DE69007777T2 - Derivate der p-Guanidinobenzoesäure zur Behandlung der zerebrovaskulären Kontraktion. - Google Patents
Derivate der p-Guanidinobenzoesäure zur Behandlung der zerebrovaskulären Kontraktion.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament zur Behandlung der zerebrovaskulären Kontraktion, die durch Subarachnoidalblutung etc. verursacht wurde.
- Die Subarachnoidalblutung tritt bei etwa 12 von 100.000 Menschen auf. Etwa 50 % der Patienten sterben bei deren erstem Auftreten oder werden schwer geschädigt, und weitere 25-30 % sterben bei erneuter Blutung, falls sie nicht ärztlich behandelt werden.
- Zu den allgemeinen Behandlungsmethoden beim Einsetzen der Subarachnoidalblutung gehören Bettruhe, Kontrolle des Blutdrucks, Verabreichung von Analgetika und Sedativa, Verabreichung von blutstillenden Mitteln, Kontrolle des Hirndrucks und operative Eingriffe.
- Des weiteren tritt im subakuten Stadium bei etwa 40 % der Patienten zerebrovaskuläre Kontraktion auf. Die zerebrovaskuläre Kontraktion im subakuten Stadium steht bezüglich der Prognose des Patienten an zweiter Stelle im Vergleich zu einer erneuten Blutung. Das heißt, daß die Prognose des Patienten stark davon abhängt, wie gut die zerebrovaskuläre Kontraktion nach der Subarachnoidalblutung unterdrückt werden kann. Gegenwärtig ist kein Mittel zur Vorbeugung oder Behandlung der zerebrovaskulären Kontraktion bekannt. Dementsprechend ist die Erfindung eines Mittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung der zerebrovaskulären Blutung aüßerst wünschenswert.
- Verbindungen der Formel
- worin R für eine Gruppe der Formel
- oder für eine Gruppe der Formel
- steht, sind bereits bekannt. Verbindungen, worin R für die Formel (A) steht, sind in der EP-A-48433 offenbart, und Verbindungen, worin R für die Formel (B) steht, sind in der EP-A-229370 offenbart. Sie werden zur Behandlung der Pankreatitis verwendet und stellen Mittel dar, die bereits als sicher und wirksam bekannt sind. Jedoch ist bisher nicht bekannt gewesen, daß diese Mittel auch bei der Kontrolle der zerebrovaskulären Blutung wirksam sind.
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Studien durchgeführt, um ein Mittel zur Kontrolle der auf die Subarachnoidalblutung folgenden zerebrovaskulären Kontraktion zu entwickeln. Als Ergebnis wurde gefunden, daß eine Verbindung der Formel
- worin R für eine Gruppe der Formel
- oder für eine Gruppe der Formel
- steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, den Zustand der zerebrovaskulären Kontraktion, die nach einer Subarachnoidalblutung auftritt, deutlich verbessert.
- Die Verbindung der obigen Formel kann durch alle herkömmlichen Methoden der Verabreichung von Medikamenten, wie z. B. Injektion, Infusion, sowie oral, rektal oder sublingual verabreicht werden. Bei dringendem Bedarf wird sie jedoch zweckmäßigerweise durch intravenöse Injektion verabreicht.
- Durch die vorliegende Erfindung wird die Verwendung eines p-Guanidinbenzoesäure-Derivat der oben definierten Formel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung und/oder Behandlung der zerebro-vaskulären Kontraktion und auch zur Herstellung eines Medikamentes zur Vorbeugung und/oder Behandlung der zerebrovaskulären Blutung bereitgestellt.
- Die vorliegende Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen detailliert beschrieben.
- Durch Injektion von zuvor entnommenem Blut in die Postcisterna eines Kaninchens kann experimentell eine Subarachnoidalblutung, ähnlich der Subarachnoidalblutung beim Menschen, bei einem Kaninchen hervorgerufen werden. Die therapeutische Wirkung eines Mittels wird durch Vergleichen der Dicke der Basalarterie vor und nach der experimentellen Erzeugung einer Subarachnoidalblutung beurteilt.
- Bei Kaninchen wurde experimentell eine Subarachnoidalblutung hervorgerufen, und nach 20 Minuten wurden den Kaninchen jeweils 3 mg, 6 mg und 9 mg 6-Amidino-2-naphthyl-p-guanidinobenzoatdimethansulfonat
- verabreicht.
- Das Verhältnis der Dicke der Basalarterie vor der Subarachnoidalblutung zu derjenigen nach der Subarachnoidalblutung zeigt die Tabelle. Tabelle Wirkung von 6-Amidino-2-naphthyl-p-guanidinobenzoatdimethansulfonat auf die Subarachnoidalblutung Verhältnis der Dicke der Basalarterie (%) *) Dosis Tag
- Anmerkung: *) Verhältnis der Dicke der Basalarterie nach der Subarachnoidalblutung zu derjenigen vor der Subarachnoidalblutung
- Die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse zeigen, daß 6- Amidino-2-naphthyl-p-guanidinobenzoat-dimethansulfonat die auf die Subarachnoidalblutung folgende zerebrovaskuläre Kontraktion eindeutig unterdrückt hat.
- Ein zu Beispiel 1 identisches Experiment wurde durchgeführt, wobei jedoch 4-(2-Succinimidoethylthio)phenyl-4- guanidinobenzoat-methansulfonat
- an Stelle von 6-Amidino-2-naphthyl-p-guanidinobenzoatdimethansulfonat verwendet wurde. Es wurde gefunden, daß diese Verbindung ebenfalls die auf die Subarachnoidalblutung folgende zerebrovaskuläre Kontraktion mit derselben Wirkung wie die in Beispiel 1 verwendete Verbindung unterdrückte.
Claims (2)
1. Verwendung eines p-Guanidinobenzoesäurederivates der
Formel
worin R für eine Gruppe der Formel
oder eine Gruppe der Formel
steht, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur
Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und/oder
Behandlung der cerebrovaskulären Kontraktion.
2. Verwendung eines wie in Anspruch 1 definierten p-
Guanidinobenzoesäurederivates oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur
Prophylaxe und/oder Behandlung der cerebrovaskulären Blutung.
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