DE60308497T2 - Pulverzubereitungen zur inhalation - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf pulverförmige Zubereitungen, enthaltend Tiotropium zur Inhalation, Verfahren zur Herstellung dieser, genauso wie ihre Verwendung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung respiratorischer Beschwerden, insbesondere zur Behandlung von COPD (chronischer obstruktiver Lungenerkrankung) und Asthma.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Tiotropiumbromid ist bekannt aus der europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 und hat die nachfolgende chemische Struktur:
    Figure 00010001
  • Tiotropiumbromid ist ein hochgradig wirksames Anticholinergikum mit einer lang andauernden Aktivität, das verwendet werden kann, um respiratorische Beschwerden, insbesondere COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma, zu behandeln. Der Begriff Tiotropium bezieht sich auf das freie Ammoniumkation.
  • Zur Behandlung der oben erwähnten Beschwerden ist es hilfreich, die aktive Substanz durch Inhalation zu verabreichen. Zusätzlich zur Verabreichung von broncholytisch aktiven Verbindungen in Form von dosierten Aerosolen und inhalierbaren Lösungen ist die Verwendung von inhalierbaren Pulvern, enthaltend eine aktive Substanz, von besonderer Bedeutung.
  • Die WO 00/28979 A offenbart ein Pulver für die Inhalation, umfassend Tiotropium und Lactose.
  • Mit aktiven Substanzen, die eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen, werden pro Einzeldosis nur geringe Mengen an aktiver Substanz benötigt, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erreichen. In derartigen Fällen muss die aktive Substanz mit geeigneten Hilfsstoffen verdünnt werden, um das inhalierbare Pulver zuzubereiten. Aufgrund der großen Menge an Hilfsstoffen werden die Eigenschaften des inhalierbaren Pulvers durch die Auswahl von Hilfsstoff kritisch beeinflusst. Wenn der Hilfsstoff ausgewählt wird, ist die Partikelgröße von besonderer Bedeutung. Als eine Regel gilt, dass umso feiner der Hilfsstoff ist, desto schlechter dessen Fließeigenschaften sind. Jedoch sind gute Fließeigenschaften eine Voraussetzung für hochgradig genaues Dosieren, wenn die einzelnen Dosen der Zubereitung verpackt und aufgeteilt werden, z.B. wenn Kapseln (Inhaletten) zur Pulverinhalation hergestellt werden, oder wenn der Patient die einzelne Dosis vor der Verwendung eines Multidosierungs-Pulverinhalators dosiert. Darüberhinaus ist die Partikelgröße des Hilfsstoffs sehr wichtig für die Entleerungs-Charakteristika von Kapseln, wenn sie in einem Inhalator verwendet werden. Es wurde ebenfalls festgestellt, dass die Partikelgröße des Hilfsstoffs einen beträchtlichen Einfluss auf die Menge der aktiven Substanz im inhalierbaren Pulver, die zur Inhalation bereitgestellt wird, besitzt. Der Begriff inhalierbare Menge an aktiver Substanz bezieht sich auf die Partikel des inhalierbaren Pulvers, die tief in die Verästelungen der Lunge befördert werden, wenn mit einem Atemzug inhaliert wird. Die hierfür erforderliche Partikelgröße beträgt zwischen 1 und 10 μm, bevorzugt weniger als 6 μm.
  • Das Ziel der Erfindung ist es, ein inhalierbares Pulver bereitzustellen, das Tiotropium enthält, welches, während es mit nur geringfügigen Variationen zwischen den Chargen exakt dosiert wird (im Hinblick auf die Menge des Wirkstoffs und der Pulvermischung, die bei jedem Inhalationsprozess freigesetzt und den Lungen zugeführt wird), dem Wirkstoff ermöglicht, in einer therapeutisch effektiven inhalierbaren Menge verabreicht zu werden.
  • Die Tatsache, dass Tiotropium, insbesondere Tiotropiumbromid, selbst bei sehr geringen Dosen eine therapeutische Wirksamkeit aufweist, bedingt weitere Bedingungen für ein inhalierbares Pulver, welches mit hochgradig genauer Dosierung verwendet werden soll. Da nur eine geringe Konzentration des Wirkstoffs im inhalierbaren Pulver benötigt wird, um den therapeutischen Effekt zu erreichen, sind ein hoher Grad an Homogenität der Pulvermischung und nur geringe Fluktuationen in den Dispersions-Charakteristika von einer Charge zur nächsten wesentlich. Die Homogenität der Pulvermischung und minimale Fluktuationen in den Dispersionseigenschaften sind entscheidend darin, sicherzustellen, dass die inhalierbare Menge des Wirkstoffs reproduzierbar in konstanten Mengen und mit der geringst möglichen Variabilität freigesetzt wird.
  • Demgemäß ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ein Tiotropium enthaltendes inhalierbares Pulver zuzubereiten, das durch einen hohen Grad an Homogenität und Gleichmäßigkeit der Dispersion gekennzeichnet ist. Die vorliegende Erfindung soll ebenfalls ein inhalierbares Pulver bereitstellen, das ermöglicht, die inhalierbare Menge an Wirkstoff mit der geringst möglichen Variabilität zu verabreichen. Weiterhin versucht die vor liegende Erfindung, ein inhalierbares Pulver bereitzustellen, das durch eine hohe Stabilität charakterisiert ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass das oben dargestellte Ziel mittels der Tiotropium-enthaltenden gepulverten Zubereitungen zur Inhalation (inhalierbare Pulver) erreicht werden kann, die durch das erfindungsgemäße Verfahren, das nachfolgend beschrieben wird, erhältlich sind.
  • Demgemäß bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen und homogenen gepulverten Zubereitung, enthaltend Tiotropium in Mischung mit einem physiologisch akzeptablen Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, dass kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat, das eine einfache monokline Zelle mit den Dimensionen a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691°, V = 2096,96 Å3 aufweist, und ein physiologisch akzeptabler Hilfsstoff in einem Suspendierungsmittel, in dem das Tiotropiumsalz und der physiologisch akzeptable Hilfsstoff im Wesentlichen unlöslich sind, suspendiert werden, und das Suspendierungsmittel aus der so erhaltenen Suspension entfernt wird.
  • Bevorzugt bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer physiologisch stabilen und homogenen gepulverten Zubereitung, enthaltend Tiotropium in einer Menge von 0,001 bis 2%.
  • Bevorzugt wird das Suspendierungsmittel, das in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkanen, Alkoholen, Ketonen, Mischungen von Alkanen mit Alkoholen und Mischungen von Alkanen mit Ketonen. Von besonderem Interesse sind Suspendierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hexan, Heptan, Methanol, Ethanol und Mischungen hiervon. Im Schutzumfang der Erfindung sind Bezugnahmen auf Hexan oder Heptan als Bezugnahmen auf sämtliche mögliche Isomeren zu verstehen. Jedoch sind n-Hexan und n-Heptan, gegebenenfalls in Mischung mit Methanol oder Ethanol, bevorzugt Ethanol, von besonderem Interesse. Wenn Mischungen der zuvor erwähnten Suspendierungsmittel eingesetzt werden, beträgt die Menge an Alkan bevorzugt mindestens 90%, noch bevorzugter mindestens 95%. Von besonderem Interesse im Umfang der vorliegenden Erfindung sind Mischungen, enthaltend mindestens 98% Alkan. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Suspendierungsmittel Hexan, bevorzugt n-Hexan, enthaltend 1%, bevorzugt 0,5%, Ethanol. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Suspendierungsmittel Heptan, bevorzugt n-Heptan, enthaltend 1%, bevorzugt 0,5%, Ethanol.
  • Mit Tiotropium ist das freie Ammoniumkation gemeint. Mit dem Begriff Tiotropiumsalz ist das kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat gemeint, das eine einfache monokline Zelle mit den Dimensionen a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691°, V = 2096,96 Å3 aufweist.
  • Bezugnahmen auf kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat im Umfang der vorliegenden Erfindung sollten stets als Bezugnahmen auf die kristalline Modifikation verstanden werden, die nachfolgend in näheren Einzelheiten beschrieben wird.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung betrifft die Tiotropium enthaltenden gepulverten Zubereitungen, erhältlich durch das Herstellungsverfahren gemäß der Erfindung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die gepulverten Zubereitungen 0,001 bis 2%, noch bevorzugter 0,01 bis 1,5%, Tiotropium.
  • Die im Umfang der vorliegenden Erfindung angegebenen Prozentwerte sind stets Gewichts-Prozente, wenn nicht gegenteilig angegeben.
  • Bevorzugt enthalten die gepulverten Präparationen, erhältlich gemäß der Erfindung, 0,04 bis 0,8% Tiotropium. Gepulverte Zubereitungen, erhältlich gemäß der Erfindung, die 0,08 bis 0,64%, am meisten bevorzugt 0,1 bis 0,4%, Tiotropium enthalten, sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
  • Wie zuvor erwähnt, ist das Tiotropiumbromid im Umfang der vorliegenden Erfindung von besonderem Interesse. Demgemäß enthalten die gepulverten Zubereitungen, die gemäß der Erfindung erhältlich sind, bevorzugt 0,0012 bis 2,41%, noch bevorzugter 0,012 bis 1,81% Tiotropiumbromid. Bevorzugt enthalten die gepulverten Zubereitungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, 0,048 bis 0,96% Tiotropiumbromid. Gepulverte Zubereitungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, die 0,096 bis 0,77%, am meisten bevorzugt 0,12 bis 0,48%, Tiotropiumbromid enthalten, sind erfindungsgemäß besonderes bevorzugt.
  • Tiotropiumbromid ist, abhängig von der Wahl der Reaktionsbedingungen und Lösungsmittel, in verschiedenen kristallinen Modifikationen erhältlich. Die gepulverten Zubereitungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, enthalten bevorzugt 0,0012 bis 2,5%, noch bevorzugter 0,0125 bis 1,87%, kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat. Bevorzugt enthalten die gepulverten Zubereitungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, 0,05 bis 1,0% kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat. Gepulverte Zubereitungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind, die 0,1 bis 0,8%, am meisten bevorzugt 0,12 bis 0,5%, kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat enthalten, sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt.
  • Beispiele von physiologisch akzeptablen Hilfsstoffen, die verwendet werden können, um die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver herzustellen, umfassen beispielsweise Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextran), Polyalkohole (z.B. Sorbi tol, Mannitol, Xylitol), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat), oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt werden Mono- oder Disaccharide verwendet, während die Verwendung von Lactose oder Glucose bevorzugt ist, insbesondere, aber nicht exklusiv, in Form ihrer Hydrate. Für die Zwecke der Erfindung sind Lactose und Glucose besonders bevorzugte Hilfsstoffe, während Lactosemonohydrat und Glucosemonohydrat am meisten besonders bevorzugt sind.
  • Der in das erfindungsgemäße Verfahren eingeführte Wirkstoff hat eine durchschnittliche Partikelgröße von 0,5 bis 10 μm, bevorzugt 1 bis 6 μm, am meisten bevorzugt 1,5 bis 5 μm. Diese Partikelgröße wird erhalten durch Mikronisation des Tiotropiumsalzes gemäß im Stand der Technik bekannter Verfahren.
  • Die erfindungsgemäß inhalierbaren Pulver werden bevorzugt dadurch charakterisiert, dass der Hilfsstoff eine durchschnittliche Partikelgröße von etwa 20 bis etwa 500 μm, noch bevorzugter etwa 30 bis etwa 300 μm, am meisten bevorzugt etwa 40 bis etwa 200 μm, aufweist. Die hier verwendete Formulierung durchschnittliche Partikelgröße bezeichnet den 50%-Wert aus der Volumenverteilung, gemessen mit einem Laserdiffraktometer unter Verwendung des Trockendispersionsverfahrens.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend in näheren Einzelheiten beschrieben. In einem ersten Schritt wird Tiotropiumsalz in ein Mischungsgefäß eingewogen. Es ist für den Fachmann im Stand der Technik offensichtlich, dass die Menge an zuzugebendem Tiotropiumsalz von der gewünschten Konzentration an Tiotropium in der endgültigen Pulverformulierung abhängt. Wie hier zuvor erwähnt, enthalten die erfindungsgemäßen gepulverten Zubereitungen bevorzugt 0,001 bis 2% Tiotropium. Im nächsten Schritt wird das Suspendierungsmittel zugegeben. Bevorzugt wird eine derartige Menge an Suspendierungsmittel zugegeben, dass nach der Zugabe von sämtlichen gepulverten Bestandteilen (Wirkungsbestandteil und Hilfsstoff) das Pulver/Flüssig-Verhältnis der derart erhaltenen Suspension in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 2 g/ml, bevorzugt etwa 0,2 bis etwa 1 g/ml, noch bevorzugter etwa 0,25 bis etwa 0,85 g/ml, beträgt. In einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform führt die Menge an Suspendierungsmittel zu einem Pulver/Flüssig-Verhältnis von etwa 0,4 bis etwa 0,75 g/ml. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann die Gesamtmenge des Suspendierungsmittels direkt zugegeben werden. In einer noch weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird das Suspendierungsmittel in mindestens zwei, bevorzugt zwei Portionen, zugegeben, wobei die erste Portion zum Tiotropiumsalz zugegeben wird, die zweite Portion nach Zugabe des Hilfsstoffs zugegeben wird. Wenn das Suspendierungsmittel in zwei Portionen zugegeben wird, beträgt die erste zugegebene Portion etwa 10 bis 90%, bevorzugt 20 bis 70%, noch bevorzugter 30 bis 60%, des insgesamt verwendeten Suspendierungsmittels. Nach Zugabe des Sus pendierungsmittels wird die somit erhaltene Suspension gerührt und gegebenenfalls einer Ultraschallbehandlung für etwa 1 bis 60 Minuten, bevorzugt 2 bis 30 Minuten, unterzogen. Für den Fachmann im Stand der Technik ist es jedoch offensichtlich, dass die Mischungs- und gegebenenfalls Ultraschallbehandlungszeit von den zuvor erwähnten Zeitdauern, abhängig von der Chargengröße des zubereiteten Inhalationspulvers, abweichen können. Nach Mischen und gegebenenfalls Ultraschallbehandlung wird der physiologisch akzeptable Hilfsstoff zugegeben. Wenn gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung nur eine Portion des Suspendierungsmittels in den hier zuvor beschriebenen Verfahrensschritten zugegeben wurde, wird das verbliebene Suspendierungsmittel nach Zugabe des Hilfsstoffs zugegeben. Nach Zugabe des Suspendierungsmittels wird die so erhaltene Suspension gerührt und gegebenenfalls einer Ultraschallbehandlung für etwa 1 bis 60 Minuten, bevorzugt 2 bis 30 Minuten, unterzogen. Jedoch ist es für den Fachmann im Stand der Technik offensichtlich, dass die Misch- und gegebenenfalls Ultraschallbehandlungsdauer, von den hier zuvor erwähnten Zeitdauern, in Abhängigkeit von der Chargengröße des zubereiteten Inhalationspulvers, abweichen können. Hiernach wird das Suspendierungsmittel mittels Filtration, Zentrifugieren und/oder Verdampfen, bevorzugt durch Filtration oder Zentrifugieren, entfernt. Der so erhaltene Rest wird unter reduziertem Druck (bevorzugt weniger als 300 mbar, noch bevorzugter zwischen 20 und 200 mbar, am meisten bevorzugt zwischen 30 und 100 mbar) für etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden, bevorzugt für etwa 1 bis etwa 6 Stunden, noch bevorzugter für etwa 1,5 bis etwa 4 Stunden, entweder bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur (bevorzugt mehr als 20°C, noch bevorzugter zwischen 20 und 60°C, am meisten bevorzugt zwischen 25 und 50°C), getrocknet. Während der Dauer des Trocknens wird das Pulver gegebenenfalls mehrfach umgewälzt (beispielsweise alle 30 bis 60 Minuten). Nach dem Trocknen des Pulvers kann optional gesiebt werden. Vor dem Einfüllen in die geeignete Vorrichtung oder Lagerungskammer oder dergleichen kann das resultierende Pulver gegebenenfalls bestimmten Umgebungsbedingungen ausgesetzt werden (d.h. Temperatur: 10 bis 60°C, bevorzugt 20 bis 45°C; Feuchtigkeit: 20 bis 85% relativer Luftfeuchte (r.F.), bevorzugt 35 bis 75% r.F.) für etwa 6 Stunden bis etwa 3 bis 4 Tage, bevorzugt für etwa 10 bis 72 Stunden, noch bevorzugter für etwa 12 bis 60 Stunden.
  • Ein Ziel der Erfindung betrifft die Tiotropium enthaltenden gepulverten Zubereitungen, erhältlich durch das Herstellungsverfahren, das zuvor beschrieben wurde.
  • Ein weiteres Ziel der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Tiotropium enthaltenden gepulverten Zubereitungen für die Herstellung eines Arzneimittels, das zur Inhalation geeignet ist. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Tiotropium enthaltenden gepulverten Zubereitungen für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von respiratorischen Erkrankungen, insbesondere Asthma oder COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung).
  • Die erfindungsgemäßen inhalierbaren Pulver können beispielsweise unter Verwendung von Inhalatoren verabreicht werden, die eine Einzeldosis aus einem Vorrat mittels einer Messkammer dosieren (z.B. gemäß der US 4 570 630 A ) oder durch andere Mittel (z.B. gemäß der DE 36 25 685 A ).
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.
  • Ausgangsmaterialien
  • In den Beispielen, die folgen, wird Lactosemonohydrat (110M) als Hilfsstoff verwendet. Das verwendete Lactosemonohydrat wurde von Messrs DMV International, 5460 Veghel/NL (Produktname Pharmatose 110M), erhalten.
  • Zubereitung von Tiotropiumbromidmonohydrat:
  • 15,0 kg Tiotropiumbromid, erhältlich gemäß den in der EP 418 716 A1 offenbarten Verfahren, werden zu 25,7 kg Wasser in ein geeignetes Reaktionsgefäß zugegeben. Die Mischung wird auf 80 bis 90°C erhitzt und bei konstanter Temperatur gerührt, bis eine klare Lösung gebildet wird. Aktivkohle (0,8 kg), befeuchtet mit Wasser, wird in 4,4 kg Wasser suspendiert, diese Mischung wird zur Tiotropiumbromid enthaltenden Lösung zugegeben und mit 4,3 kg Wasser gespült. Die so erhaltene Mischung wird für mindestens 15 Minuten bei 80 bis 90°C gerührt und dann durch einen beheizten Filter in eine Vorrichtung filtriert, die auf eine äußere Temperatur von 70°C vorerhitzt wurde. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser gespült. Der Inhalt der Vorrichtung wird alle 20 Minuten um 3 bis 5°C bis auf eine Temperatur von 20 bis 25°C gekühlt. Die Vorrichtung wird weiter unter Verwendung von kaltem Wasser auf 10 bis 15°C abgekühlt, und die Kristallisation wird durch Rühren für mindestens 1 Stunde beendet. Die Kristalle werden unter Verwendung eines Trockensaugers isoliert, die isolierte Kristallaufschlämmung wird mit 9 lkaltem Wasser (10 bis 15°C) und kaltem Aceton (10 bis 15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden im Stickstoffstrom über 2 Stunden bei 25°C getrocknet.
    Ausbeute: 13,4 kg Tiotropiumbromidmonohydrat (86% der Theorie)
  • Das unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältliche kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wurde durch DSC (Differential Scanning Calorimetry) untersucht. Das DSC-Diagramm zeigt zwei charakteristische Signale. Das erste, relativ breite, endotherme Signal zwischen 50 bis 120°C kann der Dehydrierung des Tiotropiumbromidmonohydrats in die wasserfreie Form zugeschrieben werden. Der zweite, relativ scharfe, endotherme Peak bei 230 + 5°C kann dem Schmelzen der Substanz zugeschrieben werden. Diese Daten wurden unter Verwendung eines Mettler DSC 821 erhalten und unter Verwendung des Mettler STAR Software-Pakets beurteilt. Die Daten wurden bei einer Heizrate von 10 K/min aufgezeichnet.
  • Das unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältliche kristalline Tiotropiumbromid wurde durch IR-Spektroskopie charakterisiert. Die Daten wurden unter Verwendung eines Nicolet FTIR-Spektrometers erhalten und mit dem Nicolet OMNIC Software-Packet, Version 3.1, ausgewertet. Die Messung wurde mit 2,5 μMol Tiotropiumbromidmonohydrat in 300 mg KBr. durchgeführt.
  • Die nachfolgende Tabelle zeigt einige der wesentlichen Banden des IR-Spektrums.
  • Figure 00080001
  • Das unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältliche kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wurde durch Röntgen-Strukturanalyse charakterisiert. Die Messungen der Röntgenbeugungsintensität wurden auf einem AFC7R-4-Kreis-Diffraktometer (Rigaku) unter Verwendung monochromatischer Kupfer Kα-Strahlung durchgeführt. Die strukturelle Auflösung und Feineinstellung der Kristallstruktur wurde durch direkte Verfahren (SHELXS86-Programm) und FMLQ-Verfeinerung (TeXsan-Programm) erhalten. Die durchgeführte Röntgenstrukturanalyse zeigte, dass kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat eine einfache monokline Zelle mit den folgenden Dimensionen aufweist:
    a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691°, V = 2096,96 Å3.
  • Das unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens erhältliche kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wird durch bekannte Verfahren mikronisiert, um den Wirkstoff in eine durchschnittliche Partikelgröße zu bringen, die die erfindungsgemäßen Spezifikationen erfüllt.
  • Das Verfahren zur Bestimmung der durchschnittlichen Partikelgröße verschiedener Bestandteile der erfindungsgemäßen Formulierung wird wie folgt beschrieben:
  • A) Bestimmung der Partikelgröße von mikronisiertem Tiotropiumbromid-monohydrat:
  • Messungsausstattung und Einstellungen:
  • Die Ausstattung wird gemäß der Hersteller-Instruktionen betrieben.
    Messungsausstattung: Laserdiffraktionsspektrometer (HELOS), Sympatec
    Dispergiereinheit: RODOS-Trockendispergierer mit Saugtunnel, Sympatec
    Probenmenge: 50 mg bis 400 mg
    Produktzuführung: Vibri Vibrationskanal, Messrs. Sympatec
    Frequenz des Vibrationskanals: 40, ansteigend auf 100%
    Dauer der Probenzuführung: 15 bis 25 s (im Falle von 200 mg)
    Fokuslänge: 100 mm (Messbereich: 0,9 bis 175 μm)
    Messzeit: etwa 15 s (im Falle von 200 mg)
    Zykluszeit: 20 ms
    Start/Stopp bei: 1 % auf Kanal 28
    Dispergiergas: Pressluft
    Druck: 3 bar
    Vakuum: Maximum
    Beurteilungsverfahren: HRLD
  • Probenvorbereitung/Produktzuführung:
  • Etwa 200 mg der Testsubstanz wurden auf ein Stück Karte abgewogen. Unter Verwendung eines anderen Stücks Karte wurden sämtliche größeren Klumpen zerbrochen. Das Pulver wurde dann fein über die Vorderhälfte des Vibrationskanals verteilt (ausgehend von etwa 1 cm der vorderen Kante). Nach Beginnen der Messung wurde die Frequenz des Vibrationskanals von etwa 40% bis auf 100% variiert (zum Ende der Messung hin). Die Probe sollte so kontinuierlich wie möglich zugeführt werden. Jedoch sollte die Menge an Produkt nicht so groß sein, dass keine geeignete Dispersion mehr erreicht werden kann. Die Zeit, über die die gesamte Probe zugeführt wird, beträgt beispielsweise etwa 15 bis 25 Sekunden für 200 mg.
  • B) Bestimmen der Partikelgröße des Hilfsstoffs:
  • Messausstattungen und Einstellungen:
  • Die Ausstattung wird gemäß der Hersteller-Instruktionen betrieben.
    Messungsausstattung: Laserdiffraktionsspektrum (HELOS), Sympatec
    Dispergiereinheit: RODOS-Trockendispergierer mit Saugtunnel, Sympatec
    Probenmenge: 500 mg
    Produktzuführung: Vibri Vibrationskanal, Messrs. Sympatec
    Frequenz des Vibrationskanals: 18, ansteigend auf 100%
    Fokuslänge (1): 200 mm (Messbereich: 1,8 bis 350 μm)
    Fokuslänge (2): 500 mm (Messbereich: 4,5 bis 875 μm)
    Messzeit: 10 s
    Zykluszeit: 10 ms
    Start/Stopp bei: 1 % auf Kanal 19
    Druck: 3 bar
    Vakuum: Maximum
    Beurteilungsverfahren: HRLD
  • Probenvorbereitung/Produktzuführung:
  • Etwa 500 mg der Testsubstanz wurden auf ein Stück einer Karte eingewogen. Unter Verwendung eines weiteren Stücks Karte wurden sämtliche größeren Klumpen zerbrochen. Das Pulver wurde dann in den Trichter des Vibrationskanals transferiert. Eine Lücke von 1,2 bis 1,4 mm wurde zwischen dem Vibrationskanal und dem Trichter eingestellt. Nach dem Start der Messung wurde die Amplitudeneinstellung des Vibrationskanals von 0 auf 40% erhöht, bis ein kontinuierlicher Fluss des Produkts erhalten wurde. Dann wurde die Amplitude auf etwa 18% reduziert. Gegen Ende der Messung wurde die Amplitude auf 100% erhöht.
  • Beispiel 1:
  • Kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat wird in ein Mischungsgefäß (0,85 g) eingewogen. 400 ml des Suspendierungsmittels (n-Hexan + 0,5% Ethanol) werden zugegeben. Die Suspension wird gemischt (d.h. mittels eines Paddelmischers, Mischgeschwindigkeit: 200 UpM) und für 5 Minuten einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Das Mischen wird ohne Ultraschall für 5 Minuten weiter geführt. 550 g Pharmatose 110M und 800 ml des Suspendierungsmittels (n-Hexan + 0,5% Ethanol) werden zugegeben und das Mischen für 5 Minuten fortgesetzt (Mischgeschwindigkeit: 450 UpM). Nachdem das Mischen beendet ist, wird das Suspendierungsmittels durch Filtration entfernt. Der Rest nach der Filtration wird im Vakuum (50 bis 60 mbar) bei 30°C für 2 Stunden getrocknet. Nach Trocknen wird das Pulver mittels eines 0,5 mm-Siebs gesiebt. Das resultierende Pulver wird bestimmten Umgebungsbedingungen ausgesetzt (Temperatur 21°C, 60 bis 70% r.F.) für 1 bis 2 Tage, bevor es in die Vorrichtung gefüllt wird.
  • Beispiel 2:
  • Der Versuch, durchgeführt wie beschrieben in Beispiel 1, mit 1,7 g kristallinem Tiotropiumbromidmonohydrat.
  • Beispiel 3:
  • Kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat wird in ein Mischungsgefäß eingewogen (1,7 g). 400 ml des Suspendierungsmittels (n-Hexan + 0,5% Ethanol) werden zugegeben. Die Suspension wird gemischt (d.h. mittels eines Paddelmischers, Mischgeschwindigkeit: 200 UpM) und für 5 Minuten einer Ultraschallbehandlung unterzogen. Das Mischen wird ohne Ultraschall für 5 Minuten weiter geführt. 550 g Pharmatose 110M und 400 ml des Suspendierungsmittels (n-Hexan + 0,5% Ethanol) werden zugegeben und die derart erhaltene Suspension für 5 Minuten gemischt (Mischgeschwindigkeit: 450 UpM) und ultraschallbehandelt. Nachdem das Mischen beendet ist, wird das Suspendierungsmittels durch Filtration entfernt. Der Rest nach der Filtration wird im Vakuum (50 bis 60 mbar) bei 25°C für 2 Stunden getrocknet. Das resultierende Pulver wird bestimmten Umgebungsbedingungen ausgesetzt (Temperatur 21 °C, 60 bis 70% r.F.) für 1 bis 2 Tage, bevor es in die Vorrichtung gefüllt wird.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen und homogenen pulverförmigen Zubereitung, enthaltend Tiotropium in Mischung mit einem physiologisch akzeptablen Hilfsstoff, dadurch gekennzeichnet, dass kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat, das eine einfache monokline Zelle mit den Dimensionen a = 18,0774 Å, b = 11,9711 Å, c = 9,9321 Å, β = 102,691°, V = 2096,96 Å3 aufweist, und ein physiologisch akzeptabler Hilfsstoff in einem Suspendierungsmittel, in dem das Tiotropiumsalz und der physiologisch akzeptable Hilfsstoff im Wesentlichen unlöslich sind, suspendiert werden, und weiterhin dadurch gekennzeichnet, dass danach das Suspendierungsmittel entfernt wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pulverförmige Zubereitung Tiotropium in einer Menge von 0,001 bis 2% enthält.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Suspendierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkanen, Alkoholen, Ketonen, Mischungen von Alkanen mit Alkoholen und Mischungen von Alkanen mit Ketonen.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend die Schritte: Zugabe einer ersten Menge an Suspendierungsmittel zum Tiotropiumsalz, Mischen und gegebenenfalls Schallbehandlung der so erhaltenen Suspension, Zugabe des physiologisch akzeptablen Hilfsstoffs, Zugabe einer weiteren Menge an Suspendierungsmittel, Mischen und gegebenenfalls Schallbehandlung der so erhaltenen Suspension, Entfernung des Suspendierungsmittels und Trocknen des so erhaltenen Rests.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Pulver/Flüssigkeitsverhältnis der Suspension in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 2 g/ml liegt.
  6. Tiotropium enthaltende pulverförmige Zubereitung, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
  7. Pulverförmige Zubereitungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der physiologisch akzeptable Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Monosacchariden, Disacchariden, Oligo- und Polysacchariden, Polyalkoholen, Salzen oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander.
  8. Pulverförmige Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der physiologisch akzeptable Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glukose, Arabinose, Laktose, Saccharose, Maltose, Trehalose, Dextran, Sorbitol, Mannitol, Xylitol, Natriumchlorid, Calciumcarbonat und Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander.
  9. Verwendung einer pulverförmigen Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 8 für die Herstellung eines zur Inhalation geeigneten Medikaments.
  10. Verwendung einer pulverförmigen Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 8 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
  11. Verwendung einer pulverförmigen Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit Asthma oder COPD darstellt.
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