DE69430077T2 - Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Retroviral-Protease hemmenden Verbindungen verwendbar sind - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Retroviral-Protease hemmenden Verbindungen verwendbar sind

Info

Publication number
DE69430077T2
DE69430077T2 DE69430077T DE69430077T DE69430077T2 DE 69430077 T2 DE69430077 T2 DE 69430077T2 DE 69430077 T DE69430077 T DE 69430077T DE 69430077 T DE69430077 T DE 69430077T DE 69430077 T2 DE69430077 T2 DE 69430077T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
alkyl
aralkyl
protected
alkenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69430077T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69430077D1 (de
Inventor
Deborah E. Bertenshaw
Gary A. Decrescenzo
John J. Freskos
Daniel P. Getman
Robert M. Heintz
Scott A. Laneman
Chin Liu
Richard A. Mueller
John S. Ng
Claire A. Przybyla
Michael L. Vazquez
Suhong Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of DE69430077D1 publication Critical patent/DE69430077D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69430077T2 publication Critical patent/DE69430077T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/26—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
    • C07C273/1827—X being H
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  • Synthese von vielen HIV Protease Inhibitoren, enthaltend ein Hydroxyethylamin oder Hydroxyethylharnstofrasoster umfassen die Aminöffnung eines chiralen Schlüssel- Zwischenprodukt-Epoxids. Die Synthese des chiralen Schlüssel-Epoxids erfordert eine Mehrstufensynthese, ausgehend von L-Phenylalanin und resultiert in einer geringen Gesamtausbeute. Die Diastereoselektivität der Reduktionsstufe des Zwischenprodukt Aminochlormethylketons ist niedrig und die Verwendung von explosivem Diazomethan verhindert eine Großherstellungsmethode zu Multikilogramm Produktionen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von retroviraler Protease Inhibitoren und insbesondere eine diastereoselektive Methode zur Bildung von chiralen Zwischenprodukten zur Herstellung von Harnstoff-haltigen Hydroxyethylamin-Protease-Inhibitoren.
    • Stand der Technik
  • Roberts et al. Science, 248, 358 (1990), Krohn et al. J. Med. Chem. 344, 3340 (1991) und Getman, et al. J. Med. Chem., 346, 288 (1993) haben zuvor berichtet über die Synthese von Protease Inhibitoren, enthaltend das Hydroxyethylamin oder Hydroxyethylharnstoffisoster, das die Öffnung eines Epoxids umfasst, das in einer Mehrstufensynthese erzeugt wird, ausgehend von einer Aminosäure. Diese Methoden enthalten außerdem Stufen, die Diazomethan enthalten und die Reduktion eines Aminochlormethylketon-Zwischenproduktes zu einem Aminoalkohol vor der Bildung des Epoxids. Die Gesamtausbeute dieser Synthesen sind gering und die Verwendung von explosivem Diazomethan verhindert außerdem, dass solche Methoden industriell brauchbar sind.
  • Tinker et al U.S. Patent No. 4,268,688 offenbart ein katalytisches Verfahren zur asymmetrischen Hydroformylierung zur Herstellung von optisch aktiven Aldehyden aus ungesättigten Olefinen. Auf ähnliche Weise offenbart Reetz et al U.S. Patent No. 4,990,669 die Bildung von optisch aktiven alpha-Aminoaldehyden durch die Reduktion von alpha- Aminocarbonsäuren oder deren Ester mit Lithiumaluminiumhydrid gefolgt durch Oxidatioin des dabei entstehenden geschützten beta-Aminoalkohols durch Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oder Chromtrioxid/Pyridin. Wahlweise können deren geschützte alpha-Aminocarbonsäuren oder Ester reduziert werden mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Bildung der geschützten Aminoaldehyde.
  • Reetz et al (Tet. Lett., 30, 5425 (1989) offenbart die Verwendung von Sulfonium- und Arsoniumyliden und deren Reaktionen von geschützten a-Aminoaldehyden unter Bildung von Aminoalkylepoxiden. Diese Methode leidet unter der Verwendung von hoch toxischen Arsoniumverbindungen oder der Verwendung der Kombination von Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid, was bei der Großherstellung extrem gefährlich ist. (Natriumhydrid und DMSO sind unverträglich: Sax, N.I., "Dangerous Properties of Industrial Materials", 6te Auflage, Van Nostrand Reinhold Co., 1984, Seite 433.) Von gefährlichen Explosionen ist berichtet worden bei der Reaktion von Natriumhydrid und überschüssigem DMSO, "Handbook of Reactive Chemical Hazards", 3te Auflage, Butterworths, 1985, Seite 295. Matteson et al Svnlett., 1991, 631 berichteten über die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu racemischen Aldehyden.
  • Synthesis, Nr. 7, Seite 575-8 (1990) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von (R)α-Hydroxy-carbonsäuren und (R)-1-Amino-2alkoholen ausgehend von (R) Cyanhydrinen auf dem Weg über die Reduktion mit LiALH&sub4;, worin jedoch der Kohlenstoff benachbart zur α-Hydroxygruppe keine Amino- oder Amino-geschützte Gruppe enthält und worin nur ein chirales Zentrum vorliegt.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Human Immunodeficiency Virus (HIV), der Verursacher von Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), encodiert drei Enzyme, einschließlich der wohl charakterisierten Proteinase, die zur Asparaginsäure-Proteinase-Familie gehört, die HIV Protease. Inhibierung dieses Enzyms wird als vielversprechender Weg zur Behandlung von AIDS betrachtet. Eine potentielle Strategie für Inhibitor Design beinhaltet die Einführung von Hydroxyethylen-Übergangsstadium- Analogen in die Inhibitoren. Inhibitoren, die das Hydroxyethylamin oder Hydroxyethylharnstoffisoster adaptieren, erwiesen sich als hoch potente Inhibitoren von HIV Proteasen. Trotz der potentiellen klinischen Wichtigkeit dieser Verbindungen, gab es bisher keine zufriedenstellenden Synthesen, die leicht und sicher gesteigert werden konnten, um große Kilogramm Mengen solcher Inhibitoren herzustellen, die für die Entwicklung und für klinische Studien erforderlich sind. Diese Erfindung stellt eine effiziente Synthese von Zwischenprodukten bereit, die leicht zugänglich ist zur Großherstellung von chiralen HIV Protease Inhibitoren auf der Basis von Hydroxyethylharnstoff.
  • Insbesondere umfaßt die Methode die Herstellung eines chiralen Diaminopropanols aus einem chiralen alpha-Aminoaldehyd auf dem Weg über ein stereospezifisches Cyanohydrin.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren, das die Herstellung von handelsüblichen Mengen der Verbindungen der Formel
  • erlaubt, die brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von HIV Protease Inhibitoren sind, worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Arylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; oder SR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
  • R³ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aminoalkyl und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Fall eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Heterocycloalkyl- oder einen Heteroarylrest bilden. Vorzugsweise bedeutet R³ Reste wie vorstehend definiert, die keine alpha- Verzweigung enthalten, z. B. wie bei einem Isopropylrest oder einem t-Butylrest. Die bevorzugten Reste sind diejenigen, die eine -CH&sub2;- Gruppe enthalten zwischen dem Stickstoff und dem verbleibenden Teil des Reste. Solche bevorzugten Gruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Benzyl, Isobutyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl und dergleichen.
  • P¹ und P² werden unabhängig voneinander ausgewählt aus Aminschutzgruppen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Arylalkyl, substituiertes Arylalkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und Silyl. Beispiele von Arylalkyl umfassen, jedoch sind nicht darauf beschränkt, Benzyl, ortho- Methylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen C&sub1;-Ca- Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkylen, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder deren Salze, wie Phosphonium- und Ammoniumsalze. Beispiele von Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthalenyl, Indanyl, Anthracenyl, Durenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl) und Phenanthrenyl, Cycloalkenylalkyl oder substituierte Cycloalkylenylalkylreste, enthaltend C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Cycfoalkyl. Geeignete Acylgruppen umfassen Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl, iso-Butoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzyl wie 2-Methylbenzoyl, 2,6-Dimethylbenzoyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl und 2,4,6-Trüsopropylbenzoyl, 1- Naphthoyl, 2-Naphthoyl, Butyryl, Acetyl, tri-Fluoracetyl, tri-Chloracetyl, Phthaloyl und dergleichen.
  • Außerdem können die P¹ und/oder P² Schutzgruppen einen heterocyclischen Ring bilden mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, beispielsweise 1,2-bis(Methylen)benzol, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und dergleichen und worin diese heterocyclischen Gruppen außerdem anhängende Aryl- und Cycloalkylringe enthalten können. Außerdem können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder tri-substituiert sein, z. B. Nitrophthalimidyl. Der Ausdruck Silyl betrifft ein Siliciumatom, das gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen.
  • Geeignete Carbamat-Schutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Methyl- und Ethylcarbamat; 9-Fluorenylmethylcarbamat; 9-(2-Sulfo)fluorenylmethylcarbamat; 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethylcarbamat; 2,7-di-t-Butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)methylcarbamat; 4-Methoxyphenacylcarbamat; 2,2,2-Trichlorethylcarbamat; 2- Trimethylsilylethylcarbamat; 2-Phenylethylcarbamat; 1-(1-Adamantyl)-1-methylethylcarbamat; 1,f- Dimethyl-2-haloethylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethylcarbamat; 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethylcarbamat; 1-(3,5-di-t-Butylphenyl)-1-methylethylcarbamat; 2-(2'- und 4'-pyridyl)ethylcarbamat; 2-(N,N-Dicyclohexylcarboxamido)ethylcarbamat; t- Butylcarbamat; 1-Adamantylcarbamat; Vinylcarbamat; Allylcarbamat; 1-Isopropylallylcarbamat; Cinnamylcarbamat; 4-Nitrocinnamylcarbamat; 8-Chinolylcarbamat; N-Hydroxypiperidinylcarbamat; Alkyldithiocarbamat; Benzylcarbamat; p-Methoxybenzylcarbamat; p-Nitrobenzylcarbamat; p-Brombenzylcarbamat; p-Chforbenzylcarbamat; 2,4-Dichlorbenzylcarbamat, 4-Methylsulfinylbenzylcarbamat; 9-Anthrylmethylcarbamat; Diphenylmethylcarbamat; 2-Methylthioethylcarbamat; 2- Methylsulfonylethylcarbamat; 2-(p-Toluolsulfonyl)ethylcarbamat; [2-(1,3-Dithianyl)methylcarbamat; 4-Methylthiophenyl-2,4-dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethylcarbamat; 2-Triphenylphosphonioisopropylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2-cyanoethylcarbamat; m-Chlor-p-acyloxybenzylcarbamat; p- (Dihydroxyboryl)benzylcarbamat; 5-Benziosoxazolylmethylcarbamat; 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethylcarbamat; m-Nitrophenylcarbamat; 3,5-Dimethoxybenzylcarbamat; o-Nitrobenzylcarbamat; 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl-carbamat; Phenyl(o-nitrophenyl)methylcarbamat; Phenothiazinyl-(10)- carbonylderivat; N'-p-Toluolsulfonylaminocarbonylderivat; N'-Phenylaminothiocarbonylderivat, t- Amylcarbamat; S-Benzylthiocarbamat; p-Cyanobenrylcarbamat; Cyclobutylcarbamat; Cyclohexylcarbamat; Cyclopentylcarbamat; Cyclopropylmethylcarbamat; p-Decyloxybenzylcarbamat; Diisopropylmethylcarbamat; 2,2-Dimethoxycarbonylvinylcarbamat; o-(N,N-Dimethylcarboxamido)- benzylcarbamat; 1,1-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarboxamido)propylcarbamat; 1,1-Dimethylpropinylcarbamat; di(2-Pyridyl)methylcarbamat; 2-Furanylmethylcarbamat; 2-lodethylcarbamat; Isobornylcarbamat; Isubutylcarbamat; lsonicotinylcarbamat; p-(p'-Methoxyphenyfazo)benzylcarbamat; 1- Methylcyclobutylcarbamat; 1-Methylcyclohexylcarbamat; 1-Methyl-1-cyclopropylmethylcarbamat; 1- Methyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethylcarbamat und 1-Methyl-1-phenylethylcarbamat. T. Greene und P. Wuts ("Protective Groups in Organic Synthesis," 2te Auflage, John Wiley & Sons, Inc. (1991)) beschreiben die Herstellung und Abspaltung solcher Carbamat-Schutzgruppen.
  • Geeignete Silyl-Schutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Trimethylsüyl, Triethylsilyl, tri-Isopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2- bis(Dimethylsilyl)benzol, 1,2-bis(Dimethylsilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl. Die Silylierung der Aminfunktionen unter Bildung von mono- oder bis-Disilylamin kann Derivate liefern des Aminoalkohols, der Aminosäure, Aminosäureester und Aminosäureamid. Im Falle von Aminosäure, Aminosäureestern und Aminosäureamiden liefert die Reduktion der Carbonylfunktion den erforderlichen mono- oder bis-Silylaminoalkohol. Die Silylierung des Aminoalkohols kann zu dem N,N,O-tri-Silyl-Derivat führen. Die Entfernung der Silylfunktion von der Silyletherfunktion erfolgt leicht durch Behandlung mit beispielsweise einem Metallhydroxid oder Ammoniumflouridreagenz entweder als eine getrennte Reaktionsstufe oder in situ während der Herstellung des Aminoaldehydreagenz. Geeignete Silylierungsmittel sind beispielsweise Trimethylsilylchlorid, tert- Butyl-dimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder deren Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Methoden zur Silylierung von Aminen und Entfernen der Silyl-Schutzgruppen sind in der Technik wohl bekannt. Methoden zur Herstellung dieser Aminderivate aus den entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind ebenfalls dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt, einschließlich der Aminosäure/Aminosäureester- oder Aminoalkoholchemie.
  • Vorzugsweise ist P¹ ausgewählt aus Aralkyl, substituiertem Aralkyl, Alkylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl, P² ist ausgewählt aus Aralkyl und substituiertem Aralkyl und R¹ ist ausgewählt aus Aralkyl und substituiertem Aralkyl. Wahlweise kann P² Wasserstoff sein, wenn P¹ Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl ist. Bevorzugtererweise ist P¹ t-Butoxycarbonyl, Phenylmethoxycarbonyl oder Benryl, P² ist Wasserstoff oder Benzyl und R¹ ist Benzyl.
  • Geschützte Amino-alpha-hydroxycyanide und Säuren der Formel
  • worin X -CN, -CH&sub2;NO&sub2; oder -COOH ist, geschützte alpha-Aminoaldehydzwischenprodukte der Formel
  • und geschützte chirale alpha-Aminoalkohole der Formel
  • worin P¹, P² und R¹ vorstehende Bedeutung haben, sind im vorliegenden ebenfalls beschrieben. Die Methode umfasst die Stufen der Bildung eines geschützten Aminoalkohols, Oxidation dieses geschützten Aminoalkohols zu einem chiralen geschützten Aminoaldehyd und diastereoselektive Bildung eines Aminocyanohydrins aus diesem Aminoaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, Reduktion des Cyanohydrins und Umsetzung desselben mit R³L, worin R³ vorstehende Bedeutung hat und L eine Abspaltgruppe ist.
  • Der Ausdruck "Aminoaldehyd", allein oder in Kombination, bedeutet einen Aminosubstituierten Alkylaldehyd, worin die Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkenyl-, Silyl-, Cycloalkylalkenylreste und dergleichen und der Aldehyd kann in alpha-Stellung zum Amin sein. Der Ausdruck "Alkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, enthaltend von 1 bis etwa 10, vorzugsweise von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Amyl, Hexyl, Octyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkenyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen und enthaltend von 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl, Allyl, 1,4- Butadienyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkyletherrest, worin der Ausdruck Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Beispiele für geeignete Alkyletherreste umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec- Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkenyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, der von etwa 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält und cyclisch ist und der mindestens eine Doppelbindung im Ring enthält, die nicht aromatisch ist. Der Ausdruck "Alkinyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Dreifachbindungen und enthaltend von 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkinylreste umfassen Ethinyl, Propinyl, (Propargyl), Butinyl und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl" bedeutet einen Cycloalkenylrest wie vorstehend definiert, der an einen Alkylrest gebunden ist, wobei der cyclische Teil von 3 bis etwa 8, vorzugsweise von 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche Cycloalkenylreste umfassen Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Dihydrophenyl und dergleichen. Der Ausdruck "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, der von etwa 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält und cyclisch ist. Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend definiert, der substituiert ist durch einen Cycloalkylrest, enthaltend von etwa 3 bis etwa 8, vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System, enthaltend einen, zwei oder drei Ringe, worin diese Ringe miteinander verbunden sein können in einer anhängenden Weise oder kondensiert sein können. Beispiele für "Aryl" umfassen Phenyl- oder Naphthylreste, wobei jeder davon gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten kann ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und dergleichen als auch p-Tolyl, 4- Methoxyphenyl, 4-(tert-Butoxy)phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aralkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend definiert, worin ein Wasserstoffatom ersetzt ist durch einen Arylrest wie vorstehend definiert, wie Benzyl, 2-Phenylethyl und dergleichen. Beispiele für substituiertes Aralkyl umfassen 3,5-Dimethoxybenzylbromid, 3,4-Dimethoxybenzylbromid, 2,4-Dimethoxybenzylbromid, 3,4,5-Trimethoxybenzylbromid, 4-Nitrobenzyliodid, 2,6-Dichlorbenrylbromid, 1,4-Bis(chlormethyl)- benzol, 1,2-Bis(brommethyl)benzol, 1,3-Bis(chlormethyl)-benzol, 4-Chlorbenrylchlorid, 3-Chlorbenzylchlorid, 1,2-Bis(chlormethyl)benzol, 6-Chlorpiperonylchlorid, 2-Chlorbenrylchlorid, 4-Chlor-2- nitrobenzylchlorid, 2-Chlor-6-fluorbenrylchlorid, 1,2-Bis(chlormethyl)-4,5-dimethylbenzol, 3,6-Bis- (chlormethyl)duren, 9,10-Bis(chlormethyl)anthracen, 2,5-Bis(chlormethyl)-p-xylol, 2,5-Bis(chlormethyl)-1,4-dimethoxybenzol, 2,4-Bis(chlormethyl)anisol, 4,6-(Dichlormethyl)-m-xylol, 2,4-Bis(chlormethyl)mesitylen, 4-(Brommethyl)-3,5-dichlorbenzophenon, n-(alpha-Chlor-o-tolyl)-benzylaminhydrochlorid, 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid, 2-Chlor-4-chlormethyltoluol, 3,4-Dichlorbenzylbromid, 6-Chlor-8-chlormethylbenzo-1,3-dioxyn, 4-(2,6-Dichlorbenrylsulphonyl)benzylbromid, 5-(4-Chlormethylphenyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-(3-Chlormethylphenyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2,4- oxadiazol, 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid, Di(chlormethyl)toluol, 4-Chlor-3-nitrobenzylchlorid, 1- (Dimethylchlorsilyl)-2-(p,m-chlormethylphenyl)ethan, 1-(Dimethylchlorsilyl)-2-(p,m-chlormethylphenyl)ethan, 3-Chlor-4-methoxybenzylchlorid, 2,6-Bis(chlormethyl)-4-methylphenol, 2,6-Bis(chlormethyl)-p-tolylacetat, 4-Brombenzylbromid, p-Brombenzoylbromid, alpha, alpha'-Dibrom-m-xylol, 3- Brombenzylbromid, 2-Brombenzylbromid, 1,8-Bis(brommethyl)naphthalin, o-Xylylendibromid, p- Xylylendibromid, 2,2'-Bis(brommethyl)-1,1'-biphenyl, alpha,alpha'-Dibrom-2,5-dimethoxy-p-xylol, Benrylchlorid, Benzylbromid, 4,5-Bis(brommethyl)phenanthren, 3-(Brommethyl)benzyltriphenylphosphoniumbromid, 4-(Brommethyl)benzyltriphenylphosphoniumbromid, 2-(Brommethyl)benzyltriphenylphosphoniumbromid, 1-(2-Bromethyl)-2-(brommethyl)-4-nitrobenzol, 2-Brom-5-fluorbenzylbromid, 2,6-Bis(brommethyl)-fluorbenzol, o-Brommethylbenzoylbromid, p-Brommethylbenzoylbromid, 1-Brom-2-(brommethyl)naphthalin, 2-Brom-5-methoxybenzylbromid, 2,4-Dichlorbenzylchlorid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 2,6-Dichlorbenrylchlorid, 2,3-Dichlorbenrylchlorid, 2,5-Dichlorbenzylchlorid, Methyldichlorsilyl(chlormethylphenyl)ethan, 3,5-Dichlorbenzylchlorid, 3,5-Dibrom-2- hydroxybenzylbromid, 3,5-Dibrombenzylbromid, p-(Chlormethyl)phenyltrichlorsilan, 1-Trichlorsilyl-2- (p,m-chlormethylphenyl)ethan, 1,2,4,5-Tetrakis(brommethyl)benzol. Der Ausdruck Aralkoxycarbonyl bedeutet eine Aralkylgruppe, die an ein Carbonyl angelagert ist. Carbobenzoxy ist ein Beispiel von Aralkoxycarbonyl. Der Ausdruck "heterocyclisches Ringsystem" bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocycle, der ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Silicium und Schwefel, der gegebenenfalls substituiert ist an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo und dergleichen, und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d. h. -NH-) durch Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d. h. =N-) durch Oxido und der gebunden ist über ein Kohlenstoffatom. Der Heteroarylteil einer Heteroaroyl-, Heteroaryloxycarbonyl- oder einer Heteroaralkoxycarbonylgruppe oder dergleichen ist ein aromatischer monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocycle, der die Heteroatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist wie vorstehend definiert mit Bezug auf die Definition von Aryl. Beispiele für solche heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Phthalimid, Succinimid, Maleimid und dergleichen. Ebenfalls umfasst sind Heterocycle, die zwei Siliciumatome enthalten, die gleichzeitig an das Stickstoffatom gebunden sind und durch ein Kohlenstoffatom verbunden sind. Der Ausdruck "Alkylamino" allein oder in Kombination bedeutet eine Amino-substituierte Alkylgruppe, worin die Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder 10d. Der Ausdruck Dihaloalkyl bedeutet zwei Halogenatome, gleich oder verschieden, die am gleichen Kohlenstoffatom substituiert sind. Der Ausdruck "Oxidationsmittel" umfasst ein einziges Mittel oder ein Gemisch von Oxidationsreagenzien. Beispiele von Gemischen von Oxidationsreagenzien umfassen Schwefeltrioxid-Pyridin/Dimethylsulfoxid, Oxalalchlorid/Dimethylsulfoxid, Acetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Acetylanhydrid/Dimethylsulfoxid, Trifluoracetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Toluolsulfonylbromid/Dimethylsulfoxid, Phosphorpentachlorid/Dimethylsulfoxid und Isobutylchlorformiat/Dimethylsulfoxid.
  • Ein allgemeines Schema zur Herstellung von Aminoepoxiden, die sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von HIV Protease Inhibitoren eignen, wird in nachstehendem Schema I gezeigt. Schema I
  • Das ökonomische und sichere Großverfahren zur Herstellung von Protease Inhibitoren der vorliegenden Erfindung kann wahlweise Aminosäuren oder Aminoalkohole verwenden zur Bildung von N,N-geschützem alpha Aminoalkohol der Formel
  • worin P¹, P² und R³ vorstehende Bedeutung haben.
  • Egal ob die Verbindungen der Formel II aus Aminosäuren oder Aminoalkoholen hergestellt werden, haben solche Verbindungen das Amin geschützt durch Gruppen P¹ und P² wie vorstehend identifiziert. Das Stickstoffatom kann alkyliert sein wie durch die Zugabe von geeigneten Alkylierungsmitteln in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Verschiedene Basen, die bei der Alkylierung verwendet werden, umfassen Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cesiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder Calciumoxid oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, Dimethylaminopyridin und Azabicyclononan. Die Reaktionen können homogen oder heterogen sein. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und protische Lösungsmittel oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran und dergleichen mit oder ohne zugesetztem Wasser. Dipolare aprotische Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden mit oder ohne zugesetzten protischen Lösungsmitteln einschließlich Wasser. Beispiele für dipolare aprotische Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylharnstoff und dessen cyclisches Analog, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan, Nitromethan und dergleichen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa -20ºC und 100ºC liegen, mit bevorzugter Temperatur von etwa 25-85ºC. Die Reaktion kann erfolgen unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon oder normaler oder trockener Luft, unter atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Reaktionsgefäß unter positivem Druck. Die am meisten bevorzugten Alkylierungsmittel sind Benzylbromid oder Benzylchlorid oder monosubstituierte Aralkylhalogenide oder polysubstituierte Aralkylhalogenide. Sulfat- oder Sulfonatester sind ebenfalls geeignete Reagenzien, um die entsprechenden Benzylanaloge zu liefern und sie können zuvor hergestellt werden aus dem entsprechenden Benzylalkohol oder hergestellt werden in situ durch dem Fachmann wohl bekannte Methoden. Trityl, Benzhydryl, substituierte Trityl- und substituierte Benzhydrylgruppen können unabhängig voneinander ebenso wirksame Aminschutzgruppen sein [P¹, P²] als auch Allyl und substituierte Allylgruppen. Deren Halogenidderivate können ebenfalls aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden durch dem Fachmann bekannte Methoden, wie Behandlung mit Thionylchlorid oder Bromid oder mit Phosphor tri- oder Pentachlorid, Bromid oder lodid oder den entsprechenden Phosphoryltrihalogeniden. Beispiele von Gruppen, die am Arylring substituiert sein können, umfassen Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen und Alkylen, Amino, Mono- und Dialkylamino und Acylamino, Acyl und Wasser solubilisierende Gruppen wie Phosphoniumsalze und Ammoniumsalze. Der Arylring kann stammen beispielsweise von Benzol, Naphthalin, Indan, Anthracen, 9-(9-Phenylfluorenyl, Duren, Phenantren und dergleichen. Außerdem können 1,2-Bis (substituierte alkylen)arylhalogenide oder Sulfonatester verwendet werden unter Bildung eines Stickstoffhaltigen Aryls oder nicht aromatischen heterocyclischen Derivates [mit P¹ und P²] oder bis-Heterocyclen. Cycloalkylenalkyl oder substituierte Cycloalkylenreste enthaltend 6-10 Kohlenstoffatome und Alkylenreste stellen eine weitere akzeptable Klasse von Substituenten am Stickstoff dar, hergestellt wie vorstehend beschrieben, einschließlich beispielsweise Cyclohexylenmethylen.
  • Verbindungen der Formel II können außerdem hergestellt werden durch reduktive Alkylierung durch beispielsweise Verbindungen und Zwischenprodukte, die sich gebildet haben aus der Addition eines Aldehyds mit dem Amin und einem Reduktionsmittel, Reduktion einer Schiff'schen Base, Carbinolamin oder Enamin oder Reduktion eines acylierten Aminderivates. Reduktionsmittel umfassen Metalle [Platin, Palladium, Palladiumhydroxid, Palladium auf Kohle, Platinoxid, Rhodium und dergleichen] mit Wasserstoffgas oder Wasserstoffiransfermolekülen wie Cyclohexen oder Cyclohexadien oder Hydridmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium tri-tert-butoxyaluminiumhydcid.
  • Additive wie Natrium- oder Kaliumbromid, Natrium- oder Kaliumiodid können die Geschwindigkeit der Aminalkylierung katalysieren oder beschleunigen, insbesondere wenn Benzylchlorid als das Stickstoffalkylierungsmittel verwendet wurde.
  • Phasentransferkatalyse, worin das zu schützende Amin und das Stickstoffalkylierungsmittel umgesetzt werden mit Base in einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Phasentransferreagenz, Katalysators oder Promoters. Das Gemisch kann bestehen beispielsweise aus Toluol, Benzol, Ethylendichlorid, Cyclohexan, Methylenchlorid und dergleichen mit Wasser oder einer wässrigen Lösung eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie THF. Beispiele von Phasentransferkatalysatoren oder -reagenzien umfassen Tetrabutylammoniumchlorid oder -iodid oder -bromid, Tetrabutylammoniumhydroxid, tri-Butyloctylammoniumchlorid, Dodecyltrihexylammoniumhydroxid, Methyltrihexylammoniumchlorid und dergleichen.
  • Eine bevorzugte Methode zur Bildung von substituierten Aminen umfasst die wässrige Zugabe von etwa 3 Mol eines organischen Halogenids zur Aminosäure oder etwa 2 Mol zum Aminoalkohol. In einer bevorzugteren Methode zur Bildung eines geschützten Aminoalkohols werden etwa 2 Mol Benzylhalogenid in einer basischen wässrigen Lösung verwendet. In einer noch bevorzugteren Methode erfolgt die Alkylierung bei 50ºC bis 80ºC mit Kaliumcarbonat in Wasser, Ethanol/Wasser oder denaturiertem Ethanol/Wasser. In einer bevorzugteren Methode zur Bildung eines geschützten Aminosäureesters, werden etwa 3 Mol Benzylhalogenid einer Lösung zugesetzt, die die Aminosäure enthält.
  • Der geschützte Aminosäureester wird außerdem reduziert zum geschützten Aminoalkohol in einem organischen Lösungsmittel. Bevorzugte Reduktionsmittel umfassen Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Bor, Lithium tri-tert-butoxyaluminiumhydrid, Bor THF-Komplex. Am meisten bevorzugt ist das Reduktionsmittel Diisobutylaluminiumhydrid (DiBal-H) in Toluol. Diese Reduktionsbedingungen liefern eine Alternative zu einer Lithiumaluminiumhydridreduktion.
  • Reinigung durch Chromatographie ist möglich. Bei der bevorzugten Reinigungsmethode kann der alpha-Aminoalkohol gereinigt werden durch eine Säureabschreckung der Reaktion wie mit Salzsäure und das dabei entstehende Salz kann abfiltriert werden als ein Feststoff und der Aminoalkohol kann freigesetzt werden wie durch Säure/Base Extraktion.
  • Der geschützte alpha-Aminoalkohol wird oxidiert unter Bildung eines chiralen Aminoaldehyds der Formel
  • Brauchbare Oxidationsreagenzien umfassen beispielsweise Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex und DMSO, Oxalylchlorid und DMSO, Acetylchlorid oder Anhydrid und DMSO, Trifluoracetylchlorid oder Anhydrid und DMSO, Methansulfonylchlorid und DMSO oder Tetrahydrothiphen-S-oxid, Toluolsulfonylbromid und DMSO, Trifluormethansulfonylanhydrid (triflic Anhydrid) und DMSO, Phosphorpentachlorid und DMSO, Dimethylphosphorylchlorid und DMSO und Isobutylchlorformiat und DMSO. Die Oxidationsbedingungen, wie durch Reetz et al [Angew. Chem., 99, Seite 1186, (1987)], Anaew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, Seite 1141, 1987) berichtet, verwendeten Oxalylchlorid und DMSO bei -78ºC.
  • Die in dieser Erfindung beschriebene bevorzugte Oxidation ist Schwefeltrioxidpyridinkomplex, Triethylamin und DMSO bei Raumtemperatur. Dieses System liefert ausgezeichnete Ausbeuten des gewünschten chiralen geschützten Aminoaldehyds, das verwendbar ist ohne die Notwendigkeit gereinigt zu werden, d. h. die Notwendigkeit Kilogramme von Zwischenprodukten zu reinigen wird vermieden und Großherstellungen werden weniger gefährlich gemacht. Reaktion bei Raumtemperatur vermeidet ebenfalls die Notwendigkeit der Anwendung von Niedrigtemperatur-Reaktoren, was das Verfahren geeigneter für kommerzielle Herstellung macht.
  • Die Reaktion kann erfolgen unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon, oder normaler oder trockener Luft, unter Atmosphärendruck oder einem versiegelten Reaktionsgefäß unter positivem Druck. Bevorzugt ist eine Stickstoffatmosphäre. Alternative Aminbasen umfassen beispielsweise tri-Butylamin, tri-Isopropylamin, N-Methylpiperidin, N- Methylmorpholin, Azabicyclononan, Diisopropylethylamin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, N,N- Dimethylaminopyridin oder Gemische dieser Basen. Triethylamin ist eine bevorzugte Base. Alternativen zu reinem DMSO als Lösungsmittel umfassen Gemische von DMSO mit nicht protischen oder halogenierten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Ethylendichlorid und dergleichen. Dipolare aprotische Co-Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylharnstoff und deren cyclische Analogen, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan und dergleichen. Ebenso wie N,N- Dibenzylphenylalaninol als Aldehydvorläufer, können die Phenylalaninolderivate wie vorstehend diskutiert verwendet werden, um die entsprechenden N-monosubstituierten [entweder P¹ oder P² = H] oder N,N-disubstituierten Aldehyde verwendet werden.
  • Außerdem kann die Reduktion eines Amid- oder Esterderivates des entsprechenden Alkyl-, Benzyl- oder Cycloalkenylstickstoff-geschützten Phenylalanins, substituierten Phenylalanins oder Cycloalkylanalog von Phenylderivaten erfolgen, um eine Verbindung der Formel III zu liefern. Hydridtransfer ist eine zusätzliche Methode der Aldehydsynthese unter Bedingungen, bei denen Aldehydkondensationen vermieden werden, cf, Oppenauer Oxidation.
  • Die Aldehyde dieses Verfahrens können außerdem hergestellt werden durch Methoden der Reduktion von geschützten Phenylalanin oder Phenylalaninanalogen oder deren Amid- oder Esterderivaten durch beispielsweise Natriumamalgam mit HCl in Ethanol oder Lithium oder Natrium oder Kalium oder Calcium in Ammoniak. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa -20ºC und etwa 45ºC liegen und vorzugsweise zwischen etwa 5ºC und etwa 25ºC. Zwei zusätzliche Methoden, um das Stickstoffgeschütze Aldehyd zu erhalten, umfassen die Oxidation des entsprechenden Alkohols mit Bleichmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge an 2,2,6,6- Tetramethyl-1-pyridyloxy freiem Radikal. In einer zweiten Methode erfolgt die Oxidation des Alkohols zum Aldehyd durch eine katalytische Menge an Tetrapropylammoniumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholin-N-oxid.
  • Wahlweise kann ein Säurechloridderivat eines geschützten Phenylalanins oder Phenylalaninderivates wie vorstehend beschrieben reduziert werden mit Wasserstoff oder einem Katalysator wie Pd auf Bariumcarbonat oder Bariumsulfat mit oder ohne einem zusätzlichen Katalysator-Moderierungsmittel wie Schwefel oder Thiol (Rosenmund Reduktion).
  • Der geschützte Aminoaldehyd der Formel III wird dann umgesetzt mit einem Cyanidsalz wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid unter Bildung eines chiralen Cyanohydrins der Formel (IV)
  • Vorzugsweise wird ein Reaktionsgeschwindigkeitsbeschleuniger wie Natriumbisulfit verwendet, um die Geschwindigkeit der Cyanohydrinbildung zu erhöhen. Wahlweise kann Trimethylsilylnitril verwendet werden, unter Bildung eines Trimethylsilyloxycyano-Zwischenproduktes, das leicht zum Cyanohydrin hydrolisiert werden kann.
  • Die Reaktion kann erfolgen bei Temperaturen zwischen etwa -5ºC und 5ºC, jedoch vorzugsweise zwischen etwa 0ºC und 5ºC. Die gewünschten Cyanohydrine bilden sich bei Verwendung von Natriumcyanid und Natriumbisulfit diastereoselektiv in Mengenverhältnissen von mindestens etwa einem 88 : 12 Verhältnis (S : R). Das Produkt kann gereinigt werden durch Chromatographie unter Bildung des diastereomer und enantiomer reinen Produktes.
  • Die Cyanogruppe kann reduziert werden zum Amin der Formel V
  • Die Reduktion kann erfolgen durch Verwendung einer Vielzahl an Reduktionsreagenzien wie Hydridtransfer, Metallreduktionen und katalytische Hydrierung, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Beispiele an Hydridreagenzien mit und ohne Schwermetall(e) oder Schwermetallsalze als Begleitreagenzien umfassen beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithium tri-tert-Butoxyaluminiumhydrid, Lithium-trimethoxyaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran (oder Boran), Boran/THF, Boran/Dimethylsulfid, Boran/Pyridin, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid/Cobaltsalze, Natriumborhydrid/Raney-Nickel, Natriumborhydrid/Essigsäure und dergleichen. Lösungsmittel für die Reaktion umfassen für die reaktiveren Hydride THF, Diethylether, Dimethoxyethan, Diglym, Toluol, Heptan, Cyclohexan, Methyl tert-Butylether und dergleichen. Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische für die Reduktionen unter Anwendung von Reagenzien wie Natriumborhydrid zusätzlich zu den nicht protischen oben aufgelisteten Lösungsmitteln können enthalten Ethanol, n-Butanol, tert-Butylalkohol, Ethylenglycol und dergleichen. Metallreduktionen umfassen beispielsweise Natrium und Ethanol. Reaktionstemperaturen können schwanken zwischen Rückfluß des Lösungsmittels und -20ºC. Eine inerte Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon wird gewöhnlich bevorzugt, insbesondere wo die Möglichkeit von entflammbarem Gas oder Lösungsmittelproduktion/Evolution möglich ist. Katalytische Hydrierung (Metallkatalysator plus Wasserstoffgas) kann erfolgen in den gleichen Lösungsmitteln wie vorstehend mit Metallen oder Metallsalzen wie Nickel, Palladiumchlorid, Platin, Rhodium, Platinoxid oder Palladium auf Kohle oder anderen dem Fachmann bekannten Katalysatoren. Diese Katalysatoren können außerdem modifiziert sein mit beispielsweise Phosphinliganden, Schwefel oder Schwefelhaltigen Verbindungen oder Aminen wie Chinolin. Hydrierungen können erfolgen bei Atmosphärendruck oder bei erhöhten Drücken bis etwa 1500 psi bei Temperaturen zwischen 0ºC bis etwa 250ºC. Das am meisten bevorzugte Reduktionsmittel ist Diboran·Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Stickstoff und atmosphärischem Druck.
  • Das Amin der Formel V kann dann umgesetzt werden mit R³L, worin L eine Abspaltgruppe ist ausgewählt aus Halogen, Tosylat und dergleichen und R³ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aralkyl und Heteroaralkyl bedeutet. Wahlweise kann die primäre Aminogruppe der Formel V reduktiv alkyliert werden mit einem Aldehyd, um die R³ Gruppe einzuführen. Beispielsweise, wenn R³ eine Isobutylgruppe ist, ergibt die Behandlung von Formel V mit Isobutyraldehyd unter reduktiven Aminierungsbedingungen die gewünschte Formel I. Ähnlicherweise, wenn R³ eine Isoamylgruppe ist ergibt die Behandlung der Formel V mit lsovaleraldehyd unter reduktiven Aminierungsbedingungen die gewünschte Formel 1. Andere Aldehyde können verwendet werden, um verschiedene R³ Gruppen einzuführen. Reduktive Aminierung kann erfolgen unter Verwendung einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Beispielsweise kann die reduktive Aminierung der Formel V mit einem Aldehyd mit einem Reduktionsmittel erfolgen wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen. Wahlweise kann die reduktive Aminierung erfolgen unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin, Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle oder verschiedenen anderen Metallkatalysatoren, die dem Fachmann wohl bekannt sind in einem geeigneten Lösungsmittel wie Mehtanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol und dergleichen.
  • Wahlweise kann das Amin der Formel I hergestellt werden durch Reduktion der geschützten Aminosäure der Formel
  • (im Handel erhältlich von Nippon Kayaku, Japan) zum entsprechenden Alkohol der Formel
  • Die Reduktion kann erfolgen unter Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsreagenzien und Bedingungen. Ein bevorzugtes Reaktionsreagenz ist Diboran Tetrahydrofuran. Der Alkohol wird dann umgewandelt in eine Abspaltgruppe (L') durch Tosylierung, Mesylierung oder Umwandlung in eine Halogengruppe wie Chlor oder Brom:
  • Schließlich wird die Abspaltgruppe (L') umgesetzt mit R³NH&sub2; wie vorstehend beschrieben unter Bildung von Aminoalkohol der Formel I. Wahlweise kann die Basenbehandlung des Alkohols in der Bildung des Aminoepoxids der Formel IV resultieren.
  • Die vorstehende Herstellung des Aminoalkohols von Formel I ist anwendbar auf Gemische von optischen Isomeren als auch auf gespaltene Verbindungen. Wenn ein bestimmtes optisches Isomer gewünscht wird, kann es ausgewählt sein durch die Wahl des Ausgangsmaterials, z. B. L- Phenylalanin, D-Phenylalanin, L-Phenylalaninol, D-Phenylalaninol, D-Hexahydrophenylalaninol und dergleichen oder Spaltung kann erfolgen beim Zwischenprodukt oder bei den Endstufen. Chirale Hilfsstoffe wie ein oder zwei Äquivalente Kamphersulfonsäure, Zitronensäure, Kamphersäure, 2- Methoxyphenylessigsäure und dergleichen können verwendet werden zur Bildung von Salzen, Estern oder Amiden der erfindungsgemäßen Verbindung. Diese Verbindungen oder Derivate können kristallisiert oder chromatographisch getrennt werden unter Anwendung von entweder einer chiralen oder achiralen Säule wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind.
  • Ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, dass Materialien durch die vorstehenden Stufen mitgeführt werden können ohne Reinigung der Zwischenprodukte. Wenn jedoch Reinigung erwünscht ist, können die beschriebenen Zwischenprodukte hergestellt und in einem reinen Zustand gelagert werden.
  • Die hier beschriebene praktische und effiziente Synthese ist erfolgreich hochgefahren worden, um große Mengen an Zwischenprodukten für die Herstellung von HIV Protease Inhibitoren herzustellen. Es bietet verschiedene Vorteile für Multikilogramm Herstellung: (1) Es erfordert nicht die Verwendung von gefährlichen Reagenzien wie Diazomethan, (2) es erfordert keine Reinigung durch Chromatographie, (3) es ist kurz und effizient, (4) es verwendet preiswerte und leicht verfügbare im Handel erhältliche Reagenzien, (5) es produziert enantiomer reine alpha-Aminoepoxide. Insbesondere produziert das erfindungsgemäße Verfahren enantiomer reines Epoxid wie es für die Herstellung von enantiomer reinem Zwischenprodukt für die weitere Synthese von HIV Protease Inhibitoren erforderlich ist.
  • Das nachstehende Schema II erläutert die beanspruchte Methode einschließlich der Herstellung einer Aminopropylharnstoffverbindung (9) unter Verwendung der Aminoalkohole wie sie gemäß dem beanspruchten Verfahren hergestellt werden. Schema II
  • In Schema II wurde ein gemischtes geschütztes Amin von Phenylalaninal, worin BOC t- Butoxycarbonyl und Bn Benzyl ist, umgesetzt mit Kaliumcyanid unter Bildung des gewünschten stereoisomeren Cyanohydrin (12) in hohen Ausbeuten. Außerdem besitzt dieses Verfahren zusätzlich zur Stereospezifität der Cyanohydrinreaktion den zusätzlichen Vorteil, einfacher und preiswerter zu sein, weil die Temperatur der Reaktion nicht unter -5ºC sein muß.
  • Der Aminoharnstoff (9) wurde außerdem hergestellt unter Anwendung des in nachstehendem Schema III offenbarten Verfahrens. Schema III
  • Das Verfahren in Schema III erfordert nur eine Schutzgruppe, BOC, für das Amin der Hydroxyaminoessigsäure. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, dass es die gewünschte Stereochemie des Benryls und der Hydroxygruppen aufweist, wie sie im Ausgangsmaterial vorhanden ist. Somit muß die Chiralität nicht eingeführt werden mit dem daraus resultierenden Materialverlust aufgrund der Herstellung von Diastereomeren.
    • BEISPIEL 1 β-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol METHODE 1: Stufe 1: Benzylierung von L-Phenylalanin
  • Eine Lösung von L-Phenylalanin (50,0 g, 0,302 Mol), Natriumhydroxid (24,2 g, 0,605 Mol) und Kaliumcarbonat (83,6 g, 0,605 Mol) in Wasser (500 ml) wurde auf 97ºC erhitzt. Benzylbromid (108,5 ml, 0,605 Mol) wurde dann langsam zugesetzt (Zugabezeit 25 Minuten). Das Gemisch wurde bei 97ºC 30 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und extrahiert mit Toluol (2 · 250 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Indentität des Produktes wurde wie folgt bestätigt. Analytische TLC (10% Ethylacetat/Hexan, Silicagel) zeigte, dass die Hauptkomponente bei einem Rf Wert = 0,32 die gewünschte tribenzylierte Verbindung, N,N-Bis(phenylmethyl)-L-phenylalaninphenylmethylester war. Diese Verbindung kann gereinigt werden durch Säulenchromatographie (Silicagel, 15% Ethylacetat/Hexane). Gewöhnlich ist das Produkt rein genug, um direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet zu werden. ¹H NMR Spektrum stimmte mit der veröffentlichten Literatur überein. ¹H NMR (CDCL&sub3;) δ, 3,00 und 3,14 (ABX-System, 2H, JAB = 14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz und JBX = 5,9 Hz), 3,54 und 3,92 (AB-System, 4 H, JAB = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 5,11 und 5,23 (AB-System, 2H, JAB = 12,3 Hz) und 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-1).
    • Stufe 2: βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol aus der DIBAL Reduktion von N,N- Bis(phenylmethyl)-L-phenylalaninphenylmethylester
  • Der benzylierte Phenylalaninphenylmethylester (0,302 Mol) aus der vorstehenden Reaktion wurde gelöst in Toluol (750 ml) und auf -55ºC gekühlt. Eine 1,5 M Lösung von DIBAL in Toluol (443,9 ml, 0,666 Mol) wurde zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur zwischen -55 und -50ºC zu halten (Zugabezeit 1 Stunde). Das Gemisch wurde 20 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann abgeschreckt auf -55ºC durch die langsame Zugabe von Methanol (37 ml). Die kalte Lösung wurde dann in kalte (5ºC) 1,5 N HCl Lösung (1,8 I) gegossen. Der ausgefallene Feststoff (etwa 138 g) wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das feste Material wurde suspendiert in einem Gemisch aus Toluol (400 ml) und Wasser (100 ml). Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt und behandelt mit 2,5 N NaOH (186 ml) und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis der Feststoff gelöst war. Die Toluolschicht wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt auf ein Volumen von 75 ml (89 g). Ethylacetat (25 ml) und Hexan (25 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt, worauf das gewünschte Alkoholprodukt zu kristallisieren begann. Nach 30 Minuten wurden weitere 50 ml Hexan zugesetzt, um weitere Kristallisation zu fördern. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Hexan gewaschen unter Bildung von 34,9 g einer ersten Ausbeute des Produktes. Eine zweite Ausbeute des Produktes (5,6 g) wurde isoliert durch nochmaliges Filtrieren der Mutterflüssigkeit. Die beiden Ausbeuten wurden vereinigt und umkristallisiert aus Ethylacetat (20 ml) und Hexan (30 ml) unter Bildung von 40 g βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]- benzolpropanol, 40% Ausbeute aus L-Phenylalanin. Weitere 7 g (7%) des Produktes können erhalten werden durch Umkristallisation der eingeengten Mutterflüssigkeit. TLC des Produktes Rf = 0,23 (10% Ethylacetat/Hexan, Silicagel); ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,44 (m, 1 H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 und 3,92 (AB-System, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1 H) und 7,23 (m, 15H); [α]D25 +42,4 (c 1,45, CH&sub2;Cl&sub2;); DSC 77,67ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;ON: C, 83,34; H, 7,60; N, 4,23. Gefunden: C, 83,43; H, 7,59; N, 4,22. HPLC an chiraler stationärer Phase: Cyclobond I SP Säule (250 · 4,6 mm LD.), mobile Phase: Methanol/Triethylammoniumacetatpuffer pH 4,2 (58 : 42, V/V), Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min., Detektion mit Detektor bei 230 nm und einer Temperatur von 0ºC. Retentionszeit: 11,25 Minuten, Retentionszeit des gewünschten Produktenantiomers: 12,5 Minuten.
    • METHODE 2: Herstellung von βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol aus der N,N-Dibenzylierung von L- Phenylalaninol:
  • L-Phenylalaninol (176,6 g, 1,168 Mol) wurde einer gerührten Lösung von Kaliumcarbonat (484,6 g, 3,506 Mol) in 710 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 65ºC unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Eine Lösung von Benzylbromid (400 g, 2,339 Mol) in 3A Ethanol (305 ml) wurde bei einer Geschwindigkeit zugesetzt, um die Temperatur zwischen 60 und 68ºC zu halten. Die biphasische Lösung wurde bei 65ºC 55 Minuten lang gerührt und dann unter heftigem Rühren auf 10ºC abgekühlt. Das ölige Produkt erstarrte zu schmalen Granulaten. Das Produkt wurde verdünnt mit 2,0 l Leitungswasser und 5 Minuten lang gerührt, um die anorganischen Nebenprodukte zu lösen. Das Produkt wurde isoliert durch Filtration unter vermindertem Druck und gewaschen mit Wasser bis zu einem pH Wert von 7. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Nacht luftgetrocknet unter Bildung eines halb-trockenen Feststoffes (407 g), der umkristallisiert wurde aus 1,1 l Ethylacetat/Heptan (Volumen 1 : 10). Das Produkt wurde isoliert durch Filtration (bei -8ºC), gewaschen mit 1,6 l kaltem (-10ºC) Ethylacetat/Heptan (Volumen 1 : 10) und luftgetrocknet unter Bildung von 339 g (88% Ausbeute) βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, Schmelzpunkt 71,5-73,0ºC. Weiteres Produkt kann erhalten werden aus der Mutterflüssigkeit falls notwendig. Die anderen analytischen Kennzeichnungen waren identisch mit der Verbindung, wie sie hergestellt wurde, wie in Methode 1 beschrieben.
    • BEISPIEL 2 αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd METHODE 1:
  • βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol (200 g, 0,604 Mol) wurde gelöst in Triethylamin (300 ml, 2,15 Mol). Das Gemisch wurde auf 12ºC gekühlt und eine Lösung von Schwefeltrioxid/Pyridinkomplex (380 g, 2,39 Mol) in DMSO (1,6 l) wurde zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur zwischen 8 und 17ºC zu halten (Zugabezeit 1,0 Stunden). Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang gerührt, worauf die Reaktion vollständig war, was durch TLC Analyse angezeigt wurde (33% Ethylacetat/Hexan, Silicagel). Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser gekühlt und abgeschreckt mit 1,6 l kaltem Wasser (10-15ºC) binnen 45 Minuten. Die dabei entstehende Lösung wurde extrahiert mit Ethylacetat (2,0 I), gewaschen mit 5% Zitronensäure (2,0 I) und Kochsalzlösung (2,2 l), getrocknet über MgSO&sub4; (280 g) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt auf einem Rotationsverdampfer bei 35-40ºC und dann getrocknet unter Vakuum unter Bildung von 198,8 g αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd als ein blaß gelbes Öl (99,9%). Das erhaltene Rohprodukt war rein genug, um direkt in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet zu werden. Die analytischen Daten der Verbindung stimmten mit der veröffentlichten Literatur überein [a]D25 = -92,9º (c 1,87, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 MHz, CDC&sub3; δ, 2,94 und 3,15 (ABX-System, 2H, JAe = 13,9 Hz, JAX = 7,3 Hz und JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 und 3,82 (AB-System, 4H, JAB = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15 H) und 9,72 (s, 1H); HRMS berechnet für (M+1) C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;NO 330,450, gefunden: 330,1836. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ON: C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Gefunden: C, 83,64; H, 7,42; N, 4,19. HPLC an chiraler stationärer Phase: (S,S) Pirkle-Whelk-O 1 Säule (250 · 4,6 mm LD.), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5 : 0,5, V/V), Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min., Detektion mit UV Detektor bei 210 nm. Retentionszeit des gewünschten S-Isomers: 8,75 min., Retentionszeit des R-Enantiomers 10,62 min.
    • METHODE 2:
  • Eine Lösung Oxalylchlorid (8,4 ml, 0,096 Mol) in Dichlormethan (240 ml) wurde gekühlt auf -74ºC. Eine Lösung von DMSO (12,0 ml, 0,155 Mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde dann langsam bei einer Geschwindigkeit zugesetzt, um die Temperatur bei -74ºC zu halten (Zugabezeit etwa 1,25 Stunden). Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt gefolgt durch Zugabe einer Lösung von αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol (0,074 Mol) in 100 ml Dichlormethan (Zugabezeit etwa 20 Minuten, Temperatur -75ºC bis -68ºC). Die Lösung wurde gerührt bei -78ºC 35 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre. Triethylamin (41,2 ml, 0,295 Mol) wurde dann binnen 10 Minuten zugesetzt (Temperatur -78º bis -68ºC) worauf das Ammoniumsalz ausfiel. Das kalte Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurde Wasser (225 ml) zugesetzt. Die Dichlormethanschicht wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde verdünnt mit Ethylacetat und Hexan und dann filtriert, um weiteres Ammoniumsalz zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt unter Bildung von αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd. Das Aldehyd wurde zur nächsten Stufe ohne Reinigung weitergetragen.
    • METHODE 3:
  • Einem Gemisch aus 1,0 g (3,0 mMol) αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, 0,531 g (4,53 mMol) N-Methylmorpholin, 2,27 g Molekularsiebe (4A) und 9,1 ml Acetonitril wurden 53 mg (0,15 mMol) Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde suspendiert in 15 ml Ethylacetat, filtriert durch ein Silicagelpolster. Das Filtrat wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung eines Produktes, das etwa 50% αS- [Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd als ein blaß gelbes Öl enthielt.
    • METHODE 4:
  • Einer Lösung von 1,0 g (3,02 mMol) αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol in 9,0 ml Toluol wurden 4,69 mg (0,03 mMol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal (TEMPO), 0,32 g (3,11 mMol) Natriumbromid, 9,0 ml Ethylacetat und 1,5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und eine wässrige Lösung von 2,87 ml 5% Haushaltsbleichmittel, enthaltend 0,735 g (8,75 mMol) Natriumbicarbonat und 8,53 ml Wasser wurden langsam binnen 25 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 60 Minuten lang gerührt. Zwei weitere Zugaben (1,44 ml jeweils) Bleichmittel wurden zugesetzt, gefolgt durch 10 minütiges Rühren. Man ließ die beiden Phasen sich abtrennen. Die wässrige Schicht wurde zweimal extrahiert mit 20 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit 4,0 ml einer Lösung, enthaltend 25 mg Kaliumiodid und Wasser (4,0 ml), 20 ml 10% wässrige Natriumthiosulfatlösung und dann Kochsalzlösung. Die organische Lösung wurde getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,34 g eines rohen Öles, enthaltend eine geringe Menge des gewünschten Produktaldehyds αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd.
    • METHODE 5:
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 (Methode 1) beschrieben, außer dass 3,0 Äquivalente Schwefeltrioxidpyridinkomplex verwendet wurde, wurde αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd isoliert in vergleichbaren Ausbeuten.
    • BEISPIEL 3 N-Benryl-L-phenylalaninol METHODE 1:
  • L-Phenylalaninol (89,51 g, 0,592 Mol) wurde gelöst in 375 ml Methanol unter inerter Atmosphäre, 35,52 g (0,592 Mol) Eisessig und 50 ml Methanol wurden zugesetzt gefolgt durch eine Lösung von 62,83 g (0,592 Mol) Benzaldehyd in 100 ml Methanol. Das Gemisch wurde auf etwa 15ºC gekühlt und eine Lösung von 134,6 g (2,14 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 700 ml Methanol wurde binnen etwa 40 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 15ºC und 25ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde gerührt bei Raumtemperatur 18 Stunden lang. Das Gemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck und aufgeteilt zwischen 1 Liter 2 M Ammoniumhydroxidlösung und 2 Liter Ether. Die Etherschicht wurde gewaschen mit 1 Liter 1 M Ammoniumhydroxidlösung, zweimal mit 500 ml Wasser, 500 ml Kochsalzlösung und getrocknet über Magnesiumsulfat eine Stunde lang. Die Etherschicht wurde filtriert, eingeengt unter vermindertem Druck und das rohe Festprodukt wurde umkristallisiert aus 110 ml Ethylacetat und 1,3 l Hexan unter Bildung von 115 g (81% Ausbeute) N-Benzyl-L-phenylalaninol als weißer Feststoff.
    • METHODE 2:
  • L-Phenylalaninol (5 g, 33 mMol) und 3,59 g (33,83 mMol) Benzaldehyd wurden gelöst in 55 ml 3A Ethanol unter inerter Atmosphäre in einem Parr Schüttler und das Gemisch wurde auf 60ºC 2,7 Stunden lang erwärmt. Das Gemisch wurde auf etwa 25ºC abgekühlt und 0,99 g 5% Platin auf Kohle wurde zugesetzt und das Gemisch wurde hydriert bei 60 psi Wasserstoff und 40ºC 10 Stunden lang. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck und das rohe Feststoffprodukt wurde umkristallisiert aus 150 ml Heptan unter Bildung von 3,83 g (48% Ausbeute) N-Benzyl-L-phenylalaninol als weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 4 N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol
  • N-Benzyl-L-phenylalaninol (2,9 g, 12 mMol) von Beispiel 3 wurde gelöst in 3 ml Triethylamin und 27 ml Methanol und 5,25 g (24,1 mMol) Di-tert-butyldicarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 60ºC 35 Minuten lang erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in 150 ml Ethylacetat und zweimal gewaschen mit 10 ml kalter (0-5ºC) verdünnter Salzsäure (pH 2,5 bis 3), 15 ml Wasser, 10 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produktöl wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexan, 12 : 3 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 3,98 g (97% Ausbeute) eines farblosen Öles.
    • BEISPIEL 5 N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal METHODE 1:
  • Einer Lösung von 0,32 g (0,94 mMol) von N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol von Beispiel 4 in 2,8 ml Toluol wurden 2,4 mg (0,015 mMol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1- piperidinyloxy, freies Radikal (TEMPO), 0,1 g (0,97 mMol) Natriumbromid, 2,8 ml Ethylacetat und 0,34 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und eine wässrige Lösung von 4,2 ml 5% Haushaltsbleichmittel, enthaltend 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mMol) Natriumbicarbonat wurde langsam binnen 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 10 Minuten lang gerührt. Drei weitere Zugaben (jeweils 0,4 ml) an Bleichmittel wurden zugesetzt gefolgt durch 10 minütiges Rühren nach jeder Zugabe, um das gesamte Ausgangsmaterial aufzubrauchen. Man ließ das Zwei- Phasen-Gemisch sich trennen. Die wässrige Schicht wurde zweimal extrahiert mit 8 ml Toluol. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit 1,25 ml einer Lösung, enthaltend 0,075 g Kaliumiodid, Natriumbisulfat (0,125 g) und Wasser (1,1 ml), 1,25 ml 10% Natriumthiosulfatlösung, 1,25 ml eines pH 7 Phosphatpuffers und 1,5 ml Kochsalzlösung. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 0,32 g (100% Ausbeute) von N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal.
    • METHODE 2:
  • Einer Lösung von 2,38 g (6,98 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol von Beispiel 4 in 3,8 ml (27,2 mMol) Triethylamin bei 10ºC wurde eine Lösung von 4,33 g (27,2 mMol) Schwefeltrioxidpyridinkomplex in 17 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde lang gerührt. Wasser (16 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen mit 20 ml 5% Zitronensäure, 20 ml Wasser, 20 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 2,37 g (100% Ausbeute) von N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal.
    • BEISPIEL 6 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril
  • Eine Lösung von 7,0 g (20,65 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal von Beispiel 5 in 125 ml THF wurde auf -5ºC gekühlt. Eine Lösung von 12,96 g Natriumbisulfit in 68 ml Wasser wurde binnen 40 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 0 bis 5ºC gerührt. Weitere 1,4 g Natriumbisulfit wurden zugesetzt und das Gemisch wurde weitere zwei Stunden gerührt. Natriumcyanid (3,3 g, 82,56 mMol) wurde dem Bisulfitprodukt bei 0 bis 5ºC zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde extrahiert mit 150 ml Ethylacetat. Die wässrige Schicht wurde zweimal jeweils mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 30 ml Wasser, zweimal mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 7,5 g (100% Rohausbeute von beiden Diastereomeren) eines rohen Öles. Das rohe Öl wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexan, 1 : 4 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 5,725 g (76% Ausbeute) 3S-[N-(t- Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril als das hauptsächliche später eluierte Diastereomer und 0,73 g (9,6% Ausbeute) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril als das geringere Diastereomer. Die vereinigten Ausbeuten von beiden Isomeren der Cyanohydrine betragen 85,6% Ausbeute.
    • BEISPIEL 7 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 205,5 mg (0,56 mMol) von 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N- (phenylmethyl)amino]-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril von Beispiel 6 in 4 ml THF wurden 2,4 ml einer Lösung von Boran in THF (1,0 M, 4 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Weitere 1,4 ml Boran in THF wurden zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und 2,0 ml kaltes (0-5ºC) Wasser wurde langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Das Produkt wurde zweimal extrahiert mit 30 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 4 ml Wasser, 4 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 200 mg 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein weißer Feststoff (96,4% Ausbeute).
    • BEISPIEL 8 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 2,41 g (6,522 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 7 in 40 ml Methanol wurden 0,592 ml (6,522 mMol) Isobutyraldehyd und 0,373 ml (6,522 mMol) Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Natriumcyanoborhydrid (1,639 g, 26 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produktgemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck und aufgeteilt zwischen 150 ml Ethylacetat und 50 ml 1,5M Ammoniumhydroxid. Die organische Schicht wurde zweimal gewaschen mit 20 ml Wasser, zweimal mit 20 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt zu einem gelben Öl. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform : Methanol, 100 : 6 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 2,326 g 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein farbloses Öl (88,8% Ausbeute).
    • BEISPIEL 9 N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1- dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 309 mg (0,7265 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 8 in 5 ml THF wurden 0,174 ml (1,5 mMol) t-Butylisocyanat zugesetzt. Das Gmeisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 350 mg (92% Ausbeute) eines weißen festen Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan: 1 : 4 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 324 mg N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff (85,3% Ausbeute).
    • BEISPIEL 10 N-[3S-[N-(Phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 210 mg (0,4 mMol) N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N- (phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff von Beispiel 9 in 5,0 ml THF wurden 5 ml 4 N Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 200 mg (100%) N-[3S-[N-(Phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4- phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 11 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 200 mg (0,433 mMol) N-[3S-[N-(Phenylmethyl)amino]-2R- hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff von Beispiel 10 in 7 ml 3A Ethanol wuden 0,05 g 20% Palladium auf Kohle zugesetzt. Das Gemisch wurde hydriert bei 40ºC 1,8 Stunden lang bei 5 psi gefolgt durch Hydrierung bei 60 psi bei Raumtemperatur 22 Stunden lang. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel und Nebenprodukt wurden unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 150 g (93,4% Ausbeute) N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4- phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 12 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol
  • Einer Lösung von 1 g (3,39 mMol) 2S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-1S-hydoxy-3- phenylbutansäure (im Handel erhältlich von Nippon Kayaku, Japan) in 50 ml THF bei 0ºC wurden 50 ml Boran-THF-Komplex (flüssig 1,0 M in THF) zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und 20 ml Wasser wurden langsam zugesetzt, um überschüssiges BH&sub3; zu zerstören und das Produktgemisch abzuschrecken, wobei die Temperatur unter 12ºC gehalten wurde. Das abgeschreckte Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produktgemisch wurde dreimal mit 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 20 ml Wasser, 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,1 g eines rohen Öles. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 10 : 6 als Eluierungsverdünnungsmittel) unter Bildung von 900 mg (94,4% Ausbeute) 3S-(N-t- Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 13 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbut-1-yl-toluolsulfonat
  • Einer Lösung von 744,8 mg (2,65 mMol) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol von Beispiel 12 in 13 ml Pyridin bei 0ºC wurden 914 mg Toluolsulfonylchlorid in einer Portion zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt bei 0ºC bis 5ºC 5 Stunden lang. Ein Gemisch aus 6,5 ml Ethylacetat und 15 ml 5% wässrige Natriumbicarbonatlösung wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und 5 Minuten lang gerührt. Das Produktgemisch wurde dreimal extrahiert mit 50 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,1 g eines gelben klumpigen Feststoffes. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 3 als Eluierungsverdünnungsmittel) unter Bildung von 850 mg (74% Ausbeute) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbut-1-yl-toluolsulfonat als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 14 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 90 mg (0,207 mMol) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- phenylbut-1-yl-toluolsulfonat von Beispiel 13 in 0,143 ml Isopropanol und 0,5 ml Toluol wurden 0,103 ml (1,034 mMol) Isobutylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 80 bis 85ºC erwärmt und 1,5 Stunden lang gerührt. Das Produktgemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck bei 40 bis 50ºC und gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 10 : 1 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 54,9 mg (76,8% Ausbeute) 3S-[N-(t- Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 15 N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 0,1732 g (0,516 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2- methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 14 in 5 ml Ethylacetat bei 0ºC wurden 1,62 ml (12,77 mMol) t-Butytisocyanat zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck und gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 100 : 1,5 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 96 mg (42,9% Ausbeute N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 16 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 10 mg (0,023 mMol) N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-2R- hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff von Beispiel 15 in 1 ml Methanol bei 0ºC wurden 1,05 ml 4M Salzsäure in Methanol zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Das Produkt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in 5 ml Methanol und eingeengt unter vermindertem Druck. Diese Verfahrensweise wurde dreimal wiederholt, um Wasser vom Produkt zu entfernen, wonach 8,09 mg (95,2% Ausbeute) N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoffhydrochloridsalz als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
    • BEISPIEL 17 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether
  • Einer Lösung von 24,33 g (73,86 mMol) 2S-(N,N-Dibenzyl)amino-3-phenylpropanal in 740 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei -20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 11,8 ml (8,8 g, 88,6 mMol) Trimethylsilylcyanid und dann 19,96 g (88,6 mMol) wasserfreies Zinkbromid zugesetzt. Nach 4 Stunden bei -15ºC und 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, Methylacetat wurde zugesetzt, gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 31,3 g eines braunen Öles, das identifiziert wurde als ein 95 : 5 Gemisch aus 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S- hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsifylether, m/e = 429(M+H) bzw. 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R- hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether.
    • BEISPIEL 18 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril
  • Eine Lösung von 10,4 g (24,3 mMol) des rohen 95 : 5 Gemischs von 3S-(N,N- Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether und 3S-(N,N-Dibenzyl)amino- 2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether aus Beispiel 17 in 40 ml Methanol wurde zugesetzt zu 220 ml 1 N Salzsäure unter heftigem Rühren. Der dabei entstehende Feststoff wurde gesammelt, gelöst in Ethylacetat, gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 8,04 g des Rohproduktes. Dieses wurde umkristallisiert aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von reinem 3S-(N,N-Dibenryl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, m/e = 357 (M+H).
    • BEISPIEL 19 3S-(N,N-Dibenryl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin METHODE 1:
  • Eine Lösung von 20,3 g (47,3 mMol) des rohen 95 : 5 Gemischs aus 3S-(N,N- Dibenryl)amino-2S-hydroxy-4-phenyfbutyronitril, O-trimethylsilylether und 3S-(N,N-Dibenryl)amino- 2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether aus Beispiel 17 in 20 ml wasserfreiem Diethylether wurde zugesetzt zu 71 ml (71 mMol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether unter Rückfluß. Nach der Zugabe wurde die Reaktion eine Stunde unter Rückfluß gehalten, auf 0ºC gekühlt und abgeschreckt durch vorsichtige Zugabe von 2,7 ml Wasser, 2,7 ml 15% wässrigem Natriumhydroxid und 8,1 ml Wasser. Die dabei entstehenden Feststoffe wurden entfernt durch Filtration und das Filtrat gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 13,8 g des Rohmaterials, das umkristallisiert wurde aus Tetrahydrofuran und Isooctan unter Bildung von 10,6 g 3S-(N,N- Dibenryl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin, Schmelzpunkt 46-49ºC, m/e = 361 (M+H), das verunreinigt war durch etwa 2% 3S-(N,N-Dibenryl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutylamin.
    • METHODE 2:
  • Zu 15,6 ml (60,4 mMol) 70% Natrium-bis(Methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol wurden 15 ml wasserfreies Toluol zugesetzt und dann nach Kühlen auf 0ºC eine Lösung von 20,0 g (46 mMol) des rohen 95 : 5 Gemischs aus 3S-(N,N-Dibenryl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether und 3S-(N,N-Dibenryl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether aus Beispiel 17 in 10 ml wasserfreiem Toluol bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur unter 15ºC zu halten. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion abgeschreckt durch vorsichtige Zugabe von 200 ml 5% wässrigem Natriumhydroxid. Die Lösung wurde verdünnt mit Ethylacetat, gewaschen mit 5% Natriumhydroxid, Natriumtartratlösung, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 16,6 g des Rohproduktes, das durch HPLC untersucht wurde und zeigte, dass es 87% 3S-(N,N-Dibenryl)amino-2R-hydroxy-4- phenylbutylamin enthielt.
    • BEISPIEL 20 N-[3S-(N,N-Dibenryl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3- methylbutyl)harnstoff Stufe 1:
  • Einer Lösung von 1,0 g (2,77 mMol) 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin aus Beispiel 19 in 4,6 ml Ethanol wurden 0,3 ml (0,24 g, 2,77 mMol) Isovaleraldehyd zugesetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Ethanol entfernt unter vermindertem Druck, 4 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und die Lösung mit Stickstoff durchspült. Zu der Lösung wurden 360 mg 5% Platin auf Kohlekatalysator zugesetzt, die Lösung mit 40 psig Wasserstoff durchspült und dann unter 40 psig Wasserstoff 20 Stunden lang gehalten. Die Lösung wurde mit Stickstoff durchspült, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel entfernt unter vermindertem Druck unter Bildung von 473 mg des Rohproduktes.
    • Stufe 2:
  • Das Rohprodukt von Stufe A wurde direkt gelöst in 5,4 ml Ethylacetat und 109 mg (1,1 mMol) tertiäres Butylisocyanat wurden zugesetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung gewaschen mit 5% Zitronensäure, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 470 mg des Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert aus Ethylacetat und Isooctan unter Bildung von 160 mg N-[3S- (N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff, Schmelzpunkt 120,4-121,7ºC, m/e = 530 (M+H).
  • Von der vorstehenden detaillierten Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Charakteristiken dieser Erfindung ermitteln.

Claims (12)

1. Ein Verfahren zur Herstellung einer geschützten Aminoalkoholverbindung der Formel
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind von Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin weiterhin P¹ und P² zusammengenommen werden können mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind unter Bildung eines heterocyclischen Ringsystems, enthaltend dieses Stickstoffatom als ein Ringglied;
worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halo, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin R³ Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Heterocycloalkyl- oder einen Heteroarylrest bilden;
und worin jede der vorstehenden Gruppen P¹, P², R¹ und R³ substituiert sein kann an einem oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
wobei das Verfahren folgende Stufen umfasst: Bildung eines geschützten Aminoalkohols, Oxidieren dieses geschützten Aminoalkohols zu einem chiralen geschützten Aminoaldehyds und diastereoselektiv Bilden eines Aminocyanohydrins aus diesem Aminoaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, Reduzieren des Cyanohydrins und Umsetzung desselben mit R³L, worin R³ vorstehende Bedeutung hat und L eine Abspaltgruppe ist.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein geschütztes Alphaaminoaldehyd der Formel III:
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin außerdem P¹ und P² zusammengenommen werden können mit dem Stickstoffatom der Formel III unter Bildung eines heterocyclischen Ringsystems, enthaltend dieses Stickstoffatom als ein Ringglied;
worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halo, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin jede der vorstehenden Gruppen P¹, P², und R¹ substituiert sein kann an einem oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
hergestellt wird durch Behandlung bei einer Temperatur von 0ºC bis 30ºC eines geschützten Aminoalkohols mit einem Oxidationsmittel.
3. Das Verfahren von Anspruch 2, worin mindestens eine äquimolare Menge dieses Oxidationsmittels dem geschützten Aminoalkohol zugesetzt wird.
4. Das Verfahren des Anspruchs 2, worin dieses Oxidationsmittel ausgewählt ist aus Schwefeltrioxid : Pyridinkomplex, Acetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Acetylanhydrid/Dimethylsulfoxid, Trifluoracetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Toluolsulfonylbromid/Dimethylsulfoxid, Phosphorpentachlorid/Dimethylsulfoxid und Isobutylchlorformiat/Dimethylsulfoxid.
5. Das Verfahren des Anspruchs 2, worin dieses Oxidationsmittel Schwefeltrioxid : Pyridinkomplex in einem geeigneten Lösungsmittel ist.
6. Das Verfahren des Anspruchs 2, worin die Reaktionstemperatur zwischen etwa 15ºC und etwa 30ºC liegt.
7. Das Verfahren des Anspruchs 2, worin der geschützte Aminoalkohol [Bis(Phenylmethyl)amino]benzolpropanol ist.
8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein geschützter chiraler Alpha-Aminoalkohol der Formel:
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin außerdem P¹ und P zusammengenommen werden können mit dem Stickstoffatom der Formel II unter Bildung eines heterocyclischen Ringsystems, enthaltend dieses Stickstoffatom als ein Ringglied;
und worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Arylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind an einer oder mehreren substituierbaren Positionen mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halo, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin eine der vorstehenden Gruppen P¹, P², und R¹ substituiert sein können mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
hergestellt wird durch Behandlung dieses Aminoalkohols mit einem Alkylierungsmittel.
9. Das Verfahren des Anspruchs 8, worin der Aminoalkohol L-Phenylalaninol ist.
10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein geschütztes chirales Alpha-Aminoalkohol der Formel II:
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin weiterhin P¹ und P² zusammengenommen werden können mit dem Stickstoffatom der Formel II unter Bildung eines heterocyclischen Ringsystems, enthaltend dieses Stickstoffatom als ein Ringglied;
und worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Arylalkyl, die gegebenenfalls substituiert sind an einer oder mehreren substituierbaren Positionen mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halo, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin irgendeine der vorstehenden Gruppen P¹, P², und R¹ substituiert sein können mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub8;- Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
hergestellt wird durch Behandlung einer Aminosäure mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer geschützten Aminosäure und Bildung eines geschützten Aminoalkohols durch Behandlung dieser geschützten Aminosäure mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel.
11. Das Verfahren des Anspruchs 10, worin das Reduktionsmittel Diisobutylaluminiumhydrid ist.
12. Das Verfahren des Anspruchs 10, worin diese Aminosäure L-Phenylalanin ist.
DE69430077T 1993-11-23 1994-10-31 Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Retroviral-Protease hemmenden Verbindungen verwendbar sind Expired - Fee Related DE69430077T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15649893A 1993-11-23 1993-11-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69430077D1 DE69430077D1 (de) 2002-04-11
DE69430077T2 true DE69430077T2 (de) 2002-08-29

Family

ID=22559831

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69430077T Expired - Fee Related DE69430077T2 (de) 1993-11-23 1994-10-31 Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Retroviral-Protease hemmenden Verbindungen verwendbar sind
DE69424065T Expired - Fee Related DE69424065T2 (de) 1993-11-23 1994-10-31 Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten, die für die herstellung von retroviral-protease hemmenden verbindungen verwendbar sind

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69424065T Expired - Fee Related DE69424065T2 (de) 1993-11-23 1994-10-31 Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten, die für die herstellung von retroviral-protease hemmenden verbindungen verwendbar sind

Country Status (9)

Country Link
EP (2) EP0730570B1 (de)
AT (2) ATE191907T1 (de)
AU (1) AU1083395A (de)
DE (2) DE69430077T2 (de)
DK (2) DK0730570T3 (de)
ES (2) ES2173520T3 (de)
GR (1) GR3033429T3 (de)
PT (2) PT855388E (de)
WO (1) WO1995014653A1 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
CA2237936A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 G.D. Searle & Co. N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates
CA2251066A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing oxiranemethanamine derivatives
JPH10231280A (ja) * 1996-12-20 1998-09-02 Sagami Chem Res Center ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル誘導体の製造方法
US6127556A (en) * 1996-12-31 2000-10-03 G. D. Searle & Co. Epoxide formation by continuous in-situ synthesis process
CA2312385A1 (en) 1999-06-22 2000-12-22 Daiso Co., Ltd. Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives
SK288232B6 (sk) 2001-04-09 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 2-(substituovaný amino)benzoxazolsulfónamidový derivát, jeho aplikácie ako liečiva, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a spôsob in vitro inhibície retrovírusovej replikácie

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711911A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-20 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole
GB9103260D0 (en) * 1991-02-15 1991-04-03 Ici Plc Chemical process
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2173520T3 (es) 2002-10-16
AU1083395A (en) 1995-06-13
DE69430077D1 (de) 2002-04-11
ATE214046T1 (de) 2002-03-15
EP0855388B1 (de) 2002-03-06
DE69424065T2 (de) 2000-09-28
PT855388E (pt) 2002-07-31
PT730570E (pt) 2000-10-31
GR3033429T3 (en) 2000-09-29
EP0855388A2 (de) 1998-07-29
DE69424065D1 (de) 2000-05-25
EP0730570B1 (de) 2000-04-19
WO1995014653A1 (en) 1995-06-01
EP0855388A3 (de) 1999-07-14
ES2145252T3 (es) 2000-07-01
DK0855388T3 (da) 2002-04-29
DK0730570T3 (da) 2000-07-17
EP0730570A1 (de) 1996-09-11
ATE191907T1 (de) 2000-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69304051T2 (de) Verfahren zur herstellung von intermediaten in der synthese von retroviralen protease inhibitoren
DE69725014T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoepoxiden aus aminoaldehyden und einem in situ erzeugten Halogenomethylorganometallischen Reagenz
DE69614824T2 (de) Verfahren zur herstellung von retrovial protease hemmenden zwischenprodukten
US5648511A (en) Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
US6388094B1 (en) Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
DE69430077T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Retroviral-Protease hemmenden Verbindungen verwendbar sind
US6022996A (en) Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
CN1177955A (zh) 制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂中间体的方法
MXPA99006189A (en) Aminoepoxides from aminoaldehydes and in-situ formed halomethyl organometallic reagent

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee