DE68912331T2

DE68912331T2 - Erniedrigung der zellvermehrung und steigerung der killerzellenaktivität.

Info

Publication number: DE68912331T2
Application number: DE68912331T
Authority: DE
Inventors: Abulkalam M Shamsuddin
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-06-30
Filing date: 1989-06-30
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2009-07-01
Also published as: EP0422109A4; EP0422109B1; DE68912331D1; WO1990000057A1; JPH05503914A; EP0422109A1; JP3188897B2; US5082833A

Description

1. Technisches Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen, welche eine Mischung aus Inositol (I) und Inositolhexaphosphat (IP&sub6;) enthalten und deren Verwendung zur Normalisierung der Teilungsrate in Säugetiergewebe, worin diese Rate abnormal hoch ist, wie beispielsweise bei verschiedenen Krebserkrankungen. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung solcher Zusammensetzungen zur Steigerung der verringerten natürlichen Killerzellenaktivität (NK-Zellen), wie beispielsweise bei Patienten, deren Immunsystem durch Erkrankungen (z. B. AIDS), Chemotherapie, Vorbereitungen auf Transplantationsaufnahmen, etc. abnormal unterdrückt ist.

2. Allgemeiner Stand der Technik

Inositol (Hexahydroxycyclohexan) und dessen Phosphate sind bekannte, nicht toxische, natürlich vorkommende Verbindungen, welche für eine Reihe pharmazeutischer Anwendungen verwendet werden. Inositol ist ein Zucker mit 6 Kohlenstoffatomen, welcher sowohl in tierischen als auch in pflanzlichen Zellen entweder als Bestandteil größerer Moleküle, z. B. Phospholipide oder in phosphorylierter Form, z. B. in verschiedenen Inositolphosphaten vorkommt. Es ist bekannt, daß Inositoltriphosphat (IP&sub3;) für die Regulation der Zellvermehrung, einem Schlüsselereignis bei der Krebsentstehung von Bedeutung ist; einige Autoren haben vermutet, daß IP&sub3; die Freisetzung von intracellulärem Calzium verursacht, welches ein wichtiger Vermehrungsregulator ist, der die Zellteilung und -vermehrung bewirkt; siehe R. A. Steinhardt & J. Alderton, Nature 332: 364 - 366 (1988).
Die Inositole können kommerziell mittels verschiedener Methoden hergestellt werden, siehe beispielsweise Posternak U.S.-Patent 1,313,014; Goedecke U.S.-Patent 1,715,031; Wagner, U.S.-Patent 1,716,286; Goedecke U.S.- Patent 1,721,214; U.S.-Patent 2,112,553; Elkin, U.S.-Patent 2,414,365; etc.
Revici, U.S.-Patent 3,470,295, beschreibt therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung des posttraumatischen Schocks, von Schmerzen und schweren Blutungen, in denen eine der Verbindungen Maltose, Inositol oder Sorbitol enthalten ist. Bodor et al., U.S.-Patent 4,154,824, beschreiben die Verwendung des Kaliumsalzes des Inositolhexaphosphats (Phytinsäure) zur Verabreichung von Kalium an Säuger ohne die Begleiterscheinungen eines metallischen Nachgeschmacks nach Kalium. Nicolau et al., U.S.- Patente 4,192,869; 4,321,259; und 4,473,563, beschreiben Lipid-Vesikel, welche Inositol-Hexaphosphat enthalten und sich nicht in Lösung befinden, sondern an Erythrocyten angelagert sind und verbesserte Sauerstofffreisetzungseigenschaften bewirken. Kürzlich hat Siren im U.S.-Patent 4,735,936, dessen Inhalt durch dieses Zitat hiermit eingeschlossen ist, die Verwendung von Inositol-Triphosphat oder dessen Salze zur Behandlung von Zuständen beschrieben, welche durch Kadmium oder Aluminium oder freie Radikale im Körper verursacht oder verstärkt werden .
Graf et al., Cancer 56: 717 - 718 (1985) weisen auf eine Beziehung zwischen Diät und Dickdarmkrebs hin, wobei entzündliche Darmerkrankungen durch phytinsäurereiche Diäten unterdrückt werden, wobei angenommen wird, daß diese Unterdrückung durch diätetisches Phytat auf eisenkatalysierte oxidative Prozesse zurückzuführen ist, welche Hydroxy-Radikale bilden. Shamsuddin et al., Carcinogenesis 9 (4): 577 - 580 (1988) zeigten, daß tatsächlich eine Beziehung zwischen diätetischen Faktoren (insbesondere des Effektes von Natriuminositohexaphosphat oder "Phytat") und der Häufigkeit von Dickdarmkrebs bei Laborratten besteht.
Dyer, "An Index of Tumor Chemotherapy", NIH, 8/13/51, pp. 1012, 151152" und ebenso Boone et al., "Identification of candidate cancer chemopreventive agents ...", Cancer Research, 50, 29, 1990, nennen und untersuchen eine große Anzahl von Anti-Tumor-Mitteln, offenbare aber nicht, daß Inositol oder Inositolhexaphosphat Anti-Tumor-Eigenschaften aufweisen.
Krebs ist heutzutage bekanntermaßen eines der weltweit größten Gesundheitsprobleme. Trotz der immensen Summen, welche für das Auffinden von Arzneimitteln ausgegeben wurden, haben sich nur sehr wenige Arzneimittel als wirksam entweder zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Krebs erwiesen und solche, die gefunden wurden, sind meist dadurch charakterisiert, daß sie eine große Toxizität und relativ geringe Verträglichkeit aufweisen.
Es ist daher eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen zur Vorbeugung und Verhinderung diverser Krebserkrankungen zur Verfügung zu stellen, welche nicht an den oben beschriebenen Nachteilen des Standes der Technik leiden.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, welche die abnormen Zellteilungsraten, welche mit einer Vielzahl der bekannten Erkrankungen einhergehen, zu regulieren.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Zusammensetzungen zur therapeutischen Verwendung in Fällen von Immunsuppressionen wie beispielsweise bei Patienten mit AIDS oder solchen, die einer Chemotherapie unterzogen werden oder für Transplantationen vorbereitet werden.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung solcher Zusammensetzungen zur therapeutischen Verwendung bei bakteriellen, viralen, fungischen und protozoalen Infektionen.
Eine besondere erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche für diese Methoden anwendbar ist, insbesondere solche, die für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist und insbesondere für mindestens eine der zuletzt angegebenen Verwendungen besonders gekennzeichnet ist.
Die oben genannten und anderen Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden in einer Ausführungsform dadurch erzielt, daß Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt werden, welche die Zellteilungsrate in lebendem Säugetiergewebe verringern, das eine pathologisch erhöhte Zellteilungsrate aufweist (beispielsweise erkennbar an einer abnorm großen Zellvermehrung) .Dabei wird das Gewebe unter mitotischen Wachstumsbedingungen mit einer ungefährlichen und wirksamen Menge und Konzentration einer Zusammensetzung aus a) Insositolhexaphosphat oder einem seiner physiologisch annehmbaren Salze und b) einer Quelle für Inositol oder eines physiologisch annehmbaren Salzes, während einer Zeitspanne, die ausreichend ist, die erhöhte Zellteilungsrate für dieses Gewebe auf ein normales, nicht pathologisches Maß zu verringern, durchströmt. Mit dem hier verwendeten Begriff "Durchströmung" meint man das Einwirken einer Lösung der Wirkstoffe auf das Gewebe, beispielsweise durch Blutfluß oder andere physiologisch annehmbare Flüssigkeiten, welche die Komponenten gelöst enthalten und die über oder durch das behandelte Gewebe fließen. Im allgemeinen beträgt das molare Verhältnis von a) zu b) 1:10 bis 10:1, vorzugsweise 1:3 bis 3:1 und insbesondere 1:1.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch Mischung mit herkömmlichen Trägern, wie beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, welche für parenterale, enterale (beispielsweise orale) oder topische Anwendung geeignet sind und mit den pharmakologisch wirksamen Substanzen in nicht schädlicher Weise reagieren, hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Gummiarabicum, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Polythylenglykole, Gelatine, Kohlenhydrate wie beispielsweise Lactose, Amylose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, dickflüssiges Paraffin, Parfümöle, Fettsäuremono- und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, etc. Die pharmazeutischen Zubereitungen können sterilisiert und gegebenenfalls mit Hilfsstoffen vermischt werden, wie beispielsweise Gleitmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffern, färbenden, geschmacksverändernden und/oder aromatisierenden Substanzen und dergleichen, welche nicht in schädlicher Weise mit den Wirkstoffen reagieren. Diese können gegebenenfalls mit anderen Wirkstoffen, wie Vitaminen, kombiniert werden.
Für die parenterale Anwendung bevorzugt geeignet sind injizierbare sterile Lösungen, insbesondere ölige oder wässrige Lösungen, wie auch Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, einschließlich Suppositorien. Ampullen sind geeignete Einzelzubereitungen.
Zur enteralen Anwendung bevorzugt geeignet sind Tabletten, Dragees, Flüssigkeiten, Tropfen, Suppositorien oder Kapseln. Ein Sirup, Elixier oder dergleichen kann verwendet werden wenn ein Süßen erforderlich ist.
Verzögernd oder direkt freisetzende Zusammensetzungen können formuliert werden, wie beispielsweise Liposomen oder solche, worin der Wirkstoff mit unterschiedlich schnell abbaubaren Umhüllungen geschützt ist, wie beispielsweise durch Mikroverkapselung, Mehrfachüberzüge etc. Es ist ferner möglich, die Substanzen gefrierzutrocknen und die erhaltenen Lyophilisate beispielsweise für die Herstellung von Produkten für Injektionszwecke zu verwenden.
Für topische Anwendungen enthalten nicht versprühbare viskose bis halbfeste oder feste nicht sprühbare Formen einen Träger, welcher für die topische Anwendung geeignet ist und eine dynamische Viskosität aufweist, welche vorzugsweise größer als Wasser ist. Geeignete Formulierungen sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Salben, Pulver, Einreibemittel, Aerosole, etc., welche gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen wie beispielsweise Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Netzmitteln, Puffern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, etc. gemischt werden. Ebenso zur topischen Anwendung geeignet sind sprühbare Aerosolzubereitungen, wobei der Wirkstoff, vorzugsweise in Kombination mit einem festen oder flüssigen inerten Trägermaterial in einer Sprühflasche verpackt ist oder in Mischung mit einem unter Druck stehenden flüchtigen üblicherweise gasförmigen Treibmittel wie beispielsweise einem Freon gemischt ist.
Die orale Verabreichung ist gegenwärtig bevorzugt, obwohl in Abhängigkeit von der Position und Art des zu behandelden Gewebes andere bekannte Formen der Verabreichung bevorzugt werden können, wie beispielsweise die intravenöse Verabreichung zur Behandlung von Blutkrebsen wie Leukämie, parenterale Verabreichung zur Erreichung anderer Körperflüssigkeiten wie denen im pericardialen, spinalen oder pleuralen Raum etc.; Verwendung in einem rektalen Klistier zur Behandlung von Darmkrebs, etc.; Blaseneinlauf oder Irrigation und dergleichen.
Üblicherweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Einzeldosierungen abgegeben, welche zwischen 0,1 und 10 g in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Einzeldosis enthalten. In topischen Formulierungen sind sie in Konzentrationen zwischen 1 und 10 Gewichtsprozent enthalten.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen ist üblicherweise zwischen 10 und 500 mg/kg/Tag, vorzugsweise 50 bis 100 mg/kg/Tag, im Falle der Anwendung am Menschen bei der Behandlung von Darmkrebs.
Es ist einzusehen, daß die jeweils bevorzugte Menge von Wirkstoff im jeweiligen Fall vom Verhältnis der angewendeten Substanzen, der jeweiligen Zubereitung, der Art der Applikation und der jeweiligen Stelle und der Art des Organismus, der behandelt wird, abhängig ist. Die Dosierungen für einen gegebenen Fall können unter Verwendung herkömmlicher Methoden bestimmt werden, wie beispielsweise durch den Vergleich der unterschiedlichen Aktivitäten der pharmazeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten Wirkstoffen unter Verwendung geeigneter herkömmlicher pharmakologischer Untersuchungen und Extrapolation der Dosierungen auf Grundlage der vorhandenen Ergebnisse, wie dies im Stand der Technik beschrieben ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die intravenöse Verabreichung nach bekannten Methoden angepaßt werden, vgl. beispielsweise Remington's Pharmaceutical Science, 15. Auflage (1975), insbesondere Teil 8: Pharmaceutical Preparation and Their Manufacture, dessen Inhalt durch dieses Zitat hiermit eingeschlossen ist. Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in Einzeldosierungen verpackt, welche beispielsweise 0,1 bis 10 g Wirkstoff pro Einzeldosis enthalten, die ein- oder mehrmals am Tag verabreicht werden kann. Vorzugsweise ist die Zusammensetzung in einem sterilen Behälter verpackt und für die erfindungsgemäße Verwendung gekennzeichnet.
Ohne an eine Theorie für die Erfindung gebunden zu sein wird angenommen, daß eine Mischung der Verbindungen von Inositol und Inositolhexaphosphat möglicherweise verschiedene Inositolphosphate (vom Monophosphat bis zum Pentaphosphat) zusätzlich zu den verabreichten Ausgangsmaterialien erzeugt. In vielen biologischen Systemen bewirkt ein Überschuß an ratenverringernden Substanzen einen Anstieg der Rate dieser Reaktion. Daher würde man als einen Effekt der vorliegenden Zusammensetzungen auf die Zellen, welche normal oder cancerogen sind, erwarten, daß ein Anstieg an IP&sub3; erfolgt, welcher wiederum zu einem vermehrten Zellwachstum führen müßte. Paradoxerweise wurde dies nicht beobachtet, sondern stattdessen zeigte die Mischung von Inositol und Inoxitolhexaphosphat nicht nur die Verhinderung von Krebs, sondern ebenso dessen effektive Behandlung. Ferner hat sich gezeigt, daß diese Substanzen in Standarduntersuchungen an Nagern nur geringe oder keine nachweislichen toxischen Effekte zeigen und in Anbetracht der weiten Verbreitung von Inositol in der Natur erscheint es aus solchen Daten naheliegend, daß diese für die menschliche Anwendung sicher sind.
Insbesondere ist bekannt, daß die Killerzellenaktivität in Tumoren, bei immungeschwächten Personen und bei bakteriellen, viralen, fungiziden und protozoalen Infektionen verändert ist. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen nicht nur bei Mäusen in vivo eine Steigerung der Killerzellenaktivität, sie steigern auch die Killerzellenaktivität, wenn Killerzellen selbst über kurze Zeitperioden in vitro behandelt werden; die erfindungsgemäße Mischung ist wirksamer als jeder Einzelbestandteil bei alleiniger Anwendung. Da in vitro klar gezeigt wurde, daß eine Aktivität gegen menschliche Leukämie-Zellinien, Killerzellen und Tumorzellen gegeben ist, erscheint die Verabreichung an Patienten mit Immundefektsyndromen und Krebs deutlich angezeigt.

Kurze Beschreibung der Abbildungen

In den anliegenden Abbildungen bedeuten gleiche oder entsprechende Bezugszeichen gleiche und entsprechende Teile in den unterschiedlichen Abbildungen:
Figur 1 zeigt das umgekehrte Verhältnis der Killerzellenaktivität und der Tumorhäufigkeit nach in-vivo-Verabreichung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung;
Figur 2 zeigt die Wirkung von Inositolhexaphosphat auf menschliche Leukämie-Zellinien K-562 in vitro;
Figur 3 zeigt die Beziehung zwischen DMH-induzierten Tumoren, deren Volumen und Häufigkeit mit und ohne Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen unkorrigiert und in Grad Celisius angegeben; soweit nicht anders angegeben sind alle Teile und Prozentsätze in Gewichtseinheiten.

Beispiel 1

Inhibition von Dickdarmkrebs bei Ratten

Nach der Methode von Shamsuddin et al., Carcinogenesis 9 15 (4): 577 - 580 (1988), wurden F344-Ratten mit dem Carcinogen Azoxymethan (AOM) behandelt. 10 Monate nach der Carcinogenbehandlung und 5 Monate nach der IP&sub6;-Behandlung wurden die in Tabelle 1 wiedergegebenen Ergebnisse erhalten: Tabelle 1 Gruppe Anzahl v. Tumoren in THA Tumor Volumen (cm³) Tumorbeladung/Flächeneinheit des Dickdarms AOM allein (n = 16) AOM plus IP&sub6;(n = 28) Signifikanz

Beispiel 2

Inhibition von Dickdarmkrebs bei Mäusen.

Entsprechend ähnlichen vorgestellten experimentellen Untersuchungen wurde die Präinduktionsinhibierung von Dickdarmkrebs durch Inositol und dessen Hexaphosphat in CD-1- Mäusen untersucht; die Resultate sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Die einzige Gruppe, welche eine statistisch signifikante Reduzierung der Tumorfälle zeigte, ist Gruppe d), mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,138 (Fischer) und χ² p< 0,1 Tabelle 2 Behandlungsgruppe Fälle (Anzahl v. Mäusen m. Tumoren/(Gesamtzahl) Häufigkeit (Anzahl von Tumoren in 10 Mäusen) Tumorvolumen (mm³) Kontrolle

Beispiel 3

Zytotoxizität muriner NK-Zellen

Nach bekannten Methoden wurden splenische NK-Zellen von Mäusen einer Kontrollgruppe (unbehandelt) entweder direkt (Kontrollgruppe) auf Zytotoxizität getestet oder zuerst in vitro mit 0,05 % I + 0,05 % IP&sub6; eine Stunde lang bei 37ºC behandelt. Selbst die kurze Zeit der in-vitro-Behandlung steigert in großem Maße (66 % auf 94 %) die NK- Zellen Zytotoxizität bei allen drei getesteten Wirk-/Ziel-Verhältnissen (E:T) wie in Tabelle 3 dargestellt: Tabelle 3 In-Vitro-Behandlung von NK-Zellen ohne Behandlung Behandlung Signifikanz

Beispiel 4

In vivo Zytotoxizitätsuntersuchungen

Unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie die im Beispiel 3 angegebenen, wurde die Zytotoxizität von murinen NK- Zellen im Vergleich zu YAC-1-Ziel Zellen nach in-vivo-Behandlung von Mäusen, welchen subkutan 1,2-Dimethylhydrazin (DMH) injiziert wurde, untersucht. Während sowohl IP&sub6; oder I allein die Basislinien-NK-Aktivität um etwa 40 % erhöht hatten, erhöhte die Kombination von I - IP&sub6; die Basislinienaktivität um 57,8 %. Gleichermaßen war diese Kombination äußerst wirksam (ungefähr 100 %) die DMH-induziert unterdrückte NK-Aktivität zu erhöhen. Tatsächlich hat diese die Aktivität um 27 % stärker erhöht als die nicht mit DMH behandelten Kontrolltiere. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt; die Werte sind die Mittelwerte ± Standardabweichungen der prozentualen Zytotoxizität an einem Wirk-/ Zielverhältnis von 150 : 1. Tabelle 4 Injektion Zusatz zum Diät-Trinkwasser keiner Salzlösung DHM Signifikanz
Die vorstehenden Ergebnisse können mit ähnlichem Erfolg unter Ersatz der allgemein oder speziell beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung wie speziell in den Beispielen dargestellt, erhalten werden. Aus der vorangehenden Beschreibung wird der Fachmann, an den sich diese Erfindung wendet, die Besonderheiten erkennen und ohne vom Geist der vorliegenden Erfindung abzuweichen, verschiedene Anderungen und Modifikationen durchführen, um diese Erfindung den unterschiedlichsten Bedingungen und Verwendungen anzupassen.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei

a) der Verringerung der Zellteilungsrate in lebendem Säugetiergewebe, welches eine pathologisch erhöhte Zellteilungsrate aufweist, oder

b) der Steigerung der Killerzellenaktivität (NK- Zellenaktivität) in lebendem Säugetiergewebe, welches eine pathologische oder pharmazeutisch verringerte Rate der tumoriciden Aktivität aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung im wesentlichen aus a) Inositolhexaphosphat oder aus einem von dessen physiologisch annehmbaren Salzen und aus b) Inositol oder aus einem von dessen physiologisch annehmbaren Salzen besteht.

2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von a) : b) 1 : 10 bis 10 : 1 beträgt.

3. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis von a) : b) 1 : 1 ist.

4. Eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese außerdem übliche Zusatzstoffe und/oder Lösungsmittel für die parenterale Verabreichung enthält.

5. Eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese außerdem übliche Zusatzstoffe und/oder Verdünnungsmittel für die enterale Verabreichung enthält.

6. Eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 5 in einer Einzeldosierungsform.

7. Eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 6 verpackt in einem sterilen Behältnis und für die bestimmungsgemäße Verwendung gekennzeichnet.

8. Verwendung der Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Normalisierung der Zellteilungsrate in Säugetiergewebe, in welchem diese Rate abnorm groß ist.

9. Verwendung der Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs und Präkanzerosen.

10. Verwendung von Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Killerzellenaktivität in Fällen, in denen diese Rate abnorm niedrig ist wie bei der Immunosuppression in Transplantat-Empfängern, bei AIDS-verwandten-, (mit AIDS einhergehenden) Bakterien-, Pilz-, Virus- oder Protozoen-Infektionen.