DE60009263T2 - 2-adamantanmethanamin-verbindungen zur behandlung von anomalien bei glutamerger übertragung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die allgemein mit Anomalien bei der glutamergen Übertragung zusammenhängen.
  • Die exzitatorische Neurotransmission, die der Gehirnfunktion zugrunde liegt, ist vorwiegend (etwa 80%) von der Wirkung von Glutamat und anderen verwandten Neurotransmittern auf spezifische Rezeptoren abhängig, die durch die exzitatorischen Aminosäuren aktiviert werden. Diese Rezeptoren fallen in verschiedene Kategorien, wobei eine dieser Kategorien der Glutamatrezeptor ist, der spezifisch bezüglich des Agonisten N-Methyl-D-aspartat sensibel ist (der NMDA-Rezeptor). NMDA-Rezeptor-Subtypen werden überall im Säugergehirn exprimiert und weisen einzigartige Eigenschaften auf, die ihrer Rolle bei der synaptischen Funktion und der synaptischen Plastizität zugrunde liegen. Im Hinblick auf die zentrale Rolle dieser Rezeptoren bei der normalen Funktion des zentralen Nervensystems wurden bezüglich des Nutzens von Arzneistoffen, die an diesem Rezeptor wirken, zur Modulierung der Prozesse, die verschiedenen Krankheitszuständen zugrunde liegen, zahlreiche Vorschläge gemacht. Der NMDA-Rezeptor wurde mit besonderem Interesse bezüglich seiner offensichtlichen Beteiligung bei der Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen untersucht.
  • Nicht-kompetitive Antagonisten an diesem Rezeptor sollten bei der Behandlung von Krankheiten besonders vorteilhaft sein, da solche Verbindungen eine Aktivität aufweisen würden, die nicht durch hohe Konzentrationen endogener Agonisten überwunden werde sollte und die gleichermaßen gut unabhängig von dem endogenen Agonisten wirken sollten, der den Rezeptor aktiviert. Dies ist wichtig, da hohe Konzentrationen von endogenem Glutamat bei bestimmten pathologischen Prozessen vorkommen können und es viele verschiedene endogene Agonisten gibt, die mittels vieler spezifischer modulierender Agonistenbindungsstellen an dem Rezeptor wirken können.
  • Es wurde eine Anzahl von NMDA-Antagonisten beschrieben, die durch Binden an den Ionenkanal des NMDA-Rezeptors wirken. Der Vorteil von Kanalblockiermitteln besteht darin, dass sie nur am "offenen" Kanal wirken und daher nicht aktivierte Rezeptoren nicht beeinflussen. Darüber hinaus sind sie ungeachtet des Mechanismus der Rezeptorstimulation wirksam und ihre Wirkung wird nicht durch hohe Konzentrationen eines endogenen Agonisten vermindert.
  • Unter der Annahme, dass der NMDA-Rezeptor eine primäre Rolle bei der normalen Funktion des zentralen Nervensystems spielt, ist es nicht überraschend, dass bestimmte Arzneistoffe, die dahingehend wirken, dass sie die Funktion dieses Rezeptors blockieren oder der Funktion dieses Rezeptors entgegenwirken, die normale Funktion innerhalb des Gehirns beeinflussen. Die kann sich durch Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem wie z. B. Halluzinationen, Verwirrung, Paranoia, Agression, Unruhe und Katatonie zeigen. Diese Nebenwirkungen können als psychotische Zustände beschrieben werden und die Arzneistoffe, die diese induzieren, sind als psychotomimetische NMDA-Antagonisten bekannt. Solche Nebenwirkungen beschränken den Nutzen dieser Verbindungen bei der Behandlung von Krankheitszuständen. NMDA-Rezeptorantagonisten, die bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems wirksam sind, jedoch keine derartigen psychotomimetischen Nebenwirkungen aufweisen, hätten einen klaren therapeutischen Vorteil. Folglich ist es im Hinblick auf die entscheidende Rolle, die der NMDA-Rezeptor bei der Progression oder der Expression der Krankheitspathologie und des Krankheitsprozesses spielt, eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems bereitzustellen, welche die Aktivität des NMDA-Rezeptors modulieren, die jedoch dahingehend, dass sie eine beträchtlich verminderte Neigung zur Induktion psychotomimetischer Nebenwirkungen haben, gut verträglich sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Behandlung neurodegenerativer Störungen. Es gibt viele Beweise, die nahe legen, dass entweder eine exzitotoxische oder eine langsame exzitotoxische pathologische Überaktivierung des NMDA-Rezeptors das Absterben von Neuronen in vielen verschiedenen Störungen induziert, wie z. B. bei ischämischem Schlag, anderen Formen einer hypoxischen Verletzung, einer hämorrhagischen Gehirnverletzung, einer traumatischen Gehirnverletzung, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit und anderen Demenzerkrankungen. Es gibt folglich klare Beweise dafür, dass der Antagonismus des NMDA-Rezeptors die Neurodegeneration, die dem Krankheitsprozess bei diesen und verwandten Zuständen zugrunde liegt, vermindern oder verhindern kann. Es gibt auch Beweise, die nahe legen, dass eine gut verträgliche Verbindung eine wirksame symptomatische Behandlung der Manifestationen des Krankheitsprozesses bei diesen Störungen sowie eine Verminderung des primär zugrunde liegenden neurodegenerativen Prozesses ermöglicht. Es ist auch bekannt, dass Störungen, die bisher so beschrieben wurden, dass sie eine akute Neurodegeneration umfassen, eine länger als erwartete Erhöhung der Glutamatfreisetzung aufweisen und folglich eine länger als erwartete Behandlung mit NMDA-Antagonisten erfordern. Es bestünde daher ein therapeutischer Vorteil für neue Arzneistoffe, die gut verträglich sind und die daher dauerhaft verabreicht werden können.
  • Die veröffentlichte Literatur enthält Verweise auf eine Anzahl von Verbindungen und Verbindungsklassen, die wahrscheinlich als NMDA-Antagonisten geeignet sind.
  • Die Verbindungen Amantadin und Memantin und verwandte antivirale Mittel sind seit vielen Jahren bekannt.
  • Figure 00030001
  • Es wurden Patentanmeldungen eingereicht, die in den 1970er Jahren auf die Verwendung von Memantin bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit und in den 1990er Jahren auf die Verwendung von Memantin als NMDA-Antagonist gerichtet waren (vgl. die EP-A-0392059 und die US-PS 5,061,703 ). Ferner schlägt die internationale Patentanmeldung WO 94/05275 die Verwendung von Amantadin und verwandten Verbindungen wie z. B. Memantin bei der Behandlung und Prävention einer nicht-ischämischen, NMDA-Rezeptor-vermittelten neuronalen Langzeitdegeneration vor. Eine Zunahme der Affinität für den NMDA-Rezeptor aufgrund einer Substitution des Adamantanrings von Amantadin mit Alkylgruppen wurde festgestellt und von Kornhuuber et al. veröffentlicht (Eur. J. Pharmacol. 206, 297–300, 1991). Struktur-Wirkungsbeziehungen, die 1-(Adamantyl)alkanamine betreffen, werden von Kroemer et al. (J. Med. Chem. 41, 393–400, 1998), von Parsons et. al. (Neuropharmacology 34, 1239–1258, 1995) und von Fytas et. al. (II Farmaco 49, 641–647, 1994) beschrieben.
  • Wie es vorstehend diskutiert worden ist, werden psychotomimetische Nebenwirkungen während der Verwendung einer Anzahl bekannter NMDA-Kanalblockiermittel beobachtet und daher wird es von beträchtlichem Vorteil sein, klinisch gut verträgliche Antagonisten zu identifizieren, bei denen solche Nebenwirkungen minimiert sind. Porter und Greenamyre (J. Neurochem. 64, 614–623, 1995, die unter Bezugnahme einbezogen wird) zeigten, dass gut verträgliche und psychotomimetische NMDA-Rezeptorkanalblockiermittel auf der Basis ihrer relativen Affinitäten für Vorderhirn- und Kleinhirnrezeptoren ungeachtet der absoluten Affinitäten differenziert werden können. Bei gut verträglichen Verbindungen wird eine Selektivität für Kleinhirn-NMDA-Rezeptoren gegenüber Vorderhirn-NMDA-Rezeptoren beobachtet. Die Basis dieser Beobachtung kann mit verschiedenen Populationen von NMDA-Rezeptor-Subtypen in diesen Gehirnregionen in Beziehung gebracht werden.
  • Die Verwendung einer Anzahl der bekannten NMDA-Antagonisten wie z. B. Dizocilpin, PCP, Cerestat und Ketamin führt zu einer Anzahl von Nebenwirkungen, welche diese Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung ungeeignet machen. Insbesondere ist die Verabreichung der Verbindungen mit Wahrnehmungsstörungen und kognitiven Störungen einer Art verbunden, die natürlich vorkommenden psychotischen Zuständen ähnlich sind.
  • Darüber hinaus werden die Nebenwirkungen bezüglich der Wahrnehmung und kognitive Nebenwirkungen der Verbindungen nach dem Einsetzen der Pubertät und der sexuellen Reifung stärker und diese Verbindungen sind daher besonders zur Behandlung von Erwachsenen ungeeignet. Diese auf die Entwicklung bezogene Veränderung wurde empirisch sowohl bei Versuchstieren als auch beim Menschen gezeigt und geht bei Versuchstieren mit einem Gehirn-Hypermetabolismus einher.
  • Daraus ergibt sich zusammenfassend, dass ein Bedarf für einen NMDA-Rezeptorantagonisten besteht, der gut verträglich ist und keinen Anlass zu Nebenwirkungen gibt, die mit bisherigen, klinisch untersuchten NMDA-Antagonisten verbunden sind.
  • Nunmehr wurde eine Anzahl von Verbindungen gefunden, die eine Affinität für den NMDA-Rezeptor zeigen und die bei der Behandlung von Zuständen geeignet sind, die allgemein mit Anomalien bei der glutamergen Übertragung verbunden sind, wie z. B. eines Schlags, einer traumatischen Gehirnverletzung und neurodegenerativer Erkrankungen wie z. B. Parkinson-Krankheit und Alzheimer-Krankheit. Es wurde auch gefunden, dass die Verbindungen ein überraschend günstiges Verhältnis von Cortex-Bindungsaffinität zu Kleinhirn-Bindungsaffinität aufweisen, was zeigt, dass diese Verbindungen in vivo gut vertragen werden.
  • Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1)
    Figure 00040001
    bereitgestellt, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt sind, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, dass dann, wenn R1 bis R4 und R6 Wasserstoff sind, R5 nicht aus CH2CH2NHSO2CH3, CH2CH2NHSO2CF3 und Methyl, substituiert mit SO2NH2, SO3H, PO3H2, CONHOH oder einer heterocyclischen Gruppe, ausgewählt aus
    Figure 00050001
    ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes, in welchem Antagonismus des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors vorteilhaft ist, ausgewählt aus ischämischem Schlag, hämorrhagischem Schlag, Subarachnoidalblutung, subduralem Hämatom, Koronararterie-Bypasschirurgie, Neurochirurgie, traumatischer Gehirnverletzung, traumatischer Spinalverletzung, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Picks-Krankheit, Lewy-Korpuskeikrankheit, seniler Demenz, spongiformen Enzephalopathien, Prionprotein-induzierte Neurotoxizität, perinataler Asphyxie, Entmarkungskrankheit, Multiinfarktdemenz, vaskulärer Demenz, Dementia pugilans, Drogenabhängigkeit, Alkoholentzug, Opiatentzug, Motorneuronerkrankung, Multipler Sklerose, akutem und chronischem Schmerz, diabetischer Neuropathie, Epilepsie, AIDS-Demenz, Multisystem-Atrophie, progressiver supranukleärer Lähmung, Friedrich-Ataxie, Auutismus, fragiler-X-Syndrom, Bourneville-Syndrom, Aufmerksamkeitsmangelstörung, Olivio-ponto-zerebellärer Atrophie, Zerebralparese, Wirkstoff-induziertem Optikusneuritis, peripherer Neuropathie, Myelopathie, ischämischer Retinopathie, Glaukom, Herzstillstand, Meningitis, Enzephalitis, Depression, manisch-depressiver Psychose, Schizophrenie, Psychose, Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Voreklampsie, neuroleptischem malignem Syndrom, chronischem Ermüdungssyndrom, Magersucht, Angstneurosen, generalisierter Angstneurose, Panikstörung, Phobien, Frischwasserertrinken und Dekompression.
  • Der Begriff "Alkyl" steht hier für einen verzweigten oder unverzweigten, cyclischen oder acyclischen, gesättigten oder ungesättigten (z. B. Alkenyl oder Alkinyl) Kohlenwasserstoffrest, der substituiert oder unsubstituiert sein kann. Wenn die Alkylgruppe cyclisch ist, dann ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine C3–C12-, mehr bevorzugt eine C5–C10- und insbesondere eine C5-C7-Gruppe. Wenn die Alkylgruppe acyclisch ist, dann ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine C1–C10-, mehr bevorzugt eine C1–C6-Alkylgruppe, mehr bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- (n-Propyl- oder Isopropyl-), Butyl- (n-Butyl-, Isobutyl- oder tert-Butyl-) oder Pentylgruppe (einschließlich n-Pentyl- und Isopentyl-), und insbesondere eine Methylgruppe. Es sollte daher beachtet werden, dass der hier verwendete Begriff "Alkyl" Alkyl- (verzweigt oder unverzweigt), substituierte Alkyl- (verzweigt oder unverzweigt), Alkenyl- (verzweigt oder unverzweigt), substituierte Alkenyl- (verzweigt oder unverzweigt), Alkinyl- (verzweigt oder unverzweigt), substituierte Alkinyl- (verzweigt oder unverzweigt), Cycloalkyl-, substituierte Cyc loalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierte Cycloalkenyl, Cycloaulkinyl- und substituierte Cycloalkinylgruppen umfasst.
  • Der Begriff "Aryl" steht hier für eine substituierte oder unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppe, wie z. B. eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatom(e), vorzugsweise ein Heteroatom enthält, wie z. B. eine Pyridyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Chinazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisouxazolyl- und Benzisothiazolylgruppe. In einer Ausführungsform umfasst die Arylgruppe eine Phenylgruppe.
  • Die Alkyl- und Arylgruppen können substituiert oder unsubstituiert sein. Wenn sie substituiert sind, liegen im Allgemeinen 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise 1 Substituent vor. Die Substituenten können umfassen:
    Kohlenstoff-enthaltende Gruppen, wie z. B. Alkyl-, Aryl-, Arylalkylgruppen (z. B. substituiertes und unsubstituiertes Phenyl, substituiertes und unsubstituiertes Benzyl);
    Halogenatome und Halogen-enthaltende Gruppen, wie z. B. Halogenalkylgruppen (z. B. Trifluormethyl);
    Sauerstoff-enthaltende Gruppen, wie z. B. Alkohole (z. B. Hydroxy, Hydroxyalkyl, Aryl(hydroxy)alkyl), Ether (z. B. Alkoxy, Aryloxy, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl), Aldehyde (z. B. Carboxyaldehyde), Ketone (z. B. Alkylcarbonyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonylalkyl), Säuren (z. B. Carboxy, Carboxyalkyl), Säurederivate wie z. B. Ester (z. B. Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Alkylcarbonyloxy, Alkylcarbonyloxyalkyl), Amide (z. B. Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonylalkyl, Arylaminocarbonyl), Carbamate (z. B. Alkoxycarbonylamino. Aryloxycarbonyl-amino, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, Arylaminocarbonyloxy) und Harnstoffe (z. B. Mono- oder Dialkylaminocarbonylamino oder Arylaminocarbonylamino);
    Stickstoff-enthaltende Gruppen, wie z. B. Amine (z. B. Amino, Mono- oder Dialkylamino, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl), Azide, Nitrile (z.B. Cyano, Cyanoalkyl), Nitro; Schwefel-enthaltende Gruppen, wie z. B. Thiole, Thioether, Sulfoxide und Sulfone (z. B. Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthioalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl); und
    heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatom(e), vorzugsweise ein Heteroatom enthalten (z. B. Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazol-yl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Pyronyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Indolyl, Oxyindolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Indolinyl, 7-Azaindolyl, Indolizinyl, Benzopyranyl, Cumarinyl, Isocumarinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Pyridopyridyl, Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chromenyl, Chromanyl, Isochromanyl, Phthalazinyl und Carbolinyl).
  • Der Begriff "Alkoxy" steht hier für Alkyl-O- und der Begriff "Alkoyl" steht hier für Alkyl-CO-, wobei Alkyl die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der Begriff "Halogen" steht hier für einen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodrest, vorzugsweise für einen Fluor-, Chlor- oder Bromrest.
  • Der Ausdruck "Zustände, die allgemein mit Anomalien bei der glutamergen Übertragung verbunden sind" umfasst in erster Linie ischämischen Schlag, hämorrhagischen Schlag, Subarachnoidalblutung, subdurales Hämatom, Koronararterie-Bypasschirurgie, Neurochirurgie, traumatische Gehirnverletzung, traumatische Spinalverletzung, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Picks-Krankheit, Lewy-Korpuskelkrankheit, senile Demenz, spongiforme Enzephalopathien, Prionprotein-induzierte Neurotoxizität, perinatale Asphyxie, Entmarkungskrankheit, Multiinfarktdemenz, vaskuläre Demenz, Dementia pugilans, Drogenabhängigkeit, Alkoholentzug, Opiatentzug, Motorneuronerkrankung, Multiple Sklerose, akuten und chronischen Schmerz, einschließlich neuropathischen Schmerz, Schmerz bei Krebserkrankungen, Trigeminusneuralgie, Migräne, primäre und sekundäre Hyperalgesie, Entzündungsschmerzen, nozizeptiven Schmerz, Rückenmarksschwindsucht, Amputationstäuschung, Rückenmarksverletzungsschmerz, zentraler Schmerz, Post-Herpes-Schmerz, HIV-Schmerz und diabetische Neuropathie. Darüber hinaus umfasst der Ausdruck auch die folgenden Zustände: Epilepsie, AIDS-Demenz, Multisystem-Atrophie, progressive supranukleäre Lähmung, Friedrich-Ataxie, Autismus, fragiler-X-Syndrom, Bourneville-Syndrom, Aufmerksamkeitsmangelstörung, Olivio-ponto-zerebellärer Atrophie, Zerebralparese, Wirkstoff-induzierte Optikusneuritis, periphere Neuropathie, Myelopathie, ischämische Retinopathie, Glaukom, Herzstillstand, Meningitis, Enzephalitis, Depression, manisch-depressive Psychose, Schizophrenie, Psychose, Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Voreklampsie, neuroleptisches malignes Syndrom, chronisches Ermüdungssyndrom, Magersucht, Angstneurosen, generalisierte Angstneurose, Panikstörung, Phobien, Frischwasserertrinken und Dekompression.
  • Der Begriff "Behandlung" umfasst hier eine prophylaktische Behandlung.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" steht für ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel (1). Die Salze können aus pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Säuren einschließlich anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden. Solche Säuren umfassen Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Zitronen-, Dichloressig-, Ethensulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hippur-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, Oxal-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Fumar-, Bernstein-, Methansulfon- und Schwefelsäure und das Chlorwasserstoffsäuresalz ist ganz besonders bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können in einer Anzahl diastereomerer und/oder enantiomerer Formen vorliegen. Wenn in der vorliegenden Beschreibung auf "eine Verbindung der Formel (1)" Bezug genommen wird, dann ist dies eine Bezugnahme auf alle stereoisomeren Formen der Verbindung und umfasst eine Bezugnahme auf die nicht getrennten Stereoisomere in einem Gemisch, das racemisch oder nicht-racemisch sein kann, und auf jedes Stereoisomer in seiner optisch reinen Form.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als NMDA-Antagonisten wirksam und dahingehend gut verträglich, dass Nebenwirkungen minimiert sind. Experimentelle Daten sind in der Tabelle 1 gezeigt.
  • In den Verbindungen der Formel (1) ist bzw. sind vorzugsweise einer oder mehrere der Reste R1, R2, R3, R4 und R6 ein Wasserstoffatom. In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist einer oder sind beide von R1 und R2 ein Wasserstoffatom. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist einer oder sind beide von R3 und R4 ein Wasserstoffatom. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R1, R2, R3, R4 und R6 alle Wasserstoffatome.
  • In den Verbindungen der Formel (1) ist R5 vorzugsweise eine Alkyl- oder Arylgruppe und mehr bevorzugt ist R5 eine Arylgruppe.
  • Wenn R5 eine Alkylgruppe ist, dann ist R5 vorzugsweise ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest, der vorzugsweise gesättigt, vorzugsweise unverzweigt und vorzugsweise unsubstituiert ist. In einer Ausführungsform ist R5 eine Alkylgruppe, die mit einer substituierten oder unsubstituierten carbocyclischen aromatischen Gruppe, vorzugsweise mit einer Phenylgruppe, oder mit einer substituierten oder unsubstituierten heteroaromatischen Gruppe substituiert ist, die 1 oder 2 Heteroatome, vorzugsweise 1 Heteroatom enthält, und vorzugsweise mit einer Thienyl-, Pyridyl- oder Furanylgruppe.
  • Wenn R5 eine Arylgruppe ist, dann ist R5 vorzugsweise eine substituierte oder unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe, die 1 oder 2 Heteroatome, vorzugsweise 1 Heteroatom enthält. Mehr bevorzugt ist R5 eine carbocyclische aromatische Gruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe, die substituiert oder unsubstituiert ist. Wenn R5 substituiert ist, dann ist R5 vorzugsweise monosubstituiert. Wenn R5 eine monosubstituierte Phenylgruppe ist, dann liegt der Substituent vorzugsweise in der meta- oder para-Position und mehr bevorzugt in der meta-Position des Phenylrings bezogen auf die Adamantangruppe vor. Bevorzugte Substituenten sind aus C1–C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl; Halogen, vorzugsweise Fluor und Chlor; Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; und Halogenalkyl, vorzugsweise Trifluormethyl ausgewählt. Vorzugsweise ist R5 aus Phenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl und 3-Ethylphenyl ausgewählt. Mehr bevorzugt ist R5 aus 3-Methylphenyl und 3-Ethylphenyl ausgewählt. Insbesondere ist R5 3-Methylphenyl. In der Ausführungsform, bei der R5 eine heteroaromatische Gruppe ist, ist es bevorzugt, dass R5 aus Thienyl-, Pyridyl- und Furanylgruppen und insbesondere aus einer substituierten oder unsubstituierten Thienylgruppe ausgewählt ist.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen aus Verbindungen ausgewählt, die von denjenigen verschieden sind, bei denen R1, R2, R3, R4 und R6 Wasserstoffatome sind und R5 entweder eine C1–2-Alkylgruppe ist, die mit Sulfonamid, Amid, Phosphonsäure, Sulfonsäure, Hydroxamsäure oder einer heterocyclischen Gruppe substituiert ist, oder R5 eine heterocyclische Gruppe ist, insbesondere wobei die heterocyclische Gruppe eine heteroaromatische Gruppe ist und insbesondere wobei die heterocyclische Gruppe 3 oder mehr Heteroatome enthält.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen aus Verbindungen ausgewählt, die von denjenigen verschieden sind, bei denen R1, R2, R3, R4 und R6 Wasser stoffatome sind und R5 eine Gruppe umfasst, die eine Sulfonamid-, Amid-, Phosphonsäure-, Sulfonsäure-, Hydroxamsäuregruppe oder heterocyclische Gruppe ist, insbesondere wobei die heterocyclische Gruppe eine heteroaromatische Gruppe ist und insbesondere wobei die heterocyclische Gruppe 3 oder mehr Heteroatome enthält.
  • In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen aus Verbindungen ausgewählt, die von denjenigen verschieden sind, bei denen R1, R2, R3, R4 und R6 Wasserstoffatome sind, und bei denen R5 nicht aus CH2CH2NHSO2CH3, CH2CH2NHSO2CF3 und Methyl, das mit SO2NH2, SO3H, PO3H2, CONHOH substituiert ist, oder einer heterocyclischen Gruppe ausgewählt ist, die aus Tetrazol-5-yl, 5-Oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, 5-Thioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, 5-Oxo-4H-[1,2,4]thiadiazol-3-yl und 2-Oxo-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl ausgewählt ist. In einer weiteren alternativen Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen aus Verbindungen ausgewählt, die von denjenigen verschieden sind, bei denen R1, R2, R3, R4 und R6 Wasserstoffatome sind und R5 eine Gruppe umfasst, die eine Sulfonamid-, Amid-, Phosphonsäure-, Sulfonsäure-, Hydroxamsäuregruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist, die aus Tetrazol-5-yl, 5-Oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, 5-Thioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-yl, 5-Oxo-4H-]1,2,4]thiadiazol-3-yl und 2-Oxo-2,3-dihydro-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl ausgewählt ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanmethanamin, 2-(3-Methylphenyl)-2-adamantanmethanamin, 2-Phenyl-2-adamantanmethanamin und 2-(4-Methylphenyl)-2-adamantanmethanamin und die Hydrochloridsalze davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (1), wie sie vorstehend definiert worden ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Therapie bereit, die von Verbindungen verschieden ist, bei denen R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome sind und einer von R1 und R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe ist und einer von R1 und R2 eine substituierte Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe ist, und die von Verbindungen verschieden ist, bei denen R1, R2, R5 und R6 Wasserstoffatome sind und R3 und R4 aus Methyl und Aminomethyl ausgewählt sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung auch Verbindungen der Formel (1), wie sie vorstehend definiert worden ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Therapie bereit, die von Verbindungen verschieden sind, bei denen R3, R4, R5 und R6 Wasserstoffatome sind und R1 und R2 unabhängig aus Alkylgruppen ausgewählt sind, und die von Verbindungen verschieden sind, bei denen R1, R2, R5 und R6 Wasserstoffatome sind und R3 und R4 unabhängig aus Alkylgruppen ausgewählt sind.
  • In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (1), wie sie vorstehend definiert worden ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur therapeutischen Verwendung bereit, wobei
    • i) R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Aryl ausgewählt sind, oder
    • (ii) R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Alkyl und Aryl ausgewählt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander aus Alkyl ausgewählt sind, oder
    • (iii) R1, R2, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt sind, und R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Aryl ausgewählt sind, oder
    • (iv) R1, R2, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Alkyl und Aryl ausgewählt sind, und R3 und R4 unabhängig voneinander aus Alkyl ausgewählt sind.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (1), wie sie vorstehend definiert worden ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Therapie bereit, bei denen R5 und R6 unabhängig aus Alkyl- und Arylgruppen ausgewählt sind.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (1), wie sie vorstehend definiert worden ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Therapie bereit, bei denen R5 aus Alkyl- und Arylgruppen ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (1), wie sie vorstehend definiert worden ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit, bei denen R5 aus Alkyl- und Arylgruppen ausgewählt ist, mit der Maßgabe, dass dann, wenn R1 und R2 eine Methylgruppe und R3, R4 und R6 Wasserstoffatome sind, R5 keine Hydroxymethylgruppe ist.
  • Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) bereitgestellt, wie sie vorstehend definiert worden ist, worin R5 aus Alkyl- und Arylgruppen ausgewählt ist, die von Verbindungen verschieden sind, bei denen R1 und R2 eine Methylgruppe sind, R3, R4 und R6 Wasserstoffatome sind und R5 eine Hydroxymethylgruppe ist.
  • Die Verbindungen der Formel (1) können mit herkömmlichen Synthesewegen hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen, bei denen R3, R2, R3 und R4 alle Wasserstoffatome sind, so hergestellt werden, wie es im Reaktionsschema 1 veranschaulicht ist. Reaktionsschema 1
    Figure 00120001
  • Die Amine (5) werden durch Reduktion des entsprechenden Nitrils (4) mittels Standardverfahren wie z. B. Boran hergestellt. Die Nitrile (4) werden aus den Alkoholen (3) mittels Standardverfahren wie z. B. TMSCN in Gegenwart von BF3 hergestellt. Die Alkohole (3) werden durch Zusetzen von beispielsweise Grignard-Reagenzien zu den entsprechenden 2-Adamantanonen (2) hergestellt, die käuflich sind oder mittels Standardverfahren synthetisiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1), bei denen R1 und/oder R2 eine Alkylgruppe ist bzw. sind, können aus Aminen (5) mittels Standardverfahren einschließlich Alkylierung, reduktive Alkylierung oder Acylierung/Reduktion hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1), bei denen R1 und/oder R2 eine Arylgruppe ist bzw. sind, können aus Aminen (5) mittels Standardverfahren wie z. B. einer Palladium-katalysierten Kupplung an Arylhalogenide hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1), bei denen R3 und/oder R4 eine Alkylgruppe oder Arylgruppe ist bzw. sind, können aus Nitrilen (4) mittels Standardverfahren wie z. B. der Zugabe von metallierten Alkyl- oder Arylanionen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (1), bei denen R1, R2, R3 und R4 nicht alle Wasserstoffatome sind, können auch so hergestellt werden, wie es im Reaktionsschema 2 veranschaulicht ist. Reaktionsschema 2
    Figure 00130001
  • Die Amine (6), bei denen R3 eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, können aus den Nitrilen (4) mittels Standardverfahren wie z. B. der Zugabe eines metallierten Alkyl- oder Arylanions und anschließender Reduktion hergestellt werden.
  • Die Amine (8), bei denen R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, können aus den Ketonen (7) mittels Standardverfahren wie z. B. einer reduktiven Aminierung hergestellt werden. Die Ketone (7), bei denen R3 eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, können aus den Nitrilen (4) mittels Standardverfahren wie z. B. der Zugabe eines metallierten Alkyl- oder Arylanions und anschließender Hydrolyse hergestellt werden. Die Ketone (7), bei denen R3 ein Wasserstoffatom ist, können aus den Nitrilen (4) mittels Standardverfahren wie z. B. durch eine Reduktion hergestellt werden.
  • Die Amine (10), bei denen R3 und R4 Alkyl- oder Arylgruppen sind, können aus den Iminen (9) mittels Standardverfahren wie z. B. durch Zugabe eines Grignard-Reagenzes hergestellt werden. Die Amine (10) können in weitere Verbindungen der vorstehend beschriebenen Formel (1) umgewandelt werden. Die Imine (9), bei denen R3 eine Alkyl- oder Arylgruppe ist und R1 eine Alkyl- oder Arylgruppe ist, können aus den Ketonen (7) mittels Standardverfahren wie z. B. durch eine Behandlung mit einem Amin hergestellt werden. Alternativ können Imine (9), bei denen R1 eine Alkylgruppe ist, aus den Nitrilen (4) durch die Zugabe eines metallierten Alkyl- oder Arylanions und anschließender Behandlung z. B. mit einem Alkylhalogenid hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche die Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die Verbindung der Formel (1) kann in einer Form verabreicht werden, die für eine orale Anwendung, wie z. B. als Tablette, Kapsel, Pille, wässrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; für eine lokale Anwendung, einschließlich einer transmukosalen und transdermalen Anwendung, wie z. B. als Creme, Salbe, Gel, wässrige oder ölige Lösung oder Suspension, Unguentum, Pflaster oder Breiauflage; für eine nasale Anwendung, z. B. als Schnupfpulver, Nasenspray, Nasenpulver oder Nasentropfen; für eine vaginale oder rektale Anwendung, z. B. als Zäpfchen oder Pessar; für eine Verabreichung durch Einatmen, z. B. als fein verteiltes Pulver oder als flüssiges Aerosol; für eine sublinguale oder bukkale Anwendung, wie z. B. als Tablette oder Kapsel; für eine okulare Anwendung, wie z. B. als sterile wässrige Lösung oder sterile Salbe; oder für eine parenterale Anwendung geeignet ist (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder als Infusion), wie z. B. als sterile wässrige oder ölige Lösung oder Suspension oder Emulsion, oder als Depotinjektionsformulierung. Im Allgemeinen können die vorstehend genannten Zusammensetzungen in herkömmlicher Weise unter Verwendung gebräuchlicher Träger unter Verwendung von Standardtechniken hergestellt werden, einschließlich Technologien für eine gesteuerte Freisetzung, wie z. B. Systemen auf Gelatine-, Lipid-, Geldepot-, Liposom- und Mikrokapselbasis, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind.
  • Für eine orale Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen in Form von Tabletten oder Kapseln oder als wässrige Lösung oder Suspension bereitgestellt.
  • Tabletten oder Pillen zur oralen Anwendung können den Wirkstoff gemischt mit pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten, wie z. B. inerten Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbmitteln und Konservierungsmitteln. Geeignete inerte Verdünnungsmittel umfassen Natrium- und Calciumcarbonat, Natrium- und Calciumphosphat, Calciumhydrogenphosphat, Ceilulosederivate und Lactose, während Maisstärke und Alginsäure geeignete Sprengmittel sind. Bindemittel können Stärke, Gelatine und Polyvinylpyrrolidonderivate umfassen, während das Gleitmittel, falls dieses vorliegt, gewöhnlich Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein wird. Gegebenenfalls können die Tabletten mit einem Material wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat oder Polymethacrylatpolymeren, Cellulosederivaten oder einem anderen pharmazeutisch verträglichen Polymer formuliert oder beschichtet sein, um die Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern.
  • Kapseln für eine orale Anwendung umfassen Hartgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit einem festen Verdünnungsmittel gemischt ist, und Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie z. B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
  • Für eine intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen in sterilen wässrigen Lösungen oder Suspensionen oder Emulsionen bereitgestellt, die auf einen geeigneten pH-Wert und eine geeignete Isotonie gepuffert sind. Geeignete wässrige Träger umfassen Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Erfindungsgemäße wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, wie z. B. Cellulosederivate, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und Tragantgummi, und ein Benetzungsmittel wie z. B. Lecithin umfassen. Geeignete Konservierungsmittel für wässrige Suspensionen umfassen Ethyl- und n-Propyl-p-hydroxybenzoat.
  • Transdermale Formulierungen umfassen Membranpermeationssysteme, Multilaminat-Haftdispersionssysteme und Matrixdispersionssysteme. Die transdermale Abgabe umfasst auch die Verwendung eines elektrisch unterstützten Transports und Hautpenetrationsverstärker und nadellose Injektionsvorrichtungen.
  • Der bevorzugte Verabreichungsweg wird eine intravenöse Infusion, vorzugsweise über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen, oder eine orale Formulierung oder eine intramuskuläre Injektion mittels einer Styrette oder eine subkutane Injektion sein.
  • Es sollte beachtet werden, dass die Höhe der eingesetzten Dosierungen abhängig von der verwendeten Verbindung, der Schwere des Zustands, in dem sich der Patient befindet und dem Körpergewicht des Patienten über einem ziemlich weiten Bereich variieren kann. Ohne an eine strenge Definition der Dosierungen gebunden sein zu wollen beträgt eine tägliche Dosis des Wirkstoffs (als freie Base abgeschätzt) 100 μg bis 800 mg. Insbesondere können die bevorzugten Verbindungen bei einer bevorzugten Dosis von 50 bis 800 mg täglich in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nachstehend detailliert beschrieben. Es sollte beachtet werden, dass die Erfindung lediglich mit Beispielen beschrieben wird und dass Detailmodifizierungen vorgenommen werden können, ohne vom Schutzbereich der Erfindung abzuweichen. Experimenteller Teil 1. Synthese Beispiel 1 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00160001
  • 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol
  • Ein gerührtes Gemisch aus Magnesiumspänen (0,89 g, 36,6 mmol) und Iod (katalytische Menge) in trockenem THF (60 ml) wurde mit 3-Bromethylbenzol (5 ml, 36,6 mmol) behandelt, 3 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Lösung von 2-Adamantanon (5,0 g, 33,3 mmol) in trockenem THF (20 ml) behandelt und 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 3 M HCl (20 ml) behandelt, mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Chromatographie [SiO2; Heptan-EtOAc (9 : 1)] gereinigt, wobei das Produkt (7,84 g, 92%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Schmp.: 63–65°C; IR Vmax (Nujol)/cm–1 3442, 3281, 2921, 2855, 1604, 1451, 1101, 1043, 1009, 803 und 708; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,23 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,61–1,70 (9N, m), 1,89 (1H, s), 2,38–2,41 (2H, m), 2,56 (2H, s), 2,65 (2H, q, J 7,5 Hz), 3,46 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 7,5 Hz) und 7,24–7,36 (3H, m); Analyse: Berechnet für C18H24O: C, 84,32; H, 9,43, gefunden: C, 84,24; H, 9,28.
  • 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril
  • Eine Lösung von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol (1,82 g, 7,14 mmol) in trockenem CHCl3 (5 ml) unter Argon wurde mit Trimethylsilylcyanid (1,00 ml, 7,5 mmol) behandelt, auf 0°C gekühlt, mit BF3-Etherat (1,10 ml, 8,57 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit verdünnter NaHCO3-Lösung (10 ml) behandelt, mit CHCl3 (2 × 10 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Chromatographie [SiO2; Heptan-EtOAc (9 : 1)] gereinigt, wobei das Produkt (1,54 g, 82%) als farbloses Öl erhalten wurde: IR νmax (Dünnfilm)/cm–1 2922, 2860, 2226, 1604, 1487, 1453, 1105, 799 und 704; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,24 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,62-1,65 (2H, m), 1,70–1,82 (5H, m), 1,98–2,04 (3H, m), 2,45–2,48 (2H, m), 2,66 (2H, q, J 7,5 Hz), 2,79 (2H, s), 7,15 (1H, d, J 7,5 Hz) und 7,25–7,34 (3H, m); Analyse: Berechnet für C19H23N: C, 85,99; H, 8,73; N, 5,28, gefunden: C, 85,85; H, 8,77; H, 5,23.
  • 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Eine Lösung von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril (265 mg, 1 mmol) in trockenem THF (5 ml) unter Argon wurde mit 1 M BH3 in THF (3,3 ml, 3,3 mmol) behandelt, 2 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt, mit 6 M HCl (10 ml) behandelt, 0,25 Stunden unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und mit CHCl3 (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck konzentriert und mittels Chromatographie [SiO2; EtOAc-McOH (9 : 1)] gereinigt, wobei die Titelverbindung (258 mg, 85%) als weißer Feststoff erhalten wurde: Schmp.: 89-90°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 3395, 2922, 1603, 1489, 1458, 1376, 1100, 797, 734 und 713; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,19 (3H, d, J 7,5 Hz), 1,41–1,57 (2H, m), 1,60–1,75 (6H, m), 1,89 (1H, s), 2,06–2,15 (2H, m), 2,46–2,64 (5H, m), 3,05 (2H, s) und 7,02–7,33 (7H, m); Analyse: Berechnet für C19H28ClN·0,2 H2O: C, 73,74; H, 9,25; N, 4,53, gefunden: C, 73,90; H, 9,28; N, 4,53. Beispiel 2 2-(3-Methylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00170001
  • 2-(3-Methylphenyl)-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(3-Methylphenyl)-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (1,16 g, 66%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 85–86°C; IR vmax (Nujol)/cm–1 2924, 2858, 2225, 1604, 1455, 1378, 1103, 783 und 705; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,63–1,66 (2H, m), 1,76–1,82 (5H, m), 1,99–2,05 (3H, m), 2,38 (3H, s), 2,45–2,48 (2H, m), 2,78 (2H, s), 7,10 (1H, d, J 8,0 Hz) und 7,26–7,30 (3H, m); Analyse: Berechnet für C18H21N: C, 86,01; H, 8,42; N, 5,57, gefunden: C, 85,82; H, 8,50; N, 5,54.
  • 2-(3-Methylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(3-Methylphenyl)-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (261 mg, 90%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 242–243°C; IR νmax(Nujol)/cm–1 2923, 1591, 1511, 1493, 1457, 1376, 1355, 1130, 1099, 778 und 710; NMR δH (400 MHz, DMSO-ds) 1,52 (2H, d, J 11,5 Hz), 1,64–1,72 (7H, m), 1,89 (1H, s), 2,10 (2H, d, J 11,5 Hz), 2,31 (3H, s), 2,53 (2H, s), 3,06 (2H, s), 7,07 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,14–7,18 (2H, m), 7,26–7,28 (1H, m) und 7,50 (3H, br s); Analyse: Berechnet für C18H26ClN: C, 74,08; H, 8,98; N, 4,80, gefunden: C, 73,97; N, 9,14; N, 4,80. Beispiel 3 2-Phenyl-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00180001
  • 2-Phenyl-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Phenyl-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (900 mg, 97%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 120–122°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2924, 2852, 2221, 1598, 1494, 1453, 1376, 1363, 1108, 761 und 704; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,65 (2H, m), 1,73–1,83 (5H, m), 2,04 (3H, m), 2,48 (2H, m), 2,80 (2H, s), 7,32 (1 H, m), 7,42 (2H, m) und 7,47 (2H, m); Analyse: Berechnet für C17H19N: C, 86,03; H, 8,07; N, 5,90, gefunden: C, 85,89; H, 8,15; N, 5,85.
  • 2-Phenyl-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Phenyl-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (249 mg, 90%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 253–255°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2920, 1593, 1498, 1458, 1377, 1097, 761 und 698; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,52 (2H, d, J 12,5 Hz), 1,64–1,72 (7H, m), 1,89 (1H, s), 2,10 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,48 (3H, s), 3,05 (2H, s), 7,0 (3H, br s), 7,23 (1H, m) und 7,36–7,41 (3H, m); Analyse: Berechnet für C17H24ClN: C, 73,49; H, 8,71; N, 5,04, gefunden: C, 73,73; H, 8,82; N, 5,05. Beispiel 4 2-(4-Methylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00190001
  • 2-(4-Methylphenyl)-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Methylphenyl)-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (933 mg, 54%) wurde als weißer kristalliner Feststoff isoliert: Schmp.: 99–100°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2921, 2855, 2221, 1514, 1453, 1377, 1194, 1100 und 813; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,64 (2H, d, J 13 Hz), 1,76–1,82 (5H, m), 1,99–2,05 (3H, m), 2,36 (3H, s), 2,46 (2H, d, J 13 Hz), 2,77 (2H, s), 7,23 (2H, d, J 8 Hz) und 7,36 (2H, d, J 8 Hz); Analyse: Berechnet für C18H21N: C, 86,01; H, 8,42; N, 5,57, gefunden: C, 86,11; H, 8,48; N, 5,57.
  • 2-(4-Methylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Methylphenyl)-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (261 mg, 90%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 261–263°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 3408, 3259, 2923, 1603, 1501, 1457, 1377, 1096 und 812; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,48–1,51 (2H, m), 1,63–1,71 (7H, m), 1,88 (1H, br s), 2,07–2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,48 (2H, m), 3,04 (2H, s), 7,15–7,30 (4H, m) und 7,41 (3H, br s); Analyse: Berechnet für C18H26ClN·0,85 H2O: C, 70,38; H, 9,09; N, 4,56, gefunden: C, 70,41; H, 8,87; N, 4,44. Beispiel 5 2-(2-Methylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00190002
  • 2-(2-Methylphenyl)-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(2-Methylphenyl)-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (580 mg, 34%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 80–81°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2922, 2854, 2220, 1487, 1451, 1378, 1365, 762 und 729; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,59–1,77 (6H, m), 1,97–2,03 (4H, m), 2,51–2,60 (5H, m), 2,90 (2H, br s), 7,21–7,26 (3H, m) und 7,40–7,43 (1H, m); Analyse: Berechnet für C18H21N: C, 86,01; H, 8,42; N, 5,57, gefunden: C, 85,97; H, 8,48; N, 5,56.
  • 2-(2-Methylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(2-Methylphenyl)-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (174 mg, 60%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 270–271°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2921, 1592, 1487, 1459, 1377, 759 und 733; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,43 (1H, d, J 12,5 Hz), 1,55–1,76 (7H, m), 1,86 (2H, s), 2,11–2,16 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,69 (1H, s), 2,83 (1H, s), 2,95 (1H, d, J 12,5 Hz), 3,44 (1H, d, J 13,0 Hz), 6,90 (3H, br s) und 7,10–7,34 (4H, m); Analyse: Berechnet für C18H26ClN: C, 74,08; H, 8,98; N, 4,80, gefunden: C, 74,48; H, 9,07; N, 4,79. Beispiel 6 2-(4-Fluorphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00200001
  • 2-(4-Fluorphenyl)-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (163 mg, 64%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 81–82°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2924, 2861, 2223, 1601, 1510, 1502, 1467, 1454, 1242, 1166, 1104 und 835; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,62–1,65 (2H, m), 1,74 (5H, s), 1,97–2,03 (3H, m), 2,44 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,73 (2H, s), 7,07–7,11 (2H, m) und 7,41–7,44 (2H, m); Analyse: Berechnet für C17H18FN: C, 79,97; H, 7,11; N, 5,48, gefunden: C, 80,02; H, 7,21; N 5,47.
  • 2-(4-Fluorphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Fluorphenyl)-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (251 mg, 85%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 262–263°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2923, 2855, 1605, 1511, 1458, 1377, 1237, 1213, 1164 und 826; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,50–1,74 (9H, m), 1,90 (1H, s), 2,09–2,14 (2H, m), 2,46–2,56 (2H, m), 3,04 (2H, s), 7,01 (3H, br s), 7,10–7,21 (2H, m) und 7,30–7,40 (2H, m); Analyse: Berechnet für C17H23ClFN: C, 69,02; H, 7,84; N, 4,73, gefunden: C, 68,89; H, 7,93; N, 4,67. Beispiel 7 2-(4-Chlorphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00210001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenyl)-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (1,15 g, 60%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 131,5–133°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2926, 2852, 2223, 1490, 1454, 1401, 1108, 1092, 1015 und 824; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,63–1,76 (7H, m), 1,99–2,05 (3H, m), 2,02–2,05 (2H, m), 2,74 (2H, s) und 7,38–7,42 (4H, m); Analyse: Berechnet für C17H18ClN: C, 75,13; H, 6,68; N, 5,15, gefunden: C, 74,96; H, 6,71; N, 5,13.
  • 2-(4-Chlorphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenyl)-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (280 mg, 90%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: > 300°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2927, 1517, 1509, 1494, 1455, 1377, 1102, 1092, 1010, 974, 821 und 720; NMR 6H (400 MHz, DMSO-d6) 1,52–1,77 (7H, m), 1,90 (1H, s), 2,10–2,13 (2H, m), 2,51–2,56 (3H, m), 3,10 (2H, br s), 3,65–3,67 (1H, m), 7,39–7,46 (4H, m) und 7,58–7,64 (3H, m); Analyse: Berechnet für C17H23Cl2N: C, 65,39; H, 7,42; N, 4,48, gefunden: C, 65,11; H, 7,46; N, 4,40. Beispiel 8 2-(4-Methoxyphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00220001
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Methoxyphenyl)-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (601 mg, 58%) wurde als schwach gelber Feststoff isoliert: Schmp.: 165–166,5°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2918, 2855, 2220, 1609, 1512, 1458, 1377, 1298, 1260, 1183 und 1029; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,63 (2H, d, J 13,0 Hz), 1,75–1,81 (5H, m), 1,98–2,04 (3H, m), 2,45 (2H, d, J 13,0 Hz), 2,74 (2H, s), 3,82 (3H, s), 6,94 (2H, d, J 8,5 Hz) und 7,38 (2H, d, J 8,5 Hz); Analyse: Berechnet für C18H21NO: C, 80,86; H, 7,92; N, 5,24, gefunden: C, 80,60; H, 7,94; N, 5,20.
  • 2-(4-Methoxyphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Methoxyphenyl)-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (215 mg, 70%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 234-235°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2922, 2854, 1610, 1515, 1465, 1377, 1259, 1188 und 1040; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,50 (2H, d, J 12,0 Hz), 1,63–1,71 (7H, m), 1,88 (1H, br s), 2,09 (2H, d, J 12,0 Hz), 2,49–2,50 (2H, m), 3,04 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,92 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J 8,5 Hz) und 7,55 (3H, br s); Analyse: Berechnet für C18H26ClNO: C, 70,23; H, 8,51; N, 4,55, gefunden: C, 70,06; H, 8,74; N, 4,45. Beispiel 9 2-(4-Trifluormethylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00220002
  • 2-(4-Trifluormethylphenyl)-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Trifluormethylphenyl)-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (1,0 g, 46%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 122–123,5°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2924, 2855, 2227, 1615, 1455, 1328, 1309, 1166, 1124, 1069 und 832; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,70–1,78 (7H, m), 2,02–2,06 (3H, m), 2,47–2,50 (2H, m), 2,81 (2H, s), 7,62 (2H, d, J 8,5 Hz) und 7,69 (2H, d, J 8,5 Hz); Analyse: Berechnet für C18H18F3N: C, 70,81; H, 5,94; N, 4,59, gefunden: C, 70,71; H, 5,97; N, 4,55.
  • 2-(4-Trifluormethylphenyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(4-Trifluormethylphenyl)-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (310 mg, 90%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 279–281°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2921, 1618, 1460, 1377, 1328, 1161, 1126, 1070, 1014 und 845; NMR δH (400 MHz, DMSO-d6) 1,56–1,74 (9H, m), 1,80 (1H, br s), 2,10–2,14 (2H, m), 2,60 (2H, s), 3,13 (2H, s), 7,587,60 (5H, m) und 7,73–7,75 (2H, m); Analyse: Berechnet für C18H23ClF3N·0,75 H2O: C, 60,16; H, 6,87; N, 3,90, gefunden: C, 60,09; H, 6,76; N, 3,85. Beispiel 10 2-(2-Thienyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00230001
  • 2-(2-Thienyl)-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(2-Thienyl)-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (1,34 g, 78%) wurde als hellbrauner Feststoff isoliert: Schmp.: 108–109,5°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2921, 2855, 2227, 1454, 1377, 1240, 1104, 820 und 728; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,70 (2H, d, J 12,5 Hz), 1,78 (3H, s), 1,97–2,05 (5H, m), 2,46 (2H, d, J 12,5 Hz), 2,64 (2H, s), 7,01–7,06 (2H, m) und 7,33 (1 H, d, J 6,5 Hz); Analyse: Berechnet für C15H17NS: C, 74,03; H, 7,04; N, 5,75, gefunden: C, 74,19; H, 7,09; N, 5,73.
  • 2-(2-Thienyl)-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(2-Thienyl)-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (236 mg, 84%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 255–257°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2924, 1592, 1570, 1516, 1457, 1377, 1248, 1100 Und 690; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 1,65 (5H, s), 1,75–1,99 (7H, m), 3,19 (2H, s), 5,39 (3H, br s), 6,97–6,98 (1H, m) und 7,27–7,29 (2H, m); Analyse: Berechnet für C15H22ClNS: C, 63,47; H, 7,81; N, 4,93, gefunden: C, 63,64; H, 7,78; N, 4,89. Beispiel 11 2-n-Butyl-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
    Figure 00240001
  • 2-n-Butyl-2-adamantancarbonitril
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-n-Butyl-2-adamantanol anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanol hergestellt und das Produkt (675 mg, 44%) wurde als weißer Feststoff isoliert: Schmp.: 48–50°C; IR νmax (Nujol)/cm–1 2922, 2228, 1460, 1356 und 1098; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 0,95 (3H, t, J 7 Hz), 1,37–1,48 (4H, m), 1,60–1,65 (2H, m), 1,74–1,83 (7H, m), 1,90–1,94 (5H, m) und 2,26 (2H, d, J 13 Hz).
  • 2-n-Butyl-2-adamantanmethanaminhydrochlorid
  • Diese Verbindung wurde mit dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung von 2-n-Butyl-2-adamantancarbonitril anstelle von 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantancarbonitril hergestellt und die Titelverbindung (172 mg, 53%) wurde als blasser Feststoff isoliert: Schmp.: > 250°C, Zersetzung; IR νmax (Nujol)/cm–1 3386, 2924, 1984, 1606, 1527, 1490, 1465, 1378, 1099 und 722; NMR δH (400 MHz, CDCl3) 0,90 (3H, t, J 7,5 Hz), 1,07–1,09 (2H, m), 1,29–1,31 (2H, m), 1,51–1,58 (8H, m), 1,64 (2H, s), 1,82 (2H, s), 1,97 (4H, m), 2,96–2,98 (2H, m) und 7,76 (3H, br s); Analyse: Berechnet für C15H28NC1: C, 69,87; H, 10,94; N, 5,43, gefunden: C, 69,35; H, 10,81; N, 5,39.
  • II. NMDA-Rezeptorbindung
  • Der NMDA-Rezeptor enthält mehrere unterscheidbare Bindungsdomänen, die das Öffnen des kationischen Kanals regulieren können. Die Phencyclidin-Stelle (PCP-Stelle) des NMDA-Rezeptors kann mit [3H]-(+)-5-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-iminhydrogenmaleat, [3H-MK-801], radioaktiv markiert werden. Nachstehend ist das Verfahren zur Bestimmung der Affinität der Verbindungen für die PCP-Stelle in Cortex- oder Kleinhirnmembranen von Ratten beschrieben.
  • Gefrorenes Cortex oder Kleinhirn von Ratten, das in 10 Volumenteilen eiskalter 0,32 M Saccharoselösung homogenisiert worden ist, wird 12 min bei 1000 g zentrifugiert und der Überstand wird auf Eis gelagert, während das Pellet zwei weitere Male resuspendiert, rehomogenisiert und rezentrifugiert wird. Die schließlich erhaltenen drei Überstände werden vereinigt und 40 min bei 4°C und 30000 g zentrifugiert, um P2-Pellets zu erhalten. Diese werden in eiskaltem destillierten Wasser resuspendiert und 50 min bei 4°C und 30000 g zentrifugiert. Nach drei weiteren Waschvorgängen in destilliertem Wasser werden die P2-Pellets mindestens 18 Stunden bei –20°C gelagert. Am Tag des Tests werden die Membranpellets bei Raumtemperatur aufgetaut, in eiskaltem destillierten Wasser resuspendiert und 20 min bei 30000 g zentrifugiert. Die Pellets werden in 50 mM Tris-HCl (pH: 7,4) resuspendiert und zwei weitere Male zentrifugiert, bevor sie für den sofortigen Gebrauch in Tris-HCl resuspendiert werden. Die Bindungstests werden im Gleichgewicht in einem Gesamtvolumen von 200 μl durchgeführt, das [3H-MK-801] (Endkonzentration 5 nM), 10 μM Glutamat, 10 μm Glycin, 160 μl Membranzubereitung und gegebenenfalls zusätzlich Arzneistoffe enthält. Die nichtspezifische Bindung wird unter Verwendung von MK-801 (10 μM) durchgeführt. Der Test wird bei Raumtemperatur 120 min inkubiert. Die Inkubation wird durch eine Schnellfiltration durch Whatman GF/B-Filter (in 0,1%iger PEI-Lösung vorgetränkt) beendet. Die Teströhrchen und Filter werden fünfmal mit 1 ml eiskaltem Testpuffer gewaschen. Die Filter werden mit etwa 5 ml Szintillationsfluid in poly-Q-Minifläschchen eingebracht. Die Fläschchen werden dann geschüttelt und mindestens 8 Stunden stehen gelassen, bevor sie auf einem Flüssigszintillationszähler gezählt werden. Zur Bestimmung der Konzentration des freien Liganden werden auch 3 Aliquots (20 μl) der [3H-MK-801]-Arbeitslösung gezählt. Die Konzentrations-Antwortdaten für die Arzneistoffe werden unter Verwendung einer 4-Parametergleichung analysiert, die mit einer nicht-linearen Regression gefittet wurde. Dadurch werden die halbmaximal wirksame Arzneistoffkonzentration (IC50) und der Hill-Koeffizient erhalten. Die aus diesen Tests erhaltenen Daten sind in der Tabelle 1 angegeben. Die Daten zeigen deutlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als NMDA-Antagonisten wirksam sind und günstige Verhältnisse der Cortex-Bindungsaffinität zur Kleinhirnbindungsaffinität aufweisen, was zeigt, dass die Verbindungen in vivo gut verträglich sein werden. Tabelle 1 Bindungsaffinitäten an Cortex- und Kleinhirn-NMDA-Rezeptoren
    Figure 00260001

Claims (19)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (1):
    Figure 00270001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt sind, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, mit der Maßgabe, daß wenn R1 bis R4 und R6 Wasserstoff sind, R5 nicht aus CH2CH2NHSO2CH3, CH2CH2NHSO2CF3 und Methyl, substituiert mit SO2NH2, SO3H, PO3H2, CONHOH oder einer heterocyclischen Gruppe, ausgewählt aus
    Figure 00270002
    ausgewählt ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustandes, in welchem Antagonismus des N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptors vorteilhaft ist, ausgewählt aus ischämischem Schlag, hämorrhagischem Schlag, Subarachnoidalblutung, subduralem Hämatom, Koronararterie-Bypasschirurgie, Neurochirurgie, traumatischer Gehirnverletzung, traumatischer Spinalverletzung, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Picks-Krankheit, Lewy-Korpuskelkrankheit, seniler De menz, spongiformen Enzephalopathien, Prionprotein-induzierte Neurotoxizität, perinataler Asphyxie, Entmarkungskrankheit, Multiinfarktdemenz, vaskulärer Demenz, Dementia pugilans, Drogenabhängigkeit, Alkoholentzug, Opiatentzug, Motorneuronerkrankung, Multipler Sklerose, akutem und chronischem Schmerz, diabetischer Neuropathie, Epilepsie, AIDS-Demenz, Multisystem Atrophie, progressiver supranukleärer Lähmung, Friedrich Ataxie, Autismus, fragiler-X-Syndrom, Bourneville-Syndrom, Aufmerksamkeitsmangelstörung, Olivio-ponto-zerebellärer Atrophie, Zerebralparese, Wirkstoff-induzierter Optikusneuritis, peripherer Neuropathie, Myelopathie, ischämischer Retinopathie, Glaukom, Herzstillstand, Meningitis, Enzephalitis, Depression, manischdepressiver Psychose, Schizophrenie, Psychose, Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Voreklampsie, neuroleptischem malignem Syndrom, chronischem Ermüdungssyndrom, Magersucht, Angstneurosen, generalisierter Angstneurose, Panikstörung, Phobien, Frischwasserertrinken und Dekompression.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei eines oder mehrere von R1, R2, R3, R4 und R6 Wasserstoff sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei eines oder beide von R1 und R2 Wasserstoff sind.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei eines oder beide von R3 und R4 Wasserstoff sind.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R5 Alkyl ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R5 ein acyclischer Kohlenwasserstoffrest ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R5 Aryl ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R5 substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei R5 Phenyl ist, welches mit einem Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Methoxy und Trifluormethyl, substituiert ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 8 oder 9, wobei das Phenyl meta-substituiert ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei R5 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl oder 3-Ethylphenyl ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 2-(3-Ethylphenyl)-2-adamantanmethanamin, 2-(3-Methylphenyl)-2-adamantanmethanamin, 2-Phenyl-2-adamantanmethanamin und 2-(4-Methylphenyl)-2-adamantanmethanamin.
  13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Zustand aus ischämischem Schlag, hämorrhagischem Schlag, traumatischer Gehirnverletzung, traumatischer Spinalverletzung, Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung, Huntington-Erkrankung, Multipler Sklerose, akutem und chronischem Schmerz, Epilepsie, Wirkstoff-induzierter Optikusneuritis, peripherer Neuropathie, Myelopathie, ischämischer Retinopathie und Glaukom ausgewählt ist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur therapeutischen Verwendung, anders als die Verbindungen, in welchen R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind und eines von R1 und R2 Wasserstoff, Methyl oder Benzyl und eines von R1 und R2 eine substituierte Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Gruppe ist, und anders als die Verbindungen, in welchen R1, R2, R5 und R6 Wasserstoff sind, und R3 und R4 aus Methyl und Aminomethyl ausgewählt sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 14 zur therapeutischen Verwendung, anders als die Verbindungen, in welchen R3, R4, R5 und R6 Wasserstoff sind und R1 und R2 unabhängig voneinander aus Alkyl ausgewählt sind, und anders als die Verbindungen, in welchen R1, R2, R5 und R6 Wasserstoff sind und R3 und R4 unabhängig voneinander aus Alkyl ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  16. Verbindung nach Anspruch 14 zur therapeutischen Verwendung, wobei (i) R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Aryl ausgewählt sind, oder (ii) R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Alkyl und Aryl ausgewählt sind, und R1 und R2 unabhängig voneinander aus Alkyl ausgewählt sind, oder (iii) R1, R2, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl ausgewählt sind, und R3 und R4 unabhängig voneinander aus Wasserstoff und Aryl ausgewählt sind, oder (iv) R1, R2, R5 und R6 unabhängig voneinander aus Alkyl und Aryl ausgewählt sind, und R3 und R4 unabhängig voneinander aus Alkyl ausgewählt sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  17. Verbindung nach Anspruch 14 zur therapeutischen Verwendung, wobei R5 aus Alkyl und Aryl ausgewählt ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  18. Verbindung per se nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R5 aus Alkyl und Aryl ausgewählt ist, anders als die Verbindungen, in welchen R1 und R2 Methyl sind, R3, R4 und R6 Wasserstoff sind und R5 Hydroxymethyl ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung nach Anspruch 18 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
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