe 4 vollzieht. Es werden 3,2 kg Estradiol verwendet.
C) Herstellung von Tabletten, die die zwei Wirkstoffe enthalten (Stufe der Schmierung) Man vermischt die feuchten Granulate aus 0,500 mg Trimegeston (51,04 kg) und 2 mg Estradiol (51,04 kg), dann führt man das Gemisch ein, das aus 0,640 kg mikronisierter Stearinsäure und 1,28 kg Talk besteht.

BEISPIEL 4
Stabilitäts-Vergleichsversuch
Tablette a (Puffer pH 3): Trimegeston 1 mg, Estradiolhemihydrat 2,0747 mg, Hypromellose 3 cps 3,0 mg, Titandioxid 0,6 mg, Dinatriumhydrogenphosphat 0,0874 mg, Zitronensäuremonohydrat 0,2504 mg, Maisstärke 22 mg, Lactose 44,4875 mg, Magnesiumstearat 0,5 mg und Talk 1,0 mg: Gesamtmasse 75,0 mg.
Tablette b (Puffer pH 5): Trimegeston 1 mg, Estradiolhemihydrat 2,0747 mg, Hypromellose 3 cps 3,0 mg, Titanoxid 0,6 mg, Dinatriumhydrogenphosphat 0,219 mg, Zitronensäuremonohydrat 0,153 mg, Maisstärke 22 mg, Lactose 44,4533 g, Magnesiumstearat 0,5 mg und Talk 1,0 mg: Gesamtmasse 75,0 mg.
Diese zwei Tabletten werden 15 Tage bei 70°C in einer Phiole, die mit einem Polyethylenstopfen verschlossen ist, gehalten. Das Ziel dieser Untersuchung ist es, durch HPLC die Abbauprodukte, insbesondere (17beta-(1-Hydroxy-2-oxo-propyl)estra-4,9-dien-3-on (20S) (Produkt X) zu bestimmen. Die Nachweisgrenze ist 0,3%).
Diese Untersuchung kann beweisen, daß die Stabilität nicht allein durch das Vorliegen von Zitronensäure bedingt ist, sondern gleichermaßen auf der Wirkung des pH beruht.
BEISPIEL 5
Zusammensetzung des Blisters und des Beutels
Die thermogeformten Plättchen bestehen insbesondere aus:

– einer transparenten Polyvinyl(chlorid-acetat)-Folie (PVC) mit einer Dicke von 200 μm und
– einer Aluminiumfolie, bestehend von der äußeren Seite zu der inneren Seite aus:
– einem Schutzlack (Nitrocellulose),
– einer Aluminiumfolie mit einer Dicke von 20 μm,
– einem thermoversiegelbaren blauen Lack (Vinyl/Acryl),
– einem farblosen thermoversiegelbaren Lack (Vinyl/Acryl).

Darüber hinaus ist der Beuten insbesondere ein dreischichtiger Beutel, bestehend von der äußeren Fläche zu der inneren Fläche aus:

– einem Polyurethanfilm,
– einer Aluminiumfolie mit einer Dicke von 9 μm,
– einem Laminierungsmittel (Polyurethan),
– einem Polyurethanfilm mit einer Dicke von 40 μm.

BEISPIEL 6
Verabreichungsschema für die Kombination
Trimegeston/Estradiol im Fall der Behandlung der Symptome nach der Menopause und der Prävention von Osteoporose Orale Verabreichung einer Estradiol-Tablette fortgesetzt (Zyklen mit 28 Tagen ohne Unterbrechung zwischen den Zyklen) mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag und der erfindungsgemäßen Tablette, die Trimegeston enthält, die 10 bis 14 letzten Tage jedes Zyklus mit 28 Tagen mit einer Dosis von 0,05 bis 2 mg pro Tag.
Orale Verabreichung einer Estradiol-Tablette 28 Tage pro Monat mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag und der erfindungsgemäßen Tablette, die Trimegeston enthält, die 10 bis 14 letzten Tage der Verabreichung des Estradiols mit einer Dosis von 0,05 bis 2 mg pro Tag. Die Behandlung wird 2 bis 3 Tage pro Monat am Endes jedes Zyklus mit 28 Tagen angehalten.
Orale Verabreichung einer Estradiol-Tablette 28 Tage pro Monat mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag und der erfindungsgemäßen Tablette, die Trimegeston enthält, die 14 bis 18 ersten Tage der Verabreichung des Estradiols mit einer Dosis von 0,05 bis 2 mg. pro Tag. Die Behandlung wird ohne Unterbrechung zwischen jedem Zyklus mit 28 Tagen fortgesetzt oder es erfolgt ein Unterbrechung von 2 bis 3 Tagen pro Monat am Ende jedes Zyklus.
Orale Verabreichung des Estradiols 25 Tage pro Monat mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag und des Trimegestons in einer Dosis von 0,05 bis 2,5 mg pro Tag während der letzten 11 Tage der Verabreichung des Estradiols. Die Behandlung wird für 5 bis 6 Tage am Ende jedes Zyklus mit 25 Tagen angehalten.
Fortgesetzte kontinuierliche orale Verabreichung von Estradiol in einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag und von Trimegeston mit einer Dosis von 0,05 bis 2,5 mg pro Tag. Es gibt keine Unterbrechung der Behandlung.
Kontinuierliche orale Verabreichung von Estradiol in einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag und von Trimegeston mit einer Dosis von 0,025 g während 21 bis 25 Tagen, dann 7 bis 3 Tage lang Unterbrechung.
In all diesen Behandlungsverfahren kann man, wenn man gleichzeitig die zwei Wirkstoffe verabreichen muß, verwenden:

– entweder eine klassische Estradiol-Tablette und eine Trimegeston-Tablette gemäß der Erfindung, oder
– eine erfindungsgemäße Tablette aus dem Gemisch Estradiol/Trimegeston.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung in fester Form, die für eine orale Verabreichung bestimmt ist und die Trimegeston und gegebenenfalls ein Estrogen oder mehrere Estrogene enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Puffer, dessen pH im wesentlichen zwischen 2 und 5,5 liegt, umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Puffer aus einem Gemisch aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat besteht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat im wesentlichen einen pH von 3 aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Trimegeston und ein Estrogen enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen 17-beta-Estradiol, insbesondere in Form des Hemihydrats, ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Estrogen Premarin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein oder mehrere Bindemittel umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel ein Cellulose-Derivat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulose-Derivat HPMC ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein oder mehrere Gleitmittel umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel Stearinsäure und/oder Talk ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein oder mehrere Trübungsmittel, insbesondere TiO₂, umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem einen oder mehrere Chelatbildner umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Chelatbildner EDTA ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein oder mehrere Verdünnungsmittel wie z.B. Maisstarke und/oder Lactose umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt: a) Trimegeston, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Estrogen, insbesondere Estradiol; b) einen Puffer, der aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat besteht und dessen pH im wesentlichen 3 ist; c) gegebenenfalls ein oder mehrere Bindemittel; d) gegebenenfalls ein oder mehrere Gleitmittel; e) gegebenenfalls ein oder mehrere Trübungsmittel; f) gegebenenfalls einen oder mehrere Chelatbildner; g) ein oder mehrere Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt (in Gew.-%): 0,05% bis 3% Trimegeston, 0,30% bis 6% Estrogen, 0% bis 6% eines Bindemittels wie HPMC, 0% bis 2% Titandioxid, 0,1% bis 2% eines Puffers, der aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat besteht und dessen pH im wesentlichen 3 ist, 0% bis 4% Stearinsäure und/oder Talk, 0% bis 0,2% eines Chelatbildners wie z.B. EDTA, q.s. Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,2 bis 0,8% Trimegeston enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt (in Gew.-%). 0,4% Trimegeston, 3,2% Estradiol, 4% HPMC, 1% Titandioxid, 0,15% wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,4% Zitronensäuremonohydrat, 31% Maisstärke, 0,6% Stearinsäure, 1,2% Talk, 0,1% EDTA, q.s. Lactose.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt (in Gew.-%): 0,8% Trimegeston, 3,2% Estradiol, 4% HPMC, 1% Titandioxid, 0,15% wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,4% Zitronensäuremonohydrat, 31% Maisstärke, 0,6% Stearinsäure, 1,2% Talk, 0,1% EDTA, q.s. Lactose.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit 65 mg nach einem der Ansprüche l bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt: 0,25 mg Trimegeston, 2,0 mg Estradiol, 2,5 mg HPMC, 0,6 mg Titandioxid, 0,1 mg wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,25 mg Zitronensäuremonohydrat, 20 mg Maisstärke, 38,1 mg Lactose 0,4 mg Stearinsäure, 0,8 mg Talk, 0,065 mg EDTA.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit 65 mg nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt: 0,5 mg Trimegeston, 2,0 mg Estradiol, 2,5 mg HPMC, 0,6 mg Titandioxid, 0,1 mg wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat, 0,25 mg Zitronensäuremonohydrat, 20 mg Maisstärke, 37,85 mg Lactose 0,4 mg Stearinsäure, 0, 8 mg Talk, 0,065 mg EDTA.
Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Feuchtgranulierung arbeitet.
Verfahren nach Anspruch 23, das die folgenden Stufen umfaßt: 1) Herstellung eines Granulats aus Estrogen und Trimegeston, a) Vermischen von Estrogen und Trimegeston mit einem Bindemittel und einem oder mehreren Verdünnungsmitteln, dann b) Anfeuchten durch Zusatz einer wäßrigen Suspension, die den Puffer, wie er in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, ein Bindemittel und ein Trübungsmittel enthält, c) Trocknung, d) Kalibrieren, 2) Schmierung und 3) Verpressen.
Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man im voraus 2 Granulate, die Trimegeston bzw. ein Estrogen enthalten, herstellt und die zwei Granulate vor der Stufe der "Schmierung" vermischt werden.
Verfahren nach Anspruch 25, das die folgenden Stufen umfaßt: 1) Herstellung eines Estrogen-Granulats a) Vermischen von Estrogen mit einem Bindemittel und einem oder mehreren Verdünnungsmitteln, dann b) Anfeuchten durch Zusatz einer wäßrigen Suspension, die den Puffer, wie er in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert ist, ein Bindemittel und ein Trübungsmittel enthält, c) Trocknung, d) Kalibrieren, 2) Herstellung eines Trimegeston-Granulats a) Vermischen eines Bindemittels und eines Verdünnungsmittels oder mehrerer Verdünnungsmittel, dann b) Anfeuchten durch Zusatz einer wäßrigen Suspension, die den Puffer, ein Bindemittel und ein Trübungsmittel enthält, von Trimegeston, c) Trocknung, d) Kalibrierung, 3) Vermischen der Granulate von Estrogen und Trimegaston, 4) Schmierung und 5) Verpressen.
Thermogeformtes Plättchen, das die Tabletten, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert sind, umfaßt.
Thermogeformtes Plättchen nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß es in inerter Atmosphäre und insbesondere unter Stickstoff, in einem Beutel eingeschlossen ist.
Verwendung von Trimegeston, gegebenenfalls in Verbindung mit Estrogen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, die zur Behandlung der Symptome der Menopause und zur Prävention von Osteoporose bestimmt ist.
Anwendung nach Anspruch 29 von Trimegeston, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Estrogen, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 22 definiert ist, die zur Behandlung der Symptome der Menopause bestimmt ist, wobei die Behandlung durch orale Verabreichung nach einem der Verfahren a) bis e) erfolgt: a) – eine Estradiol-Tablette fortlaufend mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag während der ersten 14 bis 18 Tage, die Tablette, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, die 10 bis 14 letzten Tage jedes Zyklus mit 28 Tagen (Zyklen mit 28 Tagen ohne Unterbrechung zwischen den Zyklen); b) – eine Estradiol-Tablette mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag während der ersten 14 bis 18 Tage, die Tablette, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, die letzten 10 bis 14 Tage, wobei die Behandlung 2/3 Tage pro Monat am Ende jedes Zyklus mit 28 Tagen angehalten wird (Zyklus mit 28 Tagen pro Monat); c) – die Tablette, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, die ersten 10 bis 14 Tage, und eine Estradiol-Tablette mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag die letzten 14 bis 18 Tage, wobei die Behandlung entweder ohne Unterbrechung zwischen jedem Zyklus aus 28 Tagen oder mit einer Unterbrechung von 2 bis 3 Tagen pro Monat am Ende jedes Zyklus durchgeführt wird; d) – eine Estradiol-Tablette während der ersten 14 Tage mit einer Dosis von 0,5 bis 2 mg pro Tag, und die Tablette, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, während der letzten 11 Tage, wobei die Behandlung 5 bis 6 Tage am Ende jedes Zyklus mit 25 Tagen angehalten wird; e) – die Tablette, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, die Trimegeston (0,025 bis 2 mg pro Tag) und Estradiol (0,5 bis 2 mg pro Tag) enthält, pro Tag ohne Unterbrechung der Behandlung.
Verwendung des Trimegestons in Verbindung mit einem Estrogen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 als Kontrazeptivum.