DE60005526T2 - Verwendung von 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes - Google Patents

Verwendung von 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes Download PDF

Info

Publication number
DE60005526T2
DE60005526T2 DE60005526T DE60005526T DE60005526T2 DE 60005526 T2 DE60005526 T2 DE 60005526T2 DE 60005526 T DE60005526 T DE 60005526T DE 60005526 T DE60005526 T DE 60005526T DE 60005526 T2 DE60005526 T2 DE 60005526T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
receptor
acid
human
ibs
fluoronaphth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60005526T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60005526D1 (de
Inventor
Smith Gordon Royston BAXTER
Anthony Richard Royston BORMAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmagene Laboratories Ltd
Original Assignee
Pharmagene Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9918058.0A external-priority patent/GB9918058D0/en
Priority claimed from GB0003228A external-priority patent/GB0003228D0/en
Application filed by Pharmagene Laboratories Ltd filed Critical Pharmagene Laboratories Ltd
Publication of DE60005526D1 publication Critical patent/DE60005526D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60005526T2 publication Critical patent/DE60005526T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Serotonin, das auch als 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bezeichnet wird, ist ein Neurotransmitter, der unterschiedliche und komplexe pharmakologische Eigenschaften aufweist. 5-HT wirkt über eine Anzahl von diskreten 5-HT-Rezeptoren. Derzeit sind vierzehn Unterarten von Serotonin-Rezeptoren bekannt und in sieben Familien, von 5-HT1 bis 5-HT7, unterteilt. Innerhalb der 5-HT2-Familie existieren die Unterarten 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT2C. Die Nomenklatur und Klassifizierung der 5-HT-Rezeptoren wurde von Martin und Humphrey, Neuropharm. 33, 261–273 (1994) sowie Hoyer et al., Pharm. Rev. 46, 157–203 (1994) erläutert.
  • 5-HT2B-Rezeptoren, die anfänglich als 5-HT2F oder Serotonin-ähnliche Rezeptoren bezeichnet wurden, wurden erstmals im aus Ratten isolierten Magenfundus charakterisiert (Clineschmidt et al.,). Pharmacol. Exp. Ther. 235, 696–708 (1985); und Cohen und Wittenauen,). Cardiovasc. Pharmacol. 10, 176–181 (1987)).
  • Die WO97/44326 und die US-A-5.863.924 beschreiben Arylpyrimidin-Derivate und deren Verwendung als selektive 5-HT2B-Antagonisten. Unter den zahlreichen beschriebenen Zusammensetzungen wird auch 2-Amino-4-(4-fluornaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidin erwähnt. Bonhaus et al. berichten im Br. J. Pharmacol. (127, 1075–1082, (1999)), dass diese Zusammensetzung (RS127445) ein selektiver 5-HT2B-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität ist.
  • IBS ist eine häufig vorkommende Erkrankung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie chronische und wiederholt auftretende Magen-Darm-Symptome wie z. B. veränderte Darmfunktion, Schmerzen, Blähungen, Völlegefühl und Verstopfung und/oder Durchfall hervorruft, für die es jedoch keine offensichtlichen biochemische oder strukturellen Ursachen gibt. IBS ist nicht mit einer allgemeinen Verschlechterung im Gesundheitszustand verbunden. Obwohl die Ursache für IBS nicht bekannt ist, wird die Erkrankung oft mit Stress oder Angst in Verbindung gebracht.
  • Humphrey et al. erläutern in Aliment. Pharmacol. Ther. 13, 31–38 (1999) das therapeutische Potential von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten in der Behandlung von IBS.
  • Derzeitige Ansätze zur Behandlung von IBS schließen den Antagonismus von 5-HT an 5-HT3-Rezeptoren und entweder das Nachahmen oder Blockieren der Wirkungen von 5-HT an 5-HT4-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt ein. Die Entwicklung von 5-HT4- und 5-HT3-Antagonisten basierte auf Beobachtungen bei Tierstudien, bei denen beide Arten von Rezeptoren auf Neuronen der glatten Muskulatur des Darmtrakts vorhanden waren und die erhöhte Abgabe von erregenden Neurotransmittern vermittelten, die eine Kontraktion des glatten Magen-Darm-Muskels verursachen.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis der Erfinder, dass, während herkömmliche Behandlungsansätze bei IBS den Antagonismus von 5-HT an 5-HT3-Rezeptoren und entweder das Nachahmen oder Blockieren der Wirkungen von 5-HT an 5-HT4-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt einschließen, im menschlichen Magen-Darm-Trakt 5-HT2B-Rezeptoren auf den Neuronen der glatten Muskulatur des Darmtrakts vorhanden sind und den Muskel glätten sowie dass diese Rezeptoren die Verstärkung der Wirkung neuronaler Stimulation vermitteln, wodurch eine Potenzierung der Kontraktion des glatten Magen-Darm-Muskels verursacht wird, die aus der Stimulation der Neuronen der glatten Muskulatur des Darmtrakts resultiert. Diese Potenzierung der neuronal-vermittelten Kontraktionsreaktion kann durch die Applikation von Antagonisten an 5-HT2B-Rezeptoren gehemmt oder beseitigt werden. Die Lokalisierung von funktionalen 5-HT2B- Rezeptoren auf Neuronen der glatten Muskulatur des menschlichen Darmtrakts ist bisher weder beim Menschen noch bei einer beliebigen anderen Spezies demonstriert worden.
  • Die Erfindung stellt weiters die Verwendung von 2-Amino-4-(4-fluornaphth-l-yl)-6-isopropylpyrimidin oder eines Salzes oder N-Oxids davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Reizdarmsyndrom (IBS) bereit.
  • Die Verbindung kann in Form einer Zusammensetzung vorliegen, die die Verbindung gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnen oder Träger umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • IBS
  • Die Diagnose von IBS erweist sich aufgrund der Vielzahl an Symptomen und des Fehlens von verlässlichen diagnostischen Tests als schwierig. Die Diagnose erfolgt oft auf Basis einer sorgfältigen Befragung des Patienten, doch bei Patienten mit Durchfall müssen zuerst andere Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen ("inflammatory bowel disease", IBD), infektiöse Gastroenteritis und Darmkrebs ausgeschlossen werden. Zudem kann IBS, da es so häufig vorkommt, oft zusammen mit anderen Erkrankungen auftreten – eine Tatsache, die Ärzte erkennen müssen. 1989 wurden von einer Gruppe anerkannter Experten international anerkannte Diagnosekriterien für IBS formuliert. Diese sind als Rome-I-Kriterien bekannt und werden von Klinikern und Forschern weltweit häufig angewendet (Thompson W.G., Dotevall G., Drossman D.A. et al., IBS: guidelines for the diagnosis. Gastroenterology 2, 92–95, (1989)). Sie stimmen im Wesentlichen mit den von Manning et al. (Manning A.P., Thompson W.G., Heaton K.W. & Morris A.F., Towards positive diagnosis of the irritable bowel, Br. Med. J. 2, 653-4 (1978)) nahe gelegten Kriterien überein. Siehe auch Camilleri und Prather, The irritable bowel Syndrome: mechanisms and a practical approach to management, Ann. Intern. Med. 116, 1001-8 (1992).
  • Zusammenfassend lauten die Kriterien wie folgt:
  • Klinische Merkmale
    • A. Fortlaufende oder wiederholt auftretende Nebenwirkungen über 3 oder mehr Monate, z. B. 1. Unterleibsschmerzen, gelindert durch Darmentleerung oder verbunden mit einer Veränderung in der Häufigkeit oder Konsistenz des Stuhls, UND/ODER
    • B. Unregelmäßige oder variierende Nebenwirkungen über 25% der Zeit oder mehr, die 3 oder mehr der folgenden Merkmale einschließen: 1. veränderte Häufigkeit des Stuhlgangs 2. veränderte Konsistenz des Stuhls 3. veränderte Stuhlausscheidung (Stuhlzwang oder Dringlichkeit, Gefühl unvollständiger Entleerung) 4. Ausscheiden von Schleim 5. Blähung oder Gefühl eines Bauchdehnung.
  • Wirksame Menge
  • Die zu verabreichende wirksame Menge der Verbindung oder ihres Salzes liegt schlussendlich im Ermessen des Arztes, wobei die Schwere der Erkrankung beim jeweiligen Subjekt (z. B. menschlicher Patient oder Tiermodell) und der Gesamtzustand des Subjekts berücksichtigt werden muss. Geeignete Dosen liegen üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 20 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag.
  • 2-Amino-4-(4-fluornaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidin
  • Diese Verbindung kann mit Verweis auf WO 97/44326 hergestellt werden.
  • Ein Salz oder N-Oxid von 2-Amino-4-(4-fluornaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidin
  • Ein Salz dieser Verbindung kann ein saures Additionssalz sein, bei dem die Base die biologische Wirksamkeit und biologischen Eigenschaften der Verbindung beibehalten und das physiologisch annehmbar ist. Derartige Salze umfassen Salze, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, sowie organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen.
  • "N-Oxid" bezieht sich auf stabile Aminoxide, die an einem der Pyrimidin-Stickstoffatome ausgebildet sind.
  • Saure Additionssalze und N-Oxide können mittels auf dem Gebiet üblicher Mittel hergestellt werden.
  • Medikamente
  • Dieser Begriff bezieht sich auf ein beliebiges Medikament, das die Verbindung, ein Salz oder N-Oxid davon enthält, das die Schwere von IBS bei einem Subjekt lindern soll, und schließt Medikamente ein, die die Erkrankung heilen sollen, die Symptome der Erkrankung lindern und die Ausbildung der Erkrankung bei einem Individuum, das gefährdet ist, die Krankheit zu entwickeln, oder das Symptome aufweist, die auf das Entstehen der Erkrankung bei diesem Individuum hindeuten, verhindern oder stoppen soll.
  • Zusammensetzungen und deren Verabreichung
  • Zusammensetzungen können für jeden geeigneten Verabreichungsweg und jedes geeignete Verabreichungsmittel formuliert werden. Pharmazeutisch annehmbare Träger oder Verdünnen umfassen die in Formulierungen verwendeten, die zur oralen, rektalen, nasalen, toxischen (einschließlich bukkal und sublingual), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös, intradermal, intrathekal und epidural) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können bequem in Einheitsdosisform vorliegen und durch ein beliebiges der auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Zu diesen Verfahren gehört der Schritt des In-Verbindung-Bringens des aktiven Inhaltsstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe beinhaltet. Im Allgemeinen werden die Formulierungen so hergestellt, dass der aktive Inhaltsstoff einheitlich und eng mit den flüssigen Trägern oder den fein verteilten festen Trägern oder beiden in Verbindung gebracht wird, und das Produkt, wenn notwendig, in eine Form gebracht wird.
  • Für feste Zusammensetzungen können herkömmliche nicht-toxische feste Träger, wie z. B. pharmazeutisch reines Mannitol, Laktose, Zellulose, Zellulose-Derivate, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Glukose, Saccharose, Magnesiumkarbonat und dergleichen, verwendet werden. Die oben definierte aktive Verbindung kann als Suppositorium formuliert werden, das z. B. Polyalkylenglycol, acetylierte Triglyceride und dergleichen als Träger verwendet. Pharmazeutisch verabreichbare flüssige Zusammensetzungen können z. B. durch Auflösen, Dispergieren etc. einer aktiven Verbindung, wie obenstehend definiert, und eines optionalen pharmazeutischen Adjuvans in einem Träger, wie z. B. Wasser, salzartige wässrige Glukose, Glycerin, Ethanol und dergleichen, hergestellt werden, um dadurch eine Lösung oder Suspension zu erzeugen. Falls erwünscht kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch geringere Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen wie Benetzungs- oder Emulgiermittel, pH-Puffer und dergleichen, wie z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminnatriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat etc., enthalten. Die eigentlichen Verfahren zu Herstellung solcher Dosierungsformen sind Fachleuten auf dem Gebiet bekannt oder für diese offensichtlich (siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA, 15. Ausgabe, 1975). Die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung wird auf jeden Fall die aktive(n) Verbindungen) in einer Menge enthalten, die für die Linderung der Symptome des zu behandelnden Subjekts wirksam ist.
  • Dosierungsformen oder -zusammensetzungen, bei denen der Gehalt an aktivem Inhaltsstoff in einem Bereich von 0,25 bis 95% liegt und der Rest aus nicht-toxischem Träger besteht, können hergestellt werden.
  • Zur oralen Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare nicht-toxische Zusammensetzung gebildet, indem ein beliebiger der normal verwendeten Arzneimittelträger, wie z. B. pharmazeutisch reines Mannitol, Laktose, Zellulose, Zellulose-Derivate, Natriumkaramel ("sodium carmellose"), Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Glukose, Saccharose, Magnesium, Karbonat und dergleichen, verwendet wird. Solche Zusammensetzungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen und dergleichen vorliegen. Solche Zusammensetzungen können 1–95% an aktivem Inhaltsstoff, vorzugsweise 2–50%, insbesondere 5–8% beinhalten.
  • Parenterale Verabreichung erfolgt im Allgemeinen über Injektion, und zwar entweder subkutan, intramuskulär oder intravenös. Die Injektionsmittel können in herkömmlichen Formen erzeugt werden, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, als feste Formen, die sich zur Lösung oder Suspension in einer Flüssigkeit vor der Injektion eignen, oder als Emulsionen. Geeignete Arzneimittelträger sind z. B. Wasser, Kochsalzlösungen, Glukose, Glycerin, Ethanol oder dergleichen. Zusätzlich können die zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, falls erwünscht, auch geringen Mengen an nicht-toxischen Zusatzstoffen wie Benetzungs- oder Emulgiermittel, pH-Puffer oder dergleichen, wie z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Triethanolaminnatriumacetat etc., enthalten.
  • Ein vor kurzem nahegelegter Ansatz für die parenterale Verabreichung greift auf die Implantierung eines langsam freisetzenden Systems oder Depotsystems zurück, so dass eine konstante Dosierungsmenge aufrechterhalten wird (siehe z. B. US-A-3.710.795).
  • Der Prozentsatz an aktiver Verbindung, der in einer solchen parenteralen Zusammensetzung enthalten ist, hängt stark von der jeweiligen Natur der Zusammensetzung sowie von der Aktivität der Verbindung und den Bedürfnissen des Subjekts ab. Der aktive Inhaltsstoff kann jedoch in Prozentsätzen von 0,1 bis 10 % in der Lösung vorkommen, wobei diese höher sein können, wenn die Zusammensetzung ein Feststoff ist, der anschließend auf die obigen Prozentsätze verdünnt wird. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung 0,2–2% an aktivem Inhaltsstoff in Lösung.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
  • Materialien und Verfahren
  • Streifen menschlichen Kolon-Längsmuskels wurden wie folgt vorbereitet:
    Ein Abschnitt des menschlichen Kolons wurde entlang seiner Längsachse aufgeschnitten. Der Abschnitt wurde flach ausgebreitet und die Schleimhaut vorsichtig mittels scharfer Sezierscheren entfernt. Nachdem die Schleimhaut entfernt worden war, wurde der Abschnitt umgedreht, um die drei Taenia coli (Taenia mesencolica, Taenia omentalis und Taenia liberia) sowie die zwischen ihnen liegenden Muskelbänder freizulegen. Dann wurden Längsmuskelstreifen (2mm breit und 20mm lang) aus dem Gewebe zwischen den Taenia coli herausgeschnitten und zwischen Edelstahlhaken in Organkammern suspendiert, die mit Sauerstoff angereicherte (95% O2/5% CO2) Krebs-Lösung mit einer Temperatur von 37°C enthielten. Die Zusammensetzung der Krebs-Lösung lautete wie folgt: NaCl (118,2 mM), KCl (4,69 mM), MgSO4 7H2O (1,18 mM), KH2PO4 (1,19 mM), Glukose (11,1 mM), NaHCO3 (25,0 mM), CaCl2 6H2O (2,5 mM).
  • An das Gewebe wurde eine Spannung angelegt, die 10 mN entsprach, und es wurde für eine Zeitdauer von zumindest 60 min äquilibrieren gelassen. Die Reaktionen wurden mittels isometrischen Messfühlern aufgezeichnet, die über ein MacLab-Interface an einen Apple-Computer gekoppelt waren. Nach 60 min wurden die Längsmuskelabschnitte des menschlichen Kolons elektrisch stimuliert (submaximale Spannung und Frequenz mit einem Abstand von 60 s zwischen aufeinanderfolgenden Stimulationen), wobei parallele Platindrahtelektroden und ein Multistirn D330 Impuls-Stimulator verwendet wurden. Die Streifen des menschlichen, glatten Kolon-Längsmuskels reagierten auf die elektrische Stimulation mit einer raschen Kontraktion.
  • Nachdem sich die Reaktion auf die elektrische Stimulation stabilisiert hatte (aufeinanderfolgende stimulierte Reaktionen unterschieden sich um nicht mehr als 10 %), wurden die Streifen des menschlichen, glatten Kolon-Längsmuskels erhöhten Konzentrationen von 5-HT oder 5-NT-Rezeptor-Agonist oder 5-HT unter Vorhandensein von 5-HT-Rezeptor-Antagonist ausgesetzt.
  • Es konnte eine enorme Verstärkung der elektrisch stimulierten Kontraktionen der Längsmuskelstreifen des menschlichen Kolons durch geringe Konzentrationen von 5-HT (etwa 10–9 bis 10–7M) beobachtet werden.
  • Referenzbeispiel 1 – Wirkung von 5-HT-Rezeptor-Agonisten
  • Die Applikation von 5-HT sowie verschiedenen 5-HT-Rezeptor-Agonisten erzeugt, wie sich gezeigt hat, eine deutliche Verstärkung der Kontraktionsreaktion auf elektrische Stimulation. Die elektrisch stimulierte Kontraktionsreaktion durch Tetrodotoxin sowie Atropin gehemmt, was darauf hindeutet, dass die Wirkung neuronaler Natur ist und über die Freisetzung von Acetylcholin vermittelt wird.
  • Die Rangordnung der Wirksamkeit der Agonisten bei der Verstärkung der Kontraktionsreaktion im Kolon-Längsmuskel wurde gemäß dem oben erläuterten Verfahren ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angeführt und werden mit dem mittleren pEC50 für Agonisten an den 5-HT-Rezeptor im Kolon (Mittelwert ± s.e.-Mittelwert für zumindest 3 Donore) und auch an menschlichen 5-HT2A, 2B, 2C- sowie 5-HT4-Rezeptoren verglichen, wobei alle Daten für den menschlichen 5-NT-Rezeptor sind. NA bedeutet, dass beim menschlichen Rezeptor keine Daten verfügbar sind. TABELLE 1
    Figure 00100001
  • Tabelle 1
  • Wirksamkeit gewisser selektiver Rezeptor-Agonisten am 5-HT-Rezeptor im menschlichen Kolon-Längsmuskel.
  • Die Rangordnung der Agonistenwirksamkeit deutet auf einen Rezeptor der 5-HT2-Familie hin.
  • Referenzbeispiel 2
  • Wirkung von 5-HT-Rezeptor-Antagonisten
  • Die Wirkungen verschiedener selektiver 5-HT-Rezeptor-Antagonisten gegen von 5-HT stimulierte Aktivität wurden ebenfalls gemäß der oben erläuterten Verfahren getestet. Die Affinitäten der selektiven Rezeptor-Antagonisten an den 5-HT-Rezeptor im menschlichen Kolon-Längsmuskel wurden ermittelt (für zumindest 3 Donore) und mit dem mittleren pKB oder pA2 für Antagonismus an menschliche 5-HT2A, 2B, 2C- und 5-HT4-Rezeptoren verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angeführt. Die Reaktionen auf 5-HT wurden in isolierten menschlichen Geweben gemessen, deren 5-HT-Rezeptor Eigenschaften vorhergehend beschrieben worden sind (*) oder aus Daten über die Bindung an menschliche rekombinierende Rezeptoren (#) erhältlich waren. NA bedeutet, dass am menschlichen Rezeptor keine Daten verfügbar waren, und NSA weist auf einen nicht überwindbaren Antagonismus hin. Das erhaltene Profil entspricht einem Rezeptor der 5-HT2B-Rezeptor-Klasse. TABELLE 2
    Figure 00110001
  • Tabelle 2
  • Affinitäten gewisser selektiver Rezeptor-Antagonisten an den 5-HT-Rezeptor im menschlichen Kolon-Längsmuskel und Vergleiche.
  • Beispiel
  • Wirkung von RS127445 auf Kolon-Längsmuskel
  • Es zeigte sich, dass Konzentrationen zwischen 0,3 nM und 100 nM die Wirkungen von 5-HT in elektrisch stimulierten Längsmuskelstreifen des menschlichen Kolons (Versuche wie oben beschrieben durchgeführt) mit einem pKB von 9,5 bekämpfen (siehe Tabelle 3). Der durch RS127445 erzeugte Antagonismus ist in 1 veranschaulicht, die die Reaktion auf 5-HT in Abwesenheit (Vergleich, ∎) und Abwesenheit von RS127445 in einer Konzentration von 1 nM
    Figure 00110002
    und 100 nM
    Figure 00110003
    zeigt. Sämtliche Daten sind als Prozentsätze der maximalen Reaktion auf 5-HT ausgedrückt und als Mittelwert ± s. e.-Mittelwert für n > 4 Donore angegeben. Eine Schild-Analyse dieses Antagonismus erbrachte ein Diagramm mit einer Steigung von 0,930,17 in in Übereinstimmung mit kompetitivem Antagonismus. Somit ist RS127445 ein wirksamer (pKB = 9,450,41) und selektiver Antagonist gegen die Wirkung von 5-HT am 5-HT2B-Rezeptor im menschlichen Kolon, was zeigt, dass diese Verbindung bei der Behandlung von IBS und anderen Magen-Darm-Erkrankungen eingesetzt werden kann. Tabelle 3
    Figure 00120001
  • Zusammenfassung der Beispiele
  • Zusammenfassend entspricht das Profil des funktionellen Liganden am Rezeptor, der die durch 5-HT stimulierte Potenzierung der neuronal-vermittelten Kontraktionsreaktion im menschlichen Kolon vermittelt, dem an der 5-HT2B-Rezeptor-Unterart. Dies deutet daher darauf hin, dass ein selektiver Antagonist an diesem Rezeptor die durch 5-HT hervorgerufene Hyperbeweglichkeit in den menschlichen Eingeweiden bekämpfen kann und dadurch eine effektive Behandlung von IBS darstellt. RS127445 (2-Amino-4-(4-fluornaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidin) ist sowohl wirksamer als andere Antagonisten beim Kolon-Längsmuskel als auch selektiver für die 2B-Rezeptor-Unterart im Vergleich zu den 2A- und 2C-Rezeptor-Unterarten als andere Antagonisten. Die vorliegenden neuartigen Erkenntnisse legen somit die Verwendung von RS127445 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von IBS nahe.

Claims (3)

  1. Verwendung von 2-Amino-4-(4-fluornaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidin oder eines Salzes oder N-Oxids davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Reizdarmsyndrom ("irritable bowel syndrome", IBS).
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Salz das Hydrochlorid- oder Maleatsalz ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung in Form einer Zusammensetzung vorliegt, die die Verbindung gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnen oder Träger umfasst.
DE60005526T 1999-07-30 2000-07-28 Verwendung von 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes Expired - Fee Related DE60005526T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9918058 1999-07-30
GBGB9918058.0A GB9918058D0 (en) 1999-07-30 1999-07-30 Compound for treatment of gi disorders
GB0003228A GB0003228D0 (en) 2000-02-11 2000-02-11 Treatment of GI disorders
GB0003228 2000-02-11
PCT/GB2000/002907 WO2001008668A2 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Use of 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine in the treatment of gi disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60005526D1 DE60005526D1 (de) 2003-10-30
DE60005526T2 true DE60005526T2 (de) 2004-07-01

Family

ID=26243634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60005526T Expired - Fee Related DE60005526T2 (de) 1999-07-30 2000-07-28 Verwendung von 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1200093B1 (de)
JP (1) JP2004500333A (de)
AT (1) ATE250417T1 (de)
AU (1) AU776149B2 (de)
CA (1) CA2378710A1 (de)
DE (1) DE60005526T2 (de)
ES (1) ES2208382T3 (de)
GB (1) GB2368524B (de)
WO (1) WO2001008668A2 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444477B1 (en) 2000-11-28 2002-09-03 Pharmagene Laboratories Limited Assay method for detecting 5-HT2B antagonists
GB0203412D0 (en) 2002-02-13 2002-04-03 Pharmagene Lab Ltd 5-HT 2B receptor antagonists
WO2004057338A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases assosciated with 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2b (5-hteb)
WO2005097113A2 (en) * 2004-04-08 2005-10-20 Pharmagene Laboratories Limited 5-ht2b receptor antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB0204118D0 (en) 2002-04-10
JP2004500333A (ja) 2004-01-08
EP1200093B1 (de) 2003-09-24
ATE250417T1 (de) 2003-10-15
AU6299300A (en) 2001-02-19
EP1200093A2 (de) 2002-05-02
WO2001008668A2 (en) 2001-02-08
GB2368524B (en) 2003-10-15
GB2368524A (en) 2002-05-08
DE60005526D1 (de) 2003-10-30
WO2001008668A3 (en) 2001-08-23
ES2208382T3 (es) 2004-06-16
CA2378710A1 (en) 2001-02-08
AU776149B2 (en) 2004-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60109589T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von akutem schmerz, chronischem schmerz und/oder neuropathischem schmerz und migräne
DE69534693T2 (de) Sublinguale Zusammensetzung enthaltend Apomorphine zur Diagnose der funktionellen Impotenz
DE60016602T2 (de) Zusammensetzung enthaltend ein tramadol und ein antikonvulsives arzneimittel
AT390878B (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung unter einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden wirkstoffes
DE69231680T2 (de) Neue verwendung von diphenylbutyl-piperazincarboxamiden zur behandlung von störungen im zusammenhang mit der verwendung giftiger stoffen
DE69633016T2 (de) Optisch reines (-) norcisaprid zur behandlung von krankheiten des verdauungstrakt
DE69529156T2 (de) Verwendung von amino-hydrierten chinazolinverbindungen und ihren derivaten zur entwöhnung bei drogenabhängigkeit
DE60313478T2 (de) N-substituierte hydromorphone und ihre anwendung
DE60030338T2 (de) Verwendung von 1- 4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl -4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin und deren physiologisch akzeptablen Salzen
DE69703617T2 (de) Verwendung von optisch reines (+) norcisapride zur behandlung von erbrechen und zns-störungen
DE2523998A1 (de) Pharmazeutische zubereitung fuer die behandlung der schizophrenie
DE3115383A1 (de) Antiallergisches mittel
AT389226B (de) Verfahren zur herstellung einer analgetischen und antiinflammatorischen pharmazeutischen zubereitung
EP0752246A2 (de) Kappa-Opiate für entzündliche Darmerkrankungen
DE69420776T2 (de) Idebenone-haltige Zusammensetzungen zur Behandlung von M. Alzheimer
DE69825605T2 (de) Behandlung der schizophrenie und der psychose
DE2823174A1 (de) Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthrombose
DE60127712T2 (de) Selektive dopamin-d4-rezeptoragonisten zur behandlung von sexuellen dysfunktionen
DE60005526T2 (de) Verwendung von 2-amino-4-(4-fluoronaphth-1-yl)-6-isopropylpyrimidine zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-traktes
DE69330638T2 (de) Verwendung von 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine zur herstrllung eines medikaments zur behandlung von bestimmten schmerzen und ödem
DE69529819T2 (de) Neue kombination eines betablockers mit einem lokalanästhetikum
DE69001526T2 (de) Verwendung von Trifluormethylphenyltetrahydropyridinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung intestinaler Motilitätsstörungen.
EP0317855A2 (de) Pharmazeutische Präparate
DE69907220T2 (de) Verwendung von substanz p antagonisten zur behandlung des chronischen ermüdungssyndroms und/oder der fibromyalgie
CH647677A5 (de) 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee