DE69127367T2

DE69127367T2 - Aluminium-Kalium-Sulfat enthaltende Creme und Verfahren zur Herstellung

Info

Publication number: DE69127367T2
Application number: DE69127367T
Authority: DE
Inventors: Erno Dr Orban; Peter Dr Varnai
Original assignee: FLORIN VEGYIPARI ES KERESKEDEL
Current assignee: FLORIN VEGYIPARI ES KERESKEDEL
Priority date: 1991-11-14
Filing date: 1991-11-19
Publication date: 1997-12-18
Anticipated expiration: 2011-11-20
Also published as: ATE157008T1; EP0541858A1; DE69127367D1; DK0541858T3; EP0541858B1

Description

Die Erfindung betrifft eine neue therapeutisch wirksame Zusammensetzung, insbesondere eine Kaliumaluminiumsulfat enthaltende Creme, welche für die Behandlung von Krampfaderleiden nützlich ist. Sie ist weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Creme gerichtet.
Das Krampfaderleiden ist eine Erkrankung, die sich als eine Folge von Veränderungen des oberflächlichen Venensystems entwickelt und 15 bis 17 % der erwachsenen Bevölkerung betrifft. Die mit Krampfaderleiden einhergehenden wichtigsten Symptome sind geschlängelte erweiterte Venen unter der Haut der Beine, die in aufrechter Körperhaltung gut sichtbar sind. Sekundäre Veränderungen sind das Dünnerwerden und eine bräunliche Pigmentierung der Haut und ausgedehnte Schwellungen, Bindegewebsvermehrung und Geschwürbildung an den Unterschenkeln.
Von den Komplikationen kann die Geschwürbildung, die sich nach dem Dünnerwerden der Haut entwickelt und sich schließlich bis zur Krampfader ausdehnt, starke Blutaustritte verursachen. Die akute oder subakute Form der Venenentzündung sowie thromboembolische Komplikationen sind häufig. Durch Pilze oder Bakterien verursachte Dermatitis zusammen mit Gefäßbeschwerden sind ebenfalls zu nennen.
Krampf aderleiden werden chirurgisch oder konservativ oder durch Medikamente behandelt. Dabei besteht die chirurgische Behandlung im Veröden und Entfernen von Krampfadern sowie der nicht mehr funktionsfähigen, perforierten Venen. Bei der Verhütung eines Rückfalls besteht der wichtigste Bestandteil eines chirurgischen Eingriffs in dem exakten Auffinden und der vollständigen Versorgung der sapheno-femoralen Verbindung. Die Sklerosierungstherapie durch Kompression, die einen Verschluß und ein Fortschreiten der Bindegewebsneubildung in den kollabierten Venen bewirkt, stellt ein Mittelding zwischen einer chirurgischen und einer konservativen Behandlung dar.
Eine allgemeine Behandlung, die in der gleichzeitigen Anwendung konservativer Verfahren besteht, ist hauptsächlich im Frühstadium eines Krampfaderleidens vor der Entstehung sekundärer Schädigungen und zu deren Verhütung nützlich. Sie kann für ältere Personen und für solche, die eine Operation hinausschieben möchten, sowie bei Fällen eines leichten Krampfaderleidens ohne Beschwerden angewendet werden. Diese Art der Behandlung umfaßt beispielsweise das Tragen eines Gummistrumpfs und einer elastischen Binde am proximalen Teil des Fußes und am Bein, wobei aber auch das Hochlegen der Extremität, ein Verfahren zur Senkung des Venendrucks, eine vernünftige Therapie ist.
Für die medikamentöse Behandlung dieser Erkrankung sind bisher erst wenige Lösungen bekannt. Eine der am besten bekannten davon ist die topische Anwendung von Kaliumaluminiumsulfat, das eine deutliche Verbesserung der mit Krampfaderleiden einhergehenden beschwerlichen Symptome bewirkt.
Kaliumaluminiumsulfat (1 : 1 : 2) [KAl(SO&sub4;)&sub2; 12H&sub2;O], d.h. Alaun (USP XXII), ist eine Substanz, die schon seit langem therapeutisch verwendet wird. Auf Grund seiner starken astringierenden und antiseptischen Wirkung wird es in breitem Umfang in fester Form als blutstillendes (hämostatisches) Mittel und gelöst als Gerinnungsmittel angewendet [Martindale "The Extra Pharmacopoeia", 19. Ed., The Pharmaceutical Press, London (1989)].
Topisch wird Alaun in Form einer 0,5 bis 5%igen Lösung für verschiedene Haut- und Schleimhautlotionen sowie beispielsweise zum Gurgeln und Spülen verwendet.
Kaliumaluminiumsulfat enthaltende Zusammensetzungen für die Behandlung von Krampfaderleiden werden von dem Unternehmen "Florin" (Szeged, Ungarn) unter dem Handelsnamen Varikopax B bzw. Varikopax-super vertrieben. Diese Zusammensetzungen enthalten Alaun in einem Anteil von mehr als 10 %, der in eine bekannte Salbengrundlage eingebaut ist. Ihre Anwendung ist kompliziert, da das Alaun in obigen Zusammensetzungen in Form eines Feststoffs (Pulvers) und nicht gelöst vorliegt, weshalb der Wirkstoff nach Auftragen der Paste auf die Hautoberfläche nicht ohne eine Nachbehandlung einwirken kann. Gemäß den Gebrauchsanweisungen für die Anwendung dieser Zusammensetzungen muß die Paste auf der Hautoberf läche mit Wasser verdünnt werden, wodurch erst die Lösung entsteht, welche für die therapeutische Wirkung sorgt.
Eine solche Vorgehensweise ist bei einer Behandlung mit Salbe unüblich und für den Patienten nachteilig, und die Therapie wird dadurch unnötig kompliziert.
Ein großer Nachteil obengenannter Zusammensetzungen besteht darin, daß von der auf die Hautoberfläche aufgetragenen Paste nur ein Teil des festen Alauns gelöst wird, weshalb die biologische Verfügbarkeit des Alauns äußerst gering ist.
Beim Einreiben kann die dünner gewordene Haut verletzü und durch die aus der Paste abgeschiedenen Alaunteilchen können Blutaustritte verursacht werden.
Deshalb liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Kaliumaluminiumsulfat enthaltende Creme zu entwickeln, die problemlos mit Wasser abzuwaschen ist, nicht die Nachteile der bekannten Lösungen hat und Kaliumaluminiumsulfat in gelöster und nicht in fester Form enthält, weshalb die Wirkung ohne eine Nachbehandlung direkt erzielt werden kann und die Behandlung für den Patienten auf Grund der Weichheit der Creme leicht und einfach wird.
Die Hauptschwierigkeit bei der Herstellung einer eine Alaunlösung enthaltenden Emulsion besteht darin, einen Emulgator zu finden, der die Stabilität des dispersen Systems über einen langen Zeitraum (d.h. mehrere Jahre) sicherstellt. Aus der Literatur ist bekannt, daß wegen seines Aussalzeffekts ein starker Elektrolyt wie Alaun den Emulgator seiner Hydratschicht beraubt, wodurch die dispergierten Teilchen ausflocken.
Der Aussalzvorgang beruht darauf, daß die in Elektrolytlösungen vorhandenen Wasser-Ionen-Bindungen stärker als die ursprünglichen Wasser-Wasser-Bindungen sind und die Wasserstruktur gebrochen wird, indem die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Ionen und den benachbarten Wassermolekülen verhindert wird [Emulsions und Emulsion Technology, Part I., Ed. by K. J. Lissant, Marcel Dekker Inc., New York (1974)].
Der Aussalzeffekt von Elektrolyten auf neutrale Moleküle wie verschiedene oberflächenaktive Stoffe ist sowohl durch die Größe des Ionenradius des aussalzenden Bestandteils als auch durch die Elektrolytkonzentration definiert.
Um eine nützliche Wirkung zu erreichen, muß die zur Behandlung von Krampfaderleiden verwendete Alaun-haltige Creme mit einer Konzentration hergestellt werden, die die Elektrolytkonzentration bekannter kosmetischer oder therapeutischer Cremes deutlich übersteigt. Demzufolge ist vorauszusetzen, daß der Aussalzeffekt des Alauns stärker ist als bei der Herstellung von Cremes allgemein üblich.
Bei den Versuchen zur Entwicklung einer Alaun-haltigen stabilen Creme wurden Gruppen von nichtionischen, anionischen, kationischen und amphoteren oberflächenaktiven Mitteln als Emulgatoren getestet. Dabei wurden folgende Substanzen untersucht.
Nichtionische oberflächenaktive Mittel: Glycerylmonostearat, Tetraglycerylmonooleat, Sucrosemono-, -di- oder -triacylat, PEG-8-laurat, PEG-400-monolaurat, Polyoxyethylen-(8)-monolaurat, Polysorbat 40, Sorbimacrogolpalmitat 300, Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonopalmitat, PEG-1000-cetylether, PEG-20-cetylether, Polyoxyethylen-(20)-cetylether, Polyoxyethylen-(3)-tridecylether, Polypropylenglykol-(18)-butylether, Polyoxypropylen-(18)-butylether und Poloxamer 401.
Anionische oberflächenaktive Mittel: Natriumpalmitat, Calciumstearoyl-2-lactylat, Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat und Diethanolammoniumpolyoxyethylen-(10)-oleyletherphosphat.
Kationische oberflächenaktive Mittel: PEG-15, Cocamin, Cetyltrimethylammoniumbromid und -chlorid (CTAB bzw. CTAC).
Amphotere oberflächenaktive Mittel: 1,2-Diacyl-L-phosphatidylcholin und Myristoamphoacetat.
Bei der Untersuchung der Stabilität der unter Verwendung dieser oberflächenaktiven Mittel hergestellten Alaun-haltigen Emulsionen wurde festgestellt, daß es eine Unverträglichkeit zwischen Alaun und den anionischen oberflächenaktiven Mitteln gibt, weshalb die oberflächenaktiven Mittel dieser Gruppe zur Herstellung von Dispersionen ungeeignet sind.
Die bei Verwendung nichtionischer oberflächenaktiver Mittel erhaltenen Ergebnisse haben gezeigt, daß bei Verwendung von Emulgatoren dieser Gruppe Dispersionen hergestellt werden können, auf Grund des Aussalzeffekts des Alauns trat aber nach einigen Wochen Lagerung eine teilweise Trennung der in diesen Dispersionen vorkommenden Phasen auf.
Dasselbe Phänomen wurde auch bei den untersuchten amphoteren oberflächenaktiven Mitteln sowie dem PEG-15-Cocamin, das zur Gruppe der kationischen oberflächenaktiven Mittel gehört, beobachtet.
Überraschenderweise ist jedoch bei den mit CTAB bzw. CTAC durchgeführten Stabilitätsuntersuchungen festgestellt worden, daß Emulsionen, die eine unter Verwendung von CTAB oder CTAC hergestellte Alaunlösung enthielten, ihre ursprüngliche Struktur sogar noch nach zwei Jahren beibehielten&sub1; d.h. in dem so erhaltenen System keine Dehydratisierung des oberflächenaktiven Mittels auftrat.
Diese Feststellung ist ebenfalls überraschend, da in der Literatur über den Aussalzeffekt von Elektrolyten gegenüber verschiedenen oberflächenaktiven Mitteln mehrfach berichtet worden ist, der ein zwischen einem Elektrolyten und neutralen Molekülen auftretendes Phänomen ist, es konnte aber bezüglich der (in dieser Patentanmeldung) beschriebenen Beständigkeit von CTAB und CTAC gegenüber Elektrolyten keine Bezugnahme gefunden werden [Emulsion Science, Ed. von P. Sherman, Academic Press, London und New York(1968)].
Unter Verwendung von obengenannten oberflächenaktiven Mitteln und einigen pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen ist eine Alaun-haltige Öl-in-Wasser(O/W)-Creme hergestellt worden. Nach einer zweijährigen Lagerung der Versuchszubereitungen (Versuchszusammensetzungen) bei einer konstanten Temperatur von 5 bzw. 25 ºC sind weder physikalische noch chemische Veränderungen festgestellt worden.
Die so hergestellten Cremes sind weich und leicht auf die Hautoberfläche aufzutragen.
Die unter Verwendung von CTAB bzw. CTAC hergestellten Versuchszusammensetzungen wurden umfangreichen klinischen Tests unterzogen, dabei ist sowohl an ambulanten als auch stationären Patienten beobachtet worden, daß nach der Behandlung ihre subjektiven Beschwerden auf Grund des primären Krampfaderleidens in den unteren Extremitäten in seiner ausgedehnten mittelschweren Form gemildert wurden und Schmerzen, Brennen und Juckreiz wesentlich geringer geworden sind. Die objektiven Symptome (Anzeichen einer Entzündung der Umgebung, Anfälligkeit gegenüber Ödemen und Nässungserscheinungen) zeigten in etwa 85 % der Fälle eine Verbesserung. In keinem Fall wurden nachteilige Nebenwirkungen oder Komplikationen festgestellt. Durch ihre Weichheit und ihre kühlende Wirkung wurde die Creme von den Patienten gern angenommen.
Auf diesen Ergebnissen beruhend betrifft die Erfindung eine neue therapeutisch nützliche Öl-in-Wasser(O/W)-Creme, die als wäßrige Phase eine wäßrige Lösung von Kaliumaluminiumsulfat umfaßt. Die ölige Phase enthält pharmazeutisch verträgliche Salbengrundlagen wie Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Mineralöl oder Rohvaseline, Triglyceride, beispielsweise Kakaoöl, Palmöl, Kakaobutter, Avocadoöl, Rizinusöl und synthetische Fettsäureester des Glycerins (beispielsweise Miglyol-810, -812, -818 und -840, von Dynamit Nobel AG, Troisdorf, Deutschland), hydrierte Triglyceride, beispielsweise hydriertes Erdnußöl, hochmolekulare Alkohole, beispielsweise Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol, Octyldodecanol, Oleylalkohol und Lanolinalkohol, Wachse, beispielsweise Bienenwachs, Wollwachs und Walwachs, Fettsäuren, beispielsweise Stearinsäure, und ethoxylierte Triglyceride, beispielsweise ethoxyliertes Rizinusöl, oder ein Gemisch davon.
Die erfindungsgemäße Creme umfaßt als Emulgator 0,1 bis 5,0 Gew.-% Cetyltrimethylammoniumbromid und/oder Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält die wäßrige Phase in einem Anteil von 20 bis 90 Gew.-% und vorzugsweise von 40 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Creme.
Die wäßrige Phase enthält 1 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise 3 bis 7 Gew.-% Alaun, ausgedrückt als KAl(SO&sub4;)&sub2; 12H&sub2;O, und bis zu 10 Gew.-% Propylenglykol.
Die erfindungsgemäße Creme kann hergestellt werden, indem bei Raumtemperatur Alaun in Wasser, das die äußere Phase der Creme bildet, und Cetyltrimethylammoniumbromid und/oder Cetyltrimethylammoniumchlorid in der so erhaltenen Lösung gelöst, danach Propylenglykol mit dieser Lösung vermischt und sie auf 55 bis 75 ºC erhitzt wird.
Anschließend werden die Bestandteile der öligen Phase vermischt und auf 55 bis 75 ºC erhitzt. Die erwärmte ölige und wäßrige Phase werden in einem Salbenmischer miteinander kombiniert und durch Rühren homogenisiert.
Nach Kombinieren der beiden Phasen wird der Rührvorgang fortgesetzt, bis die Temperatur der Emulsion 25 bis 30 ºC erreicht hat. Anschließend wird die durch das Abkühlen entstandene Creme so mit Wasser aufgefüllt (ergänzt), daß ihr Fertiggewicht eingestellt wird.
Die Zubereitung wird erneut homogenisiert und dann in luftdicht verschlossene elektrolytbeständige Röhrchen oder Töpfchen abgefüllt.
Damit kann durch das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung üblicherweise eingesetzter pharmazeutisch verträglicher Zusatzstoffe eine Alaun-haltige stabile Creme, die eine gute biologische Verfügbarkeit und vorteilhafte physikalische Eigenschaften besitzt, hergestellt werden.
Die Erfindung wird anschließend an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1
Die Creme wird aus diesen Bestandteilen auf folgende Weise formuliert.
Cetylstearylalkohol, ethoxyliertes Rizinusöl, Lanolinalkohol, Octyldodecanol und weiße Rohvaseline, die abgewogen und in oben definiertem Verhältnis vermischt sind, werden auf 60 ºC erhitzt. Alaun und CTAC werden bei Raumtemperatur in Wasser gelöst, danach wird die Lösung auf 62 ºC erhitzt. Beide Phasen werden in einem Salbenmischer vereinigt und durch Rühren homogenisiert. Während des Rührvorgangs kühlt sich die Creme auf etwa 30 ºC ab, ihr Gewicht wird mit gereinigtem Wasser wie in der Formulierung genannt ergänzt. Anschließend wird die Creme erneut durch Rühren homogenisiert und dann in eine elektrolytbeständige Vorratsflasche abgefüllt. Beispiel 2
Die Creme wird aus diesen Bestandteilen auffolgende Weise formuliert.
Weiße Rohvaseline, Cetylstearylalkohol und Mineralöl, die abgewogen und in oben definiertem Verhältnis vermischt sind, werden auf 70 ºC erhitzt.
Alaun und CTAB werden bei Raumtemperatur in Wasser gelöst, danach wird die Lösung auf 72 ºC erhitzt. Beide Phasen werden in einem Salbenmischer vereinigt und durch Rühren homogenisiert. Während des Rührvorgangs kühlt sich die Creme auf etwa 30 ºC ab, ihr Gewicht wird mit gereinigtem Wasser wie in der Formulierung genannt ergänzt. Anschließend wird die Creme durch Rühren homogenisiert und dann in eine elektrolytbeständige Vorratsflasche abgefüllt. Beispiel 3
Die Creme wird aus diesen Bestandteilen auf folgende Weise formuliert.
Weiße Rohvaseline, Mineralöl, Lanolin, Lanolinalkohol und Bienenwachs, die abgewogen und in oben definiertem Verhältnis vermischt sind, werden auf 70 ºC erhitzt. Alaun und CTAB werden bei Raumtemperatur in Wasser gelöst, danach wird die Lösung auf 72 ºC erhitzt. Beide Phasen werden in einem Salbenmischer vereinigt und durch Rühren homogenisiert.
Während des Rührvorgangs kühlt sich die Creme auf etwa 25 ºC ab, ihr Gewicht wird mit entmineralisiertem Wasser wie in der Formulierung genannt ergänzt. Anschließend wird die Creme durch Rühren homogenisiert und dann in elektrolytbeständige Vorratsflaschen abgefüllt. Beispiel 4
Die Creme wird aus diesen Bestandteilen auffolgende Weise formuliert.
Hydriertes Erdnußöl und Cetylalkohol, die abgewogen und in oben definiertem Verhältnis vermischt sind, werden auf 55 ºC erhitzt. Alaun, CTAC und CTAB werden bei Raumtemperatur in Wasser gelöst, und es wird Propylenglykol in oben angegebener Menge zugegeben und die Lösung auf 57 ºC erhitzt.
Beide Phasen werden in einem Salbenmischer vereinigt und durch Rühren homogenisiert. Während des Rührvorgangs kühlt sich die Creme auf etwa 30 ºC ab, ihr Gewicht wird mit gereinigtem Wasser wie in der Formulierung genannt ergänzt.
Anschließend wird die Creme durch Rühren homogenisiert und dann in elektrolytbeständige Flaschen abgefüllt.

Claims

1. Kaliumaluminiumsulfat enthaltende therapeutisch wirksame Creme in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion (O/W), die in ihrer öligen Phase pharmazeutisch verträgliche lipidähnliche Salbengrundlagen und in ihrer wäßrigen Phase Wasser, Cetyltrimethylammoniumbromid und/oder Cetyltrimethylammoniumchlorid umfaßt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, deren wäßrige Phase 20 bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 40 bis 90 Gew.-% ihres Gesamtgewichts ausmacht.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die 1 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise 3 bis 7 Gew.-% in der wäßrigen Phase gelöstes Kaliumaluminiumsulfat enthält.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die, bezogen auf ihr Gesamtgewicht, einen Anteil von 0,1 bis 5,0 Gew.-% Cetyltrimethylammoniumbromid und/oder Cetyltrimethylammoniumchlorid enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die, bezogen auf ihr Gesamtgewicht, einen Anteil von bis zu 10 Gew. -% Propylenglykol enthält.

6. Verfahren zur Herstellung einer Kaliumaluminiumsulfat enthaltenden therapeutisch wirksamen Creme in Form einer Ölin-Wasser-Emulsion, welches das Auflösen von Kaliumaluminiumsulfat und Cetyltrimethylammoniumbromid und/oder Cetyltrimethylammoniumchlorid in Wasser, das wahlweise Propylenglykol enthält, und Vermischen der so erhaltenen Lösung mit einer pharmazeutisch verträglichen lipidähnlichen Salbengrundlage umfaßt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, das den Einsatz der wäßrigen Phase mit einem Anteil von 20 bis 90 Gew.-% und vorzugsweise 40 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfaßt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, welches das Auflösen des Kaliumaluminiumsulfats in der wäßrigen Phase mit einem Anteil von 1 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise 3 bis 7 Gew.-% umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 6, das den Einsatz von Cetyltrimethylammoniumbromid und/oder Cetyltrimethylammoniumchlorid mit einem Anteil von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 6, das den Einsatz von Propylenglykol mit einem Anteil von 0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, umfaßt.