DE60313533T2

DE60313533T2 - Injizierbare Zusammensetzungen für medizinische Anwendungen

Info

Publication number: DE60313533T2
Application number: DE60313533T
Authority: DE
Inventors: Aruna Bridgewater Nathan; Joel Watchung Rosenblatt; Steven C. Sparta Arnold
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2023-06-25
Also published as: EP1374905A1; DE60313533D1; US20030236310A1; TW200418518A; EP1374905B1; KR20040002677A; ES2286388T3; CA2433244A1; KR101061383B1; CA2433244C; AU2003204723B2; US7026374B2; AU2003204723A1; CN1481781A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft bioabsorbierbare und biokompatible, polymere Mikrodispersionen zur Verwendung in pharmazeutischen und medizinischen Anwendungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Sowohl natürliche als auch synthetische Polymere, einschließend Homopolymere und Copolymere, welche in vivo sowohl biokompatibel als auch absorbierbar sind, sind zur Verwendung in der Herstellung von medizinischen Vorrichtungen bekannt, die in Körpergewebe implantiert und mit der Zeit absorbiert werden. Beispiele solcher medizinischen Vorrichtungen schließen Nahtankervorrichtungen, Nähte, Klammern, chirurgische Stifte, Clips, Platten und Schrauben, Arzneimittelliefervorrichtungen, Adhäsionsverhinderungsfolien und -schäume und Gewebehaftstoffe ein.
Natürliche Polymere können Katgut, Cellulosederivate und Collagen einschließen. Natürliche Polymere absorbieren typischerweise durch ein enzymatisches Abbauverfahren im Körper.
Synthetische Polymere können aliphatische Polyester, Polyanhydride und Poly(orthoester) einschließen. Synthetische absorbierbare Polymere bauen typischerweise durch einen hydrolytischen Mechanismus ab. Solche synthetischen absorbierbaren Polymere schließen Homopolymere, wie Poly(glykolid), Poly(lactid), Poly(∊-caprolacton), Poly(trimethylencarbonat) und Poly(p-dioxanon), und Copolymere, wie Poly(lactid-co-glykolid), Poly(∊-caprolacton-co-glykolid) und Poly(glykolid-co-trimethylencarbonat), ein. Die Polymere können statistisch zufällige Copolymere, segmentierte Copolymere, Blockcopolymere oder Pfropfcopolymere sein.
Mehrere injizierbare, bioabsorbierbare Mikrodispersionen, die zur Verwendung in parenteralen Anwendungen sowie zur Weichgewebereparatur oder als Vermehrungsmaterialien in Tieren geeignet sind, sind beschrieben worden. Diese Mikrodispersionen enthalten Lactonwiederholungseinheiten, einschließend δ-Caprolactontrimethylencarbonat, Etherlacton, Glykolid, Lactid, p-Dioxanon und Kombinationen derselben. Diese Mikrodispersionen bauen jedoch langsam ab, und es dauert über 6 Monate, bis sie durch den Körper absorbiert worden sind.
Alkydartige Polyester, die durch die Polykondensation eines Polyols, einer Polysäure und einer Fettsäure hergestellt werden, werden in der Beschichtungsindustrie in einer Vielzahl von Produkten verwendet, einschließend chemische Harze, Emalien, Lacke und Anstriche. Diese Polyester werden ebenfalls in der Nahrungsmittelindustrie verwendet, um texturierte Öle und Emulsionen zur Verwendung als Fettersatzstoffe herzustellen.
Es gibt eine große Notwendigkeit für Polymere zur Verwendung in der Arzneimittellieferung und für medizinische Vorrichtungen, die lösungsmittelfreie Verarbeitungsmethoden bei der Herstellung der medizinischen Vorrichtungen und Zusammensetzungen ermöglichen, und die innerhalb von 6 Monaten biologisch abgebaut werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Zusammensetzung, welche umfaßt: eine Mikrodispersion, wobei die Mikrodispersion ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles, flüssiges Polymer mit einem Schmelzpunkt von kleiner als 40°C, bestimmt durch Differenzialscanningkalorimetrie; und ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles, polymeres Wachs mit einem Schmelzpunkt von kleiner als 70°C, bestimmt durch Differenzialscanningkalorimetrie, umfaßt, wobei das flüssige Polymer und das polymere Wachs das Reaktionsprodukt aus einer mehrbasigen Säure oder einem Derivat derselben umfaßt, wobei die mehrbasige Säure oder das Derivat derselben Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglykolsäure, Diglykolsäureanhydrid, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Ester, ein aktivierter Ester oder ein Säurehalogenid ist, wobei die Zusammensetzung keinen Polyether enthält.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Alkydpolymere sind durch mehrere bekannte Verfahren hergestellt worden. Beispielsweise wurden Alkyd-artige Polymere hergestellt durch Van Bemmelen (J. Prakt. Chem., 69 (1856)84) durch Kondensation von Bernsteinsäureanhydrid mit Glycerol. Im "Fettsäure"-Verfahren (siehe Parkyn et al. Polyester (1967), Iliffe Books, London, Band 2, und Patton, In: Alkyd Resins Technology, Wiley-Intersience New York (1962)) werden eine Fettsäure, ein Polyol und ein Anhydrid zusammen vermischt und können reagieren. Das "Fettsäure-Monoglycerid"-Verfahren schließt einen ersten Schritt einer Veresterung der Fettsäure mit Glycerol und, wenn die erste Reaktion vollständig ist, eine Zugabe eines Säureanhydrids ein. Die Reaktionsmischung wird dann erwärmt, und die Polymerisationsreaktion findet statt. Im "Öl-Monoglycerid"-Verfahren wird ein Öl mit Glycerol umgesetzt, um eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden zu bilden. Diese Mischung wird dann durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid polymerisiert.
EP 1 369 136 offenbart medizinische Vorrichtungen oder pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles Polymer, das das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure oder eines Derivats derselben, eines Monoglycerids und eines Polyethers ist.
Die synthetischen, bioabsorbierbaren, biokompatiblen Mikrodispersionen, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, umfassen eine Mischung aus flüssigen Polymeren und polymeren Wachsen. Die flüssigen Polymere und polymeren Wachse sind das Reaktionsprodukt einer mehrbasigen Säure oder eines Derivats derselben, einer Fettsäure und eines Polyols und können als Alkydpolyester klassifiziert werden. Bevorzugt werden die flüssigen Polymere und polymeren Wachse der vorliegenden Erfindung hergestellt durch die Polykondensation einer mehrbasigen Säure oder eines Derivats derselben und eines Monoglycerids, wobei das Monoglycerid reaktive Hydroxygruppen und Fettsäuregruppen umfaßt. Die erwarteten Hydrolysenebenprodukte sind Glycerol, Dicarbonsäure(n) und Fettsäure(n), die alle biokompatibel sind.
Bevorzugt werden die flüssigen Polymere, klassifiziert als Alkydpolyesterflüssigkeiten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ein Zahlenmittelmolekulargewicht zwischen etwa 1.000 Dalton und etwa 100.000 Dalton aufweisen, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie. Die flüssigen Polymere umfassen eine aliphatische Polyesterhauptkette mit anhängenden Fettsäureestergruppen, die verhältnismäßig niedrige Schmelzpunkte zeigen, z. B. kleiner als etwa 40°C, bevorzugt kleiner als etwa 25°C.
Die polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können als Alkydpolyesterwachse klassifiziert werden. Wenn hierin verwendet, ist ein Wachs eine feste, niedrigschmelzende Substanz, die plastisch ist, wenn sie warm ist, und, aufgrund ihres verhältnismäßig geringen Molekulargewichts, fluid ist, wenn sie geschmolzen ist. Bevorzugt werden die polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ein Zahlenmittelmolekulargewicht zwischen etwa 1.000 g/Mol und etwa 100.000 g/Mol aufweisen, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie. Die polymeren Wachse umfassen eine aliphatische Polyesterhauptkette mit anhängenden Fettsäureestergruppen, die schnell kristallisieren, abhängig von der Fettsäurekettenlänge, und die verhältnismäßig niedrige Schmelzpunkte zeigen, z. B. kleiner als etwa 100°C bevorzugt kleiner als etwa 70°C. Bevorzugter wird der Schmelzpunkt des polymeren Wachses zwischen etwa 25°C und etwa 70°C liegen. Typischerweise werden die polymeren Wachse, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, bei Raumtemperatur ein Feststoff sein.
Verwendete Fettsäuren, um polymere Mikrodispersionen zu bereiten, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können gesättigt oder ungesättigt sein. Für die flüssigen Polymere können sie bezüglich der Länge von C₄ bis C₁₂ für gesättigte Fettsäuren und C₄ bis C₃₀ für ungesättigte Fettsäuren variieren. Für die polymeren Wachse können sie bezüglich der Länge von C₁₄ bis C₃₀ variieren. Beispiele solcher Fettsäuren schließen ohne Begrenzung Stearinsäure, Palmitinsäure, Myristinsäure, Hexansäure, Decansäure, Laurinsäure, Linolsäure und Ölsäure ein.
Polyole, die verwendet werden können, um die polymeren Mikrosdispersionen herzustellen, schließen ohne Begrenzung Glykole, Polyglycerole, Polyglycerolester, Glycerol, Zucker und Zuckeralkohole ein. Glycerol ist ein bevorzugter mehrwertiger Alkohol aufgrund seines Vorkommens und der Kosten.
Monoglyceride, die verwendet werden können, um polymere Mikrodispersionen herzustellen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen ohne Begrenzung Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycrol, Monolinoleoylglycerol, Monooleoylglycerol und Kombinationen derselben ein. Bevorzugte Monoglyceride für die flüssigen Polymere schließen Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol und Monooleoylglycerol ein. Bevorzugte Monoglyceride für die polymeren Wachse schließen Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol und Monomyrisitoylglycerol ein.
Mehrbasige Säuren, die verwendet werden können, schließen natürliche mehrfunktionelle Carbonsäuren, wie Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Suberin- und Sebacinsäuren; Hydroxysäuren, wie Diglykol-, Apfel-, Wein- und Zitronensäuren; und ungesättigte Säuren, wie Fumar- und Maleinsäuren, ein. Mehrbasige Säurederivate schließen Anhydride, wie Bernsteinsäureanhydrid, Diglykolsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid und Maleinsäureanhydrid, gemischte Anhydride, Ester, aktivierte Ester und Säurehalogenide ein. Die oben aufgeführten mehrfunktionellen Carbonsäuren sind bevorzugt.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung kann die polymere Mikrodispersion hergestellt werden aus der mehrbasigen Säure oder dem Derivat derselben, dem Monoglycerid und, zusätzlich, wenigstens einem weiteren Polyol, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propandiol, Bis-2-hydroxethylether, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, 1,10-Decandiol, 1,12-Dodecandiol, anderen Diolen, linearem Poly(ethylenglykol), verzweigtem Poly(ethylenglykol), linearem Poly(propylenglykol), verzweigtem Poly(propylenglykol), linearen Poly(ethylen-co-propylenglykol)en und verzweigten Poly(ethylen-co-propylenglykol)en.
Beim Herstellen der in der vorliegenden Erfindung eingesetzten polymeren Mikrodispersionen müssen die bestimmten chemischen und physikalischen Eigenschaften, die für die polymere Mikrodispersion für eine bestimmte Verwendung erforderlich sind, berücksichtigt werden. Beispielsweise kann eine Änderung der chemischen Zusammensetzung die physikalischen Eigenschaften, einschließlich der Absorptionszeiten, variieren. Copolymere können hergestellt werden durch Verwendung von Mischungen von Diolen, Triol, Polyolen, Disäuren, Trisäuren und unterschiedlichen Monoalkanoylglyceriden, um mit einem gewünschten Satz von Eigenschaften zusammenzupassen. In ähnlicher Weise können Mischungen von zwei oder mehr Alkydpolyestern hergestellt werden, um Eigenschaften für bestimmte Anwendungen maßzuschneidern.
Alkydpolyestermikrodispersionen der vorliegenden Erfindung können hydrophober hergestellt werden durch Erhöhen der Länge der Fettsäureseitenkette oder der Länge der Disäure in der Hauptkette, oder durch Integration eines langkettigen Diols. Alternativ können Alkydpolyestermikrodispersionen der vorliegenden Erfindung hydrophiler oder amphiphiler gemacht werden durch Einsatz von Hydroxysäuren, wie Äpfel-, Wein- und Zitronensäuren, oder einigen Oxadisäuren, in der Zusammensetzung, oder durch Einsatz von Poly(ethylenglykol)en oder Copolymeren von Polyethylenglykol und Polypropylenglykol, die gemeinhin als Pluronics bekannt sind, in die Formulierung eines segmentierten Blockcopolymers.
Copolymere enthaltend andere Verknüpfungen zusätzlich zu einer Esterverknüpfung können ebenfalls synthetisiert werden; beispielsweise Ester-Amide, Ester-Carbonate, Ester-Anhydride und Ester-Urethane, um einige wenige zu nennen.
Polymere Mikrodispersionen können hergestellt werden unter Verwendung von funktionalisierten flüssigen Polymeren oder polymeren Wachsen. Die funktionalisierten flüssigen Polymere oder polymeren Wachse können hergestellt werden durch geeignete Auswahl von Monomeren. Polymere mit anhängenden Hydroxylen können synthetisiert werden unter Verwendung einer Hydroxysäure, wie Apfel- oder Weinsäure, in der Synthese. Polymere mit anhängenden Aminen, Carboxylen oder anderen funktionellen Gruppen können ebenfalls synthetisiert werden. Eine Vielzahl an biologisch aktiven Substanzen, im folgenden bezeichnet als bioaktive Agentien, können kovalent an diese funktionalisierten flüssigen Polymere oder polymeren Wachse durch bekannte Kopplungschemie angefügt werden, um eine fortwährende Freisetzung des bioaktiven Agens zu ergeben. Wenn hierin verwendet, sind mit bioaktivem Agens solche gemeint, die Substanzen oder Materialien einschließen, die eine therapeutische Wirkung auf Säugetiere aufweisen, z. B. pharmazeutische Verbindungen.
In einer weiteren Ausführungsform können die Polymere der vorliegenden Erfindung in einer Vielzahl von Wegen endgekappt werden, um die gewünschten Eigenschaften zu erhalten. Endkappungsreaktionen wandeln die terminalen und anhängenden Hydroxylgruppen und terminalen Carboxylgruppen in andere Arten von chemischen Einheiten um. Typische Endkappungsreaktionen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen unter Verwendung üblicher Reagentien, wie Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogeniden und -sulfonaten, Säurechloriden, Anhydriden, gemischten Anhydriden, Alkyl- und Arylisocyanaten und Alkyl- und Arylisocyanaten. Endkappungsreaktionen können den Polymeren dieser Erfindung eine neue Funktionalität vermitteln. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird, sobald er den Nutzen der hierin gegebenen Offenbarung hat, in der Lage sein, bestimmte Eigenschaften der polymeren Mikrodispersionen herauszufinden, die für bestimmte Zwecke erforderlich sind, und wird leicht polymere Mikrodispersionen herstellen können, die solche Eigenschaften bereitstellen.
Ein Fachmann auf dem Gebiet wird, sobald er den Nutzen der hier gegebenen Offenbarung hat, in der Lage sein, bestimmte Eigenschaften der flüssigen Polymere herauszufinden, die für bestimmte Zwecke erforderlich sind, und wird leicht polymere Mikrodispersionen herstellen, die solche Eigenschaften bereitstellen.
Die Polymerisation der Alkydpolyesterwachse und der Flüssigkeiten wird bevorzugt unter Schmelzpolykondensationsbedingungen in der Gegenwart eines organmetallischen Katalysators bei erhöhten Temperaturen durchgerührt. Der organmetallische Katalysator ist bevorzugt ein Katalysator auf Zinnbasis, z. B. Zinnoctoat. Der Katalysator wird bevorzugt in der Mischung mit einem Molverhältnis von Polyol und Polycarbonsäure zu Katalysator im Bereich von etwa 15.000/1 bis 80.000/1 vorhanden sein. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von nicht kleiner als etwa 120°C durchgeführt. Höhere Polymerisationstemperaturen können zu einer weiteren Zunahme des Molekulargewichts des Copolymers führen, was wünschenswert sein kann für zahlreiche Anwendungen. Die exakten ausgewählten Reaktionsbedingungen werden abhängen von zahlreichen Faktoren, einschließend die Eigenschaften des gewünschten Polymers, die Viskosität der Reaktionsmischung und die Schmelztemperatur des Polymers. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen von Temperatur, Zeit und Druck können leicht bestimmt werden durch Abschätzen dieser und anderer Faktoren.
Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung bei etwa 180°C gehalten. Die Polymerisationsreaktion kann bei dieser Temperatur voranschreiten, bis das gewünschte Molekulargewicht und die prozentuale Umsetzung für das Copolymer erreicht worden sind, was typischerweise etwa 15 Minuten bis 24 Stunden dauert. Eine Erhöhung der Reaktionstemperatur vermindert im allgemeinen die benötigte Reaktionszeit, um ein bestimmtes Molekulargewicht zu erzielen.
In einer weiteren Ausführungsform können die Copolymere von Alkydpolyesterwachsen und -flüssigkeiten hergestellt werden durch Bilden eines Alkydpolyesterprepolymers, das unter Schmelzpolykondensationsbedingungen polymerisiert wird, dann Zufügen wenigstens eines Lactonmonomers oder Lactonprepolymers. Die Mischung würde dann den gewünschten Bedingungen von Temperatur und Zeit unterzogen werden, um das Prepolymer mit den Lactonmonomeren zu copolymerisieren.
Das Molekulargewicht des Prepolymers, und ebenso seine Zusammensetzung, kann variiert werden abhängig von den gewünschten Eigenschaften, die das Prepolymer auf das Copolymer übertragen soll. Fachleute auf dem Gebiet werden erkennen, daß die hierin beschriebenen Alkydpolyesterprepolymere ebenfalls hergestellt werden können aus Mischungen aus mehr als einem Diol oder einer Dioxycarbonsäure.
Eine der nützlichen Eigenschaften der Alkydpolyestermikrodispersionen dieser Erfindung ist, daß die Esterverknüpfungen hydrolytisch instabil sind, und daher ist das Polymer bioabsorbierbar, da es leicht in kleine Segmente aufbricht, wenn es gegenüber feuchtem Körpergewebe exponiert wird. Während es in diesem Zusammenhang in Erwägung gezogen wird, daß Coreaktanten in die Reaktionsmischung der mehrbasigen Säure und des Diols zur Bildung des Alkydpolyesters integriert werden, ist es bevorzugt, daß die Reaktionsmischung keine Konzentration irgendeines Coreaktanten enthält, welcher das anschließend hergestellte Polymer nicht absorbierbar machen würde. Bevorzugt ist die Reaktionsmischung im wesentlichen frei von jeglichen solchen Coreaktanten, wenn das resultierende Polymer nicht absorbierbar gemacht wird.
Die Mikrodispersionen können variierende Menge des flüssigen Trägers und des teilchenförmigen Materials, abhängig von den spezifischen Eigenschaften, die die Mikrodispersion wünschenswerterweise aufweisen soll, enthalten. Im allgemeine sollte der Gewichtsprozentanteil des fluiden Trägers in der Mikrodispersion im Bereich von etwa 20 bis 99 Gew.-% sein, wobei der Rest im wesentlichen das teilchenförmige Material ist. Bevorzugt sollte der Gewichtsprozentanteil an fluidem Träger in der Mikrodispersion im Bereich von etwa 30 bis etwa 90 Gew.-% sein, wobei der Rest im wesentlichen das teilchenförmige Material ist. Am bevorzugtesten sollte der Gewichtsprozentanteil an fluidem Träger in der Mikrodispersion im Bereich von etwa 50 bis 80 % sein, wobei der Rest im wesentlichen teilchenförmiges Material ist. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß zusätzlich zu fluidem Träger und teilchenförmigem Material die Mikrodispersionen andere Bestandteile umfassen können, die üblicherweise verwendet werden, um Dispersionen herzustellen, z. B. oberflächenaktive Mittel, Dispersionsmittel, etc.
Die Viskosität der Mikrodispersion kann ebenfalls abhängig von den relativen Mengen des fluiden Trägers und des teilchenförmigen Materials in der Mikrodispersion und ebenso von der Zusammensetzung des flüssigen polymeren Trägers und des teilchenförmigen Materials variieren. Im allgemeinen wird die Scherviskosität der Mikrodispersion kleiner als 1.000 Pascalsekunden (10.000 Poise) und bevorzugt im Bereich von 2 Pascalsekunden (20 Poise) bis 200 Pascalsekunden (2.000 Poise) liegen, bestimmt durch Kapillarrheometrie.
Die Mikrodispersionen können durch physikalisches Vermischen des fluiden Trägers mit dem fein zermahlenen Pulver des teilchenförmigen Materials oder durch Zermahlen einer Suspension großer Stücke des teilchenförmigen Materials unter Verwendung des fluiden Trägers als ein Schmiermittel, bis die gewünschte Teilchengrößenverteilung erhalten ist, durchgeführt werden. Im allgemeinen wird das teilchenförmige Material einen durch schnittlichen Teilchendurchmesser von kleiner als etwa 500 μm und bevorzugt kleiner als 50 μm aufweisen. Es ist jedoch gegenwärtig bevorzugt, das teilchenförmige Material und den flüssigen Träger zu vermischen und die Temperatur der Mischung auf eine Temperatur anzuheben, die ausreichend ist, um das teilchenförmige Material zu schmelzen (Schmelzvermischung). Eine Schmelzvermischung ist bevorzugt, da sie das Mischen, das in der Herstellung der Mikrodispersion involviert ist, vereinfacht. Jedoch ist es wünschenswert, ein übermäßiges Erwärmen während des Schmelzvermischens zu vermeiden, um eine Umesterung des Polymers zu vermeiden. In einer Ausführungsform der Erfindung können die Alkydpolyestermikrodispersionen der vorliegenden Erfindung als ein pharmazeutischer Träger in einer Arzneimittelliefermatrix oder als ein Träger auf Zellbasis in einer Tissue Engineering-Anwendung verwendet werden. Um die Matrix zu bilden, würden das Polyesterwachs, das flüssige Polymer oder die Mikrodispersion mit einer wirksamen Menge eines bioaktiven Agens vermischt werden, um die Matrix zu bilden. Die Vielzahl an bioaktiven Agentien, die in Verbindung mit dem flüssigen Polymer der Erfindung verwendet werden kann, ist riesig. Im allgemeinen schließen bioaktive Agentien, die über pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können, ohne Begrenzung Antiinfektiva, wie Antibiotika und Antivierenmittel; Analgetika und analgetische Kombinationen; Anorektika; Antihelmintika; Antiarthritika; antiasthmatische Mittel; Antikonvulsiva; Antidepressiva; antidiuretische Mittel; Durchfallbekämpfungsmittel; Antihistamine; entzündungshemmende Mittel; Antimigränezubereitungen; Brechreizhemmende Mittel; antineoplastische Mittel; Antiparkinson-Arzneimittel; Antipruritika; Antipsychotika; Antipyretika; Antispasmodika; anticholinergische Mittel; sympathomimetische Mittel; Xanthinderivate; kardiovaskuläre Zubereitungen einschließend Calciumkanalblocker und Beta-Blocker, wie Pindolol und Antiarrhytmika; Blutdruck senkende Mittel; Diuretika; Vasodilatoren, einschließend allgemein Herz, Peripheral und Cerebral; Stimulantien für das zentrale Nervensystem; Erkältungs- und Hustenzubereitungen, einschließend Decongestantien; Hormone, wie Estradiol und andere Steroide, einschließend Corticosteroide; Hypnotika; Immunsupressiva; Muskelrelaxantien; Parasympatholytika; Psychostimulantien; Sedativa; Beruhigungsmittel; natürlich erhaltene oder genetisch erzeugte Proteine, Polysaccharide, Glykoproteine oder Lipoproteine; Oligonukleotide, Antikörper, Antigene, cholinergische Mittel, Chemotherapeutika, Hämostatika, Klümpchen auflösende Mittel, radioaktive Mittel und Cytostatika ein.
Rapamycin, Risperidon und Erythropoietin sind mehrere bioaktive Agentien, die in Arzneimittelliefermatrices der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
In zwei besonders bevorzugten Ausführungsformen sind die bioaktiven Agentien zur Verabreichung in Verbindung mit den bioerodierbaren Polymeren der Erfindung antibakterielle Agentien für die Behandlung tiefer Wunden, und Antibiotika für Periodontalbehandlung (z. B. Tetracyclin oder dergleichen). Andere bevorzugte Arzneimittel zur Verwendung mit den gegenwärtig offenbarten Polymeren schließen proteinartige Arzneimittel, wie Wachstumsfaktoren oder Wachstumshormone, ein.
Die Arzneimittelliefermatrix kann in irgendeiner geeigneten Dosierungsform verabreicht werden, wie oral, parenteral, buccal, occular, topisch, über die Vagina oder als ein Zäpfchen. Bioerodierbare Salben, Gels, Cremes und ähnliche weiche Dosierungsformen, die zur Verabreichung über die obigen Wege angepasst sind, können ebenfalls zubereitet werden. Andere Verabreichungsformen (z. B. transdermal) und Zusammensetzungsformen (z. B. festere transdermale Formen) sind ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Eine parenterale Verabreichung einer bioerodierbaren Zusammensetzung der Erfindung kann ebenfalls bewirkt werden durch entweder subkutane oder intramuskuläre Injektion. Parenterale Zubereitungen der polymeren Mikrodispersion können zubereitet werden durch Mischen eines oder mehrerer pharmazeutischer Agentien mit der polymeren Mikrodispersion. Andere geeignete parenterale Additive können zubereitet werden mit der Mikrodisperion und dem pharmazeutischen Agens. Wenn jedoch Wasser zu verwenden ist, sollte es unmittelbar vor der Verabreichung zugegeben werden, oder die Wasser enthaltende Mikrodispersion sollte bei einer Temperatur gelagert werden, die ausreichend niedrig ist, um eine Hydrolyse der polymeren Mikrodispersion zu minimieren. Bioerodierbare Salbe, Gel oder Creme kann ebenfalls wie sie ist oder in Kombination mit einer oder mehreren geeigneten Hilfskomponenten, wie sie unten beschrieben werden, injiziert werden. Eine parenterale Lieferung ist zur Verabreichung von proteinartigen Arzneimitteln, wie Wachstumsfaktoren, Wachstumshormon oder der gleichen, bevorzugt.
Die bioerodierbaren Mikrodispersionen der Erfindung werden eine Salben-, Gel- oder Cremebasis einschließen, umfassend ein oder mehrere der hierin beschriebenen Copolymere und ein ausgewähltes bioaktives Agens. Das bioaktive Agens, entweder vorhanden als eine Flüssigkeit, als ein feinverteilter Feststoff oder in irgendeiner anderen physikalischen Form, wird in der Salben-, Gel- oder Cremebasis dispergiert. Typischerweise, jedoch optional, schließen die Zusammensetzungen eine oder mehrere weitere Komponenten ein, z. B. nicht toxische Hilfssubstanzen, wie Farbstoffe, Streckmittel, Duftstoffe, Träger, Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen.
Die Quantität und die Art der integrierten Copolymere in das parenterale Mittel, die Salbe, das Gel, die Creme, etc. ist variabel. Für eine viskosere Zusammensetzung wird ein Polymer mit höherem Molekulargewicht verwendet. Wenn eine weniger viskose Zusammensetzung gewünscht ist, kann ein Polymer mit niedrigerem Molekulargewicht eingesetzt werden. Das Produkt kann Mischungen der Flüssigkeit oder der Copolymere mit niedrigem Schmelzpunkt enthalten, um das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Konsistenz für eine gegebene Zubereitung bereitzustellen.
Während es für eine topische oder transdermale Verabreichung vieler Arzneimittel nicht essentiell ist, kann es in einige Fällen, mit einigen Arzneimitteln, bevorzugt sein, daß ein Hautpermeationsverbesserer mit verabreicht wird. Irgendeine Anzahl der vielen Hautpermeationsverbesserer, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, kann verwendet werden. Beispiele geeigneter Hautverbesserer schließen Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Deslymethylsulfoxid, Ethanol, Eukalyptol, Lecithin und die 1-N-Dodecylcyclazacycloheptan-2-one ein.
Abhängig von der Dosierungsform können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in unterschiedlichen Wegen verabreicht werden, d. h. parenteral, topisch oder dergleichen. Bevorzugte Dosierungsformen sind Dosierungsformen, die parenteral verabreicht werden können.
Die Menge an bioaktivem Agens wird abhängen von dem bestimmten eingesetzten Arzneimittel und dem zu behandelnden medizinischen Zustand. Typischerweise wird die Menge an Arzneimittel etwa 0,001 bis etwa 70 Gew.-%, typischer etwa 0,001 bis etwa 50 Gew.-%, am typischsten etwa 0,001 bis 20 Gew.-% der Matrix darstellen.
Die Menge und die Art der Alkydpolyestermikrodispersion, die in das parenterale Mittel, die Salbe, das Gel oder die Creme integriert wird, werden abhängen von dem gewünschten Freisetzungsprofil und der Menge an eingesetztem Arzneimittel. Das Produkt kann Mischungen von Polyester enthalten, um das gewünschte Freisetzungsprofil oder eine Konsistenz für eine gegebene Zubereitung bereitzustellen.
Die Alkydpolyestermikrodispersion unterliegt bei Kontakt mit Körperfluiden einschließend Blut oder dergleichen einem allmählichem Abbau, hauptsächlich durch Hydrolyse, mit gleichzeitiger Freisetzung des dispergierten Arzneimittels für eine fortwährende oder ausgedehnte Dauer, verglichen mit der Freisetzung aus einer isotonischen Salzlösung. Dies kann in einer verlängerten Lieferung resultieren, z. B. über etwa 1 bis etwa 2.000 Stunden, bevorzugt etwa 2 bis 800 Stunden, effektiver Mengen, z. B. 0,0001 mg/kg/Stunde bis 10 mg/kg/Stunde des Arzneimittels. Diese Dosierungsform kann wie es notwendig ist abhängig von dem zu behandelnden Subjekt, der Schwere des Befalls, der Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen verabreicht werden.
Individulle Zubereitungen der Arzneimittel und der Alkydpolyestermikrodispersion können in geeigneten in vitro- und in vivo-Modellen getestet werden, um die gewünschten Arzneimittelfreisetzungsprofile zu erzielen. Beispielsweise könnte ein Arzneimittel mit einer Alkydpolyestermikrodispersion formuliert und parenteral an ein Tier verabreicht werden. Das Arzneimittelfreisetzungsprofil könnte dann durch geeignete Mittel überwacht werden, wie durch Nahme von Blutproben zu bestimmten Zeiten und Untersuchung der Proben bzgl. der Arzneimittelkonzentration. Folgend dieser oder ähnlicher Vorgehensweisen werden Fachleute auf dem Gebiet in der Lage sein, eine Vielzahl von Zubereitungen zu formulieren.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die injezierbar polymere Mikrodispersion für eine Vielzahl von Weichgewebereparatur- und Vergrößerungsverfahren verwendet werden. Beispielsweise können die Mikrodispersionen in einer Gesichtsgewebereparatur oder -vergrößerung verwendet werden, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf die Abdeckung von Narben, das Ausfüllen von Vertiefungen, das Glätten von Unregelmäßigkeiten, die Korrektur von Asymmetrie in der Gesichtshemiatrophie, das zweite Branchialbogensyndrom, Gesichtslipodystrophie und das Abdecken altersbedingter Falten sowie die Vergrößerung von Gesichtsvorwölbungen (Lippen, Brauen, etc.). Zusätzlich können diese injizierbaren Mikrodispersionen verwendet werden, um eine Schließmuskelfunktion wiederherzustellen oder zu verbessern, wie zur Behandlung einer streßbedingten Harninkontinenz. Andere Verwendungen dieser injizierbaren polymeren Mikrodispersionen können ebenfalls die Behandlung eines vesikourethralen Reflexes (unvollständige Funktion des Einlasses des Harnleiters bei Kindern) durch suburethrale Injektion und die Anwendung dieser flüssigen Polymere als Allzweckfüllstoff im menschlichen Körper einschließen.
Chirurgische Anwendungen für injizierbare, bioabbaubare, polymere Mikrodispersionen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Gesichtskonturierung (Stirn- oder Glabellalinie, Aknenarben, Wangenvertiefungen, vertikale oder periorale Lippenlinien, Marionettenlinien, oder orale Kommissuren, Sorgen- oder Stirnlinien, Krähenfüße oder Periorbitallinien, tiefe Lachfalten oder Nasolabialfalten, Lachfalten, Gesichtsnarben, Lippen und dergleichen), periurethrale Injektion einschließend Injektion in die Submucosa der Harnröhre entlang der Harnröhre, an oder um die Harnröhren-Blasen-Verbindungsstelle herum zum äußeren Schließmuskel; urethrale Injektion für die Vermeidung eines Harnblasenreflux; Injektion in die Gewebe des Magen-Darms-Trakts für das Aufgehen von Gewebe, um Reflux zu vermeiden; um bei der Schließmuskelcoaptation zu helfen, intern oder extern, und zur Coaptation eines vergrößerten Lumens; intraoculare Injektion für den Austausch von Glaskörperfluid oder Aufrechterhaltung eines intraocularen Drucks zur Netzhautablösung; Injektion in anatomische Gänge, um temporär den Auslaß zu verstopfen, um Reflux oder Infektionsfortschritt zu vermeiden; Kehlkopfrehabilitationen nach Operation oder Atrophie; und jegliches andere Weichgewebe, das für kosmetische oder therapeutische Einwirkung vergrößert werden kann. Chirurgische Spezialisten, die ein solches Produkt verwenden würden, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf plastische und rekonstruktive Chirurgen, Dermatologen, Gesichtsplastikchirurgen, kosmetische Chirurgen, Otolyrongologen, Urologen, Gynäkologen, Gastroenterologen, Ophthalmologen und jeder andere Arzt, der qualifiziert ist, um ein solches Produkt einzusetzen.
Die polymeren Mikrodispersionen können mit einer Spritze und Nadel oder einer Vielzahl von Vorrichtungen verabreicht werden. Es wird ebenfalls in Erwägung gezogen, daß die Mikrodispersionen in der Form eines Kits verkauft werden könnten, der eine Vorrichtung enthaltend die Mikrodispersionen umfaßt. Die Vorrichtung mit einem Auslaß für die Mikrodispersionen, einem Ejektor zum Auswerfen der Mikrodispersion und einem hohlen röhrenförmigen Bauteil, angepasst an den Auslaß zum Verabreichen der Mikrodispersionen in ein Tier.
Zusätzlich sind die Mikrodispersionen, wenn sie sterilisiert sind, als Haftverhinderungsbarrieren geeignet.
In einer weiteren Ausführungsform wird die polymere Mikrodispersion verwendet, um eine Oberfläche eines chirurgischen Gegenstands zu beschichten, um die Gleitfähigkeit der beschichteten Oberfläche zu verbessern. Das Polymer kann als eine Beschichtung unter Verwendung herkömmlicher Methoden aufgetragen werden.
Es wird in Erwägung gezogen, daß zahlreiche chirurgische Gegenstände, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Nähte, Nadeln, orthopädische Stifte, Klammern, Schrauben, Platten, Clips, z. B. Vena cava, Heftklammern, Haken, Knöpfe, Schnapper, Knochenersatze, z. B. Unterkieferprothesen, intrauterine Vorrichtungen, z. B. als Spermizidvorrichtungen, Drainage oder Teströhrchen oder -kapillaren, chirurgische Instrumente, Vaskularimplantate oder -träger, z. B. Stents oder Transplantate, oder Kombinationen derselben, Wirbelscheiben, extrakorporale Leitungen für Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen, künstliche Haut, und Träger für Zellen in Tissue Engineering-Anwendungen, mit den polymeren Mikrodispersionen dieser Erfindung beschichtet werden können, um die Oberflächeneigenschaften des Gegenstands zu verbessern.
In noch einer weiteren Ausführungsform umfaßt die medizinische Vorrichtung ein Knochaustauschmaterial umfassend die polymere Mikrodispersion. Das Knochenaustauschmaterial kann ferner eine Mikrodispersion umfassen, die mit einem bioaktiven Agens in einer therapeutisch wirksamen Menge vermischt ist, wie einem Wachstumsfaktor, um das Wachstum von Knochengewebe zu erleichtern. Beispiele bioaktiver Agentien, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Zellanfügungsmediatoren, wie Peptid-enthaltende Variationen der "RGD"-Integrinbindungssequenz, die bekannt ist, um zelluläre Anfügung zu beeinflussen, biologisch aktive Liganden und Substanzen ein, die bestimmte Varietäten eines zellulären oder Gewebeeinwuchses verbessern oder ausschließen. Beispiele solcher Substanzen schließen Integrinbindungssequenz, Liganden, knochenmorphogene Proteine, Epidermalwachstumsfaktor, IGF-I, IGF-II, TGF-β I-III, Wachstumsdifferenzierungsfaktor, Parathyroidhormon, Vaskularendothelialwachstumsfaktor, Hyaluronsäure, Glykoprotein, Lipoprotein, bFGF, TGF-Überfamiliefaktoren, BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP-12, Schalligel (sowie hedgehog), GDF5, GDF6, GDF8, PDGF, kleine Moleküle, die die Aufregulierung von spezifischen Wachstumsfaktoren beeinflussen, Tenascin-C, Fibronectin, Thromboelastin, Thrombin-abgeleitete Peptide, Heparin-Bindungsdomänen und dergleichen ein. Ferner kann das Knochenaustauschmaterial eine Mikrodispersion umfassen, die mit einer biologisch abgeleiteten Substanz vermischt ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus demineralisierter Knochenmatrix (DBM), plättchenreichem Plasma, Knochenmarksaspirat und Knochenfragmenten, die alle von autogenen, alogenen oder xenogenen Quellen sein können.
Alternativ kann das Knochenaustauschmaterial eine polymere Mikrodispersion umfassen, die mit einem anorganischen Füllstoff vermischt ist. Der anorganische Füllstoff kann ausgewählt sein aus alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Hydroxyapatit und Mischungen derselben. In bestimmten Ausführungsformen umfaßt der anorganische Füllstoff ein Polymorph von Calciumphosphat. Bevorzugt ist der anorganische Füllstoff Hydroxyapatit.
Die Knochenaustauschmaterialien können weiter eine polymere Mikrodispersion umfassen, die mit einem bioaktiven Agens in einer therapeutisch wirksamen Menge und einem anorganischen Füllstoff vermischt ist.
In noch einer weiteren Ausführungsform kann das Knochenaustauschmaterial eine polymere Mikrodispersion umfassen, die mit geeigneten Zellarten vor der Implantation vermischt ist. Zellen, die in den polymeren Mikrodispersionen der gegenwärtigen Erfindung gezüchtet oder kultiviert werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Knochenmarkszellen, Mesenchymalzellen, Bindegewebszellen, Stammzellen, Embryonenstammzellen, Osteoblasten, Vorläuferzellen abgeleitet von Adiposegewebe, Knochenmarks abgeleitete Progenitorzellen, periphere Blutprogenitorzellen, Stammzellen isoliert aus Erwachsenemgewebe und genetisch transformierte Zellen oder Kombinationen der obigen.
Die polymeren Knochenaustauschmikrodispersionen der vorliegenden Erfindung können in Anwendungen verwendet werden, wie dem Ausfüllen traumatischer Defekte. Alternativ können sie auf orthopädischen Vorrichtungen beschichtet werden, um eine Knochenregeneration zu ermöglichen. Solche Vorrichtungen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Platten, Nägel, Schrauben, Stangen und Nahtanker.
Ferner können die polymeren Knochenaustauschmikrodispersionen in natürlich oder synthetisch abgeleiteten Tissue Engineering-Stützgerüsten und Wirbelkäfigen injiziert werden oder darauf beschichtet werden. Natürlich abgeleitete Tissue Engineering-Stützgerüste schließen solche ein, die aus kleiner Intestinalsubmucosa, Collagen, Hyaluronsäure, Chitosan und Alginaten gebildet sind. Diese Stützgerüste können in der Form von porösen Materialien sein, wie von Schäumen oder Schwämmen, oder faserartiger Form, wie als Gewebe, Geflechte oder Vliesstoffe.
Die Verhältnismengen der polymeren Mikrodispersion, des bioaktiven Agens, der Zellen und des anorganischen Füllstoffs können leicht von einem Fachmann auf dem Gebiet durch routinemäßige Experimentation bestimmt werden, nachdem er den Nutzen dieser Offenbarung hat.
In den Beispielen unten wurden die synthetisierten Polymere über Differenzialscanningkalorimetrie (DSC), Gelpermeationschromatographie (GPC) und Kernmagnetresonanzspektroskopie (NMR) charakterisiert. DSC-Messungen wurden an einem 2920 Modulated Differential Scanning Kalorimeter von TA Instruments unter Verwendung von Aluminiumprobenpfännchen und Probengewichten von 5-10 mg durchgeführt. Die Proben wurden von Raumtemperatur auf 100°C mit 10°C/Minute erwärmt; auf –40°C mit 30°C/Minute gequencht, gefolgt von einem Erwärmen auf 100°C mit 10°C/Minute. Für GPC wurde ein Waters System mit Millennium 32 Software und einem 410 Brechungsindexdetektor verwendet. Molekulargewichte wurden relativ zu Polystyrolstandards unter Verwendung von THF als das Lösungsmittel bestimmt. Protonen-NMR wurde in deuteriertem Chloroform auf einem 400 MHz NMR-Spektrometer unter Verwendung von Varian Software erhalten.
Beispiel 1: Synthese von Poly(glycerylmonolinoleat-succinat)
29,97 gm (84,6 mmol) Glycerylmonolinoleat wurden zu einem trockenen 100 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Fußballrührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffhülle beaufschlagt. Die Ölbadtemperatur wurde auf 140°C angehoben. Sobald sie bei 140°C war, wurden 8,47 g (84,6 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur auf 200°C angehoben. Heizband wurde um die Außenseite des Oberteils des Kolbens und des Adapters gewickelt, um das Bernsteinsäureanhydrid von einer Sublimation abzuhalten. Die Reaktion wurde für 3 Stunden bei 200°C fortgeführt. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Das Polymer war eine schwachgelbe, viskose Flüssigkeit.
Zur Reinigung wurde das Polymer in Ethylacetat (5,0 g Polymer in 20 ml EtOAc) gelöst und zu einem Scheidetrichter zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit 20 ml einer sehr verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der Trichter wurde sehr leicht (um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden) bewegt. Die Lösung wurde dann dreimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Polymerlösung wurde dekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mittels Schwerkraft filtriert und verdampft, um eine viskose gelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das Polymer wurde im Vakuumofen getrocknet, wobei der Ofen bei etwa 40°C eingestellt war, für 48 bis 72 Stunden.
GPC-Messungen bestimmten ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2264 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 3955 Dalton.
Beispiel 2: Synthese von Poly(glycerolmonolinoleat-succinat), hohes Molekulargewicht
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet, außer daß die Reaktion bei 200°C für 24 Stunden bewahrt wurde.
GPC-Messungen bestimmten ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 6624 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 83214 Dalton.
Beispiel 3: Synthese von Poly(glycerylmonooleat-succinat)
30,0 g (84,1 mmol) Glycerylmonooleat wurden zu einem trockenen 100 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Fußballrührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffhülle beaufschlagt. Die Ölbadtemperatur wurde auf 140°C angehoben. Sobald sie bei 140°C war, wurden 8,42 g (84,1 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur auf 200°C angehoben. Heizband wurde um die Außenseite der Oberseite des Kolbens und den Adapter gewickelt, um das Bernsteinsäureanhydrid von einer Sublimation abzuhalten. Die Reaktion wurde für 3 Stunden bei 200°C fortgeführt. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Das Polymer war eine schwach gelbe, viskose Flüssigkeit.
Zur Reinigung wurde das Polymer in Ethylacetat (5,0 g Polymer in 20 ml EtOAc) gelöst und zu einem Scheidetrichter zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit 20 ml einer sehr verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der Trichter wurde sehr leicht (um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden) bewegt. Die Lösung wurde dann dreimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Polymerlösung wurde dekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mittels Schwerkraft filtriert und verdampft, um eine viskose gelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das Polymer wurde im Vakuumofen getrocknet, wobei der Ofen bei etwa 40°C eingestellt war, für 48 bis 72 Stunden.
GPC-Messungen bestimmten ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2145 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 3659 Dalton.
Beispiel 4: Synthese von Poly(glycerolmonooleat-succinat)
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet, außer daß die Reaktion bei 200°C für 24 Stunden gehalten wurde.
GPC-Messungen bestimmten ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 3246 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 29303 Dalton.
Beispiel 5: Synthese 25:75 Poly(monostearoylglycerol-co-glyceryl-monolinoleat-succinat)
37,49 g (105,8 mmol) Glycerylmonolinoleat und 12,64 g (35,3 mmol) Monostearoylglycerol wurden zu einem trockenen 100 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Fußballrührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffhülle beaufschlagt. Die Ölbadtemperatur wurde auf 140°C angehoben. Sobald sie bei 140°C war, wurden 14,1 g (141,0 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur auf 200°C angehoben. Heizband wurde um die Außenseite der Oberseite des Kolbens und den Adapter gewickelt, um das Bernsteinsäureanhydrid von einer Sublimation abzuhalten. Die Reaktion wurde für 3,0 Stunden bei 200°C fortgeführt. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Das Polymer war eine sehr viskose, leicht bernsteinfarbene Flüssigkeit.
Zur Reinigung wurde das Polymer in Ethylacetat (5,0 g Polymer in 20 ml EtOAc) gelöst und zu einem Scheidetrichter zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit 20 ml einer sehr verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der Trichter wurde sehr leicht (um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden) bewegt. Die Lösung wurde dann dreimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Polymerlösung wurde dekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde mittels Schwerkraft filtriert und verdampft, um eine viskose gelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das Polymer wurde im Vakuumofen getrocknet, wobei der Ofen bei etwa 40°C eingestellt war, für 48 bis 72 Stunden.
DSC-Messungen fanden einen Schmelzpunkt von etwa 20,0°C. Die GPC-Messungen bestimmten ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2115 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 3326 Dalton.
Beispiel 6: Synthese von 75:25 Poly(monostearoylglycerol-co-glyceryl-monolinoleat-succinat)
12,5 g (35,3 mmol) Glycerylmonolinoleat und 37,92 g (105,8 mmol) Monostearoylglycerol wurden zu einem trockenen 100 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Fußballrührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffhülle beaufschlagt. Die Ölbadtemperatur wurde auf 140°C angehoben. Sobald sie bei 140°C war, wurden 14,1 g (141,0 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur auf 200°C angehoben. Heizband wurde um die Außenseite der Oberseite des Kolbens und den Adapter gewickelt, um das Bernsteinsäureanhydrid von einer Sublimation abzuhalten. Die Reaktion wurde für 3,0 Stunden bei 200°C fortgeführt. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Das Polymer kristallisierte zu einem bernsteinfarbenen, weichen Feststoff.
DSC-Messungen fanden einen Schmelzpunkt von 46,43°C und eine spezifische Wärme von 45,36 J/g. GPC-Messungen bestimmten ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2210 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 3722 Dalton.
Beispiel 7: Synthese von 25:75 Poly(monostearoylglycerol-co-glyceryl-monooleat-succinat)
44,12 g (123,8 mmol) Glycerylmonooleat und 14,79 g (41,3 mmol) Monostearoylglycerol wurden zu einem trockenen 100 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Fußballrührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffhülle beaufschlagt. Die Ölbadtemperatur wurde auf 140°C angehoben. Sobald sie bei 140°C war, wurden 16,51 g (165,0 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur auf 200°C angehoben. Heizband wurde um die Außenseite der Oberseite des Kolbens und des Adapters gewickelt, um das Bernsteinsäureanhydrid von einer Sublimation abzuhalten. Die Reaktion wurde für 3,0 Stunden bei 200°C fortgeführt. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Das Polymer war eine schwach gelbe, viskose Flüssigkeit.
Zur Reinigung wurde das Polymer in Ethylacetat (5,0 g Polymer in 20 ml EtOAc) gelöst und zu einem Scheidetrichter zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit 20 ml einer sehr verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der Trichter wurde sehr leicht bewegt (um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden). Die Lösung wurde darin dreimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Polymerlösung wurde dekantiert und über Magnesiumsulfat für etwa 1 Stunde getrocknet. Die Lösung wurde mittels Schwerkraft filtriert und rotationsverdampft, um eine viskose gelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das Polymer wurde im Vakuumofen getrocknet, wobei der Ofen bei etwa 40°C eingestellt war, für 48 bis 72 Stunden. Ein ¹H NMR wurde aufgenommen, um sicherzustellen, daß das gesamte Lösungsmittel entfernt war.
DSC-Messungen fanden einen Schmelzpunkt von etwa 18,18°C und eine spezifische Wärme von 18,29 J/g. GPC-Messungen bestimmten ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 1993 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 7122 Dalton.
Beispiel 8: Synthese von 75:25 Poly(monostearoylglycerol-co-glyceryl-monooleat-succinat)
14,71 g (41,3 mmol) Glycerylmonooleat und 44,38 g (123,8 mmol) Monostearoylglycerol wurden zu einem trockenen 100 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Fußballrührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffhülle beaufschlagt. Die Ölbadtemperatur wurde auf 140°C angehoben. Sobald sie bei 140°C war, wurden 16,51 g (165,0 mmol) Bernsteinsäureanhydrid zugegeben und die Temperatur auf 200°C angehoben. Heizband wurde um die Außenseite der Oberseite des Kolbens und den Adapter gewickelt, um das Bernsteinsäureanhydrid von einer Sublimation abzuhalten. Die Reaktion wurde für 3,0 Stunden bei 200°C fortgeführt. Der Kolben wurde aus dem Ölbad entfernt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Das Polymer kristallisierte zu einem schmutzig weißen Feststoff.
Zur Reinigung wurde das Polymer in Ethylacetat (5,0 g Polymer in 20 ml EtOAc) gelöst und zu einem Scheidetrichter zugegeben. Die Lösung wurde dreimal mit 20 ml einer sehr verdünnten Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Der Trichter wurde sehr leicht bewegt (um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden). Die Lösung wurde dann dreimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die Polymerlösung wurde dekantiert und über Magnesiumsulfat für etwa 1 Stunde getrocknet. Die Lösung wurde mittels Schwerkraft filtriert und rotationsverdampft, um eine viskose gelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das Polymer wurde im Vakuumofen getrocknet, wobei der Ofen bei etwa 40°C eingestellt war, für 48 bis 72 Stunden. Ein ¹H NMR wurde aufgenommen, um sicherzustellen, daß das gesamte Lösungsmittel entfernt war.
DSC-Messungen fanden einen Schmelzpunkt von etwa 44,78°C und eine spezifische Wärme von 66,94 J/g. GPC-Messungen bestimmten ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 1966 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 3200 Dalton.
Beispiel 9: Synthese von Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)
8,0 g (22,3 mmol) Monostearoylglycerol wurden zu einem trockenen 50 ml Einhalsrundkolben zugegeben. Ein Rührfisch wurde zugegeben und ein Stickstoffeinlaßadapter angefügt. Der Reaktionskolben wurde in einem Ölbad von Raumtemperatur angeordnet und eine Stickstoffgashülle gestartet. Der Kolben wurde auf 140°C erwärmt, und 4,46 g (44,66 mmol) Bernsteinsäureanhydrid wurden zugegeben. Die Temperatur wurde auf 200°C angehoben und für 3 Stunden gehalten. Nach 3 Stunden wurde der Kolben aus dem Ölbad entfernt, um auf Raumtemperatur abzukühlen. Sobald die Lösung kristallisierte, wurde sie entglast und von jeglichen Glasfragmenten gereinigt. Das Polymer war ein bernsteinfarben gefärbter Feststoff.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 46,84°C und eine spezifische Wärme von 63,57 J/g. GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2688 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 5848. Das ¹H NMR zeigte die folgenden Peaks: δ 0,86 Triplett (3H), 1,26 Multiplett (28H), 1,61 Multiplett (2H), 2,30 Multiplett (2H), 2,65 Multiplett (4H), 4,16 Multiplett (2H), 4,34 Multiplett (2H), und 5,28 Multiplett (2H).
Beispiel 10: Synthese von Poly(monostearoylglyceryl-co-succinat)
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 9 wurde verwendet, außer daß die Reaktion bei 200°C für 22,5 Stunden gehalten wurde.
DSC-Messungen fanden eine Schmelztemperatur von 48,41°C und eine spezifische Wärme von 73,98 J/g. GPC-Messung bestimmte ein Zahlenmittelmolekulargewicht von 2546 und ein Gewichtsmittelmolekulargewicht von 43002. Das ¹H NMR zeigte die gleichen Peaks wie in Beispiel 9 gezeigt sind.
Beispiel 11: Herstellung einer Mikrodispersion aus Poly(monostearoylglycerol-cosuccinat)/Poly(glycerylmonooleatsuccinat)
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer Mikrodispersionen durch Schmelzvermischung und ist geeignet zur Verwendung als ein injizierbares Medium zur Arzneimittellieferung. 7 g flüssiges Poly(glycerylmonooleatsuccinat), wie es in Beispiel 3 hergestellt wurde, und 3 g festes Poly(monostearoylglycerol-co-succinat), wie es in Beispiel 9 hergestellt wurde, wurden zu einem sauberen Szintillationsvial zugegeben. Das Vial wurde verschlossen und in ein Ölbad, eingestellt auf 45°C, eingetaucht und für etwa 10 Minuten belassen. Dies schmolz das feste Poly(monostearoylglycerol-co-succinat)polymer. Das Vial wurde aus dem Ölbad entfernt, die Kappe wurde entfernt und die geschmolzene Polymermischung gerührt, bis sie auf Raumtemperatur abkühlte. Die resultierende Mikrodispersionen wies eine pastenartige Konsistenz auf.
Beispiel 12: Fortwährende Freisetzung von Rapamycin aus Mikrodispersionen in vitro.
1 g der in Beispiel 11 beschriebenen Mikrodispersion wurde in einem Szintillationsvial angeordnet. Das Vial wurde verschlossen und in einem Ölbad, eingestellt auf 50°C, eingetaucht und für etwa 10 Minuten belassen. 30 mg Rapamycin (Wyeth-Ayerst Madison, NJ) wurden zu der Mikrodispersion zugegeben und sofort mit einem Spatel vermischt.
20 mg der obigen Mikrodispersion enthaltend Rapamycin wurden auf die innere Wand einer vorgewogenen konischen 15 ml Röhre aufgetragen. 5 ml einer Phosphat gepufferten Salzlösung wurden zu der Röhre zugegeben. Die Probe wurde bei 37°C auf einer Schüttelplatte (90 Upm) für 2 Wochen inkubiert. Zu täglichen Zeitpunkten wurden 500 μL der überstehenden Flüssigkeit in eine 96 Bohrungsplatte geladen und die optische Dichte bei 287 mm durch ein Spektrophotometer gemessen. Rapamycin in Methanolstandards (100, 75, 50, 25, 1 μg/ml) wurde ebenfalls in 96 Bohrungsplatten geladen, um eine Standardprobe zu erhalten. Probenaliquote wurden zu konischen Röhren nach der Analyse zurückgeführt. Die Gesamtmenge an Rapamycin, die in 15 Tagen abgegeben wurde, war 0,34 mg (58 %).

Claims

Zusammensetzung, welche umfaßt: eine Mikrodispersion, wobei die Mikrodispersion ein synthetisches, bioabbaubares, biokompatibles, flüssiges Polymer mit einem Schmelzpunkt von kleiner als 40°C, bestimmt durch Differenzialscanningkalorimetrie; und ein synthetisches, bioabsorbierbares, biokompatibles, polymeres Wachs mit einem Schmelzpunkt von kleiner als 70°C, bestimmt durch Differenzialscanningkalorimetrie, umfaßt, wobei das flüssige Polymer und das polymere Wachs das Reaktionsprodukt aus einer mehrbasigen Säure oder einem Derivat derselben, einer Fettsäure und einem Polyol umfassen, wobei die mehrbasige Säure oder das Derivat derselben Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglycolsäure, Diglycolsäureanhydrid, Glutarsäure, Glutarsäureanhydrid, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Ester, ein aktivierter Ester oder ein Säurehalogenid ist, wobei die Zusammensetzung keinen Polyether enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das polymere Wachs das Reaktionsprodukt der mehrbasigen Säure oder des Derivats derselben und eines Monoglycerids umfaßt, wobei das Monoglycerid das Reaktionsprodukt der Fettsäure und des Polyols umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das mehrbasige Säurederivat Bernsteinsäureanhydrid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mehrbasige Säure Bernsteinsäure ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei das Monoglycerid Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol oder Monooleoylglycerol ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das polymere Wachs ein Copolymer umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das polymere Wachscopolymer das Reaktionsprodukt der Fettsäure, dem Polyol und wenigstens zwei aus Bernsteinsäure, Bernsteinsäureanhydrid, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Diglycolsäure und Diglycolsäureanhydrid als die mehrbasigen Säuren oder Derivate derselben umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das polymere Wachscopolymer das Reaktionsprodukt der mehrbasigen Säure oder des Derivats derselben und wenigstens zwei aus Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol und Monooleoylglycerol als die Monoglyceride umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das polymere Wachscopolymer das Reaktionsprodukt umfaßt aus: der mehrbasigen Säure oder des Derivats derselben; Monostearoylglycerol, Monopalmitoylglycerol, Monomyrisitoylglycerol, Monocaproylglycerol, Monodecanoylglycerol, Monolauroylglycerol, Monolinoleoylglycerol oder Monooleoylglycerol als ein Monoglycerid; und wenigstens einem von Ethylenglycol, 1,2-Propylenglycol, 1,3-Propandiol, Bis-2-hydroxyethylether, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, 1,8-Octandiol, 1,10-Decandiol, 1,12-Dodecandiol, einem anderen Diol, linearem Poly(ethylenglycol), verzweigtem Poly(ethylengylcol), linearem Poly(propylenglycol), verzweigtem Poly(propylenglycol), linearem Poly(ethylen-co-propylenglycol) und verzweigtem Poly(ethylen-co-propylenglycol) als ein zusätzliches Polyol.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 weiter umfassend eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Acrylat-, Methacrylat-, Amin-, Isocyanat- oder Isothiocyanat-Endabdeckungseinheit.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, weiter umfassend eine effektive Menge eines bioaktiven Agens.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das bioaktive Agens ein Antiinfektivum, Analgetikum, Anorektikum, Antihelmintikum, Antiarthritikum, Antiasthmatikum, Antikonvulsivum, Antidepressivum, Antidiuretikum, Durchfallbekämpfungsmittel, Antihistaminagens, entzündungshemmendes Mittel, Antimigränezubereitung, Brechreiz hemmendes Mittel, antineoplastisches Mittel, Antiparkinson-Arzneimittel, Antipruritikum, Antipsychotikum, Antipyretikum, Antispasmodikum, anticholinergisches Mittel, symphatomimetisches Mittel, Xanthinderivat, Kalziumkanalblocker, beta-Blocker, Antiarrhytmikum, Blutdruck senkendes Mittel, Diuretikum, Vasodilator, Stimulationsmittel für das zentrale Nervensystem, Anti-Blutstauungsmittel, Hormon, Steroid, Hypnotikum, Immunsuppressivum, Muskelrelaxans, Parasympatholytikum, psychostimulierendes Mittel, Sedativum, Beruhigungsmittel, natürlich erhaltenes oder genetisch konstruiertes Protein, Polysaccharid, Glycoprotein, Lipoprotein, Oligonukleotid, Antikörper, Antigen, cholinergisches Mittel, Chemotherapeutikum, Hämostatikum, Klümpchen auflösendes Mittel, radioaktives Agens oder Cystostatika ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das bioaktive Agens Risperidon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das bioaktive Agens Erythropoietin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das bioaktive Agens Rapamycin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das bioaktive Agens ein Wachstumsfaktor ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei der Wachstumsfaktor ein Zellanfügungmediator, biologisch aktiver Ligand, Integrinbindungssequenz, knochenmorphogenes Protein, Epidermalwachstumsfaktor, Fibroblastwachstumsfaktor, Blutplättchen erhaltener Wachstumsfaktor, IGF-I, IGF-II, TGF-βI-III, Wachstumsdifferenzierungsfaktor, Parathyroidhormon, Gefäßendothelialwachstumsfaktor, Hyaluronsäure, Glycoprotein, Lipoprotein, bFGF, TGFβ-Überfamiliefaktor, BMP-2, BMP-4, BMP-6, BMP12, Schalligel (Sonic Hedgehog), GDF5, GDF6, GDF8, PDGF, Tenascin-C, Fibronektin, Thromboelastin oder thrombin-abgeleitetes Peptid ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, weiter umfassend demineralisierten Knochen, an Plättchen angereichertes Plasma, Knochenmarksaspirat oder Knochenfragmente als eine biologische abgeleitete Substanz.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, weiter umfassend einen anorgansichen Füllstoff.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei der anorganische Füllstoff alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, Calciumsulfat, Bariumsulfat oder Hydroxyapatit ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei der anorganische Füllstoff Hydroxyapatit ist.
Medizinische Vorrichtung umfassend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 22, umfassend ein Weichgewebereparaturmaterial umfassend die Mikrodispersion.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 22, umfassend ein Weichgewebevermehrungsmaterial umfassend die Mikrodispersion.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 22, umfassend eine Beschichtung der Mikrodispersion auf einem chirurgischen Gegenstand.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 25, wobei der chirurgische Gegenstand eine Naht, ein Stent, eine Nadel, ein Gefäßtransplantat, eine Stent-Transplantat-Kombination, ein Gewebe, ein Gewebeerzeugungsgertist, ein Stift, ein Clip, eine Klammer, eine Folie, ein Bogen, ein Schaum, ein Anker, eine Schraube oder eine Platte ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 22, umfassend ein Knochenaustauschmaterial umfassend die Mikrodispersion.