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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
o-Alkoxybenzoesäure. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein
Verfahren zur Herstellung von o-Monoalkoxybenzdesäure oder
o-Dialkoxybenzoesäure, die als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe,
Agrochemikalien, Farbstoffe, Duftstoffe und dergleichen verwendbar sind und
als funktionelle pharmazeutische Wirkstoffe, wie z.B. eine zweite
pharmazeutische Lösung für Zahnzement, Komponenten von Klebemitteln und
dergleichen, verwendbar sind.
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Herkömmlicherweise sind die folgenden Verfahren als Methoden zur
Herstellung von o-Monoalkoxybenzoesäure als einer o-Alkoxybenzoesäure
bekannt;
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1. Ein durch eine Reaktionsformel (1) dargestelltes Verfahren
wäßr. KOH 18-Krone-6
R = C&sub1;- bis C&sub8;-Alkyl
X = Halogen
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(wobei R eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, n-Pentyl-,
n-Hexyl- oder n-Octylgruppe darstellt; und X Brom, Chlor oder bd darstellt),
umfassend die Zugabe von Alkylhalogenid zu einer wäßrigen
Kaliumhydroxidlösung von o-Hydroxybenzoesäure mit als Katalysator zugegebenem 18-Krone-6
und deren Umsetzung miteinander [Zh. Org. Khim. 23 (3) (1987), 667-668];
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2. Ein durch eine Reaktionsformel (2) dargestelltes Verfahren,
(Rückfluß)
Verseifung
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umfassend die Zugabe von Alkylbromid zu einer Kaliumcarbonatlösung von
Methyl-o-hydroxybenzoat und deren Umsetzung miteinander unter Rückfluß
[Azerb. Khim. Zh. (2) (1987), 46-49].
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Die folgenden zwei Verfahren sind als Methoden zur Herstellung von
2,6-Dialkoxybenzoesäure bekannt.
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3. Ein durch eine Reaktionsformel (3) dargestelltes Verfahren
3) NaOH (erhöhte Temp.)
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umfassend die Ausführung einer Kolbe-Schmitt-Reaktion unter Verwendung von
Resorcin als Ausgangsmaterial, Methylierung des Reaktionsprodukts mit
Dimethylsulfat und weitere Verarbeitung des Produkts in einer wäßrigen,
verdünnten Natriumhydroxidlösung bei einer höheren Temperatur
(Beschreibungen der ungarischen Patentschriften 162756 und 162757).
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4. Ein durch eine Reaktionsformel (4) dargestelltes Verfahren
2) α-Methylstyrol, TMEDA
3) CO&sub2; (Trockeneis), 70ºC
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umfassend die Metallierung mit Kaliummetall unter Verwendung von
1,3-Dimethoxybenzol als Ausgangsmaterial und anschließend die Überführung
des entstandenen Produkts in eine Koexistenz mit einer Base, wie z.B. TMEDA
(N,N,N,N-Tetramethyl-1,2-ethylendiamin) (Beschreibungen der
US-Patentschriften 4845276 und 4845277; japanische offengelegte
Patentschriften 2-1088650 und 2-108651).
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Die deutsche offengelegte Patentschrift 2414498 beschreibt, daß eine
veretherte Salicyl säure durch eine Umsetzung, die durch die folgende Formel
(5) gezeigt wird, synthetisiert werden kann:
Halogen
Alkohol
Amin
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wobei X H, Halogen, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl- oder Alkoxyalkylgruppe
ist.
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Jedoch ist das in (1) beschriebene Verfahren industriell insofern
nachteilig, als daß ein aus o-Alkoxybenzoesäurealkylester und
o-Alkoxybenzoesäure im Verhältnis 3:2 gemischtes Produkt erhalten wird, und
außerdem insofern, als daß das als Katalysator zu verwendende 18-Krone-6
extrem teuer ist. Das in (2) beschriebene Verfahren ist industriell nicht
geeignet, weil kostspieliges Alkylbromid für die Umsetzung verwendet werden
muß und der o-Alkoxybenzoesäuremethylester zur Hydrolyse einem weiteren
Schritt unterworfen werden muß.
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Das in (3) beschriebene Verfahren kann für die industrielle Praxis
nicht als vorteilhaft angesehen werden. Das Verfahren verwendet Kaliumsalz
und Kohlendioxidgas und beinhaltet eine Kolbe-Schmitt-Reaktion unter den
Bedingungen von hoher Temperatur und hohem Druck. Außerdem verläuft eine
Nebenreaktion des Stellungsisomeren über Resorcin, was zu einer extrem
niedrigen Ausbeute des Zielprodukts, 2,6-Dimethoxybenzoesäure, führt, so
daß eine Verbesserung der Steigerung der Ausbeute schwierig ist. Gemäß der
in (4) beschriebenen Reaktion kann ein die Selektivität betreffendes
Problem vermieden werden, und die Ausbeute an Zielprodukt wird höher. Eine
italienische Veröffentlichung [Gazzetta Chimica Italiano 111 (1981), 123]
beschreibt, daß, wenn das Ausgangsmaterial ein von 1,3-Dimethoxybenzol
verschiedenes 1,3-Dialkylbenzol ist, wie z.B. 1,3-Diisopropylbenzol oder
1-Propoxy-3-methoxybenzol, dann wegen der Stellungsisomeren der
Nebenprodukte sowohl die Ausbeute als auch die Selektivität niedrig sind,
deshalb ist das ein für eine industrielle Umsetzung nicht zu bevorzugendes
Verfahren.
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In der vorstehend erwähnten Reaktion (5) wird metallisches
Kupferpulver als Katalysator verwendet und gasförmiges Amin wird verwendet.
Es gibt keine Offenbarung über genaue Reaktionsbedingungen. Die Ausbeute
ist im allgemeinen niedrig, und die Umsetzung kann in der Industriepraxis
nicht verwendet werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung hat das Ziel, die vorstehend beschriebenen
Nachteile zu verbessern, und es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung,
ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von o-Alkoxybenzoesäure in einer
industriell vorteilhaften Weise bereitzustellen, wobei o-Chlorbenzoesäure
als Ausgangsmaterial verwendet wird.
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Zur Erfüllung der vorstehenden Aufgabe umfaßt das Verfahren zur
Herstellung von o-Alkoxybenzoesäure gemäß der vorliegenden Erfindung die
Umsetzung einer speziellen o-Chlorbenzoesäure mit einem niederen Alkohol
in Anwesenheit eines Kupfersalzes und eines Alkylamins.
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Die o-Chlorbenzoesäure als Ausgangsmaterial der vorliegenden
Erfindung bezeichnet eine Benzoesäure mit zumindest einem Chloratom an
ortho-Position, wie durch die chemische Formel (5) oder die chemische
Formel (6) dargestellt wird.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein niederer Alkohol nicht das
Halogenatom an der meta- oder para-Position der o-Chlorbenzoesäure
angreifen, sondern kann selektiv das Chlor an der ortho-Position angreifen.
Hinsichtlich derartiger Verhältnisse kann die o-Chlorbenzoesäure eine sein,
in der Halogenatome, wie z.B. Chlor, Brom oder bd oder dergleichen, an der
meta- oder para-Position vorhanden sein können.
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Daher können als die Benzoesäure, die ein oder zwei Chloratome
aufweist, zum Beispiel o-Chlorbenzoesäure, 2,3-Dichlorbenzoesäure, 2,4-
Dichlorbenzoesäure, 2,5-Dichlorbenzoesäure, 2-Chlor-3-brombenzoesäure, 2-
Chlor-4-brombenzoesäure, 2-Chlor-5-brombenzoesäure, o-Dichlorbenzoesäure,
2,3,6-Trichlorbenzoesäure, 2,4,6-Trichlorbenzoesäure, 2,6-Dichlor-3-
brombenzoesäure und dergleichen erläutert werden.
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Als Katalysator der Umsetzung kznnen Kupfersalze, wie z.B. Kupfer(I)-
chlorid und Kupfer(II)-chlorid oder Kupfersulfat, verwendet werden.
Insbesondere Kupfer(I)-chlorid wird bevorzugt verwendet. Als Cokatalysator
kann ein niederes Alkylamin, das Monomethylamin oder Dimethylamin ist,
verwendet werden, aber in der vorliegenden Erfindung wird Dimethylamin
bevorzugt verwendet, und ein Kupfer-Amin-Komplex, hergestellt durch ihr
Zusammenmischen, kann, abhängig vom Bedarf, verwendet werden. Für die
Alkoholyse wird eine überschüssige Menge eines niederen Alkohols als
Lösungsmittel und Alkoxylierungsmittel verwendet.
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Der niedere Alkohol hat eine Kohlenstoffanzahl von 1 bis 5, zum
Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Isopropylalkohol,
Isobutyl
alkohol, sec-Butylalkohol, tert-Butylalkohol, Isopentylalkohol,
Neopentylalkohol und dergleichen.
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Die Verhältnisse der vorstehenden Reagentien variieren in
Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und den Arten der Reagentien. Das
Kupfersalz, ein niederes Alkylamin und ein niederer Alkohol liegen in dem
Bereich von 0,1 bis 0,5 Mol, 1 bis 10 Mol bzw. 10 bis 150 Mol pro 1 Mol
o-Dichlorbenzoesäure; und vorzugsweise in dem Bereich von 0,2 bis 0,3 Mol,
3,0 bis 6,0 Mol bzw. 50 bis 120 Mol vor.
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Wenn Monochlorbenzoesäure als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist
lediglich die halbe Menge des Kupfersalzes und eines niederen Alkylamins,
die normalerweise benötigt wird, ausreichend.
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Bei Verwendung der einzelnen Reagentien in den vorstehend
beschriebenen Verhältnissen verläuft das Verfahren der vorliegenden
Erfindung nach den folgenden Reaktionsformeln 7 und 8.
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Diese Umsetzungen werden in einer Inertgas(N&sub2;)-Atmosphäre unter Rühren 1
bis 50 Stunden, vorzugsweise 7 bis 15 Stunden, lang ausgeführt, aber die
Umsetzungen kommen bei Umgebungstemperatur nicht voran. Somit werden die
Umsetzungen bei 50 bis 100ºC, vorzugsweise bei 80 bis 90ºC, ausgeführt.
Nach Abschluß der Umsetzungen wird das Reaktionsprodukt nach Entfernung des
Lösungsmittels (niederer Alkohol) und Abtrennung des wasserunlöslichen
Teils in Wasser gelöst. Der wasserlösliche Teil wird dann in einer sauren
Flüssigkeit mit einem pH-Wert um 2 auskristallisiert oder wird durch
Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei so das Produkt
gewonnen wird.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine o-Mono- oder
o-Dialkoxybenzoesäure mit einer Ausbeute von 60 bis 95% und einer Reinheit von 90%
oder mehr hergestellt werden.
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Die vorliegende Erfindung soll nun wie folgt erklärt werden.
BEISPIEL 1
Synthese von o-Methoxybenzoesäure aus o-Chlorbenzoesäure
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In einen 200-ml-Dreihal skolben, ausgestattet mit einer Kühlkolonne
und einem Thermometer, wurden 2,3 g o-Chlorbenzoesäure (14,6 mM) und 0,38
g Kupfer(I)-chlorid (3,8 mM) in 50 ml Methanol eingefüllt und aufgelöst.
Nachdem 50 ml einer Methanollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 39 g)
enthielt, hinzugegeben worden waren und das Innere des Reaktionssystems
durch eine N&sub2;-Atmosphäre ersetzt worden war, wurde mit dem Erwärmen unter
Rühren (bei einer Badtemperatur von 80ºC und einer Systemtemperatur von
65ºC) der entstandenen Lösung des Gemisches begonnen, und die Farbe der
Lösung entwickelte sich dann zu einem bläulichen Grün. Von der Lösung des
Reaktionsgemischs wurden die Zeit über regelmäßig Proben entnommen, und für
die Hochleistungschromatographie mit umgekehrter Phase (HPLC mit
umgekehrter Phase) wurden sie mit dem gleichen Volumen verdünnt, wie die
Probe des Mediums verdünnt wurde, um den Fortgang der Umsetzung zu
verfolgen.
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Die Bedingungen der HPLC mit umgekehrter Phase folgten der
nachstehenden Vorschrift:
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1. Säule: Pack C18 Shiseido, 46 mm ∅ x 150 mm;
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2. Medium (Pufferlösung): In 1650 ml Wasser wurden 60,3 g Na&sub2;HPO&sub4; 12 H&sub2;O
(pH 9,2) gelöst, nachfolgend 24 ml H&sub3;PO&sub4; zur Einstellung der Lösung auf pH
2,1 zugegeben.
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Zu der entstandenen Lösung wurde das gleiche Volumen Wasser mit
Methanol gegeben, und dann wurde die Lösung des Gemischs durch ein
Membranfilter (mit einer Porengröße von 0,5 µm, hergestellt von Advantec
Toyo) gegeben, um das Medium zu entgasen. Das entstehende Filtrat wurde als
das Medium bezeichnet.
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Obgleich das Produkt die Zeit über analysiert wurde, wurde nach einer
Stunde ein einzelner Peak erhalten (mit einer Größe der vollständigen
Umwandlung), wodurch der Abschluß der Umsetzung bestätigt wurde.
Anschließend wurde das Medium Methanol durch eine Wasserstrahlpumpe 1,5
Stunden lang bei 40-50ºC und 18,67 kPa (140 mm Hg) entfernt, wobei eine
Lösung eines blauen Gemischs erhalten wurde. Diese Lösung wurde in 50 ml
reinem Wasser gelöst, auf etwa 80ºC erwärmt und der wasserunlösliche Teil
abfiltriert, nachfolgend tropfenweise 1,2 ml konzentrierte HCl (pH 1 bis
2) zu dem entstandenen Filtrat hinzugegeben, was zu einer einheitlichen
grünen Lösung des Gemischs führte. Es wurde mit Kühlung fortgefahren, wobei
blättchenförmige Kristalle abgeschieden wurden. Die festen Kristalle wurden
abfutriert, bevor mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäure (0,25 N)
gewaschen, nachfolgend zwei Stunden lang bei 80ºC getrocknet wurde, wobei
etwa 1,8 g eines kristallinen Produkts erhalten wurden. Eine
Strukturanalyse des Produkts durch 60-MHz-¹H-NMR, IR (KBr), GC-MS(E1, CI)
wurde durchgeführt. Es wurde bestätigt, daß das Produkt
o-Methoxybenzoesäure (Schmp. 99 bis 100ºC) war, mit einer Ausbeute von
81,1% und einer Reinheit von 90,5% im Vergleich zum Standard (Aldrich).
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Statt des Kupfer(I)-chlorids wurde entweder Kupfer(II)-chlorid oder
Kupfersulfat als Katalysator verwendet, aber bei der
Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute (Reinheit) wurde keine wesentliche
Änderung beobachtet.
BEISPIEL 2
Synthese von 4-Chlor-2-methoxybenzoesäure aus 2,4-Dichlorbenzoesäure
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Außer der Verwendung von 2,8 g 2,4-Dichlorbenzoesäure (14,6 mM), 0,75
g Kupfer(I)-chorid (7,5 mM) und 100 ml Methanol, das 20% Dimethylamin (77
g) enthielt, wurden die gleiche Apparatur, die gleichen Reagentien und
Verfahrensweisen für die Umsetzung verwendet wie in Beispiel 1. Die
Umsetzung wurde wie in Beispiel 1 durch HPLC mit umgekehrter Phase
verfolgt, und als Ergebnis wurde der Abschluß der Umsetzung innerhalb von
2 Stunden bestätigt. Nachdem das Methanol entfernt worden war, wurden 50
ml Wasser zugegeben und bei einer Badtemperatur von 80ºC erwärmt, wobei die
Lösung in eine einheitliche grüne Lösung des Gemischs umgewandelt wurde.
Die grüne Lösung wurde in Eiswasser auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann
wurden 1,2 ml konzentrierte HCl hinzugegeben, wobei nachfolgend
nadelförmige Kristalle abgeschieden wurden. Indem die Vorgänge von
Abtrennung, Waschen und Trocknen in der gleichen Weise wie in Beispiel 1
durchgeführt wurden, wurden etwa 2,3 g 4-Chlor-2-methoxybenzoesäure als
Kristalle mit einer Ausbeute von 86,3% erhalten. Hinsichtlich ¹H-NMR, IR
(KBr), GC-MSE1 und Schmelzpunkt wurde bestätigt, daß das Produkt Werte
zeigte, die mit den Werten des Referenzstandards übereinstimmten.
BEISPIEL 3
Synthese von 2,6-Dimethoxybenzoesäure aus 2,6-Dichlorbenzoesäure
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Außer der Verwendung von 2,8 g 2,6-Dichlorbenzoesäure (14,6 mM) als
Ausgangsmaterial wurden die gleiche Apparatur, die gleichen Reagentien und
Verfahrensweisen für die Umsetzung verwendet wie in Beispiel 2. Die
Umsetzung wurde wie in Beispiel 1 durch HPLC mit umgekehrter Phase
verfolgt, und als Ergebnis wurde der Abschluß der Umsetzung innerhalb von
7 bis 10 Stunden bestätigt. Nachdem das Methanol entfernt worden war,
wurden 50 ml Wasser hinzugegeben und bei einer Badtemperatur von 80ºC
erwärmt, wobei die Lösung in eine einheitliche grüne Lösung des Gemischs
umgewandelt wurde. Die grüne Lösung wurde in Eiswasser auf Raumtemperatur
abgekühlt. Dann wurden 1,2 ml konzentrierte HCl hinzugegeben, wobei
nachfolgend nadelförmige Kristalle abgeschieden wurden. Indem anschließend
die Vorgänge der Abtrennung, des Waschens und Trocknens in der gleichen
Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden, wurden etwa 2,2 g Kristalle
erhalten. Die Strukturanalyse des Produkts wurde unter Verwendung von ¹H-
NMR, IR (KBr) und GC-MS(E1, CI) gemacht. Es wurde bestätigt, daß das
Produkt 2,6-Dimethoxybenzoesäure (Schmp. 188-189ºC) war. Die Ausbeute
betrug 82,4%, und die Reinheit betrug 97,2% im Vergleich zum Standard
(Aldrich). Auch wenn die vorstehende Umsetzung in einem druckfesten
geschlossenen Gefäß ausgeführt wurde und das Volumen der 20%igen Lösung von
Dimethylamin in Methanol auf 50 ml (etwa 38 g) verringert wurde, konnte
keinerlei Einfluß auf die Ausbeute beobachtet werden. Deshalb wurde
beschlossen, daß die folgenden Beispiele in einem druckfesten
verschlossenen Gefäß durchgeführt werden sollten.
BEISPIEL 4
Synthese von o-Ethoxybenzoesäure aus o-Chlorbenzoesäure
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In einem druckfesten verschlossenen Gefäß wurden 1,14 g
o-Chlorbenzoesäure (7,3 mM) und 0,18 g Kupfer(I)-chlorid (1,8 mM) in 6,5
ml einer Ethanollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 5 g) enthielt, gelöst,
bevor Ethanol bis zu einem Gesamtvolumen von 50 ml hinzugegeben wurde. Das
Reaktionssystem wurde durch eine N&sub2;-Atmosphäre ersetzt, und vor dem
Verschließen wurde ein Manometer an dem Gefäß angebracht, nachfolgend auf
100ºC erhitzt. Nach dem Erhitzen betrug der Druck innerhalb dessystems
147-196 kPa (1,5-2,0 kg/cm²). Von der Lösung des Reaktionsgemischs wurden
die Zeit über regelmäßig Proben entnommen, wobei der Fortgang der Umsetzung
durch ein Gaschromatographie-Massenspektrum (GC-MSE1 ) verfolgt wurde.
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Die GC-MS-Bedingungen folgten der nachstehenden Vorschrift:
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1. Säule: Kapillare, 30 m x 0,25 µm, DB-1 (unpolar);
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2. Säulentemperatur: Beginn bei 100ºC, Temperaturerhöhung 15 Minuten
lang um 10ºC/min.
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Fünfzehn Stunden später war die o-Chlorbenzoesäure vollständig
eliminiert, und die Umsetzung wurde beendet. Dann wurde das Lösungsmittel
Ethanol durch eine Wasserstrahlpumpe (eine Stunde lang, 80ºC, 26,66 kPa
(200 mm Hg)) entfernt, wobei ein Rückstand von 4,4 g erhalten wurde. Dieser
Rückstand wurde isoliert und durch Säulenchromatographie in einer mit 200
g Silicagel (Wakogel, C300, hergestellt von Wako Chemicals, Co. Ltd.)
gepackten Säule unter Verwendung von n-Hexan und Ethylacetat in einem
Verhältnis von 2:1 gereinigt, wobei 1,0 g einer öligen o-Ethoxybenzoesäure
(Ausbeute 82,5%) hergestellt wurden. Im Vergleich zum Standard (Aldrich)
wurde die Bestätigung des Produkts unter Verwendung von ¹H-NMR, IR
(unverdünnt) und GC-MSE1 vorgenommen. Durch ¹H-NMR, IR (KBr), GC-MSE1 und
Schmelzpunkt (Schmp. 122ºC) wurde Benzoesäure (11%) als Verunreinigung
bestätigt. Das gleiche Verfahren wurde ausgeführt, außer daß das Volumen
des Dimethylamins als Ausgangsmaterial verdoppelt wurde. Das Ergebnis
zeigte, daß die Umsetzung auf etwa 5 Stunden verkürzt wurde, wobei 1,1 g
o-Ethoxybenzoesäure (Ausbeute 91,0%) erhalten wurden.
BEISPIEL 5
Synthese von 2,6-Diethoxybenzoesäure aus 2,6-Dichlorbenzoesäure
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In einem druckfesten verschlossenen Gefäß wurden 1,42 g
2,6-Dichlorbenzoesäure (7,3 mM) und 0,38 g Kupfer(I)-chlorid (3,8 mM) in 25 ml einer
Ethanollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 20 g) enthielt, gelöst, bevor
Ethanol bis zu einem Gesamtvolumen von 50 ml hinzugegeben wurde. Das
Reaktionssystem wurde durch eine N&sub2;-Atmosphäre ersetzt, und vor dem
Verschließen wurde ein Manometer an dem Gefäß angebracht, nachfolgend auf
80ºC erhitzt. Nach dem Erhitzen betrug der Druck innerhalb des Systems
63,73-73,53 kPa (0,65-0,75 kg/cm²). Die Lösung des Reaktionsgemischs wurde
in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 regelmäßig die Zeit über durch GC-
MSE1 analysiert, um den Fortgang der Umsetzung zu verfolgen. Als Ergebnis
war die Umsetzung 15 Stunden später abgeschlossen. Indem das anschließende
Verfahren in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 ausgeführt wurde, wurden
1,1 g 2,6-Diethoxybenzoesäure erhalten (Ausbeute 71,8%). Als Nebenprodukt
(7%) wurde auch o-Ethoxybenzoesäure erhalten.
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Die physikalischen Werte der entstandenen 2,6-Diethoxybenzoesäure
waren wie folgt:
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60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 9,0-8,0 (COOH), 7,3 (1H, t), 6,6 (2H, d), 4,1 (4H,
q), 1,4 (6H, t), GC-MSE1: M/E 210 (M&spplus;).
BEISPIEL 6
Synthese von 2-Isobutoxybenzoesäure aus o-Chlorbenzoesäure
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In einem druckfesten verschlossenen Gefäß wurden 1,14 g
o-Chlorbenzoesäure (7,3 mM) und 0,18 g Kupfer(I)-chlorid (1,8 mM) in 5 g
einer Isobutylalkohollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 6,0 ml) enthielt,
gelöst, bevor Isobutylalkohol bis zu einem Gesamtvolumen von 50 ml
zugegeben wurde, nachfolgend wie in Beispiel 4 auf 100ºC erhitzt. Die
Lösung des Reaktionsgemischs wurde die Zeit über in der gleichen Weise wie
in Beispiel 4 regelmäßig durch GC-MSE1 analysiert, um den Fortgang der
Umsetzung zu verfolgen. Als Ergebnis wurde 20 Stunden später der Abschluß
der Umsetzung bestätigt. Indem das anschließende Verfahren in der gleichen
Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt wurde, wurden 1,0 g 2-
Isobutoxybenzoesäure erhalten (Ausbeute 70,6%). Der Ester des vorstehenden
Produkts (3%) sowie Benzoesäure (5%) wurden als Nebenprodukte, die durch
¹H-NMR und GC-MSE1 bestätigt wurden, ebenfalls erhalten.
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Die physikalischen Werte der entstandenen 2-Isobutoxybenzoesäure
waren wie folgt:
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60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 10,6-10,1 (COOH), 8,2 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,1
(1H, t), 7,0 (1H, d), 4,0 (2H, d), 2,2 (1H, m), 1,1 (6H, d), GC-MSE1: M/E
194 (M&spplus;).
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Die physikalischen Werte des Esters waren wie folgt:
60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 7,8 (1H, d), 7,5 (1H, t), 7,0 (1H, t), 6,9 (1H, d),
4,1 (2H, d), 3,8 (2H, d), 2,1 (2H, m), 1,1 (6H, d), 1,0 (6H, d), GC-MSE1:
M/E 250 (M&spplus;).
BEISPIEL 7
Synthese von 2,6-Diisobutoxybenzoesäure aus 2,6-Dichlorbenzoesäure
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In einem druckfesten verschlossenen Gefäß wurden 1,42 g 2,6-
Dichlorbenzoesäure (7,3 mM) und 0,38 g Kupfer(I)-chlorid (3,8 mM) in 20 g
einer Isobutylalkohollösung, die 20% Dimethylamin (etwa 25 ml) enthielt,
gelöst, bevor Isobutylalkohol bis zu einem Gesamtvolumen von 50 ml
zugegeben wurde. Während die Umsetzung bei 80ºC in der gleichen Weise wie
in Beispiel 5 durchgeführt wurde, wurde die Lösung des Reaktionsgemischs
die Zeit über regelmäßig durch HPLC mit umgekehrter Phase und GC-MSE1
analysiert, um den Fortgang der Umsetzung zu verfolgen. Dreißig Stunden
später hatten die Ausgangsmaterialien absolut abgenommen, aber es wurde,
auch nach weiterem Erhitzen über mehrere Stunden, wegen der Vielzahl der
Komponenten nahezu keine Veränderung beobachtet. Indem auch die
nachfolgenden Verfahren ausgeführt wurden, wurden 1,1 g 2,6-
Diisobutoxybenzoesäure (Ausbeute 63,3%) und 0,2 g 2-Chlor-6-
isobutoxybenzoesäure (Ausbeute 12,7%) erhalten.
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Als Nebenprodukt wurde 2-Isobutoxybenzoesäure (20%) erhalten.
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Die physikalischen Werte der entstandenen 2,6-Diisobutoxybenzoesäure
waren wie folgt:
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60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 10,3-9,8 (COOH), 7,3 (1H, t), 6,6 (2H, d), 3,8 (4H,
d), 2,0 (2H, m), 1,0 (12H, d), GC-MSE1: M/E 266 (M&spplus;).
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Die physikalischen Werte der 2-Chlor-6-isobutoxybenzoesäure waren wie
folgt:
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60 MHz ¹H-NMR: δCDCl3(ppm) 10,5-10,0 (COOH), 7,5-6,7 (3H, m), 3,9 (2H, d), 2,1
(1H, m), 1,1 (6H, d), GC-MSE1: M/E 228 (M&spplus;), 230 (M&spplus; +2)
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Wie vorstehend beschrieben wurde, kann gemäß der vorliegenden
Erfindung o-Alkoxybenzoesäure mit einer höheren Reinheit in einer guten
Ausbeute hergestellt werden, indem der äußerst einfachen Verfahrensweise
der Umsetzung und den Bedingungen unter Atmosphärendruck oder unter einem
schwachen Druck gefolgt wird. Somit ist die vorliegende Erfindung als ein
industriell anwendbares Verfahren in hohem Maße wertvoll. Von der durch die
vorliegende Erfindung hergestellten o-Alkoxybenzoesäure kann erwartet
werden, daß sie als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe,
Agrochemikalien, Farbstoffe, Duftstoffe und dergleichen und als eine zweite
pharmazeutische Lösung von Zahnzement sowie als Komponente von Klebemitteln
für Polymere von Nutzen ist.