DE60020230T2 - Den augendruck senkende zusammensetzung zur topischen anwendung - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue medizinische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die eine hervorragende Wirksamkeit der Verminderung des intraokularen Drucks aufweist.
- Hintergrund der Technologie
- Es war bekannt, dass Angiotensin II-Antagonisten bei topischer Verabreichung den intraokularen Druck absenken (
EP795326 EP 631780 -
- Offenbarung der Erfindung
- Als Ergebnis verschiedener Untersuchungen zur Herstellung und Pharmakologie von topischen Zusammensetzungen, die Angiotensin II-Antagonisten enthalten, haben die vorliegenden Erfinder ermittelt, dass die Wirksamkeit der Verminderung des intraokularen Drucks von Angiotensin II-Antagonisten durch Zugabe einer oder mehrerer Borsäuren und einer oder mehrerer Ethylendiamintetraessigsäuren zu der Zusammensetzung verstärkt werden kann. Die vorliegende Erfindung wurde so fertiggestellt.
- Die vorliegende Erfindung betrifft:
- (1) Eine den
intraokularen Druck absenkende topische Zusammensetzung, enthaltend
einen Angiotensin II-Antagonisten, eine Borsäure oder eine andere Verbindung,
die beim Lösen
in Wasser ein Boration freisetzt, sowie eine Ethylendiamintetraessigsäure oder
eine andere Verbindung, die beim Lösen in Wasser ein Ethylendiamintetraacetation
freisetzt, wobei
der Angiotensin II-Antagonist eine Verbindung
der folgenden allgemeinen Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables
Salz oder Derivat davon ist: wobei R1 eine Gruppe mit folgendem Aufbau darstellt (Ia):
- (2) Eine Zusammensetzung, die weiterhin einen Konservierungsstoff enthält; und
- (3) Eine Zusammensetzung, wobei der Konservierungsstoff ein Paraben ist.
- Zudem ist es ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren der Absenkung des intraokularen Drucks bereitzustellen, umfassend die Verabreichung einer in einem der Punkte (1) bis (3) oben beschriebenen Zusammensetzung, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge eines Angiotensin II-Antagonisten, an einen Warmblüter (bevorzugt einen Menschen). Insbesondere geht es um die Bereitstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Absenkung des intraokularen Drucks, der durch ein Glaukom (einschließlich Glaukom mit normalem intraokularem Druck) oder durch Okulare Hypertension (Augenhypertension) verursacht wird.
- In der vorliegenden Erfindung
- schließt "Borsäure" Borsäure und Substanzen ein, die äquivalent zu Borsäure sind. Eine zu Borsäure äquivalente Substanz ist eine Verbindung, die beim Lösen in Wasser Borationen freisetzt. Beispiele solcher Verbindungen sind Borsäureanhydrid (B2O3), Tetraborsäure (H2B4O7) sowie pharmakologisch akzeptable Salze von Borsäure, Borsäureanhydrid und Tetraborsäure. Borsäure, Borsäureanhydrid, Borax und Natriumboratdecahydrat sind bevorzugt. Borsäure ist bevorzugter.
- Diese Borsäuren können einzeln oder in Kombination zweier oder mehrerer Mitglieder verwendet werden.
- "Ethylendiamintetraessigsäure" beinhaltet Ethylendiamintetraessigsäure und Substanzen, die zu Ethylendiamintetraessigsäure äquivalent sind. Eine zu Ethylendiamintetraessigsäure äquivalente Substanz ist eine Verbindung, die beim Lösen in Wasser ein Ethylendiamintetraacetation freisetzt. Solche Verbindungen beinhalten pharmakologisch akzeptable Salze von Ethylendiamintetraessigsäure, wobei geeignete Beispiele hierfür Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat, Trinatriumethylendiamintetraacetattrihydrat, Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat und Tetranatriumethylendiamintetraacetattetrahydrat sind. Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat ist am bevorzugtesten.
- Diese Ethylendiamintetraessigsäuren können einzeln oder in Kombination zweier oder mehrerer Mitglieder verwendet werden.
- "Pharmakologisch akzeptable Salze" bedeutet solche Salze, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oben, Borsäuren oder Ethylendiamintetraessigsäuren mit einer Base hergestellt werden können. Beispiele solcher Salze schließen Metallsalze ein, einschließlich Alkalimetallsalze wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze etc., Erdalkalimetallsalze wie Calciumsalze, Magnesiumsalze etc., Aluminiumsalze und Eisensalze etc.; Aminsalze, einschließlich anorganische Salze wie Ammoniumsalze etc., organische Salze wie t-Octylaminsalze, Dibenzylaminsalze, Morpholinsalze, Glucosaminsalze, Phenylglycinalkylestersalze, Ethylendiaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Guanidinsalze, Diethylaminsalze, Triethylaminsalze, Dicyclohexylaminsalze, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalze, Chlorprocainsalze, Procainsalze, Diethanolaminsalze, N-Benzylphenethylaminsalze, Piperazinsalze, Tetramethylammoniumsalze, Tris(hydroxymethyl)aminomethansalze etc.; sowie Aminosäuresalze wie Glycinsalze, Lysinsalze, Argininsalze, Ornithinsalze, Glutaminsäuresalze, Asparaginsäuresalze etc. Hierunter sind Alkalimetallsalze bevorzugt, wobei Natriumsalze und Kaliumsalze noch bevorzugter sind.
- Borsäuren, Ethyldiamintetraessigsäuren und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oben oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze können gelegentlich Wasser absorbieren, sodass absorbiertes Wasser einbezogen ist, dass heißt, sie werden, indem sie an der Luft stehen gelassen werden, oder während der Umkristallisation, ein Hydrat. Solche Hydrate sind in der vorliegenden Erfindung beinhaltet.
- Wenn die Verbindung (I) Hydroxylgruppen und/oder Carboxylgruppen aufweist, kann eine solche Verbindung durch Modifizieren dieser Gruppe in Derivate hiervon umgewandelt werden. Mit pharmakologisch akzeptablen Derivaten der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oben sind somit solche Derivate gemeint. Zu solchen Derivaten gehören "Ester von Hydroxylgruppen", "Ether von Hydroxylgruppen", "Ester von Carboxylgruppen" und "Amide von Carboxylgruppen", und die Reste solcher Ester, Ether oder Amidgruppen schließen "allgemeine Schutzgruppen" oder "durch biologische Maßnahmen wie Hydrolyse innerhalb lebender Körper abspaltbare Schutzgruppen" ein.
- "Allgemeine Schutzgruppen" bedeutet Schutzgruppen, die durch chemische Verfahren wie Hydrierung, Hydrolyse, Elektrolyse oder Photolyse abspaltbar sind.
- "Allgemeine Schutzgruppen", die den Rest "Ester von Hydroxylgruppen" und "Ether von Hydroxylgruppen" aufweisen, bedeuten bevorzugt aliphatische Acylgruppen (bevorzugt niedere aliphatische Acylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) einschließlich Alkanoylgruppen wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, Pivaloyl, Valeryl, Isovaleryl, Octanoyl, Nonaoyl, Decanoyl, 3-Methylnonaoyl, 8-Methylnonaoyl, 3-Ethyloctanoyl, 3,7-Dimethyloctanoyl, Undecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanoyl, Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, 1-Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13,13-Dimethyltetradecanoyl, Heptadecanoyl, 15-Metylhexadecanoyl, Octadecanoyl, 1-Methylheptadecanoyl, Nonadecanoyl, Eicosanoyl oder Heneicosanoyl, Halogen-Alkylcarbonylgruppen wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl, niedere Alkoxyalkylcarbonylgruppen wie Methoxyacetyl, ungesättigte Alkylcarbonylgruppen wie Acryloyl, Propioloyl, Methacryloyl, Crotonoyl, Isocrotonoyl, (E)-2-Methyl-2-butenoyl; aromatische Acylgruppen einschließlich Arylcarbonylgruppen wie Benzoyl, α-Naphthoyl oder β-Naphthoyl, Halogenarylcarbonylgruppen wie 2-Brombenzoyl oder 4-Chlorbenzoyl, niedere Alkylarylcarbonylgruppen wie 2,4,6-Trimethylbenzoyl oder 4-Toluoyl, niedere Alkoxyarylcarbonylgruppen wie 4-Anisoyl, Nitroarylcarbonylgruppen wie 4-Nitrobenzoyl oder 2-Nitrobenzoyl, niedere Alkoxycarbonylarylcarbonylgruppen wie 2-(Methoxycarbonyl)benzoyl sowie Arylarylcarbonylgruppen wie 4-Phenylbenzoyl; Alkoxycarbonylgruppen einschließlich niedere Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, niedere mit Halogenatomen oder Triniederalkylsilylgruppen substituierte Alkoxycarbonylgruppen wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrothiopyranylgruppen wie Tetrahydropyran-2-yl, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-2-yl oder 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranylgruppen wie Tetrahydrofuran-2-yl oder Tetrahydrothiofuran-2-yl; Silylgruppen einschließlich Triniederalkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl, Methyldi-t-butylsilyl oder Triisopropylsilyl, Triniederalkylsilylgruppen, bei denen 1 oder 2 Alkylgruppen durch 1 oder 2 Arylgruppen ausgetauscht sind, wie beispielsweise Diphenylmethylsilyl, Diphenylbutylsilyl, Diphenyliso propylsilyl oder Phenyldiisopropylsilyl; Alkoxymethylgruppen einschließlich niedere Alkoxymethylgruppen wie Methoxymethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl oder t-Butoxymethyl, Niederalkoxy-Niederalkoxymethylgruppen wie beispielsweise 2-Methoxyethoxymethyl, Halogenniederalkoxymethylgruppen wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl oder Bis (2-chlorethoxy)methyl; substituierte Ethylgruppen einschließlich niedere Alkoxyethylgruppen wie 1-Ethoxyethyl oder 1-(Isopropoxy)ethyl, Halogenethylgruppen wie 2,2,2-Trichlorethyl; Aralkylgruppen einschließlich niedere Alkylgruppen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind, wie beispielsweise Benzyl, α-Naphthylmethyl β-Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl oder 9-Anthrylmethyl, niedere Alkylgruppen, die mit 1 bis 3 Arylgruppen substituiert sind, wobei die Arylgruppe mit ein oder mehreren Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Halogen- oder Cyanogruppen substituiert ist, z.B. 4-Methylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl oder 4-Cyanobenzyl; Alkenyloxycarbonylgruppen wie Vinyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl; sowie Aralkyloxycarbonylgruppen, wobei die Arylgruppen mit 1 oder 2 Niederalkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl.
- "Allgemeine Schutzgruppen", die den Rest "Ester von Carboxylgruppen" umfassen, bedeuten bevorzugt Niederalkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, Isohexyl, 4-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1- Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyloder 2-Ethylbutyl; niedere Alkenylgruppen wie Vinyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Ethyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl oder 5-Hexenyl; Niederalkinylgruppen wie Ethinyl, 2-Propinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 3-Pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl; Halogenniederalkylgruppen wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibromethyl, Fluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Bromethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluorethyl oder 2,2-Dibromethyl; Hydroxyniederalkylgruppen wie 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 3,4-Dihydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl etc.; Niederaliphatische Acyl-Niederalkylgruppen wie Acetylmethyl; oben erwähnte Aralkylgruppen sowie oben erwähnte Silylgruppen.
- "Schutzgruppen, die durch biologische Mittel/Maßnahmen wie Hydrolyse innerhalb lebender Körper abspaltbar sind" bedeuten Schutzgruppen, die durch Hydrolyse oder dergleichen innerhalb lebender Körper abspaltbar sind, wobei die freie Säure oder deren Salz erhalten werden. Ob eine Gruppe eine "Schutzgruppe, die durch biologische Mittel wie Hydrolyse in lebenden Körpern abspaltbar ist" ist oder nicht, kann durch Verabreichung eines solchen Derivats durch intravenöse Injektion in Versuchstiere wie Ratten oder Mäuse, anschließend Untersuchen der Körperflüssigkeit und Nachweis der ursprünglichen Verbindung oder dessen pharmakologisch akzeptablen Salzes bestimmt werden.
- "Schutzgruppen, die im lebenden Körper durch biologische Mittel wie Hydrolyse abspaltbar sind", enthaltend den Rest "Ester von Hydroxylgruppen" und "Ether von Hydroxylgruppen" bedeuten bevorzugt Carbonyloxyalkylgruppen, beispielsweise 1-(Acyloxy)-Niederalkylgruppen, einschließlich 1-(niederaliphatische Acyloxy)-Niederalkylgruppen wie Formyloxymethyl, Acetoxymethyl, Dimethylaminoacetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Hexanoyloxymethyl, 1-Formyloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 1-Butyryloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Valeryloxyethyl, 1-Isovaleryloxyethyl, 1-Hexanoyloxyethyl, 1-Formyloxypropyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Propionyloxypropyl, 1-Butyryloxypropyl, 1-Pivaloyloxypropyl, 1-Valeryloxypropyl, 1-Isovaleryloxypropyl, 1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyryloxybutyl, 1-Pivaloyloxybutyl, 1-Acetoxypentyl, 1-Propionyloxypentyl, 1-Butyryloxypentyl, 1-Pivaloyloxypentyl oder 1-Pivaloyloxyhexyl, 1-(Cycloalkylcarbonyloxy)-Niederalkylgruppen wie Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-Cyclopentylcarbonyloxybutyl oder 1-Cyclohexylcarbonyloxybutyl, 1-(aromatische Acyloxy)-Niederalkylgruppen wie Benzoyloxymethyl; Niederalkoxycarbonyloxyalkylgruppen wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, Butoxycarbonyloxymethyl, Isobutoxycarbonyloxymethyl, Pentyloxycarbonyloxymethyl, Hexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxy(cyclohexyl)methyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(t-Butoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Cyclopentyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)butyl, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Pentyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Hexyloxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isopropoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Butoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Isobutoxycarbonyloxy)butyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Ethoxycarbonyloxy)pentyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)hexyl oder 1-(Ethoxycarbonyloxy)hexyl; Oxodioxolenylmethylgruppen wie (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, [5-(4-Methylphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Fluorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, [5-(4-Chlorphenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl oder (5-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl; Phthalidylgruppen wie Phthalidyl, Dimethylphthalidyl oder Dimethoxyphthalidyl; niederaliphatische Acylgruppen wie oben erwähnt; oben erwähnte aromatische Acylgruppen; Reste eines Succinsäurehalbestersalzes; Reste eines Phosphorsäureestersalzes; Reste von esterbildenden Gruppen wie Aminosäuren; Carbamoylgruppen; Carbamoylgruppen, die mit 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituiert sind; sowie 1-(Acyloxy)alkyloxycarbonylgruppen wie Pivaloyloxymethyloxycarbonyl. Carbonyloxyalkylgruppen sind bevorzugt.
- Andererseits bedeuten "Schutzgruppen, die in lebenden Körpern durch biologische Mittel wie Hydrolyse abspaltbar sind", die den Rest "Ester von Carboxygruppen" umfassen, bevorzugt Alkoxy-Niederalkylgruppen einschließlich Niederalkoxy- Niederalkylgruppen wie Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-(Isopropoxy)ethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 1,1-Dimethyl-1-methoxyethyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl, t-Butoxymethyl; Niederalkoxy-Niederalkoxy-Niederalkylgruppen wie 2-Methoxyethoxymethyl, Aryloxy-Niederalkylgruppen wie Phenoxymethyl, (Halogenniederalkoxy)-Niederalkylgruppen wie 2,2,2-Trichlorethoxymethyl oder Bis(2-chlorethoxy)methyl; (Niederalkoxycarbonyl)niederalkylgruppen wie Methoxycarbonylmethyl; Cyano-Niederalkylgruppen wie Cyanomethyl oder 2-Cyanoethyl; (Niederalkyl)thiomethylgruppen wie Methylthiomethyl oder Ethylthiomethyl; Arylthiomethylgruppen wie Phenylthiomethyl oder Naphthylthiomethyl; (wahlweise halogenierte Niederalkyl)-sulfonylniederalkylgruppen wie 2-Methansulfonylethyl oder 2-Trifluormethansulfonylethyl; (Arylsulfonyl)-Niederalkylgruppen wie 2-Benzolsulfonylethyl oder 2-Toluolsulfonylethyl; 1-(Acyloxy)-Niederalkylgruppen wie oben erwähnt; oben erwähnte Phthalidylgruppen; oben erwähnte Niederalkylgruppen; Carboxyalkylgruppen wie Carboxymethyl, sowie Reste Amidbildender Gruppen von Aminosäuren wie Phenylalanin.
- Ausführungsweise der Erfindung
- Die den intraokularen Druck absenkende Zusammensetzung zur topischen Anwendung der vorliegenden Erfindung kann auf herkömmlich Weise durch Verwendung eines oder mehrerer Angiotensin II-Antagonisten, einer oder mehrerer Borsäuren und einer oder mehrerer Ethyldiamintetraessigsäuren hergestellt werden. Beispielsweise kann die ophthalmische Zusammensetzung in einer zur topischen Anwendung geeigneten Formulierung verwendet werden, beispielsweise Augentropfen wie wässrige Augentropfen, wässrige ophthalmische Suspensionen, nicht-wässrige Augentropfen und nicht-wässrige ophthalmische Suspensionen, Gele, ophthalmische Salben etc. Zur Herstellung solcher Formulierungen können pharmakologisch akzeptable Träger zu den Bestandteilen gegeben werden.
- Bezüglich der zu verwendenden Träger besteht keine Einschränkung, wenn diese herkömmlicher Weise für ophthalmische Formulierungen verwendet werden, und diese beinhalten beispielhaft inerte Lösungsmittel, Konservierungsstoffe, isotonische Mittel, Puffersubstanzen, pH-regulierende Mittel, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Salbengrundierungen und dergleichen.
- Beispiele der inerten Lösungsmittel sind wässrige Lösungsmittel wie Wasser, Ringerlösung, isotonisches Kochsalz etc. oder ölige Lösungsmittel wie Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, flüssiges Paraffin, Propylenglykol oder β-Octyldodecanol.
- Beispiele der Konservierungsstoffe sind Parabene wie Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Butylparaben etc., Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidin, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Sorbinsäure und deren Salze, Thimerosal oder Chlorbutanol. Parabene, Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid sind bevorzugt.
- Da hervorragende Konservierungswirkungen durch Verwendung von Borsäuren und Ethylendiamintetraessigsäuren zusammen mit Parabenen erreicht werden können, sind die Parabene am bevorzugtesten.
- Beispiele der isotonischen Mittel sind Natriumchlorid, Mannitol, Sorbitol oder Glycerin.
- Beispiele der Puffersubstanzen sind Phosphate, Acetate oder Citrate.
- Beispiele der pH-regulierenden Mittel sind Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Natriumhydroxid und dergleichen.
- Beispiele der Salbengrundierungen sind Vaseline, Plastibase, flüssiges Parafin etc.
- Beispiele der Verdickungsmittel sind Methylcellulose, Carmelose und dessen Salze, Hydroxyethylcellulose, Natriumalginat, Carbonxyvinylpolymer, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen.
- Beispiele der oberflächenaktiven Mittel sind Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Polyoxyethylen-gehärtetes Rizinusöl oder Polysorbat.
- Zur Herstellung eines Gels können beispielsweise Carboxyvinylpolymere, Methylcellulose, Natriumalginat, Hydroxypropylcellulose, Ethylenmaleinsäureanhydridpolymer und dergleichen verwendet werden.
- In Bezug auf die Formulierung der topischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist die untere Grenze des Angiotensin II-Antagonisten 0,001% (bevorzugt 0,01% , und die Obergrenze beträgt 10% (bevorzugt 5%).
- Die Dosierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung unterscheidet sich in Abhängigkeit des Patientenzustands. Wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Augentropfen verwendet wird, sind beispielsweise 1 bis einige Tropfen pro Einheitsdosierung, bevorzugt 1 oder 2 Tropfen (ungefähr 50 μl pro 1 Tropfen), etwa 1 bis 6 Mal täglich anwendbar.
- Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann Warmblütern verabreicht werden, bevorzugt Menschen.
- Beste Ausführungsform der Erfindung
- Eine konkrete Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele und Versuche erläutert.
- [Beispiele]
- [Beispiel 1] Augentropfen
- Eine heiße Lösung von 6,6 mg Methylparaben und 3,6 mg Propylparaben in 14 ml Wasser zur Injektion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und 0,2 g Borsäure und 1 mg Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat wurden dazugegeben, um eine Lösung zu erhalten.
- Zu dieser Lösung wurden 0,1 g von 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazol-5-carbonsäure (im Folgenden als "Verbindung A" bezeichnet) und 61 mg Natriumchlorid gegeben, und anschließend wurden etwa 0,4 ml einer 1 Mol/l wässrigen Lösungen von Natriumhydroxid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (Konzentration: 1 Mol/l) auf pH 7,0 eingestellt und mit Wasser zur Injektion auf ein Gesamtvolumen von 20 ml verdünnt.
- Die Lösung wurde aseptisch durch ein Membranfilter (hergestellt von MILLIPORE Corp.) [Hydrophilic Durapore (Material: hydrophiles Polyvinylidendifluorid), 0,22 μm (im Nachfolgenden als "GV" bezeichnet)] filtriert, um die Augentropfenformulierung zu erhalten.
-
- [Vergleichsbeispiel 5] Augentropfen
- Eine Herstellung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, ausgenommen dass 2-Ethoxy-1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl-1H-benzimidazol-7-carbonsäure (im Nachfolgenden als "Verbindung B" bezeichnet) anstelle von Verbindung A verwendet wurde, um die folgende Augentropfenformulierung zu erhalten.Formulierung (mg/ml)
Verbindung B 20 Methylparaben 0,33 Propylparaben 0,18 Borsäure 10 EDTA-2Na 0,05 - [Vergleichsbeispiel 6]
- Eine Herstellung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, ausgenommen dass N-Valeryl-N-[(2'-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-valin (im Folgenden als "Verbindung C" bezeichnet) anstelle von Verbindung A verwendet wurde, um die folgende Augentropfenformulierung zu erhalten.Formulierung (mg/ml)
Verbindung C 39,1 Methylparaben 0,33 Propylparaben 0,18 Borsäure 10 EDTA-2Na 0,05 Natriumchlorid 2,80 - [Vergleichsbeispiele]
- Zur Bewertung der topischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurden die folgenden Zusammensetzungen hergestellt und mit der Zusammensetzung der Beispiele oben in den unten beschriebenen Versuchen verglichen.
- [Vergleichsbeispiel 1]
- In 14 ml Wasser zur Injektion wurden unter Erhitzen 6,6 mg Methylparaben und 3,6 mg Propylparaben gelöst.
- Zu dieser Lösung wurden 0,1 g der Verbindung A und 166,2 mg Natriumchlorid gegeben, und anschließend wurden ungefähr 0,4 ml einer 1 Mol/l wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben, und es wurde unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (Konzentration: 1 Mol/l) auf pH 7,0 eingestellt und mit Wasser zur Injektion auf ein Gesamtvolumen von 20 ml verdünnt.
- Die Lösung wurde mit GV aseptisch filtriert, um eine Augentropfenformulierung zu erhalten.
- [Vergleichsbeispiel 2]
- In 14 ml Wasser zur Injektion wurden unter Erhitzen 6,6 mg Methylparaben und 3,6 mg Propylparaben gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 mg Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat vermischt, um eine Lösung zu erhalten.
- Zu dieser Lösung wurden 0,1 g Verbindung A und 166,2 mg Natriumchlorid gegeben, und es wurden unter Rühren etwa 0,4 ml einer 1 Mol/l wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (Konzentration: 1 Mol/l) auf pH 7,0 eingestellt und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 20 ml verdünnt.
- Die Lösung wurde mit GV aseptisch filtriert, um eine Augentropfenformulierung zu erhalten.
- [Vergleichsbeispiel 3]
- In 14 ml Wasser zur Injektion wurden unter Erhitzen 6,6 mg Methylparaben und 3,6 mg Propylparaben gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 0,2 g Borsäure vermischt, um eine Lösung zu erhalten.
- Zu dieser Lösung wurden 0,1 g Verbindung A und 61 mg Natriumchlorid gegeben, und es wurden unter Rühren etwa 0,4 ml einer 1 Mol/l wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben, um eine Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (Konzentration: 1 Mol/l) auf pH 7,0 eingestellt und mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 20 ml verdünnt.
- Die Lösung wurde mit GV aseptisch filtriert, um eine Augentropfenformulierung zu erhalten.
- [Vergleichsbeispiel 4]
- Die Herstellung wurde auf die gleiche Weise wie in den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 durchgeführt, ausgenommen dass Verbindung B anstelle von Verbindung A verwendet wurde. So wurden die folgenden Augentropfenformulierungen a, b und c hergestellt. Formulierung (mg/ml)("EDTA-2Na" entspricht Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat. Zusätzlich zur obigen Beschreibung wurden geeignete Mengen Natriumhydroxid und Chlorwasserstoffsäure zugegeben, um auf pH 7,0 einzustellen).
- [Versuch]
- Die Wirkungen der vorliegenden Erfindungen werden durch den folgenden Versuch illustriert.
- [Testversuch 1] Test auf eine Absenkung des intraokularen Drucks
- Ein Modell eines erhöhten intraokularen Drucks wurde durch Verwendung von weißen Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg gemäß dem Verfahren von Kurihara et al. (Ophthalmic Pharmacology, Vol. 4, 62–64, 1990) erzeugt, und es wurde die Wirksamkeit zur Absenkung des intraokularen Drucks der Testzusammensetzungen untersucht. Das heißt, die Kaninchen wurden mit Urethan vollständig paralysiert, und der intraokulare Druck wurde mit Alcon Applanation Pneumotonography gemessen.
- Das Kaninchenauge wurde mit einem topischen Anästhetikum behandelt, und 0,1 ml einer 5% wässrigen Lösung von Natriumchlorid wurden durch eine 30 Gauge-Injektionsnadel in den Glaskörper injiziert. Eine halbe Stunde nach der Injektion wurde eine Erhöhung des intraokularen Drucks bestätigt, und 50 μl einer Testzusammensetzung wurden eingetropft. (Zur Kontrolle wurde eine physiologische Kochsalzlösung eingetropft).
- Nach dem Eintropfen wurde der intraokulare Druck alle 30 Minuten gemessen. Die Absenkung des intraokularen Drucks (mmHg) wurde aus dem intraokularen Druck der Gruppe, in welcher die Testzusammensetzung eingetropft wurde, und der Gruppe, in welcher die Kontrollzusammensetzung eingetropft wurde, berechnet.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1-1 und Tabelle 1-2 gezeigt. (Anmerkung: die Formulierung jeder für den Versuch verwendeten Zusammensetzung ist in den Tabellen 2-1 und Tabelle 2-2 gezeigt.)
- Tabelle 1-1. Wirksamkeit der Absenkung des intraokularen Drucks
- Tabelle 1-2. Wirksamkeit der Absenkung des intraokularen Drucks
- Tabelle 2-1. Formulierung jeder Zusammensetzung (mg/ml)
- Tabelle 2-2. Formulierung jeder Zusammensetzung (mg/ml)
-
- (In den obigen Tabellen bedeutet "MP" Methylparaben, "PP" bedeutet Propylparaben, und "EDTA-2Na" stellt Dinatriumethylendiamintetraacetatdihydrat dar. Zusätzlich zur obigen Beschreibung wurden geeignete Natriumhydroxid und Chlorwasserstoffsäure zur Einstellung auf pH 7,0 zugegeben.)
- Aus den Ergebnissen der Zusammensetzungen 2 bis 4 und der Zusammensetzungen 6 bis 8 wurde ermittelt, dass es kaum einen Einfluss auf das Ausmaß der Absenkung des intraokularen Drucks gibt, wenn Borsäuren alleine oder Ethylendiamintetraessigsäuren alleine in Kombination mit Angiotensin II-Antagonisten verwendet wurden.
- Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen zeigte die Zusammensetzung 1, die Borsäuren und Ethylendiamintetraessigsäuren zusammen enthielt, eine ausgeprägte Wirksamkeit der Absenkung des intraokularen Drucks im Vergleich mit den Zusammensetzungen 2 bis 4. Ähnlich zeigt die Zusammensetzung 5 im Vergleich mit den Zusammensetzungen 6 bis 8 eine ausgeprägte Wirksamkeit der Absenkung des intraokularen Drucks. Die Wirksamkeit der Absenkung des intraokularen Drucks von Angiotensin II-Antagonisten wurde somit durch Zugabe einer Kombination von Borsäuren und Ethylendiamintetraessigsäuren ausgeprägt erhöht, wie durch die Ergebnisse von Tabelle 1-1 und Tabelle 2-2 gezeigt wird.
- [Gewerbliche Anwendbarkeit]
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Absenkung des intraokularen Drucks zur topischen Anwendung weist eine hervorragende Wirksamkeit der Absenkung des intraokularen Drucks bei geringen Nebenwirkungen auf, und kann den durch ein Glaukom (einschließlich Normaldruckglaukom) und Augenhypertension etc. erhöhten intraokularen Druck wirksam vermindern.
Claims (6)
- Den intraokularen Druck absenkende Zusammensetzung zur topischen Anwendung, umfassend einen Angiotensin II-Antagonisten, eine Borsäure oder eine andere Verbindung, die beim Lösen in Wasser ein Boration freisetzt, sowie eine Ethylendiamintetraessigsäure oder eine andere Verbindung, die beim Lösen in Wasser ein Ethylendiamintetraacetation freisetzt, wobei der Angiotensin II-Antagonist eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz oder Derivat davon ist:wobei R1 eine Gruppe der folgenden Struktur (Ia) darstellt:
- Zusammensetzung wie in Anspruch 1 definiert, die weiterhin einen Konservierungsstoff enthält.
- Zusammensetzung wie in Anspruch 2 definiert, wobei der Konservierungsstoff ein Paraben ist.
- Verwendung einer in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Zusammensetzung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Absenkung des intraokularen Drucks.
- Verwendung eines Angiotensin II-Antagonisten wie in Anspruch 1 definiert in Kombination mit einer Borsäure oder einer anderen Verbindung, die beim Lösen in Wasser ein Boration freisetzt, sowie einer Ethylendiamintetraessigsäure oder einer anderen Verbindung, die beim Lösen in Wasser ein Ethylendiamintetraacetation freisetzt, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Absenkung des intraokularen Drucks.
- Verwendung nach Anspruch 4 oder 5, wobei der intraokulare Druck durch ein Glaukom oder Augenhypertension erhöht ist.
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