DE60318384T2

DE60318384T2 - Nicht-hygroskopische pharmazeutische Zusammensetzungen die nicht hydratisierte Quinolon-Carbonsäuren enthalten

Info

Publication number: DE60318384T2
Application number: DE60318384T
Authority: DE
Inventors: Adnan Dr Badwan; Lina Najati Nabulsi; Mahmoud M Omari
Original assignee: Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co
Current assignee: Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co
Priority date: 2003-03-19
Filing date: 2003-03-19
Publication date: 2009-02-19
Anticipated expiration: 2023-03-20
Also published as: US20040224014A1; JP2004339198A; EP1459739B1; DK1459739T3; ATE382338T1; ES2297067T3; DE60318384D1; EP1459739A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Formulierung von nicht hydratisierten Chinolincarbonsäuren mit verschiedenen Additiven, um nicht hygroskopische Formulierungen für orale Dosierformen herzustellen.
Die genannten Verbindungen sind hauptsächlich hygroskopisch und können verschiedene Hydrate bilden. Beispielsweise ist ein Nachteil von Norfloxacin in seiner wasserfreien Form, dass seine Reindarstellung oder feste Dosierformen Wasser aufnehmen. Es kann Wasser absorbieren, wodurch Hydrate mit verschiedenen molaren Verhältnissen (Sesquihydrat, Dihydrat) gebildet werden. Der prozentuale Wasseranteil beträgt 7,5% und 10% für Sesquihydrat bzw. Dihydrat.
Die Wasseraufnahme bei Norfloxacin und seinen Formulierungen kann bis zu 30% und mehr betragen, was von den Herstellungsverfahren (Nass- oder Trockengranulierung) und den Lagerungsbedingungen in Bezug auf Temperatur und Feuchtigkeit abhängt (siehe 1).
In der italienischen Patentanmeldung 20764A/79 ist Wasser (ungefähr 2% bis ungefähr 15%) in Formulierungen für Tabletten als orale Dosierformen eingeschlossen. Vom Gesichtspunkt des Verfahrens und der Steuerung der Herstellung ist es nicht günstig, wenn eine erhebliche Schwankung des Wassergehalts vorliegt. Auch unterliegt eine Formulierung aus einer hygroskopischen Verbindung, wie etwa Norfloxacin, mit niedrigem Wassergehalt einer Aufnahme von mehr Wasser. Diese Arten von Formulierungen können eine hochschützende Verpackung, wie etwa Aluminium/Aluminium, notwendig machen.
Die WO 02/3 9992 lehrt Addukte von natürlichen Polysaccharidpolymeren mit chinolinartigen Wirkstoffen. Die Addukte, die Norflaxin, Maltodextrin und Salzsäure enthalten, werden zunächst in wässriger Lösung gelöst und dann getrocknet, um ein Pulver zu ergeben.
Eine Tablettenformulierung zur direkten Kompression für Chinolincarbonsäuren mit geringem Wassergehalt (< 2%) wird in der europäischen Patentanmeldung EP 189 114 offenbart. Die Formulierung dieser Patentanmeldung enthält ein antibakterielles Mittel, vorzugsweise Norfloxacin, und minimale Mengen an Sprengmittel, Füll-/Bindemittel und Schmiermittel (Gleitmittel). Derartige Formulierungen erfordern eine hochschützende Verpackung, wie etwa Aluminium/Aluminium. Außerdem kann eine direkte Kompression als ein kritisches Herstellungsverfahren angesehen werden, insbesondere für Formulierungen, die große Mengen des aktiven Inhaltsstoffs, wie etwa Norfloxacin (z. B. 400 mg/Tablette), enthalten. Als Ergebnis ist eine Steuerung der physikalischen Eigenschaften des aktiven Inhaltsstoffs, wie etwa die Verteilung der Partikelgröße, erforderlich.
Kurzfassung der Erfindung
Bei dieser Erfindung werden verschiedene Formulierungen von nicht hydratisierten Chinolincarbonsäuren offenbart, die unter Verwendung der Nassgranulierung mit Wasser hergestellt werden. Die erhaltenen Formulierungen weisen einen geringen Wassergehalt (< 3%) auf und sind nicht hygroskopisch.
Es ist eine Tablettenformulierung zur Nassgranulierung entdeckt worden, bei der in einem Granulierungsschritt Wasser eingeschlossen wird, gefolgt durch Trocknen, um Granulat mit geringem Wassergehalt (< 3%) zu erhalten, und die im Vergleich zu Formulierungen des Stands der Technik nicht hygroskopisch ist, während gleichwertige Eigenschaften (Lösung, Zerfall, biologische Verfügbarkeit und physikalische Eigenschaften) der daraus hergestellten Tablette erhalten bleiben. Die Formulierung zur Nassgranulierung kann auf andere Chinolincarbonsäuren angewendet werden.
Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine Formulierung zur Nassgranulierung aus Chinolincarbonsäuren als antibakterielle Mittel.
Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Enrofloxacin, Lemofloxacin, Levofloxacin, Enoxacin, Pefloxacin, Balofloxacin, Clinafloxacin, Difloxacin, Fleroxacin, Grepafloxacin, Gatifloxacin und Ähnliches sind Beispiele für nützliche Chinolincarbonsäuren. Eine bevorzugte Chinolincarbonsäure ist Norfloxacin.
Die vorliegende Formulierung umfasst ein Granulieren des genannten antibakteriellen Mittels mit einem Stabilisator, vorzugsweise in Gegenwart von Verarbeitungshilfen. Die Verarbeitungshilfen können ein Füll-, ein Spreng-, ein Binde- und/oder ein Schmiermittel einschließen.
Der Stabilisator ist ausgewählt aus anorganischen Säuren (z. B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z. B. wasserfreie Zitronensäure, hydratisierte Zitronensäure, Fumar-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Glutar-, Benzolsulfon-, Benzoe- oder Salicylsäure).
Die Menge an Stabilisator beträgt 10 bis 35% Gew./Gew., günstiger 20 bis 35% Gew./Gew., und das Optimum beträgt 35% Gew./Gew.
Die vorliegende Nassformulierung schließt eine Granulierung eines antibakteriellen Mittels ein, bei dem der Stabilisator in Wasser, Ethanol oder einer Mischung aus Wasser/Ethanol (10/90 bis 90/10 Vol./Vol.) gelöst ist. Das erhaltene Granulat weist nach Trocknung bei einer Temperatur im Bereich von 55°C bis 65°C einen Wassergehalt von weniger als 2–3% auf. Dann wird ein Füll-, ein Spreng- und ein Schmiermittel zugesetzt, gefolgt durch Kompression, um eine Tablette herzustellen. Die Tablette wird unter Verwendung eines bekannten wässrigen Beschichtungssystems filmbeschichtet. Es kann beispielsweise eine modifizierte Zellulose, z. B. Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, als ein Filmbildner verwendet werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Tablettenformulierungen, die 400 mg eines antibakteriellen Wirkstoffs (Norfloxacin) enthalten. Beispiel 1 (vergleichendes Beispiel)

Nummer	Verbindung	Funktion	mg/Tablette	Gew.-%
1	Norfloxacin	aktiver Inhaltsstoff	400	80
2	mikrokristalline Cellulose	Füllmittel	85,5	17
3	Croscarmellose-Natrium	Sprengmittel	10	2
4	Magnesium-Stearat	Schmiermittel	4,5	1

Beispiel 2 (erfindungsgemäße Formulierung)

Nummer	Verbindung	Funktion	mg/Tablette	Gew.-%
1	Norfloxacin	aktiver Inhaltsstoff	400	63,5
2	wasserfreie Zitronensäure	Stabilisator	200	31,7
3	Natrium-Stärkeglycolat	Sprengmittel	23	3,7
4	Magnesium-Stearat	Schmiermittel	7	1,1

Die Tablettenherstellung wird durch Granulieren des antibakteriellen Wirkstoffs (Norfloxacin) mit Wasser in Abwesenheit eines Stabilisators (Beispiel 1) und in Gegenwart eines Stabilisators (Beispiele 2 und 3) durchgeführt. Beispiel 3 stimmt mit Beispiel 2 überein, außer dass eine Mischung aus Wasser/Ethanol (50/50, Vol./Vol.) anstelle von Wasser verwendet wird. Die Menge an Stabilisator macht ungefähr 50% Gew./Vol. im Verhältnis zum Granulierungslösungsmittel aus (d. h. 200 mg Zitronensäure gelöst in 400 ml Wasser). Es wird eine Trocknung bei einer Temperatur von 60°C vorgenommen, um ein geeignetes Granulat zu erhalten. Das Granulat wird klassiert, gefolgt durch Zugabe eines Füll-, eines Spreng- und eines Schmiermittels.
Die Wassergehalte des Pulvers, das in Beispiel 1 und 2 erhalten wird, betragen 12% bzw. 2,2%. Dies weist darauf hin, dass die Anwesenheit eines Stabilisators verhindert, dass der aktive Inhaltsstoff (Norfloxacin) Hydrate bildet. Außerdem zeigt eine Inkubation von Pulver, das in Beispiel 2 erhalten wurde, über 3 Monate in einem offenen Behälter bei 40°C keine wesentliche Zunahme des Wassergehalts.
Die Tablettenherstellung wird durchgeführt, indem ein antibakterielles Mittel (Norfloxacin) mit einem Stabilisator in einer geeigneten Menge an Wasser oder einer Mischung aus Wasser/Ethanol (50/50, Vol./Vol.) gelöst wird. Die Mengen an Stabilisator machen ungefähr 10 bis 35% aus. Die Menge an Stabilisator macht ungefähr 50% Gew./Vol. im Verhältnis zum Granulierungslösungsmittel aus (d. h. 200 mg Zitronensäure gelöst in 400 ml Wasser). Es können beide Granulierungslösungsmittel verwendet werden, eine Mischung aus Wasser/Ethanol ist jedoch besser anwendbar. Um geeignetes Granulat mit einem Wassergehalt von weniger als 3% zu erhalten, wird eine Trocknung bei einer Temperatur im Bereich vom 55°C bis 65°C durchgeführt. Das Granulat wird klassiert, gefolgt durch Zugabe eines Füll-, eines Spreng- und eines Schmiermittels. Ein Füllstoff, wie etwa mikrokristalline Cellulose, kann die Fließfähigkeit des Pulvers erhöhen. Die endgültige Mischung wird komprimiert, um Tabletten herzustellen. Die Tablette kann unter Verwendung eines Systems auf der Grundlage von Wasser filmbeschichtet werden.
Eine Stabilitätsstudie von Norfloxacin in Gegenwart eines Stabilisators wird durch chromatographische Verfahren dargestellt (USP 25, 2002, unter Norfloxacin und Norfloxacin-Tabletten). Die Ergebnisse für die Stabilität zeigen bei 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit über drei Monate in offenen und geschlossenen Behältern keine Anzeichen einer Instabilität.
Die vorliegende Erfindung bringt eine nicht hygroskopische Formulierung hervor, obwohl eine Nassgranulierung in Gegenwart von Wasser verwendet wird. Dies macht Vorteile verfügbar, wie etwa die Verwendung von Verpackungsmaterial mit geringem Schutz gegenüber Wasser, wie etwa PVC, reproduzierbare Formulierungen mit einem Wassergehalt von weniger als 3%, eine geringere Empfindlichkeit als Nassgranulat in Bezug auf die Schwankung von Norfloxacin-Partikelgrößen und ein kostengünstiges Verfahren.

Die folgende Tabelle stellt die physikalischen Eigenschaften von Tabletten dar, die 400 mg Norfloxacin enthalten und nach EP 189 114 und gemäß der vorliegenden Formulierung erhalten wurden.

Tablettenformulierung	Zerfallszeit (min)	Härte (N)	Auflösung¹ (%)
			10 min	20 min	30 min
EP 189 114	< 5	164–182	99	100	99
Beispiel 2 (Wasser)*	< 5	94–105	90	96	97
Beispiel 3 (50% Ethanol)*	< 5	124–140	90	92	94
*Granulierungslösungsmittel, ¹unter Verwendung des USP-Verfahrens unter Norfloxacin-Tabletten

Die in der Tabelle oben und in 2 gezeigten Daten weisen darauf hin, dass sowohl Formulierungen der EP 189114 als auch solche des vorliegenden Patents Tabletten mit schnellen Zerfalls- und Auflösungsprofilen hervorbringen. Beide Formulierungen sind im Wesentlichen gleichwertig.
Bei Bedarf können Tabletten, die mehr als 400 mg enthalten, hergestellt werden.
Die in der vorangehenden Beschreibung, in den Ansprüchen und/oder den begleitenden Figuren offenbarten Merkmale können sowohl einzeln als auch in jeder Kombination Material zum Verwirklichen der Erfindung in verschiedensten Formen darstellen.

Claims

Nassgranulierungsformulierung, die mindestens eine Chinolincarbonsäure als antibakterielles Mittel, einen Stabilisator, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus anorganischen Säuren oder organischen Säuren besteht, und weniger als 3% Wasser enthält.
Nassgranulierungsformulierung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Stabilisator 10 bis 35% Gew./Gew. beträgt.
Nassgranulierungsformulierung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Stabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder wasserfreier Zitronensäure, hydratisierter Zitronen-, Fumar-, Apfel-, Malein-, Wein-, Glutar-, Benzolsulfon-, Benzoe- oder Salicylsäure besteht.
Nassgranulierungsformulierung nach Anspruch 3, wobei der Stabilisator wasserfreie Zitronensäure ist.
Nassgranulierungsformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Chinolincarbonsäure Norfloxacin ist.
Nassgranulierungsformulierung nach Anspruch 5, wobei die Menge an Norfloxacin 60 bis 75% Gew./Gew. und der Gehalt an Stabilisator 10 bis 35 Gew./Gew. beträgt.
Verwendung der Nassgranulierungsformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Herstellen einer oralen Dosierform.
Tablette, welche eine Nassgranulierungsformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfasst.
Tablette nach Anspruch 8, wobei die Tablette weiterhin ein Füllmittel/ein Bindemittel, ein Sprengmittel und/oder ein Gleitmittel umfasst.
Tablette nach Anspruch 9, wobei die Tablette ungefähr 60 bis 75% Norfloxacin, 10 bis 35% eines Stabilisators, 5 bis 15% eines Bindemittels/Füllmittels, 1 bis 5% eines Sprengmittels und/oder 0,5 bis 2% eines Gleitmittels umfasst.
Tablette nach einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Tablette weniger als 3% Wasser enthält.
Tablette nach einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei die Tablette eine herkömmliche Filmbeschichtung aufweist.
Verfahren zum Herstellen einer Nassgranulierungsformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das folgende Schritte umfasst: (a) Granulieren von mindestens einer Chinolincarbonsäure als antibakteriellem Mittel und mindestens einem Stabilisator, der ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus anorganischen Säuren oder organischen Säuren besteht, wobei der Stabilisator in Wasser, Ethanol oder einer Mischung aus Wasser/Ethanol (10/90 bis 90/10 Vol./Vol.) gelöst ist, und (b) Trocknen des erhaltenen Granulats zu einem Wassergehalt von weniger als 3%.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die nassgranulierte Zusammensetzung bei einer Temperatur im Bereich von 55°C bis 65°C getrocknet wird.
Verfahren zum Herstellen einer Tablette nach einen der Ansprüche 8 bis 12, das die Schritte (a) und (b) nach Anspruch 13 umfasst, (c) Mischen des getrockneten Granulats mit Hilfsstoffen; und (d) Pressen der Mischung in Tablettenform
Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Hilfsstoffe ein Füllmittel/ein Bindemittel, ein Sprengmittel und/oder ein Gleitmittel sind.