DE60005193T2 - Verfahren zum herstellen von 5-und/oder 6-substituierten-2-hydroxybenzöesäureestern - Google Patents
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Description
- ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
- 2-Hydroxybenzoesäureester sind nützliche Ausgangsmaterialien für die Synthese von Naturprodukten, z.B. F. M. Hauser, et al., Synthesis 1980, 72, oder die Herstellung von fungiziden Benzophenonen, wie sie in
US 5,773,663 beschrieben sind. Verfahren zur Herstellung dieser 2-Hydroxybenzoesäureester sind bekannt, d.h. G. Schill, et al., Synthesis, 1980, 814 oder Y. Hamada, et al., Tetrahedron, Bd. 47 (1991), 8635. Diese bekannten Verfahren beinhalten jedoch mehrere Schritte sowie die Verwendung von korrosiven oder giftigen Reaktionspartnern und sind außerdem für die großtechnische Herstellung oder für Produktionsbedingungen im wirtschaftlichen Maßstab nicht günstig. - Bei den oben in Synthesis und Tetrahedron genannten zweistufigen Synthesen ist die Isolation der Zwischenprodukte erforderlich, was zu einer übermäßig großen Lösungsmittelbelastung der Umwelt führt. Außerdem sind bei diesen Synthesen gasförmiger HCl und eine getrennte Oxidation, bei der Oxidationsmittel wie Br2 oder CuCl2 verwendet werden, erforderlich.
- Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein wirksames, effektives, einstufiges Verfahren zur Herstellung von 5- und/oder 6-substituierten-2-Hydroxybenzoesäureestern bereitzustellen, das sich für die großtechnische Herstellung oder für Produktionsbedingungen im wirtschaftlichen Maßstab eignet.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines wirksamen Mittels zur Gewinnung eines substituierten 2-Hydroxybenzoesäureesters in guter Ausbeute unter relativ milden Reaktionsbedingungen aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien und Reagentien.
- Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer umweltfreundlichen, für wirtschaftliche Maßstäbe geeigneten Quelle für substituierte 2-Hydroxybenzoesäureester für die Herstellung wichtiger Fungizide für phytopathogene Anwendungen und die fortschreitende Erforschung der Naturproduktsynthese. Diese sowie weitere Ziele und Merkmale der Erfindung werden aus der folgenden genaueren Beschreibung ersichtlich.
- DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt ein einstufiges Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ibereit,
in der R C1-C6-Alkyl bedeutet und
R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel IIin der R C1-C6-Alkyl bedeutet und X Halogen oder OCOCH3 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
in der R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl bedeuten und die Verbindung der Formel III cis, trans oder eine Mischung davon darstellen soll, in Gegenwart eines C1-C4-Carbonsäuresalzes und eines Lösungsmittels umsetzt.
- Die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Herstellung einer fungiziden Benzophenonverbindung wird ebenfalls bereitgestellt.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Substituierte 2-Hydroxybenzoesäureester der Formel I eignen sich als wesentliches Ausgangsmaterial bei der Naturproduktsynthese und der Herstellung wichtiger Benzophenon-Fungizide. Mit solchen Fungiziden können die Landwirte Nahrungsmittelprodukte und Futtergetreide in Spitzenqualität für dem amerikanischen Konsumenten sowie die ganze Welt produzieren. Praktisch alle Saatgüter für den in den Vereinigten Staaten angebauten Mais und Weizen und beinahe ein Drittel der Sojabohnen werden mit Fungiziden behandelt. Die effiziente Herstellung solcher fungizider Wirkstoffe auf umweltfreundliche Weise ist daher äußerst wünschenswert.
- Es wurde nun gefunden, daß sich 5- und/oder 6-substituierte 2-Hydroxybenzoesäureester der Formel I in einem einstufigen Verfahren aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien unter relativ milden Reaktionsbedingungen herstellen lassen und so günstig im großen wirtschaftlichen Maßstab produziert werden können. Vorteilhafterweise wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verwendung von korrosiven gasförmigem HCl vermieden, wodurch sich Oxidationsmittel wie Br2 und CuCl2 erübrigen.
- Bevorzugte Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen R1 C1-C4-Alkyl und R2 Wasserstoff bedeutet. Stärker bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R1 Methyl und R2 Wasserstoff bedeutet.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel II, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Verwendung werden, sind solche Verbindungen, bei denen X Halogen bedeutet. Stärker bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel II, in der X Cl bedeutet.
- Verbindungen der Formel III können in cis- oder trans-Konfiguration oder als Mischung dieser Konfigurationen dargestellt werden. In der Beschreibung und den Ansprüchen beinhalten Verbindungen, die der Formel III gehorchen, das cis-Isomer, das trans-Isomer oder eine ihrer Mischungen.
- Der Ausdruck Halogen bedeutet in der Beschreibung und den Ansprüchen Cl, Br, F oder I.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein β-Ketoester der Formel II mit einem α,β-ungesättigten Aldehyd der Formel III in Gegenwart eines C1-C4-Carbonsäuresalzes, vorzugsweise von ungefähr 1,0–2,0 Moläquivalenten, stärker bevorzugt 1,0–1,5 Moläquivalenten, und eines Lösungsmittels, vorzugsweise einem C1-C6-Alkanol, einer C1-C4-Carbonsäure oder einer Mischung davon, stärker bevorzugt Methanol, Ethanol, Essigsäure oder einer Mischung davon, unter Bildung des erwünschten Produkts der Formel I umgesetzt. Die Reaktion wird im Flußdiagramm I dargestellt, in dem M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall bedeutet.
- Flußdiagramm I
- Das Hydroxybenzoesäureesterprodukt der Formel I läßt sich mit traditionellen Isolierungsverfahren wie Fällung, Abdekantieren, Filtration, Extraktion, chromatographische Trennung und dergleichen, vorzugsweise Filtration oder Extraktion, isolieren.
- Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Reaktionsgeschwindigkeit direkt zur Reaktionstemperatur proportional, d.h., daß die Reaktionsgeschwindigkeit mit steigender Temperatur zunimmt. Übermäßig hohe Reaktionstemperaturen können jedoch zu einem Abbau und zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten führen und so die Produktausbeute und -reinheit verringern. Geeignete Reaktionstemperaturen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 25°C bis 125°C, stärker bevorzugt 75° bis 120°, liegen.
- Säuresalze, die sich für das erfindungsgemäße Verfahren eignen, sind Salze aliphatischer Säuren, vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von C1-C4-Carbonsäuren, stärker bevorzugt Alkalimetall essigsäuresalze, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat.
- Zu den geeigneten Lösungsmitteln für das erfindungsgemäße Verfahren zählen polare Lösungsmittel, vorzugsweise protische Lösungsmittel wie C1-C6-Alkanole, C1-C4-Carbonsäuren oder eine Mischung davon, stärker bevorzugt Methanol, Ethanol, Essigsäure oder deren Mischungen.
- Bei der tatsächlichen Durchführung wird der β-Ketoester der Formel II und der α,β-ungesättigte Aldehyd der Formel III mit 1,0 bis 2,0, vorzugsweise 1,0 bis 1,5, stärker bevorzugt 1,2, Moläquivalenten eines C1-C4-Carbonsäuresalzes, vorzugsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes, stärker bevorzugt eines Alkalimetallacetats in einem Lösungsmittel, vorzugsweise einem protischen Lösungsmittel, stärker bevorzugt einem C1-C4-Alkanol, einer C1-C4-Carbonsäure oder einer Mischung davon, bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise 25°C bis 125°C, stärker bevorzugt 75°C bis 120°C, vermischt und bildet so den erwünschten 5- und/oder 6-substituierten 2-Hydroxybenzoesäureester der Formel I.
- Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von Naturprodukten und der Herstellung von Benzophenon-Fungiziden. Dementsprechend läßt sich in einer Ausführungsform der Erfindung eine Verbindung der Formel I, die aus den Verbindungen der Formel II und III in einem einstufigen Verfahren wie oben beschrieben hergestellt wurde, bequem dadurch in eine fungizide Benzophenonverbindung der Formel IV umwandeln, daß man die Verbindung der Formel I mit einem Di(C1-C6-alkyl)sulfat in Gegenwart einer Base alkyliert und so ein entsprechendes Alkoxyderivat der Formel V bildet, das Derivat der Formel V in Gegenwart einer wäßrigen Säure oder wäßrigen Base hydrolysiert und so die entsprechende Carbonsäureverbindung der Formel VI bildet, die Verbindung der Formel VI mit einem Chlorierungsmittel wie SOCl2 umsetzt, wodurch man das Säurechlorid der Formel VII bildet, und das Säurechlorid der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII in Gegenwart einer Lewis-Säure und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, wodurch man zu dem fungiziden Produkt der Formel IV gelangt. Die Reaktionsabfolge ist in dem Flußdiagramm II dargestellt, wobei R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl bedeuten.
- Flußdiagramm II
- Verbindungen der Formel IV, ihre Verwendung als Fungizide und Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV sind in
US 5,773,663 und in der am 20. August 1997 eingereichten anhängigen Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 08/914,966 beschrieben. - Zum besseren Verständnis der Erfindung folgen nun die unten angeführten Beispiele. Diese Beispiele dienen lediglich der Erläuterung und sind keineswegs als einschränkend zu verstehen.
- Der Ausdruck NMR bedeutet kernmagnetische Resonanzspektroskopie. Falls nicht anders erwähnt handelt es sich bei allen Teilen um Gewichtsteile.
- BEISPIEL 1 Herstellung von 2-Hydroxy-6-methylbenzoesäureethylester
- Eine Mischung aus Crotonaldehyd (21,0 g, 0,30 mol) und wasserfreiem Natriumacetat (25,0 g, 0,30 mol) in Eisessig wird unter Rühren unter N2 auf Rückflußtemperatur erhitzt, tropfenweise im Verlauf von 2,25 Stunden mit Chloracetoessigsäureethylester (41,1 g, 95%, 0,25 mol) versetzt, 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Hexanen verdünnt, nacheinander mit Wasser und wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen, und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als Öl erhält, 41,0 g, Reinheit: 71,4% (Ausbeute 65%), Charakterisierung durch NMR-Analyse.
- BEISPIEL 2 Herstellung von 2-Hydroxy-5-methylbenzoesäureethylester
- Eine Mischung aus 2-Methylacrolein (22,8 g, 92%, 0,30 mol), 2-Chloracetoessigsäureethylester (41,1 g, 95%, 0,25 mol) und wasserfreiem Natriumacetat (24,6 g, 0,30 mol) in Essigsäure wird unter Rühren unter N2 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch man zu einem Rückstand gelangt. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als Öl erhält, 44,2 g, Reinheit: 71,9 (Ausbeute 70,6%), Charakterisierung durch NMR-Analyse.
- BEISPIEL 3–11 Herstellung von 5- und/oder 6-substituierten 2-Hydroxybenzoesäureestern
- Geht man im wesentlichen wie in Beispiel 1 und 2 oben unter Verwendung des entsprechenden Ketoesters und α,β-ungesättigten Aldehyds vor, so erhält man die folgenden, in Tabelle I dargestellten 2-Hydroxybenzoesäureester.
- Tabelle 2
- BEISPIEL 12 Herstellung von 2-Hydroxy-6-methylbenzoesäureethylester über 2-Acetoxyacetoessigsäureester
- Bei diesem Beispiel wird 2-Acetoxyacetoessigsäureethylester dadurch hergestellt, daß man eine Mischung aus 2-Chloracetoessigsäureethylester (95,5 g, 95%, 0,58 mol) und Natriumacetat (57,0 g, 0,7 mol) in Essigsäure 16 Stunden lang unter N2 auf Rückflußtemperatur erhitzt und den Ansatz im Vakuum einengt, wodurch man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Hexanen verdünnt, nacheinander mit Wasser und wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt, wodurch man 82 g eines Öls, das durch NMR- und Massenspektrumanalyse als 2-Acetoxyacetoessigsäureethylester identifiziert wurde.
- Ein Teil des so erhaltenen 2-Acetoxyacetoessigsäureethylesters (19,0 g, theoret. 0,1 mol) wird ohne weitere Reinigung mit Crotonaldehyd (10,0 g, 0,14 mol) und Natriumacetat (3,0 g, 0,036 mol) in Essigsäure vermischt und 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Hexanen verdünnt, nacheinander mit Wasser und wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als Öl erhält, 16,6 g, Reinheit 41% (Ausbeute 37,8%), Charakterisierung durch NMR-Analyse.
Claims (11)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Iin der R C1-C6-Alkyl bedeutet und R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
in der R C1-C6-Alkyl bedeutet und X Halogen oder OCOCH3 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
in der R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl bedeuten, in Gegenwart eines C1-C4-Carbonsäuresalzes und eines Lösungsmittels umsetzt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Lösungsmittel um ein C1-C6-Alkanol, eine C1-C4-Carbonsäure oder eine Mischung davon handelt.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei es sich bei dem Lösungsmittel um Methanol, Ethanol, Essigsäure oder eine Mischung davon handelt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem C1-C4-Carbonsäuresalz um ein Natrium- oder Kaliumsalz handelt.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei es sich bei dem Salz um Natriumacetat handelt.
- Verfahren nach Anspruch 1 mit einer Verbindung der Formel II, in der X Halogen bedeutet.
- Verfahren nach Anspruch 6 mit einer Verbindung der Formel II, in der X Cl bedeutet.
- Verfahren nach Anspruch 1 mit einer Verbindung der Formel III, in der R1 Methyl bedeutet und R2 H bedeutet.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Lösungsmittel um Essigsäure, Ethanol oder eine Mischung davon handelt.
- Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R Ethyl bedeutet, R1 Methyl bedeutet und R2 H bedeutet.
- Verfahren zur Herstellung einer fungiziden Benzophenon-Verbindung der Formel IVin der R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1-C4-Alkyl bedeuten und R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig C1-C6-Alkyl bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I
in der R, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung aufweisen, bildet, b) die Verbindung der Formel I mit einem Di(C1-C6-alkyl)sulfat in Gegenwart einer Base alkyliert und so eine Verbindung der Formel V
in der R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, bildet, c) die Verbindung der Formel V in einer wäßrigen Säure oder wäßrigen Base hydrolisiert und so die Verbindung der Formel VI
in der R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, bildet, d) Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit Thionylchlorid, wodurch man die Verbindung der Formel VII
in der R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen aufweisen, bildet, sowie e) Umsetzen der Verbindung der Formel VII mit mindestens einem Moläquivalent einer Verbindung der Formel VIII
in der R4, R5 und R6 jeweils unabhängig C1-C6-Alkyl bedeuten, in Gegenwart einer Lewis-Säure und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wodurch man zu der erwünschten fungiziden Benzophenon-Verbindung der Formel IV gelangt.
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