DE60006362T2 - Kapseln mit loratadin und pseudoephedrin enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Loratadin und Pseudoephedrin enthaltende pharmazeutische Kapselzusammensetzung und, insbesondere eine pharmazeutische Kapselzusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche Loratadin und Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben enthaltende Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung (Pellets A) umfaßt und Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben enthaltende Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung (Pellets B), wobei die Pellets B mit einem wasserunlöslichen Polymer und einem feuchtigkeitsblockierenden Mittel beschichtet sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben, z. B. Pseudoephedrinsulfat, ist von den auf dem vorliegenden Gebiet tätigen Fachleuten als ein sympathomimetisches Arzneimittel anerkannt, das wirksam bei der Behandlung von Nasenverstopfung ist. Loratadin, ein nicht-sedierendes Antihistamin, ist auch als für die Behandlung von saisonalen allergischen Rhinitis-Symptomen, wie Niesen und Jucken, verwendbar bekannt. Daher ist eine beides, Loratadin und Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben, enthaltende Zusammensetzung zur oralen Dosierung zur Behandlung von Patienten verwendbar, welche Signale und Symptome zeigen, die mit Erkrankungen der oberen Atemwege und allergischer Rhinitis in Zusammenhang stehen (siehe US-Patent Nr. 5,314,697).
  • Die biologische Halbwertszeit von Pseudoephedrinsulfat beträgt jedoch nur ungefähr 6,3 Stunden, während Loratadin, welches nach der Absorption durch den Verdauungstrakt mit Plasmaproteinen kombiniert, eine wesentlich längere Halbwertszeit von 12 bis 15 Stunden besitzt. Ferner besitzt Loratadin eine geringe Wasserlöslichkeit und zeigt eine sehr niedrige Auflösungsrate. Daher ist eine herkömmliche, durch ein faches Mischen von Loratadin und Pseudoephedrin oder dessen Salz hergestellte Formulierung nicht zur Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Blutkonzentrationen von beiden Inhaltsstoffen zur selben Zeit für einen vorher festgelegten Zeitraum in der Lage.
  • Zur Lösung des obigen Problems schlägt das US-Patent Nr. 5,314,697 eine filmbeschichtete Tablette vor, welche einen Pseudoephedrinsulfat und ein hydrophiles Gel enthaltenden Kern einer Matrix zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung umfaßt, wobei eine Loratadin enthaltende Überzugsschicht auf diesem Kern ausgebildet ist. Wenn diese Formulierung verdaut wird, wird Loratadin mit einer längeren biologischen Halbwertszeit aus der Überzugsschicht freigesetzt, bevor die Auflösung von Pseudoephedrinsulfat mit einer kürzeren biologischen Halbwertszeit von dem Kern der Matrix zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung erfolgt.
  • Die Löslichkeit und Auflösungsrate von Loratadin aus der äußeren Schicht verringert sich merklich in einer Umgebung mit einem hohen pH und aus diesem Grund kann die Auflösung von Pseudoephedrinsulfat aus dem Kern der Matrix zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung unangemessenerweise verzögert werden. Das heißt, das Auflösen von Pseudoephedrinsulfat wird stark von dem Grad der Benetzung und der Auflösung von Loratadin in der äußeren Schicht beeinflußt, und deshalb fluktuiert das Freisetzungsprofil von Pseudoephedrinsulfat in unvorhersehbarer Weise mit dem pH der Verdauungsflüssigkeit, welcher in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie die Menge und Art von aufgenommenem Essen in weitem Rahmen variiert.
  • US-Patent Nr. 5,807,579 offenbart ferner eine Tablettenzusammensetzung, umfassend Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung enthaltend Pseudoephedrin oder dessen Salze, welches) in einer ein Antihistamin und optional Pseudoephedrin oder dessen Salze enthaltenden Matrix dispergiert ist/sind. Diese Zusammensetzung leidet jedoch auch unter dem Problem der schlechten Benetzung von Loratadin bei Bedingungen eines hohen pHs, was zu einer unbefriedigenden Art der Pseudoephedrin-Freisetzung führen kann.
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben zur Lösung der vorgenannten Probleme umfangreiche Untersuchungen vorgenommen, und gefunden, daß eine pharmazeutische Kapselzusammensetzung, welche Loratadin und Pseudoephedrin oder ein Salz desselben enthaltende Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung umfaßt und Pseudoephedrin oder ein Salz desselben enthaltende Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung, die mit einem wasserunlöslichen Polymer und einem feuchtigkeitsblockierenden Mittel frei von obigen Problemen ist und steuerbare, zufriedenstellende Freisetzungsprofile beider Inhaltsstoffe zeigt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Demgemäß ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte pharmazeutische Kapselzusammensetzung zur oralen Verabreichung bereitzustellen, die Loratadin und Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben enthält.
  • Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Kapselzusammensetzung zur oralen Verabreichung bereitgestellt, welche aufweist:
    • (a) eine Mehrzahl von Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung (Pellets A) wobei jedes Pellet (i) eine therapeutisch wirksame Menge von Loratadin (ii) Pseudoephedrin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon und (iii) einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger aufweist; und
    • (b) eine Mehrzahl von Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung (Pellets B), wobei jedes Pellet (i) Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon enthält und (ii) einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe aufweist, welche mit einem wasserunlöslichen Polymer in einem Mengenbereich von 2–30 Gew.-% und einem feuchtigkeitsblockierenden Mittel, welches aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talk, Fett säureester und einer Mischung hiervon besteht, in einem Mengenbereich von 2 bis 30 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Pellets B.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Pellets" Pharmazeutika enthaltende Partikel mit einem Durchmesser im Bereich von ungefähr 300–1500 Mikrometer. Der Ausdruck "zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung" bezieht sich auf eine Eigenschaft der pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei die gesamte Dosis des aktiven Medikaments ohne wesentliche Verzögerung bioverfügbar wird. Der Ausdruck "zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung" ist wie in der US Pharmacopoeia (USPXXIV, 1999) ausgedrückt und bezieht sich auf eine Eigenschaft der pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das enthaltene aktive Medikament über einen ausgedehnten Zeitraum nach der Einnahme verfügbar wird.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" von Loratadin und Pseudoephedrin auf eine zur Erzeugung der erwünschten therapeutischen Reaktion auf die orale Verabreichung erforderliche Menge und kann leicht durch den Fachmann bestimmt werden. Bei der Bestimmung der therapeutisch wirksamen Menge werden eine Anzahl von Faktoren berücksichtigt, sind aber nicht beschränkt auf: die Bioverfügbarkeits-Charakteristika der verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzung, das ausgewählte Dosisregime und andere bedeutende Umstände. Die wirksamen Dosen von Loratadin und Pseudoephedrinsulfat können z. B. je 10 mg und 240 mg pro Tag sein. Ferner können, im Fall einer Dosierungsformeinheit zur zweimal täglichen Verabreichung, die Mengen von Loratadin und Pseudoephedrinsulfat je 5 mg und 220 mg betragen.
  • Die Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung (Pellets A) der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kapselzusammensetzung enthalten eine therapeutisch wirksame Menge von Loratadin, Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, und eine oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe. Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung verabreicht wird, wird das stark wasserlösliche Pseudoephedrin oder dessen Salz leicht aus den Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung ausgewaschen, woraufhin die Pellets zur Freisetzung von Loratadin-Partikeln in die wäßrige Verdauungsumgebung zerfallen, wodurch die Auflösungsrate von Loratadin verbessert wird, während eine therapeutisch wirksame Blutkonzentration an Pseudoephedrin oder dessen Salzen schnell von Anfang an erreicht wird.
  • Die Pellets A enthalten Pseudoephedrin oder dessen Salz in einer ausreichenden Menge, um eine therapeutisch wirksame Anfangskonzentration von Pseudoephedrin zu erzeugen, und diese Menge kann von 5 bis 50 Gew.-% reichen, basierend auf der Gesamtmenge an Pseudoephedrin oder dessen Salz in den Pellets A und B.
  • Die Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung können ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten, einschließlich eines Sprengmittels, eines Bindemittels oder eines Gleitmittels.
  • Geeignete Sprengmittel, welche zur Verbesserung der Auflösungsrate von Loratadin verwendet werden können, schließen mikrokristalline Cellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose (USPXXIV, 1999), Sucrose, Crospovidon, Natriumstärkeglucolat und Mischungen davon ein. Unter den Sprengmitteln sind Crospovidon, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose und eine Mischung von diesen bevorzugt. Die Sprengmittel können in einer Menge im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 50 Gew.-%, bevorzugt von 10 bis 30 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht der Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung, zur Erzeugung eines befriedigenden Auflösungsprofils von Loratadin verwendet werden.
  • Die Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung können auch ein oder mehrere herkömmliche Zusatzstoffe wie Bindemittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropyl cellulose, Gelatine und dergleichen) und Gleitmittel (z. B. colloidales Siliziumdioxid, Siliziumdioxid, Talk und dergleichen) enthalten.
  • Die Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung können gemäß auf dem Fachgebiet allgemein bekannter Verfahren hergestellt werden, d. h. dem Extrusions- und Sphäronisierungsverfahren (siehe Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, S. 187–216), Lösungs- und Suspensions-Schichtbildungsverfahren (siehe Drug Dev. Ind. Pharm, 1989, 15(8), S. 1137–1159) und dem Trockenpulver-Schichtbildungsverfahren (siehe Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, S. 187–216).
  • Bei der Herstellung der Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung nach dem Trockenpulver-Schichtbildungsverfahren wird eine Puffermischung von Loratadin, Pseudoephedrin oder dessen Salzen und pharmazeutischen Zusatzstoffen auf den inerten Träger gegeben, während eine Bindemittellösung in einem Zentrifugengranulator auf einen inerten Träger, wie kristalline Sucrosekeime und mikrokristalline Cellulosekeime (z. B. Celphere®, Asahi Chemical Co.), gesprüht wird, um die erfindungsgemäßen Pellets zur schnellen Wirkstoff-Feisetzung zu ergeben.
  • Die Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung (Pellets B) der erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Kapselzusammensetzung enthalten Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe und sind mit einem wasserunlöslichen Polymer in einer Menge im Bereich von 2 bis 30 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Pellets B, und einem feuchtigkeitsblockierenden Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Magnesiumstearat, Talk, Fettsäureester und einer Mischung hiervon in einer Menge im Bereich von 2 bis 30 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Pellets B, beschichtet.
  • Die Auflösung von Pseudoephedrin aus den Pellets zur verzögerten Freisetzung wird nicht durch die Auflösung von Loratadin beeinflußt und somit kann ein gewünschtes Freisetzungsprofil dieses aktiven Inhaltsstoffs erhalten werden.
  • Die Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung, d. h. Pellets B, können durch Beschichten von Pseudoephedrin oder dessen Salz enthaltende Kernpellets mit einem wasserunlöslichen Polymer und einem feuchtigkeitsblockierenden Mittel hergestellt werden oder durch Dispergieren von Pseudoephedrin oder dessen Salz in eine wasserunlösliche Polymer-Matrix, die ein feuchtigkeitsblockierendes Mittel enthält.
  • Im Falls, daß das Pseudoephedrin enthaltende Kernpellet mit dem wasserunlöslichen Polymer und einem feuchtigkeitsblockierenden Mittel zur Bildung einer Beschichtung auf dem Kernpellet beschichtet wird, kann der Aufbau und/oder die Dicke der Beschichtung der Pellets B leicht gesteuert werden, wodurch eine gewünschtes Auflösungsprofil (sigmoidales Auflösungsprofil) von Pseudoephedrin erhalten wird, das nicht vom pH der Verdauungsflüssigkeit abhängt. Aus diesem Grund werden Pellets vom Beschichtungstyp bevorzugt als Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet.
  • Geeignete wasserunlösliche Polymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können aus der Gruppe bestehend aus Ethylcellulose, Methacrylsäure-Copolymer (z. B. Eudragit L, Eudragit RS, Eudragit RL und Eudragit S), einem hydrierten Rizinusöl, Schellack und einer Mischung derselben, ausgewählt werden.
  • Die Kernpellets der Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung können nach auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden, d. h. dem Extrusions- und Sphäronisierungsverfahren (siehe Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, S. 187–216), dem Lösungs- und Suspensions-Schichtbildungsverfahren (siehe Drug Dev. Ind. Pharm. 1989, 15(8), S. 1137–1159) und dem Trockenpulver-Schichtbildungsvefahren (siehe Pharmaceutical Pelletization Technology, 1989, S. 187–216).
  • Nach dem Trockenpulver-Schichtbildungsverfahren z. B. wird, während eine Bindemittellösung in einem Zentrifugengranulator auf einen inerten Träger, wie kristalline Sucrosekeime und mikrokristalline Cellulosekeime (z. B. Celphere®, Asahi Chemical Co.), gesprüht wird, eine Pulvermischung von Pseudoephedrin oder dessen Salz und pharmazeutischen Zusatzstoffen auf den inerten Träger gestäubt, um die Kernpellets der erfindungsgemäßen Pellets mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung zu ergeben. Dann werden die Kernpellets mit einer ein wasserunlösliches Polymer und ein feuchtigkeitsblockierendes Mittel in einem geeigneten Lösungsmittel enthaltenden Lösung beschichtet, um die erfindungsgemäßen Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung zu ergeben. Geeignete Lösungsmittel, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Aceton, Ethanol, Isopropylalkohol, Methylenchlorid und die Mischung derselben ein.
  • Pharmazeutische Zusatzstoffe, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung verwendet werden können, schließen einen oder mehrere herkömmliche, auf dem Fachgebiet bekannte Zusatzstoffe, ein, z. B. Plastifizierungsmittel, wie Polyethylenglycol 6000, Diethylenphthalat und Dibutylsebacat; Verdünnungsmittel, wie mikrokristalline Cellulose und Sucrose; Sprengmittel, wie niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat und eine Mischung von diesen; Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Gelatine; und Gleitmittel, wie colloidales Siliziumdioxid, Siliziumdioxid, Magnesiumstearat und Talk.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Kapselzusammensetzung kann durch Einfüllen der vorgenannten Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung und der Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung in eine geeignete Kapsel leicht formuliert werden.
  • Wenn die erfindungsgemäße Kapselzusammensetzung oral verabreicht wird, wird Loratadin leicht bei einer höheren Rate aus der Kapselzusammensetzung freigesetzt als aus einer herkömmlichen Tablettenzusammensetzung.
  • Weiterhin wird Pseudoephedrin oder dessen Salz mit einer kürzeren biologischen Halbwertszeit als Loratadin als erstes für eine sofortige und verlängerte Lösungsfreisetzung von Pseudoephedrin als erstes aus den Pellets zur schnellen Wirkstoff-Frei setzung herausgelöst und nachfolgend aus den Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung. Die Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung sind mit einem wasserunlöslichen Polymer beschichtet, um eine wirksame Aktivität der verzögerten Freisetzung zu ergeben. Insbesondere besitzt die Beschichtung der Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung ein feuchtigkeitsblockierendes Mittel, wodurch sich ein pseudomultiples Lösungsprofil ergibt.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Kapselzusammensetzung zeigt daher sofortige und langanhaltende Wirkungen nach der Verabreichung, unabhängig von verschiedenen mit der Umgebung im Verdauungstrakt verbundenen Faktoren.
  • Die folgenden Beispiele und Testbeispiele dienen ausschließlich der Erläuterung und sind nicht zur Beschränkung des Rahmens der Erfindung vorgesehen.
  • Beispiel 1: Herstellung von Loratadin und Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung
  • Eine Bindemittellösung wurde durch Auflösen von 5,0 Gramm Polyvinylpyrrolidon in 120 g Wasser hergestellt. 25 g Loratadin, 180 g Pseudoephedrinsulfat, 25 g mikrokristalline Cellulose, 75 g niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, 75 g Crospovidon und 1,5 g colloidales Siliziumdioxid wurden gemischt und durch ein 20 Mesh-Sieb gesiebt, um eine Pulvermischung zu ergeben. Während die oben hergestellte Bindemittellösung in einem Zentrifugengranulator auf 250 g kristalliner Zuckerkeime gesprüht wurde, wurde die Pulvermischung in dem Zentrifugengranulator auf die kristallinen Zuckerkeime gestäubt, um Pellets zu ergeben (Rotationsgeschwindigkeit 150–200 UpM, Sprührate der Bindemittellösung: 2 bis 20 ml/min, Luftsprühdruck: 2 kg/cm2, Luftsprühvolumen: 5–300 l/min, Pulversprührate: 5–30 g/min).
  • Beispiele 2 und 3: Herstellung von Loratadin und Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung
  • Das Verfahren aus Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß die Mengen der Bestandteile wie in Tabelle 1 gezeigt variiert wurden, um weitere Proben von Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung zu erhalten, die beides enthielt, Pseudoephedrinsulfat und Loratadin.
  • Tabelle 1
    Figure 00100001
  • Beispiel 4: Herstellung von Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Kernpellets
  • Eine Bindemittellösung wurde durch Auflösen von 20 g Hydroxypropylcellulose in 480 g Wasser hergestellt. 1200 g Pseudoephedrinsulfat und 3 g colloidales Siliciumdioxid wurden gemischt und durch ein 20 Mesh-Sieb gegeben, um eine Pulvermischung zu ergeben. Während die oben hergestellte Bindemittellösung auf 600 g kristalliner Zuckerkeime in einer Zentrifugengranulator gesprüht wurde, wurde die Pulvermischung in der Zentrifugengranulator auf die kristalline Zuckerkeime gestäubt, um Pellets zu ergeben. Die erhaltenen Pellets wurden bei 50°C getrocknet, bis der Wassergehalt derselben, gemessen mit einem Kett-Feuchtigkeitsanalysator, geringer als 2% wurde, um Pseudoephedrinsulfat enthaltende Kernpellets zu ergeben.
  • Beispiele 5 und 6: Herstellung von Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Kernpellets
  • Das Verfahren aus Beispiel 4 wurde wiederholt, außer daß die Mengen der Bestandteile wie in Tabelle 2 gezeigt variiert wurden, um weitere Proben von Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Kernpellets zu erhalten.
  • Tabelle 2
    Figure 00110001
  • Beispiele 7 bis 10: Herstellung von Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Pellets zur verzögerten Freisetzung
  • Unter Verwendung der in Beispiel 4 hergestellten Kernpellets und der in Tabelle 3 dargestellten Materialien wurden Pseudoephedrinsulfat enthaltende Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
  • Eine Suspension des wasserunlöslichen Polymers, Magnesiumstearat und anderen Inhaltsstoffen in einer Mischung von Aceton und Isopropylalkohol wurde auf die Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Kernpellets in einem Zentrifugen-360-Granulator aufgesprüht und nachfolgend bei 50°C getrocknet, bis der Wassergehalt unter 2% fiel, um Pseudoephedrinsulfat enthaltende Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung zu ergeben.
  • Beispiel 11: Herstellung von Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung
  • Das Verfahren der Beispiele 7 bis 10 wurde zum Erhalt von Pseudoephedrinsulfat enthaltenden Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung unter Verwendung der in Beispiel 6 erhaltenen Kernpellets und der in Tabelle 3 gezeigten Materialien wiederholt.
  • Tabelle 3
    Figure 00120001
  • Beispiele 12 bis 15: Herstellung von Kapseln
  • 127,3 g, 139,3 g und 135,3 g der in den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellten Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung wurden jeweils mit 143,3 g, 122,9 g und 112,6 g der in Beispiel 7 hergestellten Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung gemischt, um 3 Chargen gemischter Pellets zu ergeben, welche in Kapseln Nr. 1 gefüllt wurden, um jeweils die Kapseln der Beispiele 12, 13 und 14 zu ergeben. Es wurden auch 127,3 g der in Beispiel 1 hergestellten Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung mit 153,1 g der in Beispiel 10 hergestellten Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung gemischt, um einen Pelletmischung zu erhalten, die in Kapseln Nr. 1 gefüllt wurden, um die Kapsel aus Beispiel 15 zu ergeben. Die Mengen der in jeder der Kapseln vorliegenden Inhaltsstoffe sind dieselben wie in Tabelle 4.
  • Tabelle 4
    Figure 00130001
  • Testbeispiel 1: Auflösungstest (1)
  • Eine abgemessene Menge jeder der in den Beispielen 7 bis 11 hergestellten Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung wurde in einen Korb gefüllt und unter den folgenden Bedingungen einem Auflösungstest unterworfen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Bedingung des Auflösungstests:
    Testlösung: 0,1 N Salzsäure, 900 ml
    Temperatur: 37 ± 0,5°C
    Verfahren: Korbverfahren (U.S. Pharmacopoeia)
  • Tabelle 5. Auflösung (%) von Pseudoephedrinsulfat
    Figure 00140001
  • Wie in Tabelle 5 dargestellt, zeigen die erfindungsgemäßen Zellen Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung in jedem Fall ein befriedigendes Auflösungsprofil von Pseudoephedrinsulfat über einen Zeitraum von mehr als 6 Stunden.
  • Testbeispiel 2: Auflösungstest (2)
  • Eine abgemessene Menge jeder der in den Beispielen 12 bis 15 hergestellten Kapseln wurden in einen Korb gefüllt und nachfolgend einem Auflösungstest unter den folgenden Bedingungen unterworfen. Dieselbe Menge an Clarinase (Shering Plough, USA) wurde ebenfalls in den Korb gefüllt und dem Test unterworfen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 6 und 7 angegeben. Bedingungen des Auflösungstests
    Testlösung: 0,1 N Salzsäure, 900 ml pH 4,0 Acetatpuffer, 900 ml pH 6,8 Phosphatpuffer, 900 ml
    Temperatur: 37 ± 0,5°C
    Verfahren: Korbverfahren (U.S. Pharmacopoeia)
  • Tabelle 6: Auflösung (%) von Loratadin in 1 Stunde
    Figure 00150001
  • Tabelle 7: Auflösung (%) von Pseudoephedrinsulfat
    Figure 00150002
  • Wie in Tabelle 6 gezeigt, wurde Loratadin bei pH 1,0 schnell von jeder der untersuchten Zusammensetzungen freigegeben. Bei pH 4,0 und 6,8 wurde die Auflösung von Loratadin durch Clarinase jedoch vollständig unterdrückt.
  • Wie in Tabelle 7 dargestellt, war die Auflösungsrate von Pseudoephedrinsulfat bei pH 1,0 bei den untersuchten Zusammensetzungen nicht signifikant unterschiedlich.
  • Bei pH 4,0 oder 6,8 blieb die Menge an von Clarinase freigesetztem Pseudoephedrinsulfat jedoch niedrig bei ungefähr 50% über den Testzeitraum von 6 Stunden. Dies legt nahe, daß Loratadin, welches unter Bedingungen eines hohen pHs ungelöst bleibt, das Auflösen von Pseudoephedrin blockiert. In scharfem Kontrast dazu wird das Auflösen von Pseudoephedrinsulfat aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht durch den pH beeinflußt, wobei das Freisetzungsprofil über einen pH-Bereich von 1,0 bis 6,8 dasselbe bleibt.
  • Auch ist die Tatsache, daß das Auflösungsprofil von Pseudoephedrinsulfat aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine sigmoidale Kurve zeigt, besonders vorteilhaft, um eine pseuodomultiple Verabreichung von Pseudoephedrin in Sulfat zu ergeben.
  • Während die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben und erläutert wurden, ist offensichtlich, daß verschiedene Veränderungen und Modifikationen an diesen durchgeführt werden können, ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen, welche ausschließlich durch den Rahmen der beigefügten Ansprüche beschränkt wird.

Claims (3)

  1. Pharmazeutische Kapselzusammensetzung zur oralen Verabreichung, welche aufweist: (a) eine Mehrzahl von Pellets zur schnellen Wirkstoff-Freisetzung (Pellets A), wobei jedes Pellet (i) eine therapeutisch wirksame Menge von Loratadin, (ii) Pseudoephedrin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, und (iii) einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Arzneistoffträger aufweist; und (b) eine Mehrzahl von Pellets zur verzögerten Wirkstoff-Freisetzung (Pellets B), wobei jedes Pellet (i) Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, und (ii) einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe aufweist, welche, jeweils basierend auf dem Gesamtgewicht der Pellets B, mit einem wasserunlöslichen Polymer in einem Mengenbereich von 2 bis 30 Gewichts-% und einem feuchtigkeitsblockierenden Mittel, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, welche Magnesiumstearat, Talk, Fettsäureester und eine Mischung hiervon enthält, in einem Mengenbereich von 2 bis 30 Gewichts-% bedeckt sind.
  2. Kapselzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge von Pseudoephedrin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon, welches in den Pellets A enthalten ist, basierend auf der Gesamtmenge von in der Kapsel vorliegendem Pseudoephedrin oder dessen Salz, von 5 bis 50 Gewichts-% reicht.
  3. Kapselzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das wasserunlösliche Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Ethylcellulose, Methacrylsäurecopolymer, einem hydrierten Rizinusöl, Schellack und einer Mischung hiervon.
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