DE69432015T2

DE69432015T2 - Verfahren

Info

Publication number: DE69432015T2
Application number: DE69432015T
Authority: DE
Inventors: Nageswara R. Palepu; Gopadi M. Venkatesh
Original assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC; SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-05-29
Filing date: 1994-05-26
Publication date: 2003-11-06
Anticipated expiration: 2014-05-27
Also published as: IL109770A0; JPH08510752A; ATE230981T1; EP0701436B1; AP9400645A0; EP0701436A1; NZ268172A; ES2189803T3; EP0701436A4; MA23212A1; AU7096294A; WO1994027557A2; CN1124452A; WO1994027557A3; CA2164003A1; DE69432015D1; AU684522B2

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Wärmeinfusionsverfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von Medikamenten zur oralen Verabreichung und dadurch hergestellte feste Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von Medikamenten. Insbesondere werden erfindungsgemäß feste Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von Amoxicillin, Clavulanat und Gemischen davon hergestellt.

Hintergrund der Erfindung

Es ist wünschenswert, pharmazeutische Formulierungen zur oralen Verabreichung in einer Form bereitzustellen, bei welcher eine verzögerte oder kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe in der Formulierung erzielt wird, so dass über einen verlängerten Zeitraum nach oraler Verabreichung vollständige Freisetzung der Wirkstoffe in Lösung von der Formulierung in den Körper des Patienten auftritt, so dass die Formulierung z. B. nur zweimal oder sogar nur einmal täglich eingenommen werden muss.
Verschiedene Formulierungsverfahren für pharmazeutische Wirkverbindungen zur oralen Verabreichung, so dass die Freisetzung der Wirkverbindung(en) in der Formulierung über einen verlängerten Zeitraum nach dem Einnehmen stattfindet, sind bekannt. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden, die mit einem Material für kontrollierte Freisetzung, wie ein Polymer oder Wachs, beschichtet sind. Das Ummanteln von Tabletten ist bei der Verzögerung der anfänglichen Freisetzung der Wirkverbindung nützlich, trägt jedoch nur geringfügig zur Kontrolle der Freisetzung des Medikaments im Anschluss an die Entfernung der Beschichtung in vivo bei.
Pharmazeutische Wirkverbindungen können in eine Matrix mit einem relativ undurchlässigen Polymer eingebracht werden. Feuchtigkeitsempfindliche Verbindungen werden jedoch, als Kandidaten für Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung in einem Matrixpolymer für ungeeignet gehalten, da sie sich mit der Zeit zersetzen und nach Auflösung aus der Matrix diffundieren. Zusätzlich ist das Lösungsprofil der Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung in einem Matrixpolymer im allgemeinen auf die Auflösung und anschließende Diffusion zur Medikamentfreisetzung von der Matrix angewiesen, wodurch feuchtigkeitsempfindliche Verbindungen vor der Freisetzung in vivo wässriger Zersetzung unterzogen werden.
Bei der Herstellung von Formulierungen in einem Matrixpolymer und anderen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung verwendete Medien auf Lösungsmittel-Basis sind aufgrund der Freisetzung des Lösungsmittels in die Atmosphäre hinsichtlich der Umwelt nicht einwandfrei und aufgrund der Wartungskosten für Lösungsmittelwiedergewinnungssysteme für ein solches Verfahren teuer. Weiter erfordern bei der Herstellung von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung verwendete Medien auf Lösungsmittel-Basis aus hydrophobem, wachsartigem Material im allgemeinen einen großen Oberflächenbereich und bedeutende Zeit (oft eine Woche oder mehr), um eine angemessene Aushärtung des Beschichtungsmaterials zum Erzielen von angemessener Kontrolle der Medikamentfreisetzung von der festen Dosierungsform bereitzustellen.
Zusätzlich wurden Schmelzgranulierungsverfahren bei der Formulierung von Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung aus pharmazeutischen Wirkverbindungen eingesetzt. Herkömmliche Schmelzgranulierungsverfahren sind durch das Schmelzen eines Wachses für kontrollierte Freisetzung und dann Dispergieren des Medikaments in der Schmelze gekennzeichnet. Man lässt das geschmolzene Material erstarren, und die verfestigte Masse wird in Größe gebracht und in Tablettenform gepresst. Es ist offensichtlich, dass mit diesem Verfahren zur Herstellung einer Depottablette Nachteile verbunden sind. Erstens zersetzen sich wärmeinstabile Verbindungen in dem geschmolzenen Wachs. Weiter ist es teuer und riskant, diese Technik mit geschmolzenem Wachs bei der Massenherstellung anzuwenden. Abgesehen vom Risiko des Arbeitens mit großen Mengen an geschmolzenem Wachs, ist es schwierig, mit dem harterstarrten Medikamentgemisch zu arbeiten, das aus dem Mischgefäß entfernt und in Größe gebracht werden muss. Zusätzlich enthüllt das In-Größebringen des harterstarrten Medikamentgemischs das vorher ummantelte Medikament, wodurch es in seinem Profil für kontrollierte Freisetzung in anschließenden Dosierungsformen herabgesetzt wird. Ein weiterer hervorstechender Nachteil des bekannten Verfahrens zur Herstellung von Depottabletten des Fachgebiets, insbesondere durch das Verfahren mit geschmolzenem Wachs, ist, dass ein Arzneimittel mit hoher Dosierung mit zufriedenstellenden Freisetzungsmerkmalen nicht leicht hergestellt werden kann.
Einige der vorstehend beschriebenen Nachteile werden durch Sprühen des geschmolzenen Wachses in ein Fließbett aus Medikamentteilchen unter Bildung beschichteter Körnchen bewältigt. Das Sprühen von geschmolzenem Wachs erfordert jedoch, dass das Wachs für kontrollierte Freisetzung bei einer Temperatur, die etwa 40-60ºC über dem Schmelzpunkt des Wachses liegt, gesprüht werden muss, wodurch solch ein Verfahren für wärmeinstabile Verbindungen unbrauchbar wird.
US 4,132,753 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Körnchen aus einem Medikament mit kontrollierter Freisetzung, indem ein pulverförmiges Medikamentgemisch und schließlich ein verteiltes wachsähnliches Material kontinuierlich gerührt wird, während das Gemisch der Strahlungserwärmung unterzogen wird.
Von dem Granulieren des Wachses für kontrollierte Freisetzung und des Wirkstoffs bei Umgebungstemperatur ist ebenso bekannt, dass es die Freisetzung von Medikamenten verlängert. Dieses Granulierungsverfahren scheitert jedoch an dem geeigneten Umhüllen des Medikaments mit Material für kontrollierte Freisetzung, womit Flüssigkeiten gewährt wird, das Granulat zu durchdringen und mit dem Medikament in Kontakt zu kommen, wodurch das feuchtigkeitsempfindliche Medikament vor der Freisetzung in vivo zersetzt wird, und stark wasserlöslichen Medikamenten gewährt wird, schnell aus dem Granulat zu sickern. Als solches ist die Wirksamkeit der Umgebungsgranulierung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Wachs für kontrollierte Freisetzung bei der Herstellung von Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung auf minimal lösliche, wasserstabile Medikamente begrenzt.
Somit besteht auf dem Fachgebiet Bedarf nach einem sicheren, ökonomischen, verlässlichen und umweltfreundlichen Verfahren zur Formulierung von pharmazeutischen Wirkstoffen zu Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung.
Besondere Probleme treten bei der Co-Formulierung von Amoxicillintrihydrat und Clavulanat für Anwendungen mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung auf. Amoxicillintrihydrat ist nur leicht in Wasser löslich, wohingegen Salze von Clavulansäure im allgemeinen frei wasserlöslich, wärmeinstabil und hoch feuchtigkeitsempfindlich sind und sich bei Kontakt mit Wasser spontaner, hydrolytischer Zersetzung unterziehen. Somit wird das wasserlöslichere Clavulanat von einer beschichteten oder Matrix-Tablette des co- formulierten Produkts mit einer deutlich schnelleren Geschwindigkeit freigesetzt als das weniger lösliche Amoxicillin. Es ist deshalb schwierig, solche Co-Formulierungen herzustellen, von welchen Amoxicillin und Clavulanat durch kontrolliertes Lösen mit vereinbaren Geschwindigkeiten freigesetzt werden.
Gegenwärtig sind Co-Formulierungen von Amoxicillin und Clavulanat (unter dem Handelsnamen Augmentin®) nur in Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung erhältlich. Typischerweise umfasst die im Handel erhältliche Formulierung von Augmentin® trockengranulierte, filmbeschichtete Tabletten, die verschiedene Mengen an Amoxicillintrihydrat, Kaliumclavulanat, kolloidalem Siliciumdioxid (Cab-O-Sil oder Aerosil 200), Natriumstärkeglycolat (Explotab), Magnesiumstearat und mikrokristalliner Cellulose (Avicel) enthalten.
Zusätzlich zu den mit einer zweimal täglichen oder einmal täglichen Dosisverordnung verbundenen Verabreichungsvorteilen, würde eine Dosierungsformulierung mit kontrollierter Freisetzung von Augmentin® die mit der sofortigen Freisetzung einer therapeutischen Clavulanatdosis verbundenen, unerwünschten Nebenwirkungen und Magen-Darm- Überempfindlichkeit mildern.
Wir entdeckten nun eine orale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung zur Verwendung mit Co-Formulierungen von Amoxicillin und Salzen von Clavulansäure unter Herstellung durch das Verfahren dieser Erfindung. Die orale Formulierung mit kontrollierter Freisetzung stellt für Clavulansäure einen deutlichen Schutz gegen Feuchtigkeit (d. h. hydrolytische Zersetzung) bereit. Andere Aufgaben dieser Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Wärmeinfusionsverfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von Medikamenten zur oralen Verabreichung und die durch das Verfahren hergestellten festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von Medikamenten.
Vorzugsweise betrifft diese Erfindung ein Wärmeinfusionsverfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von wärmeinstabilen, feuchtigkeitsempfindlichen oder wärmeinstabilen und feuchtigkeitsempfindlichen, pharmazeutischen Wirkstoffen.
Diese Erfindung betrifft auch unter Verwendung des vorliegend erfundenen Wärmeinfusionsverfahrens hergestellte, feste Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von Amoxicillin, Clavulansäure und Gemischen von Amoxicillin und Clavulansäure.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Abb. 1 ist eine Wärmeanalyse von Glycerylbehenat, die wie hier verwendet zum Demonstrieren von bezugsbeschreibender Temperatur verwendet wird.
Die "Anfangstemperatur" ist diejenige Temperatur, bei welcher das Wärmeübertragungssignal in der DSC (Differentialscanningcalorimetrie) oder DTA (Differentialwärmeanalyse) gerade die Grundlinie verlässt. Für Glycerylbehenat liegt die Anlauftemperatur bei etwa 64ºC.
Die Schmelz- oder Peaktemperatur" ist die durch die Peakspitze dargestellte Temperatur. Glycerylbehenat schmilzt bei etwa 72ºC.
Die "extrapolierte Anfangstemperatur" stellt diejenige Temperatur dar, die dem Schnittpunkt der Vorübertragungsgrundlinie mit der extrapolierten Vorderkante der Endotherme (Schmelzkurve) entspricht. Für Glycerylbehenat liegt die extrapolierte Anlauftemperatur bei etwa 68ºC.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen, das durch die Wärmeinfusion eines pharmazeutischen Wirkstoffs und eines hydrophoben, wachsartigen Materials zu Wärmeinfusionskörnchen bei einer Temperatur, die über der Umgebungstemperatur, aber unter dem Schmelzpunkt des wachsartigen Materials liegt, gekennzeichnet ist.
Unter Verwendung des gegenwärtig erfundenen Verfahrens werden ein pharmazeutischer Wirkstoff und ein hydrophobes, wachsartiges Material in einem geeigneten Mischer gemischt. Das Gemisch wird gegebenenfalls verdichtet und dann durch Granulieren in einem Granulator bei einer geeigneten Wärmeinfusionstemperatur, vorzugsweise unter Verwendung eines Fließbettgranulators, der Wärmeinfusion unterzogen. Ein mit einem Temperaturregler, einer Wärmequelle, vorzugsweise einer Heißluftversorgung oder einem Heizmantel, und Mischblättern ausgestatteter Kesselgranulator oder eine mit einer Wärmequelle, vorzugsweise einem Heizmantel oder einer Heißluftversorgung, ausgestattete Beschichtungsdrehtrommel kann ebenso eingesetzt werden. Die Granulierung wird vorzugsweise mit kontrollierter Geschwindigkeit gekühlt und gegebenenfalls gemahlen und gesiebt, um Körnchen mit gewünschter Teilchengrößenverteilung zu erhalten. Werden das hydrophobe, wachsartige Material und/oder der pharmazeutische Wirkstoff vor der Wärmeinfusion nicht verdichtet, wird vorteilhafterweise das Gemisch nach der Wärmeinfusion zu Körnchen mit gewünschter Teilchengrößenverteilung gemahlen und gesiebt. Die so erhaltenen Körnchen (nachstehend als "Wärmeinfusionskörnchen" bezeichnet) werden zu festen Dosierungsformen mit gewünschter Stärke formuliert. In dem vorliegend erfundenen Verfahren und in allen Modifikationen davon können optionale pharmazeutisch verträgliche Exzipienten, optionale Medikamente und zusätzliche hydrophobe, wachsartige Materialien oder eine Kombination davon vor, nach oder vor und nach der Wärmeinfusion mit dem pharmazeutischen Wirkstoff gemischt werden. Weiterhin kann der pharmazeutische Wirkstoff vor dem Mischen mit einem hydrophoben, wachsartigen Material verdichtet werden.
Vorteilhafterweise werden der pharmazeutische Wirkstoff und das hydrophobe, wachsartige Material und optionale Zusatzstoffe vor dem Wärmeinfundieren verdichtet. In der Erfindung eingeschlossene Modifikationsbeispiele innerhalb des Umfangs der vorstehenden Verfahren schließen das bevorzugte Verfahren ein, bei welchem Trockenmischungen des (der) Medikaments(e) und das hydrophobe, wachsartige Material verdichtet und zu Körnchen mit geeigneten Teilchengrößenverteilungen gemahlen werden. Die Körnchen werden der Wärmeinfusion unterzogen und zu Tabletten gepresst. Die so erhaltenen Tabletten können nur ein Medikament oder mehrere Medikamente enthalten.
Zusätzlich können die Medikamente in den gleichen oder in getrennten Schichten einer gepressten Tablette enthalten sein.
Der wie hier verwendete Begriff "Wärmeinfusion" und Ableitungen davon bedeuten, dass der betreffende pharmazeutische Wirkstoff mit einem hydrophoben, wachsartigen Material und optionalen Zusatzstoffen gemischt, dies dann gegebenenfalls verdichtet, anschließend bei einer geeigneten Wärmeinfusionstemperatur in einem Granulator granuliert und dann gegebenenfalls gemahlen und gesiebt wird, um Wärmeinfusionskörnchen zu erhalten.
Der wie hier verwendete Begriff "Wärmeinfusionsverfahren" und Ableitungen davon bedeuten die Wärmeinfusion eines pharmazeutischen Wirkstoffs, eines hydrophoben, wachsartigen Materials und von anderen Zusatzstoffen zur wie vorstehend beschriebenen Bildung von Wärmeinfusionskörnchen und anschließend gegebenenfalls Herstellen fester Dosierungsformen aus den Körnchen.
Betrifft es wärmeinfundierende Gemische, bei welchen der Prozentgehalt von hydrophobem, wachsartigem Material 20 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 30 Gew.-% oder mehr, bezogen auf den betreffenden pharmazeutischen Wirkstoff, beträgt, bedeuten der wie hier verwendete Begriff "geeignete Wärmeinfusionstemperatur" oder "Wärmeinfusionstemperatur" und Ableitungen davon eine Temperatur, die über der Umgebungstemperatur und unter dem Schmelzpunkt des betreffenden hydrophoben, wachsartigen Materials, vorzugsweise unter der extrapolierten Anfangstemperatur des betreffenden hydrophoben, wachsartigen Materials liegt, vorzugsweise eine Temperatur, die etwa 5 bis etwa 25ºC unter der extrapolierten Anfangstemperatur des betreffenden hydrophoben, wachsartigen Materials liegt, besonders bevorzugt eine Temperatur, die etwa 5 bis 15ºC unter der extrapolierten Anfangstemperatur des betreffenden hydrophoben, wachsartigen Materials liegt.
Wird sich auf wärmeinfundierende Gemische bezogen, bei welchen der Prozentgehalt von hydrophobem, wachsartigem Material weniger als 20 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 15 Gew.-%, bezogen auf den betreffenden pharmazeutischen Wirkstoff, beträgt, schließen der wie hier verwendete Begriff "geeignete Wärmeinfusionstemperatur" oder "Wärmeinfusionstemperatur" und Ableitungen davon Temperaturen ein, die über der extrapolierten Anfangstemperatur, vorzugsweise weniger als 15ºC über dem Schmelzpunkt des hydrophoben, wachsartigen Materials liegen, ein.
Der gewünschte Prozentgehalt des besonderen hydrophoben, wachsartigen Materials zur Verwendung mit einem besonderen pharmazeutischen Wirkstoff in dem gegenwärtig erfundenen Verfahren hängt zu einem großen Maß von der Löslichkeit des pharmazeutischen Wirkstoffs ab. Je löslicher der pharmazeutische Wirkstoff ist, desto höher ist der zum Bereitstellen von annehmbarer, kontrollierter Freisetzung benötigte Prozentgehalt an hydrophobem, wachsartigem Material. Somit ist das geeignete Verhältnis eines besonderen hydrophoben, wachsartigen Materials zu einem besonderen pharmazeutischen Wirkstoff von dem Fachmann wie hier gezeigt leicht zu ermitteln.
Beträgt der Prozentgehalt an hydrophobem, wachsartigem Material 20 Gew.-% oder mehr und übersteigt er insbesondere 30 Gew.-%, bezogen auf den pharmazeutischen Wirkstoff, führt die Durchführung des gegenwärtig erfundenen Wärmeinfusionsverfahrens bei einer Temperatur, die über der extrapolierten Anfangstemperatur liegt, zur Bildung von Agglomeraten, die vor dem Formulieren zu den festen Dosierungsformen in Größe gebracht werden müssen. Da das In-Größebringen der gebildeten Agglomerate die kontinuierliche Sperrschicht um das Medikament bricht, wird die Freisetzung aus damit hergestellten Körnchen nicht ausreichend kontrolliert.
Bei der Verwendung des gegenwärtig erfundenen Verfahrens bilden die Körnchen sogar beim Granulieren bei Temperaturen, die über dem Schmelzpunkt des Wachses liegen, keine Agglomerate, wenn der Prozentgehalt an hydrophobem, wachsartigem Material weniger als 20%, insbesondere weniger als 15%, bezogen auf den pharmazeutischen Wirkstoff, beträgt. Somit stellt das Durchführen eines Wärmeinfusionsverfahrens bei Temperaturen, die über dem Schmelzpunkt des wachsartigen Materials liegen, eine schnellere Bildung einer kontinuierlichen, wachsartigen Sperrschicht um das Medikament bereit, wenn der Wachsgehalt des Gemischs aus Wachs und pharmazeutischem Wirkstoff weniger als 20% beträgt.
Die wie hier verwendeten bezugsbeschreibenden Temperaturen werden nachstehend erklärt.
Die "Anfangstemperatur" ist diejenige Temperatur, bei welcher das Wärmeübertragungssignal in der DSC (Differentialscanningcalorimetrie) oder DTA (Differentialthermoanalyse) gerade die Grundlinie verlässt. Für Glycerylbehenat liegt die Anfangstemperatur bei etwa 64ºC.
Die "Schmelz- oder Peaktemperatur" ist die durch die Peakspitze dargestellte Temperatur. Glycerylbehenat schmilzt bei etwa 72ºC.
Die "extrapolierte Anfangstemperatur" stellt diejenige Temperatur dar, die dem Schnittpunkt der Vorübertragungsgrundlinie mit der extrapolierten Vorderkante der Endotherme (Schmelzkurve) entspricht. Für Glycerylbehenat liegt die extrapolierte Anfangstemperatur bei etwa 68ºC.
Das gegenwärtig erfundene Wärmeinfusionsverfahren ist dahingehend besonders vorteilhaft, dass es die Diffusion (Migration) der Wachsmoleküle in den Wärmeinfusionskörnchen auf die Oberfläche bereitstellt, wodurch eine kontinuierliche, gleichmäßige Sperrschicht um das Medikament gebunden und geformt wird. Die gleichmäßige Beschichtung wird ohne Berücksichtigung der ursprünglichen Teilchenform und -größenverteilung erzielt. Diese Sperrschicht kontrolliert die Freisetzung des Medikaments aus anschließend formulierten festen Dosierungsformen. Die Sperrschichtdicke und somit der Verzögerungsgrad der Freisetzung des betreffenden Medikaments kann durch Einstellen des Verhältnisses von hydrophobem, wachsartigem Material zu in das betreffende Wärmeinfusionsverfahren eingebrachtem Medikament variiert werden. Da das gegenwärtig erfundene Wärmeinfusionsverfahren durchweg in Granulatoren mit großem Maßstab verwendet werden kann, wird weiterhin ein ökonomisches und umweltfreundliches Verfahren zur Herstellung von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen in industriellem Maßstab bereitgestellt. Vorteilhafterweise werden Granulierungen in großem Maßstab in einem Fließbettgranulator durchgeführt. Diese Erfindung stellt die erste Demonstration eines zum Breitstellen der Diffusion von Wachsmolekülen von einem verdichteten Gemisch verwendeten Fließbettgranulators zum Bilden einer gleichmäßigen Sperrschicht um Medikamentteilchen mit ungleichmäßigen Größen- und Formverteilungen bereit, um Körnchen mit kontrollierter Freisetzung zu bilden. Somit gilt für das gegenwärtig erfundene Verfahren:
i) Vermeidung von Zersetzung von wärmeempfindlichen Medikamenten (wie Clavulanat).
ii) Vermeidung der Bildung von Agglomeraten, die auf sonst vor der weiteren Verarbeitung (Kapselfüllen oder zu Tabletten formen) abgebrochen (in Größe gebracht) werden müssen.
iii) Kosteneffizienz dahingehend, dass weniger hydrophobes, wachsartiges Material verwendet wird.
iv) Leichte Verwendbarkeit bei Arbeitsvorgängen in großem Maßstab.
Wenn nicht anders angegeben bedeuten der wie hier verwendete Begriff "verdichtet" und Abwandlungen davon, dass das betreffende Material, vorzugsweise ein hydrophobes, wachsartiges Material und Zusatzstoffe, gepresst, vorzugsweise zerstoßen, unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse oder -walze verdichtet und dann unter Erhalt geeigneter Teilchengrößenverteilung gemahlen und gesiebt werden.
Der wie hier verwendete Begriff "feste Dosierungsform" und Ableitungen davon bedeuten Wärmeinfusionskörnchen oder, dass die hergestellten Wärmeinfusionskörnchen und optionalen Zusatzstoffe, einschließlich Medikamente, zu oral verabreichbaren Formen, vorzugsweise gefüllten Gelatinekapseln oder zu Tabletten gepresst, formuliert werden.
Der wie hier verwendete Begriff "pharmazeutischer Wirkstoff und Ableitungen davon bedeuten ein festes Material, das bei innerer Verabreichung an ein Lebewesen, vorzugsweise einen einen Menschen einschließenden Säuger, therapeutische Aktivität zeigt, und Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung davon. Beispiele eines wie hier beschriebenen pharmazeutischen Wirkstoffs schließen Cimetidin und Lithiumcarbonat ein.
Der wie hier verwendete Begriff "Cimetidin" bedeutet eine Verbindung der Formel
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Chemisch wird Cimetidin als N"-Cyano-N- methyl-N'-[2-[[(5-methyl-1-H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin bezeichnet. Cimetidin ist ein Histamin-H&sub2;-Rezeptor und im Handel unter dem Handelsnamen Tagamet® erhältlich.
Lithiumcarbonat ist bei der Behandlung von manischen Anfällen von manischdepressiver Erkrankung indiziert und im Handel unter dem Handelsnamen Eskalith® erhältlich.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist bei der Herstellung von festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen, die wärmeinstabil und/oder feuchtigkeitsempfindlich sind, besonders vorteilhaft.
Der wie hier verwendete Begriff "feuchtigkeitsempfindlich" bedeutet pharmazeutische Wirkstoffe, die sich bei Kontakt mit Wasser einer spontanen, hydrolytischen Zersetzung von mindestens 1% unterziehen.
Der wie hier verwendete Begriff "wärmeinstabil" bedeutet einen pharmazeutischen Wirkstoff, der sich bei etwa 90ºC einer Zersetzung mit einem Minimum von 1% unterzieht. Bevorzugte wärmeinstabile und/oder feuchtigkeitsempfindliche, pharmazeutische Wirkstoffe, die von dem gegenwärtig erfundenen Verfahren Nutzen ziehen, sind antibakterielle Mittel und Beta-Lactamasehemmer.
Bevorzugte antibakterielle Mittel zur Verwendung in dem gegenwärtig erfundenen Verfahren und dadurch hergestellte Formulierungen sind Beta-Lactam-Antibiotika, wie Penicilline und Cephalosporine, wobei ein besonders bevorzugtes Penicillin Amoxicillin, typischerweise in Form seines Trihydrats, ist. Das antibakterielle Mittel kann mit einem Beta- Lactamasehemmer, vorzugsweise Clavulanat, insbesondere Kaliumclavulanat, co-formuliert werden.
Bei Verwendung eines erfindungsgemäßen, besonders wärmeinstabilen Medikaments kann der Fachmann das geeignete Wachs für kontrollierte Freisetzung durch Auswahl eines hydrophoben, wachsartigen Materials, das eine Wärmeinfusionstemperatur zeigt, die unterhalb der Temperatur liegt, bei welcher der betreffende Wirkstoff eine 1%ige Zersetzung erfährt, leicht bestimmen.
Bei Verwendung eines erfindungsgemäßen, feuchtigkeitsempfindlichen Medikaments wird das hydrophobe wachsartige Material vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet. Der wie hier verwendete Begriff "Amoxicillin" bedeutet eine Verbindung der Formel
und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon. Chemisch wird Amoxicillin als D-(-)-α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin bezeichnet.
Amoxicillin ist als antibiotische β-Laktam-Verbindung bekannt und im Handel erhältlich und wird im allgemeinen in der Form eines Trihydrats unter dem Handelsnamen Amoxil® verwendet.
Der wie hier verwendete Begriff "Clavulansäure" bedeutet eine Verbindung der Formel
und pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate, Solvate und Ester davon.
Chemisch wird Clavulansäure als Z-(3R,5R)-2-(β-Hydroxyethyldien)clavam-3- carboxylat bezeichnet. Clavulansäure ist eine bekannte β-lactamasehemmende Verbindung und im Handel in der Form eines Kaliumsalzes (Clavulanatkalium) erhältlich.
Der wie hier verwendete Begriff "Clavulanat" bedeutet das Kaliumsalz von Clavulansäure oder Kaliumclavulanat.
Clavulanat ist eine wärmeinstabile-feuchtigkeitsempfindliche Verbindung.
Der wie hier verwendete Begriff "sofortige Freisetzung oder (SF)" bedeutet, dass das betreffende Medikament zu Körnchen nach der Wärmeinfusion in einer Körnchen des Medikaments selbst oder seine SF-Körnchen einschließenden Form, die zum Bereitstellen eines Teils mit schneller Freisetzung des betreffenden Medikaments in anschließend formulierten Dosierungsformen geeignet ist, zugesetzt wird.
Der wie hier verwendete Begriff "Körnchen mit sofortiger Freisetzung (SF- "Körnchen)" bedeutet nicht wärmefusionierte Körnchen eines Medikaments und eines hydrophoben, wachsartigen Materials in einem Verhältnis, welches bei Formulierung zu festen Dosierungsibrmen schnelle Freisetzung des Medikaments bereitstellt.
Vorzugsweise liegen SF-Körnchen von Clavulanat und Glycerylbehenat bei erfindungsgemäßer Verwendung im Bereich von etwa 20 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 70% Clavulanat.
Vorzugsweise liegen SF-Körnchen von Amoxicillintrihydrat und Glycerylbehenat bei erfindungsgemäßer Verwendung im Bereich von etwa 75 bis 98 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 90% Amoxicillintrihydrat.
Der wie hier verwendete Begriff "kontrollierte Freisetzung oder (KF)" und Ableitungen davon bedeuten, dass das betreffende Medikament vor oder nach der Wärmeinfusion von Körnchen in einer Wärmeinfusionskörnchen einschließenden Form zugesetzt wird, die zum Bereitstellen eines Teils mit kontrollierter Freisetzung des betreffenden Medikaments in anschließend formulierten festen Dosierungsformen geeignet ist.
Der wie hier verwendete Begriff "Medikament" bedeutet einen pharmazeutischen Wirkstoff oder einen wie hier definierten Biowirkstoff entweder in Form mit sofortiger Freisetzung oder mit kontrollierter Freisetzung.
Der wie hier verwendete Begriff "Biowirkstoff und Ableitungen davon bedeuten ein festes Material, das bei innerer Verabreichung an ein Lebewesen, vorzugsweise einen einen Menschen einschließenden Säuger, entweder in Form mit sofortiger Freisetzung oder mit kontrollierter Freisetzung therapeutische Aktivität zeigt, und der zur Co-Verabreichung mit einem wie hier definierten pharmazeutischen Wirkstoff geeignet ist.
Wenn nicht anders angegeben bedeuten der wie hier verwendete Begriff "zu einer Tablette gepresst" und Ableitungen davon bedeuten, dass gegenwärtig hergestellte Wärmeinfusionskörnchen, optionale zusätzliche Medikamente, optionale zusätzliche, hydrophobe, wachsartige Materialien oder optionale pharmazeutisch verträgliche Exzipienten oder eine Kombination davon, die in dem gegenwärtig erfundenen Verfahren verwendet werden, gemischt und zu einer einzelnen Tablette gepresst oder getrennt voneinander formuliert und zu zwei- oder dreischichtigen Tabletten gepresst werden.
Der wie hier verwendete Begriff "hydrophobes, wachsartiges Material", "wachsartiges Material" oder "Wachs" bedeutet eine/n Fettsäure, -alkohol oder -ester allein oder ein Gemisch davon. Spezifischer kann die Fettsäure etwa 10 bis 22 Kohlenstoffatome aufweisen und z. B. Decan-, Stearin-, Palmitin-, Laurin- oder Myristinsäure sein.
Die Fettalkohole können etwa 14 bis 31 Kohlenstoffatome aufweisen und z. B. Lauryl-, Cetyl-, Stearyl-, Myristyl-, Carbucyl- oder Cerylalkohol sein.
Die Ester können Mono-, Di- oder Triglycerylester sein. Das hydrophobe, wachsartige Material kann durch wachsartige Materialien aus natürlichen oder synthetischen Quellen modifiziert sein. Beispiele solcher Wachse sind Bienenwachs, Walratwachs oder Carnaubawachs.
Bevorzugte hydrophobe, wachsartige Materialien zur Verwendung hier schließen Cetylalkohol, Carnaubawachs, Glycerylbehenat (Compritol® von Gattefosse Corp.), Glycerylpalmitostearat (Precirol® von Gattefosse Cor.), Glycerylmonostearat und Glyceryldistearat ein.
Pharmazeutisch verträgliche Exzipienten werden in dem gegenwärtig erfundenen Verfahren optional verwendet, um die Freisetzungsmerkmale der Tabletten mit kontrollierter Freisetzung weiter zu modifizieren.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Exzipienten zur Verwendung hier schließen mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel®, ein Verdünnungsmittel von FMC Corp.), kolloidales Siliciumdioxid (z. B. Cab-O-Sil, ein Gleitmittel von Cabot Corp.), Natriumstärkeglycolat (ein Tablettenspaltmittel), ein enterisches Polymer (z. B. Eudragit L Polymer von Rohm Pharma), ein lösliches Füllmittel (z. B. Mannit, Sorbit oder Lactose) und ein unlösliches Füllmittel (z. B. Dicalciumphosphat oder sein Derivat) ein.
Natriumstärkeglycolat ist ein Tablettensprengmittel, das dabei hilft, die Tablette in Teilchen zu brechen; kolloidales Siliciumdioxid ist ein Gleitmittel, das den Fluss von pulverförmigem Material verbessert; Eudragit L Polymer ist ein enterisches Polymer, das die Freisetzung des Wirkstoffs von der Tablette bei niedrigen pH-Werten im Magen-Darm-Trakt verzögern kann; Laktose ist ein lösliches Füllmittel, das dabei hilft, Wasser in die Tablette aufzunehmen; Dicalciumphosphat ist ein unlösliches Füllmittel, das Wasseraufnahme in die Tablette verhindern kann, während Avicel, mikrokristalline Cellulose, im allgemeinen die Verdichtung von Formulierungen verbessert und die Freisetzungsgeschwindigkeit durch seine Saugwirkung modifiziert.
Besonders bevorzugt unter den vorstehenden pharmazeutisch verträglichen Exzipienten werden mikrokristalline Cellulose, Lactose und Dicalciumphosphatdihydrat.
Bei der Verwendung des gegenwärtig erfundenen Verfahrens werden ein pharmazeutischer Wirkstoff, vorzugsweise Clavulanat, und ein hydrophobes, wachsartiges Material, vorzugsweise Glycerylbehenat, gleichmäßig in einem geeigneten Mischer gemischt. Dieses Gemisch wird verdichtet, dann vorzugsweise bei einer Temperatur, die etwa 5 bis 25ºC unter der extrapolierten Anfangstemperatur des hydrophoben, wachsartigen Materials, vorteilhafterweise 5 bis 15ºC unter der extrapolierten Anfangstemperatur des hydrophoben, wachsartigen Materials liegt, unter Verwendung eines Fließbettgranulators oder eines mit einem Temperaturregler, einer Wärmequelle, vorzugsweise einer Heißluftversorgung oder einem Heizmantel, und Mischblättern ausgestatteten Granulators oder einer mit einer Wärmequelle, vorzugsweise einem Heizmantel oder einer Heißluftversorgung, ausgestatteten Drehbeschichtungstrommel der Wärmeinfusion unterzogen. Die erwärmten, wärmeinfundierten Körnchen werden mit kontrollierter Geschwindigkeit vorzugsweise auf Umgebungstemperatur abgekühlt, um ordnungsgemäßes Abkühlen der äußeren Wachssperrschicht zu gewähren. Die so erhaltenen Wärmeinfusionskörnchen und optionalen Amoxicillin-Wärmeinfusionskörnchen, Clavulanatkörnchen mit sofortiger Freisetzung (SF) und Amoxicillinkörnchen mit sofortiger Freisetzung (SF) werden zu festen Dosierungsformen mit gewünschter Stärke formuliert.
Bei der Herstellung einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung von Amoxicillin gemäß dem gegenwärtig erfundenen Verfahren können aus Amoxicillin, hydrophobem, wachsartigem Material, vorzugsweise Glycerylbehenat, und optionalen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten hergestellte, wärmeinfundierte Körnchen mit Amoxicillin oder dessen Körnchen mit sofortiger Freisetzung (SF) gemischt werden, wodurch vor der Formulierung zu festen Dosierungsformen ein Teil mit sofortiger Freisetzung von Amoxicillin bereitgestellt wird. Vorzugsweise liegt das in einer erfindungsgemäß hergestellten Dosierungsform enthaltene Amoxicillin in einer Menge vor, die zur Co- Verabreichung mit Clavulanat geeignet ist. Besonders bevorzugt werden Dosierungsformen, die 200 mg bis 1000 mg Amoxicillin enthalten.
Bei der Herstellung einer Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung von Clavulanat gemäß dem vorliegend erfundenen Verfahren können aus Clavulanat, hydrophobem, wachsartigem Material, vorzugsweise Glycerylbehenat, und optionalen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten wärmeinfundierte Clavulanatkörnchen mit Clavulanat oder dessen Körnchen mit sofortiger Freisetzung (SF) gemischt werden, wodurch vor der Formulierung zu festen Dosierungsformen ein Teil mit sofortiger Freisetzung von Clavulanat bereitgestellt wird. Vorzugsweise liegt das in einer erfindungsgemäß hergestellten Dosierungsform enthaltene Clavulanat in einer Menge vor, die zur Co-Verabreichung mit Amoxicillin geeignet ist. Besonders bevorzugt werden Dosierungsformen, die 50 mg bis 250 mg Clavulanat enthalten.
Bei gemeinsamer Verwendung von Amoxicillin und Clavulanat in dem gegenwärtig erfundenen Verfahren werden Amoxicillin-Wärmeinfusionskörnchen und Clavulanat- Wärmeinfusionskörnchen und optionale pharmazeutisch verträgliche Exzipienten vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 12 : 1 bis 1 : 1 Amoxicillin : Clavulanat, besonders bevorzugt 10 : 1 bis 3 : 1, miteinander vermischt, um Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung herzustellen. Die wärmeinfundierten Amoxicillinkörnchen und die wärmeinfundierten Clavulanatkörnchen und optionale Exzipienten in einem Gewichtsverhältnis von 12 : 1 bis 1 : 1 Amoxicillin : Clavulanat, besonders bevorzugt 10 : 1 bis 3 : 1, können getrennt voneinander zu zwei- oder dreischichtigen Tabletten gepresst werden. Gegebenenfalls werden die wärmeinfundierten Amoxicillinkörnchen und/oder die wärmeinfundierten Clavulanatkörnchen vor der Formulierung zu festen Dosierungsformen mit Amoxicillin oder dessen SF-Körnchen und/oder Clavulanat oder dessen SF-Körnchen gemischt, wodurch ein Teil mit sofortiger Freisetzung dieses Medikaments bereitgestellt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform des gegenwärtig erfundenen Verfahrens werden die etwa 50 bis 98 Gew.-% des Wirkstoffs, vorzugsweise 90 etwa Gew.-% des Wirkstoffs enthaltenden, wärmeinfundierten Amoxicillinkörnchen mit mikrokristalliner Cellulose in einem Bereich von etwa 5 bis 50 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose, vorzugsweise etwa 15 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose, gemischt und unter Verwendung einer geeigneten Presse zu Tabletten gepresst. Die Körnchen werden vorzugsweise erhalten, indem gleichmäßige Gemische aus Amoxicillin, hydrophobem, wachsartigem Material, vorzugsweise Glycerylbehenat und optionalen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten verdichtet, diese Verdichtungen zum Erhalt von Körnchen mit geeigneter Teilchengrößenverteilung von vorzugsweise etwa 50 um bis 1000 um gemahlen und gesiebt werden und dasselbe anschließend der Wärmeinfusion unterzogen wird. Vorzugsweise findet die Wärmeinfusion in einem Fließbettgranulator statt, indem die Temperatur des verflüssigten Gemischs über eine Dauer von etwa 10 Minuten von Umgebungstemperatur (etwa 18ºC) auf etwa 50ºC erhöht, die Temperatur etwa 25 Minuten beibehalten und über eine Dauer von etwa 15 Minuten auf Umgebungstemperatur abgekühlt wird, um Wärmeinfusionskörnchen herzustellen. Gegebenenfalls können die mit mikrokristalliner Cellulose gemischten, wärmeinfundierten Amoxicillinkörnchen mit wärmeinfundierten Calvulanatkörnchen in einem Gewichtsverhältnis von 12 : 1 bis 1 : 1 Amoxicillin : Clavulanat gemischt und zu Tabletten gepresst werden, oder die Amoxicillin enthaltenden, wärmeinfundierten Granulierungen und die Clavulanat enthaltenden, wärmeinfundierten Granulierungen können getrennt voneinander zu zwei- oder dreischichtigen Tabletten gepresst werden. Gegebenenfalls können die wärmeinfundierten Amoxicillinkörnchen und wärmeinfundierten Clavulanatkörnchen vor der Formulierung zu festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung mit Amoxicillin oder dessen SF-Körnchen und/oder Clavulanat oder dessen SF-Körnchen gemischt werden, wodurch ein Teil mit sofortiger Freisetzung dieser Medikamente bereitgestellt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform des gegenwärtig erfundenen Verfahrens werden wärmeinfundierte Clavulanatkörnchen und 20 bis 80 Gew.-% des Wirkstoffs, vorzugsweise etwa 55 Gew.-% des Wirkstoff enthaltendes Glycerylbehenat unter Verwendung einer herkömmlichen Tablettenpresse zu Tabletten gepresst. Die Körnchen werden vorzugsweise erhalten, indem die gleichmäßigen Gemische von Clavulanat, hydrophobem, wachsartigem Material, vorzugsweise Glycerylbehenat, und optionalen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten verdichtet, diese Verdichtungen zum Erhalt einer geeigneten Teilchengrößenverteilung von vorzugsweise etwa 50 um bis 1000 um gemahlen und gesiebt werden und dasselbe anschließend der Wärmeinfusion unterzogen wird. Vorzugsweise findet die Wärmeinfusion in einem Fließbettgranulator statt, indem die Temperatur des verflüssigten Gemischs über eine Dauer von etwa 10 Minuten von Umgebungstemperatur (etwa 18ºC) auf etwa 50ºC erhöht, die Temperatur etwa 25 Minuten beibehalten und über eine Dauer von etwa 15 Minuten auf Umgebungstemperatur abgekühlt wird, um Wärmeinfusionskörnchen herzustellen. Gegebenenfalls können die wärmeinfundierten Clavulanatkörnchen mit wärmeinfundierten Amoxicillinkörnchen vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 12 : 1 bis 1 : 1 Amoxicillin : Clavulanat gemischt und zu Tabletten gepresst werden, oder die Clavulanat enthaltenden, wärmeinfundierten Granulierungen und die Amoxicillin enthaltenden, wärmeinfundierten Granulierungen können getrennt voneinander zu zwei- oder dreischichtigen Tabletten gepresst werden. Gegebenenfalls können die wärmeinfundierten Clavulanatkörnchen und wärmeinfundierten Amoxicillinkörnchen vor der Formulierung zu festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung mit Clavulanat oder dessen SF-Körnchen und/oder Amoxicillin oder dessen SF- Körnchen gemischt werden, wodurch ein Teil mit sofortiger Freisetzung dieser Medikamente bereit gestellt wird.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des gegenwärtig erfundenen Verfahrens werden wärmeinfundierte Amoxicillinkörnchen in einer Menge von 50 bis 98 Gew.-% des Wirkstoffs mit Glycerylbehenat in einer Menge von 40 bis 2 Gew.-% Glycerylbehenat und kolloidalem Siliciumdioxid in einer Menge von 3 bis 0,5 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid gemischt und unter Verwendung einer herkömmlichen Tablettenpresse zu Tabletten gepresst. Gegebenenfalls können die wärmeinfundierten Amoxicillinkörnchen mit Glycerylbehenat und kolloidalem Siliciumdioxid mit wärmeinfundierten Clavulanatkörnchen vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 12 : 1 bis 1 : 1 Amoxicillin : Clavulanat gemischt und zu Tabletten gepresst werden, oder die Amoxicillin enthaltenden, wärmeinfundierten Granulierungen und die Clavulanat enthaltenden, wärmeinfundierten Granulierungen können getrennt voneinander zu zwei- oder dreischichtigen Tabletten gepresst werden. Gegebenenfalls können die wärmeinfundierten Amoxicillingranulierungen und wärmeinfundierten Clavulanatgranulierungen vor der Formulierung zu festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung mit Amoxicillin oder dessen SF-Körnchen und/oder Clavulanat oder dessen SF-Körnchen gemischt werden, wodurch ein Teil mit sofortiger Freisetzung dieser Medikamente bereitgestellt wird.
Während der vorstehende Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung wichtig ist, ist es verständlich, dass die vorliegende Erfindung auch die Herstellung einer neuen wärmeinfundierten Körnchenart mit besonders vorteilhaften Verwendungen und Freisetzungsmerkmalen beinhaltet. Deshalb bilden in einem anderen Aspekt der Erfindung die neuen Produkte (wärmeinfundierte Körnchen und feste Dosierungsformen davon) einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Vorteilhafterweise sind bestimmte Formulierungen, die durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt werden können, neu und umfassen weitere Aspekte dieser Erfindung.
Deshalb wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung bereitgestellt, die Körnchen mit verzögerter Freisetzung (VF) einschließt, die einen β-Lactamasehemmer und/oder ein β- Lactamantibiotikum zusammen mit einem hydrophoben, wachsartigen Material umfassen.
Der β-Lactamasehemmer ist geeigneterweise Clavulanat, das β-Lactamantibiotikum ist geeigneterweise Amoxicillin und geeignete und bevorzugte wachsartige Materialien sind diejenigen, die vorstehend erörtert wurden. Das wachsartige Material ist durch das Wärmeinfusionsverfahren der vorliegenden Erfindung geeigneterweise in die Körnchen und als Beschichtung darauf eingeschlossen. Die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung kann zusätzlich zu den Medikamenten und dem wachsartigen Material geeigneterweise auch die verschiedenen, wie vorstehend erörterten, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten usw. einschließen. Die diesbezüglichen Verhältnisse der Bestandteile in der Formulierung mit kontrollierter Freisetzung sind diejenigen, welche vorstehend erörtert wurden.
Die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung dieses Aspekts der Erfindung kann geeigneterweise WI-Körnchen des Antibiotikums, z. B. des Amoxicillins, umfassen, wobei diese WI-Körnchen mit SF-Antibiotikum, z. B. Amoxicillin, und/oder dem Hemmer, z. B. Clavulanat, co-formuliert werden.
Die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung kann geeigneterweise Wärmeinrusions(WI)-Körnchen des β-Lactamantibiotikums, z. B. des Amoxicillins, umfassen, die mit β-Lactamantibiotikum in einer SF-Form, z. B. SF-Körnchen. co-formuliert wurden. Zusätzlich dazu oder in einer anderen Ausführungsform kann die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung geeigneterweise WI-Körnchen von Clavulanat umfassen, die mit Clavulanat in einer SF-Form, z. B. SF-Körnchen, co-formuliert wurden. Zusätzlich oder in einer anderen Ausführungsform kann die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung WI- Körnchen von Clavulanat umfassen, die mit WI-Körnchen von Amoxicillin co-formuliert wurden. Zusätzlich oder in einer anderen Ausführungsform kann die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung WI-Körnchen umfassen, die im gleichen WI-Körnchen enthalten sowohl Amoxicillin als auch mit Clavulanat, das mit SF-Clavulanat und/oder Amoxicillin bzw. gegebenenfalls mit jeweils getrennt Amoxicillin und Clavulanat enthaltenden WI- Körnchen co-formuliert wurde.
Die Formulierung mit kontrollierter Freisetzung dieses Aspekts der Erfindung kann durch Pressen der Bestandteile in einer Tablettenpresse von herkömmlicher Art in Tablettenform bereitgestellt werden. Die Tablette kann einschichtig, d. h. enthaltend alle ihrer Bestandteile in einer Schicht, oder in einer anderen Ausführungsform mehr-, z. B. zwei- oder dreischichtig sein. Eine mehrschichtige Tablette kann z. B. alle Medikamente mit verzögerter Freisetzung in einer Schicht und alle SF-Medikamente in einer anderen oder in einer anderen Ausführungsform alle Antibiotika in einer Schicht und den Hemmer in der anderen enthalten. Andere Kombinationen sind für den Fachmann verständlich.
Wie hier verwendetes Glycerylbehenat kann teilweise oder vollständig durch Cetylalkohol, teilweise hydrierte, pflanzliche Öle (Baumwollsamen-, Sojabohnen-, Palm- oder Castoröl) oder Carnaubawachs ersetzt werden.
Ein weiter beabsichtigter Aspekt des gegenwärtig erfundenen Verfahrens und der dadurch hergestellten, festen Dosierungsformen betrifft das anschließende Beschichten der hergestellten festen Dosierungsformen mit einer Beschichtung für kontrollierte Freisetzung.
Die folgenden Beispiele beschreiben typische Tablettenformulierungen und Lösungsprofile von unter Verwendung der vorliegenden Erfindung hergestellten Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung.

Lösungstest

Die Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die Amoxicillin, Clavulansäure oder ein Gemisch aus Amoxicillin und Clavulansäure enthalten und durch das gegenwärtig erfundene Verfahren hergestellt wurden, wurden in deionisiertem Wasser nach dem USP- Flügelverfahren (Gerät 2, 100 UpM) getestet. Der Prozentgehalt von freigesetztem Amoxicillin wird durch UV-Nachweis und Multibestandteilanalyse bestimmt, während das Freisetzungsprofil von Clavulansäure durch den Versuch mit induktiv gekoppeltem Plasma (ähnlich einer Atomabsorptionsspektroskopie) für Kalium bestimmt wurde. Bei der Durchführung der Wärmeinfusion bei extremen Temperaturen wurde ein minimaler Zersetzungsgrad von Clavulanat beobachtet, jedoch eliminiert die Auswahl einer geeigneteren Wärmeinfusionstemperatur die Zersetzung von Clavulanat. Klinische Formulierungen und Versuche Beispiel 1
Die Inhaltsstoffe von Rezeptur A wurden unter Verwendung eines Hobart-Mischers 10 Minuten gleichmäßig gemischt (Ansatzgröße: 20 kg). Das Gemisch wurde unter Verwendung einer stoßenden Drehtablettenpresse, wie eine Presse des Typs Stokes DD, zerstoßen und unter Verwendung einer mit einem #10-Maschensieb ausgestatteten Fitz-Mühle gemahlen. Die Körnchen der Rezeptur A, die Siebfraktion die durch ein #16-Maschensieb durchging, sich jedoch in dem #80-Maschensieb sammelte, wurden gesammelt. In ähnlicher Weise wurden die zerstoßenen Körnchen der Rezeptur B erhalten. 600,0 mg der Körnchen der Rezeptur A wurden mit zusätzlichen 20,0 mg Glycerylbehenat in einem Hobart-Mischer gemischt (Ansatzgröße 9 kg) und durch das Wärmeinfusionsverfahren in einem Groen- Dampfkessel mit modifizierten Mischblättern granuliert, um "Wärmeinfusions"-Körnchen von Amoxicillin, Rezeptur A1, zu erhalten. Zur Herstellung der Körnchen der Rezeptur A1 wurde der Dampfkessel mit dem Gemisch befüllt und die Inhaltsstoffe konstant gemischt. Der Kessel wurde langsam über eine Dauer von 15 Minuten auf eine Kesseloberflächentemperatur von etwa 65ºC erwärmt. In Inhaltsstoffe wurden etwa 10 Minuten über einen Oberflächenkesseltemperaturbereich von 65-75ºC granuliert. Dann wurden die Inhaltsstoffe des Kessels in eine breite Edelstahlschüssel überführt, bedeckt und zum Abkühlen auf Umgebungstemperatur stehen gelassen. 620,0 mg der Körnchen der Rezeptur A1 wurden gleichmäßig mit 120,0 mg mikrokristalliner Cellulose gemischt, um ein Amoxicillin- Verdichtungsgemisch der Rezeptur A2 zu erhalten. 90,0 mg mikrokristalline Cellulose wurden gleichmäßig mit 620,0 mg der Körnchen der Rezeptur A1 gemischt, um ein Amoxicillin-Verdichtungsgemisch der Rezeptur A3 zu erhalten.
214,8 mg der wie vorstehend beschrieben erhaltenen Körnchen der Rezeptur B wurden mit zusätzlichen 53,0 mg Glycerylbehenat gleichmäßig gemischt (Ansatzgrößen 7 kg) und wie vorstehend beschrieben granuliert, um Körnchen der Rezeptur B1 zu erhalten. In diesem Fall wurden die Inhaltsstoffe des Kessels etwa 15 Minuten über einen Kesseloberflächentemperaturbereich von 60-65ºC granuliert, in eine Edelstahlschüssel entleert und zum Abkühlen auf Umgebungstemperatur stehen gelassen. 267,8 mg dieser Kügelchen wurden mit 20,0 mg mikrokristalliner Cellulose und 2,2 mg Magnesiumstearat gemischt, um ein Clavulanat-Verdichtungsgemisch der Rezeptur B3 zu erhalten.
148,8 mg Kaliumclavulanat wurde mit 141,2 mg Glycerylbehenat in einem Hobart- Mischer gemischt (Ansatzgröße 7 kg) und das so erhaltene Gemisch wurde wie vorstehend beschrieben granuliert, um ein Clavulanat-Verdichtungsgemisch der Rezeptur B2 zu erhalten.

Zweischichtige Tabletten #170 und #180

Zweischichtige Tabletten #170 enthielten 710 mg Körnchen der Rezeptur A3 (äquivalent zu 500 mg freies Amoxicillin) und 290,0 mg Körnchen der Rezeptur B2 (äquivalent zu 125 mg freie Clavulansäure). Die Amoxicillinschicht der zweischichtigen Tabletten #180 enthielten ein Gemisch aus 150,0 mg Körnchen der Rezeptur A und 555, 0 mg Verdichtungsgemisch der Rezeptur A3, während die Clavulanatschicht 290,0 mg Verdichtungsgemisch der Rezeptur B3 enthielt.
Die Freisetzungsprofile in vitro von diesen Formulierungen sind in den Tabellen 1 und 2 bereitgestellt. Diese Formulierungen wurden in einer vorläufigen klinischen Kreuzstudie sechs gesunden Versuchspersonen verabreicht. Die bei diesen gesunden Versuchspersonen beobachteten, mittleren Plasmakonzentrationen sind in den Tabellen 1 und 2 bereitgestellt. Die klinischen Daten legen nahe, dass die kontrollierte Freisetzung sowohl von Amoxicillin als auch von Clavulanat erzielt wurde. Tabelle 1: Lösungsdaten für #170-Tabletten Tabelle 2: Lösungsdaten für #180-Tabletten
Beispiele 2 bis 5 wurden mit einer Ansatzgröße von 20-50 g durchgeführt. Die Granulierung bei der festgesetzten Temperatur wurde etwa 10 Minuten beibehalten. Beispiel 2 Tabelle 3: Formulierungsdetails
Die Rezepturen #1 und 2 wurden bei 80-85ºC wärmeinfundiert, während Rezepturen #3 und 4 zum Minimieren von möglicher Zersetzung von Kaliumclavulanat bei 65-70ºC wärmeinfundiert wurden. Diese Formulierungen stellen verlängerte Freisetzung der Wirkbestandteile bereit (Tabelle 4). Tabelle 4: Lösungsdaten für Rezepturen #1 bis 4, %uale Freisetzung

Beispiel 3

Die Notwendigkeit für Wärmeinfusion statt Trockenmischen wird durch Herstellen von zwei Direktverdichtungsformulierungen von Amoxicillin und Clavulansäure und Testen der Lösungsprofile gezeigt. Tabelle 5: Formulierungsdetails
Die Zusatzstoffe der Rezepturen #5 und 6 wurden unter Verwendung eines geeigneten Mischers getrennt voneinander 5-10 Minuten trockengemischt und unter Verwendung von Werkzeugmatrizen und Werkzeugpatrizen zu Tabletten gepresst. Die so erhaltenen Tabletten wurden dem Lösungstest unterzogen. Von beiden Formulierungen wurde gefunden, dass sie fast 100% des Wirkstoffs in weniger als 3 Stunden freisetzten (Tabelle 6), und dies würde kein ausreichendes Profil der kontrollierten Freisetzung für pharmazeutische Verwendung bereitstellen. Tabelle 6: Lösungsdaten für Rezepturen #5 und 6, %uale Freisetzung Beispiel 4 Tabelle 7: Formulierungsdetails
Die Wärmeinfusionstemperaturen für Rezepturen #7 bis 9 betrugen 70-75ºC, 65-70ºC bzw. 55-60ºC. Die in Tabelle 8 dargestellten Daten für das Freisetzungsprofil in vitro legen nahe, dass jede dieser Formulierungen lang anhaltende Freisetzung des (der) Wirkbestandteils(e) im Körper des Patienten über orale Verabreichung bereitstellen kann. Tabelle 8: Lösungsdaten für Formulierungen #1 bis 9, %uale Freisetzung Beispiel 5 Tabelle 9: Formulierungsdetails
Die Inhaltsstoffe der Rezepturen #10 und 11 wurden unter Verwendung eines geeigneten Mischers gemischt und bei einer Wärmeinfusionstemperatur von 65-70ºC bzw. 55-60ºC 10 Minuten wärmeinfundiert.
Die in Tabelle 10 dargestellten Lösungsdaten legen nahe, dass unter Verwendung des Verfahrens dieser Erfindung verlängerte Freisetzung von Clavulansäure erhalten werden kann. Tabelle 10: Lösungsdaten für Formulierungen #10 bis 11, %uale Freisetzung Beispiel 6 Tabelle 11: Formulierungsdetails von Cimetidin
Die vorstehenden Zusatzstoffe von Cimetidinzubereitungen wurden unter Verwendung eines Hobart-Mischers gemischt (Ansatzgröße 7-8 kg). Die Gemische wurden unter Verwendung eines Walzenverdichters, wie ein Walzenverdichter des Typs Fitzpatrick Modell L83, walzenverdichtet. Der Siebaufbau wurde mit #20- und #60-Maschensieben ausgestattet. Die durch das #20-Maschensieb gelaufenen und auf dem #60-Maschensieb verbliebenen Körnchen wurden in einem Fließbettgranulator, wie UniGlatt, der Wärmeinfusion unterzogen (Ansatzgröße 500 g). Der UniGlatt wurde mit den Körnchen befüllt und diese verflüssigt. Die Produkttemperatur wurde über eine Dauer von etwa 10 Minuten von Umgebungstemperatur (18ºC) auf etwa 50ºC erhöht. Die Körnchen wurden bei dieser Temperatur etwa 25 Minuten gehalten und über eine Dauer von etwa 15 Minuten auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die abgekühlten Körnchen wurden zu Tabletten gepresst.
Wie von den in Tabelle 12 dargestellten Daten für das Freisetzungsprofil nahegelegt, wurde kontrollierte Freisetzung des Medikaments erzielt. Tabelle 12: Freisetzungsprofile von Cimetidin
Die vorstehenden Beispiele zeigen die noch nie da gewesene Verschiedenheit der Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung, indem große Mengen an festen Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung aus hoch wasserlöslichen, wärmeinstabilenfeuchtigkeitsempfindlichen Verbindungen (Clavulanat), Verbindungen, die nur leicht in Wasser löslich sind (Amoxicillin), Verbindungen, die mäßig in Wasser löslich sind (Cimetidin) und Co-Formulierungen davon (Amoxicillin/Clavulanat) dadurch alle erfolgreich hergestellt wurden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffen, gekennzeichnet durch die Wärmeinfusion eines pharmazeutischen Wirkstoffs und eines hydrophoben wachsartigen Materials in Wärmeinfusionskörnchen bei einer Temperatur, die über der Umgebungstemperatur, aber unter dem Schmelzpunkt des wachsartigen Materials liegt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch das Formulieren der hergestellten Wärmeinfusionskörnchen zu festen Dosierungsformen.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch:

(a) Mischen eines pharmazeutischen Wirkstoffes und eines hydrophoben wachsartigen Materials;

(h) Verdichten. Mahlen und Sieben des Gemischs;

(c) Wärmeinfusion des gesiebten Gemischs;

4. Verfallen gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch das formulieren der hergestellten Wärmeinfusionskörnchen zu festen Dosierungsformen.

5. Verfahren gemäß Ansprach 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein pharmazeutisch verträglicher Exzipient zum Schritt (a) zugegeben wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein pharmazeutisch verträglicher Exzipient vor dem Formulieren zu festen Dosierungsformen zugegeben wird.

7. Wärmeinfusionskörnchen, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1.

8. Feste Dosierungsformen mit kontrollierter Freisetzung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch:

(a) Mischen des pharmazeutischen Wirkstoffes und des hydrophoben wachsartigen Materials;

(b) Wärmeinfusion des Gemischs:

(c) Mahlen und Sieben des wärmeinfundierten Gemischs;

10. Verfahren gemäß Ansprach 9, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutische Wirkstoff vor dem Schritt (a) verdichtet wird.

11. Verwendung eines Fließbettgranulators bei der Diffusion von Wachsmolekülen an einem verdichteten Gemisch, zur Bildung einer gleichmäßigen kontinuierlichen Sperrschicht um Medikamententelichen mit unterschiedlicher Größe und Form.

12. Feste Dosierungsformulierung mit kontrollierter Freisetzung, hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 2, die einen Beta-Lactamasehemmer und ein hydrophobes wachsartiges Material umfasst.

12. Verendung der Körnchen gemäß Anspruch 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.