DE60008884T2 - Verfahren zur herstellung von 2-methoxy-4-(n-t-butylamino-carbonyl)-benzolsulfonsaürechlorid - Google Patents
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Description
- 2-Methoxy-4-(N-t-butylaminocarbonyl)-benzolsulfonylchlorid ist ein wichtiger Baustein der Angiotensin-antagonistischen Verbindung SR 121463. Ihre Herstellung ist in der Patentanmeldung
WO 9715556 - Die Herstellung von 2-Methoxy-(4-aminocarbonyl)-benzolsulfonamid und von 4-Chlorsulfonyl-3-methoxybenzoylchlorid ist aus der Literatur durch die Arbeiten von SHAH (J. Chem. Soc. (1930), 1293) bekannt.
Unser neues Verfahren wendet die grundlegenden Elemente der obigen wissenschaftlichen Arbeit von 1930 an, modifiziert sie jedoch zu einem Verfahren, welches in technischem Maßstab durchgeführt werden kann und welches in starkem Maße die umweltschutzmäßigen, wirtschaftlichen und technologischen Erfordernisse des späten 20. Jahrhunderts zufriedenstellt.
Unser Verfahren umfaßt die folgenden Maßnahmen im Vergleich zu der Methode von SHAH: Die Sulfonierung der m-Hydroxybenzoesäure erfolgt – statt mit Oleum, welches gefährlich und schwierig handzuhaben ist – mit 96%-iger Schwefelsäure, die auch als Lösungsmittel der Reaktion verwendet wird. Nach dem Aufgießen der Reaktionsmischung auf Eis wird das Produkt in Form eines Niederschlags erhalten, der abfiltriert werden kann und rein und frei von Isomeren ist. - Die Ausbeute der Reaktion beträgt etwa 90%. Die Sulfonsäure wird in Form ihres Kaliumsalzes isoliert.
Bei dem in der Literatur beschriebenen Verfahren wird die Methylierungsstufe unter Verwendung eines 18-fachen Überschusses von Dimethylsulfat durchgeführt, welches in kleinen Portionen gefolgt von einer hohen Menge von 25%-igem Kaliumhydroxid zugegeben wird. Es hat sich jedoch gezeigt, daß selbst ein kleiner Überschuß von Dimethylsulfoxid ausreicht, wenn eine höhere Temperatur angewandt wird, der pH-Wert oberhalb 11,5 gehalten wird und ein Phasentransferkatalysator (PTC) in wäßrigem Medium oder in einer Zweiphasen-Mischung verwendet wird. Nach der Isolation des Produkts in Form seines Salzes kann ein Produkt mit Analysenreinheit (96–99%) ohne weitere Reinigung in einer Ausbeute von bis zu 90% erhalten werden.
Die Umsetszung des Monokaliumsalzes der 3-Methoxy-4-sulfobenzoesäure mit einem anorganischen Säurehalogenid liefert das 4-Chlorsulfonyl-3-methoxybenzoylchlorid.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß das t-Butylamin bei niedrigerer Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel selektiv mit dem aromatischen Säurechlorid reagiert. In dieser Weise erhält man das gewünschte 2-Methoxy-4-(N-t-butylaminocarbonyl)-benzolsulfonylchlorid in einer Ausbeute von 92% mit einer Reinheit von 96%, so daß es ohne weitere Reinigung für die Synthese von Arzneimittelwirkstoffen verwendet werden kann. - Angesichts der obigen Ausführungen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4-(N-t-butylaminocarbonyl)-benzolsulfonylchlorid durch Sulfonieren von m-Hydroxybenzoesäure, Methylieren der Hydroxygruppe der gebildeten Sulfonsäure oder ihres Salzes, Umwandeln der Carbonsäuregruppe und der Sulfonsäuregruppe in Säurechloridgruppen und Umsetzen des 4-Chlorsulfonyl-3-methoxybenzoylchlorids mit t-Butylamin, welches darin besteht, die Sulfonierung der 3-Hydroxybenzoesäure der Formel II:mit 96%-iger Schwefelsäure zu bewirken, die gebildete 3-Hydroxy-4-sulfobenzoesäure der Formel III:
in Form ihres Salzes der allgemeinen Formel IV
– worin Z für ein Alkalimetall oder eine Ammoniumgruppe steht –, abzutrennen, die Verbindung der allgemeinen Formel IV
in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators bei einem pH-Wert von oberhalb 11,5 zu methylieren, das Monosalz der 3-Methoxy-4-sulfobenzoesäure der allgemeinen Formel V:
– worin Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt – in das Säurechlorid der Formel VI umzuwandeln:
und die so erhaltene Verbindung der Formel VI mit t-Butylamin, welches in äquimolarer Menge oder in einem geringfügigen Überschuß eingesetzt wird, in Gegenwart des säurebindenden Mittels in einem aprotischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur umzusetzen.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Sulfonierung mit einer überschüssigen Menge 96%-iger Schwefelsäure durchgeführt, wobei die Schwefelsäure auch als Reaktionslösungsmittel dient. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 60°C und 120°C, vorzugsweise bei 90°C, durchgeführt. Die Verbindung der Formel IVwird in Form ihres Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes, vorzugsweise in Form des Kaliumsalzes abgetrennt. Als Phasentransferkatalysator werden Tetrabutylammoniumhydroxid (TEBA) oder Trimethylbenzylammoniumhydroxid oder deren Salze, vorzugsweise Tetrabutylammoniumchlorid oder Trimethylbenzylammoniumchlorid, verwendet. Die Methylierung der Verbindung der Formel IV
– in der Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzt – wird in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchgeführt. Als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel kann man Toluol, Xylol oder Dichlormethan verwenden. Die Verbindung der allgemeinen Formel V
wird in Form ihres Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes abgetrennt, vorzugsweise in Form ihres Kaliumsalzes.
Als Säure bindende Mittel verwendet man vorzugsweise ein Trialkylamin, Dialkylanilin oder tert.-Alkylamin, vorzugsweise tert.-Butylamin. Als aprotisches Lösungsmittel verwendet man chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform; oder Acetonitril oder Aceton, vorzugsweise verwendet man jedoch Dichlormethan oder Aceton. Die Reaktion des 3-Methoxy-4-chlorsulfonylbenzoylchlorids mit t-Butylamin wird bei einer Temperatur zwischen –40°C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen (–5)°C und (–10)°C durchgeführt. - Die Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert, ohne die Ansprüche auf die Beispiele einzuschränken.
- Beispiele
- Beispiel 1
- Man gibt zu 550 g (300 cm3) 96%-iger Schwefelsäure 80 g (0,58 Mol) 3-Hydroxybenzoesäure unter Rühren bei Raumtemperatur. Man erhitzt die erhaltene braune Lösung auf 90°C und hält sie bei dieser Temperatur. Die dicke, jedoch handzuhabende Masse wird auf zerstoßenes Eis gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert und mit eiskaltem Wasser gewaschen. Das feuchte Produkt wird in heißem Wasser gelöst, mit Aktivkohle geklärt und der pH-Wert auf 3–3,5 eingestellt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen weißen Kristalle abfiltriert, anschließend mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 140 g 3-Hydroxy-4-sulfobenzoesäure-monokaliumsalz-Monohydrat. Es kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden. Schmelzpunkt: >300°C. Ausbeute: 87,9%.
- Beispiel 2
- Man gibt zu der Lösung von 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in 50 cm3 destilliertem Wasser 27,5 g (0,1 Mol) 3-Hydroxy-4-sulfobenzoesäure-kaliumsalz-Monohydrat und löst in dieser Lösung 0,5 g TEBA. Man erhitzt die Lösung auf 50°C und gibt tropfenweise unter heftigem Rühren eine Lösung von 25 cm3 (33,25 g, 0,26 Mol) Dimethylsulfat, 17,4 g (0,31 Mol) Kaliumhydroxid und 60 cm3 Wasser zu, wobei man den pH-Wert zwischen 11,5 und 12,5 hält. Man hält die Reaktionsmischung bei 50°C und prüft den pH-Wert regelmäßig. Man klärt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert, stellt den pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein und kühlt über Nacht im Eisschrank. Man filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit destilliertem Wasser und trocknet sie bis zur Gewichtskonstanz: 26,7 g (92,7%).
- Beispiel 3a
- Man gibt zu 105 cm3 (172,7 g, 1,128 Mol) Phosphorylchlorid unter Rühren 57,6 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-sulfobenzoesäure-kaliumsalz-Monohydrat und erhitzt die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Ölbades auf 110–120°C. Die Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff hört nach 3 Stunden auf. Man hält die Reaktionsmischung während einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur und gibt dann 500 g zerstoßenes Eis zu. Man filtriert die ausgefallenen weißen Kristalle ab, wäscht sie mit eisgekühltem Wasser, trocknet sie im Vakuum und erhält 45–49 g 3-Methoxy-4-chlorsulfonylbenzoylchlorid. Schmelzpunkt: 86–88°C, Ausbeute: 84–91%.
- Beispiel 3b
- Man gibt zu 105 cm3 (172,7 g, 1,128 Mol) Phosphorylchlorid unter Rühren 57,6 g (0,2 Mol) 3-Methoxy-4-sulfobenzoesäure-kaliumsalz-Monohydrat und erhitzt die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Ölbades auf 110–120°C. Die Entwicklung von gasförmigem Chlorwasserstoff hört nach 3 Stunden auf. Man hält die Reaktionsmischung während einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur und gibt dann 500 g zerstoßenes Eis zu. Man extrahiert die Reaktionsmischung mehrfach mit Dichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen und verwendet die Lösung nach ihrer Gehaltsbestimmung direkt in der nächsten Stufe.
- Beispiel 3c
- Man kühlt 137 g Dimethylformamid auf –5°C ab und gibt 235 g Phosphorylchlorid zu. Man läßt die Mischung sich erwärmen und gibt dann unter Rühren 125 g 3-Methoxy-4-sulfobenzoesäure portionsweise zu. Man erhitzt dann auf 40–45°C, hält diese Temperatur während 1 Stunde und gießt dann auf 550 g zerstoßenes Eis. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält 110 g des Produkts, welches eine Qualität aufweist, die ähnlich der des in Beispiel 3a erhaltenen Produkts ist.
- Beispiel 4
- Man kühlt die – nach der in dem Beispiel 3b beschriebenen Verfahrensweise erhaltene – Lösung von 49 g (0,182 Mol) 3-Methoxy-4-chlorsulfonylbenzoylchlorid in Dichlormethan auf –10°C ab und gibt tropfenweise unter heftigem Rühren im Verlaufe von 50–60 Minuten eine auf –10°C abgekühlte Lösung von 26,7 g (0,364 Mol) t-Butylamin in 260 cm3 Dichlormethan zu. Man gießt die Mischung dann auf 1000 cm3 Eiswasser, welches 40 cm3 1M Chlorwasserstoffsäure enthält. Man trennt die Dichlormethanphase ab, wäscht sie mit 2 × 1000 cm3 Eiswasser, trocknet über Natriumsulfat, klärt mit Aktivkohle, filtriert, dampft ein und erhält 51,0 g 2-Methoxy-4-(N-t-butylaminocarbonyl)-benzolsulfonylchlorid. Ausbeute: 92%. Schmelzpunkt: 145–149°C. Reinheit: 95–96% (bestimmt durch HPLC und NMR). Verunreinigung: 1–3% Di-t-butylamid-Derivat.
Claims (11)
- Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4-(N-t-butylaminocarbonyl)-benzolsulfonylchlorid durch Sulfonieren von m-Hydroxbenzoesäure, Methylieren der Hydroxygruppe der gebildeten Sulfonsäure oder deren Salz, Umwandeln der Carbonsäuregruppe und der Sulfonsäuregruppe in Säurechloridgruppen und Umsetzen des 4-Chlorsulfonyl-3-methoxy-benzoylchlorids mit t-Butylamin, welches darin besteht, die Sulfonierung der 3-Hydroxybenzoesäure der Formel II:mit 96%-iger Schwefelsäure zu bewirken, die gebildete 3-Hydroxy-4-sulfobenzoesäure der Formel III:
in Form ihres Salzes der allgemeinen Formel IV
– worin Z für ein Alkalimetall oder eine Ammoniumgruppe steht –, abzutrennen, die Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators bei einem pH-Wert von etwa 11,5 zu methylieren, das Monosalz der 3-Methoxy-4-sulfobenzoesäure der allgemeinen Formel V:
– worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt – in das Säurechlorid der Formel VI umzuwandeln:
und die Verbindung der Formel VI:
mit t-Butylamin, welches in äquimolarer Menge oder in einem geringfügigen Überschuß eingesetzt wird, in Gegenwart des säurebindenden Mittels in einem aprotischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur umzusetzen.
- Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, die Sulfonierungsreaktion mit einer überschüssigen Menge 96%-iger Schwefelsäure durchzuführen, wobei die Schwefelsäure als Reaktionslösungsmittel verwendet wird.
- Verfahren nach Anspruch 2, welches darin besteht, die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 60°C und 120°C, vorzugsweise bei 90°C durchzuführen.
- Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, die Verbindung der Formel IV:in Form ihres Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes, vorzugsweise in Form des Kaliumsalzes abzutrennen.
- Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, Tetrabutylammoniumhydroxid oder Trimethylbenzylammoniumhydroxid oder deren Salze, vorzugsweise Tetrabutylammoniumchlorid oder Trimethylbenzylammoniumchlorid als Phasentransferkatalysator zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, die Methylierung der Verbindung der allgemeinen Formel IV– worin Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt – in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchzuführen.
- Verfahren nach Anspruch 6, welches darin besteht, als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel Tuluol, Xylol oder Dichlormethan zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, die Verbindung der allgemeinen Formel V:in Form ihres Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalzes, vorzugsweise in Form ihres Kaliumsalzes abzutrennen.
- Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, als säurebindendes Mittel Trialkylamine, Dialkylaniline, tert.-Alkylamine, vorzugsweise tert.-Butylamin zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, als aprotisches Lösungsmittel chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Acetonitril oder Aceton, vorzugsweise Dichlormethan oder Aceton zu verwenden.
- Verfahren nach Anspruch 1, welches darin besteht, die Reaktion von 3-Methoxy-4-chlorsulfonyl-benzoylchlorid mit t-Butylamin bei einer Temperatur zwischen –40°C und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen –5°C und –10°C durchzuführen.
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