DE69518667T2 - Antiinflammatorische verbindungen - Google Patents

Antiinflammatorische verbindungen

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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Arzneimittel und ihre Verwendung als entzündungshemmende Mittel bei Säugern.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Ein frühes Ereignis bei der Antwort der meisten Entzündungszellen auf immunologische Aktivierung und andere Stimuli ist die Freisetzung neu gebildeter Produkte (Mediatoren), welche die Funktion und Biochemie der umgebenden Zellen und Gewebe verändern. Es wird angenommen, dass die darauf folgenden biologischen Reaktionen sowie ein Großteil der Pathogenese, die Entzündung und Allergie zugeschrieben wird, von den Wirkungen dieser neu gebildeten Mediatoren auf benachbarte Zellen im Entzündungsbereich abhängen.
  • In den letzten 20 Jahren ist ersichtlich geworden, dass Lipidmediatoren zu den stärksten und wichtigsten Produkten gehören, die während Entzündungsreaktionen gebildet werden. Die Synthese der meisten Lipidmediatoren wird durch spezifische Spaltung komplexer Phospholipidmoleküle, die Arachidonat an ihrer sn-2-Position haben, eingeleitet. Arachidonsäure befindet sich nach der Wiederverteilung durch Transacylasen hauptsächlich in der sn-2-Position von Phospholipiden, und ihre Freisetzung durch sn-2-Acylhydrolasen aus Phospholipiden ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Bildung von Eicosanoiden (Leukotrienen, Prostaglandinen und Thromboxanen) und anderen hydroxylierten Fettsäuren. Wenn Arachidonsäure fteigesetzt worden ist, wird sie durch mindestens zwei enzymatische Systeme (Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase) in oxygenierte Derivate umgewandelt. Gleichzeitig mit der Arachidonatfreisetzung werden Lysophospholipide gebildet. Eines dieser Lysophospholipide, 1-Alkyl-2-lyso-sn-glycero-3- phosphocholin, wird dann unter Bildung von Plättchen-aktivierendem Faktor (PAF) acetyliert. Jeder an der Entzündungsreaktion beteiligte Zelltyp produziert und sezerniert eine einzigartige Untergruppe von Lipidmediatoren. Die Mengen und die Art der Metabolite hängen davon ab, welche Enzyme und Phospholipidvorstufen-Pools den Entzündungszellen zur Verfügung stehen.
  • Wenn Lipidmediatoren, wie PAF und Eicosanoide, auf den vorstehend genannten Wegen gebildet worden sind, induzieren sie die Anzeichen und Symptome der Pathogenese verschiedener entzündlicher Erkrankungen. Tatsächlich ist die pathophysiologische Wirkung von Arachidonsäure (und ihren Metaboliten) dem Fachmann bekannt. Für diese Mediatoren wurde beispielsweise ein wichtige Rolle bei Allergie, Asthma, Anaphylaxie, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Reperfusionsverletzung, entzündlicher Darmerkrankung, rheumatoider Arthritis, Endotoxinschock und Kardiovaskulärerkrankung impliziert. Aalmon et al., Br. Med. Bull. 43 (1978) 285-296; Piper et al., Ann. NY Acad. Sci. 629 (1991) 112-119; Holtzmann, Am. Rev. Respir. Dis. 143 (1991) 188-203; Snyder, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 259 (1990) C697-C708; Prescott et al., J. Biol. Chem. 265 (1990) 17381-17384.
  • Ähnlich wie Arachidonatprodukte ist PAF ein starker entzündungsfördernder Mediator, der von einer Vielzahl von Zellen produziert wird. In vitro stimuliert PAF die Wanderung und Aggregation von Neutrophilen und die Freisetzung gewebsschädigender Enzyme und Sauerstoffradikale daraus. PAF wurde auch für die Aktivierung von Leukozyten, Monozyten und Makrophagen impliziert. Diese Aktivitäten tragen zu den Wirkungen von PAF bei, das (pathologische) physiologische Wirkung bei Entzündungs- und allergischen Reaktionen hat. PAF wurde auch bei der Kontraktion glatter Muskulatur, Schmerz, Ödem, hypotonischer Wirkung, Steigerungen der Gefäßpermeabilität, Kardiovaskulärerkrankungen, Asthma, Lungenödem, Endotoxinschock und Atemnotsyndrom bei Erwachsenen impliziert. PAF ruft diese Reaktionen entweder direkt durch seinen/seine eigenen zellulären Rezeptor/Rezeptoren oder durch Induktion der Synthese anderer Mediatoren hervor.
  • Folglich hat ein Verfahren, das der Produktion von freier Arachidonsäure, ihren Metaboliten oder PAF entgegenwirkt, klinischen Nutzen bei der Behandlung einer Vielzahl von allergischen, entzündlichen und hypersekretorischen Zuständen, wie Asthma, Arthritis, Rhinitis, Bronchitis und Urticaria, sowie Reperfusionsverletzung und anderen Erkrankungen, an denen Lipidmediatoren der Entzündung beteiligt sind. Es gibt viele veröffentlichte Patentanmeldungen oder herausgegebene US-Patente, welche verschiedene Komponenten mit Eignung als PAF- oder Eicosanoid-Antagonisten beschreiben. Zu diesen Patenten gehören U. S. -Pat. Nr. 4,788,205, 4,801,598, 4,981,860, 4,992,455, 4,983,592, 5,011,847, 5,019,581 und 5,002,941.
  • Phospholipasen A&sub2; (PLA&sub2; (EC 3.1.1.4) sind für die Freisetzung von Arachidonsäure aus der sn-2-Position von Phospholipid verantwortlich. Es wird angenommen, dass sie sowohl als zellassoziiertes Enzym als auch als extrazelluläres lösliches Enzym eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Entzündung und möglicherweise bei immunologischer Dysfunktion spielen. Niedermolekulare Typ II-14 kDa-Säuger-PLA&sub2; ist gut charakterisiert worden, liegt bekanntlich sowohl in einer extrazellulären Form in entzündlichen Flüssigkeiten (Kramer et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 5768-5775) als auch in. einer zellassoziierten Form (Kanda et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 163 (1989) 42-48) vor und wurde in einer Vielzahl von Zellen und Geweben oder extrazellulär gefunden, wenn sie als Antwort auf antigenische Aktivatoren oder entzündungsfördernde Mediatoren, wie Interleukin IL-1, IL-6 oder Tumornekrose-Faktor (TNF), freigesetzt wurde. Ihre Anwesenheit in diesen entzündlichen Flüssigkeiten, Gewebsexsudaten oder in Serum hat daher die Rolle der Typ II-14 kDa-Säuger-PLA&sub2; bei der Entzündung impliziert (Vadas et al., Life Sci. 36 (1985) 579-587 und Seilhammer et al., J. Biol. chem. 264 (1989) 5335-5338). Vor kurzem wurden die erhöhten Spiegel der PLA&sub2;- Aktivität im Serum während einer Entzündungsverletzung der Cytokin-Induktion der Freisetzung von Akutphaseprotein aus der Leber, von dem 14 kDa-PLA&sub2; ein Teil sein soll, zugeschrieben (Crowl et al., J. Biol. Chem. 266 (1991) 2647-2651). Außerdem ist die Aktivität von löslicher PLA&sub2; im Serum und in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis deutlich erhöht (Stefanski et al., J. Biochem. 100 (1986) 1297-303). Ferner wurde gezeigt, dass steigende Serum-PLA&sub2;-Spiegel positiv mit dem klinischen Schweregrad korrelieren (Bomalaski und Clark, Arthritis and Rheumat. 36 (1993) 190-198). Verschiedene Inhibitoren der PLA&sub2; sind in Veröffentlichungen und US-Patenten beschrieben worden. Siehe beispielsweise die US-Patente 4,959,357; 4,933,365; 5,208,223; 5,208,244; Marshall et al., J. Rheumatology 18 (1991) 1; Marshall et al., Phospholipase A&sub2;, Hrsgb. Pyu Wong, Plenum Press, NY (1990), Seiten 169-181; Wilkerson et al., Eur. J. Med. Chem.. 26 (1991) 667 und Wilkerson, Antinflammatory Phospholipase A&sub2; Inhibitors, Drugs of the Future, Bd. 15, Nr. 2 (1990) S. 139-148. Folglich, da PLA&sub2; wichtig bei der Freisetzung von Arachidonsäure aus Phospholipid ist und auch eine Rolle bei der Bildung von PAF über die Lysophospholipidbildung spielen kann, wäre die Hemmung dieses Enzyms zur Behandlung dadurch verursachter Erkrankungszustände geeignet.
  • Es gibt viele neue Formen der Phospholipase A&sub2;, die vor kurzem entdeckt worden sind. Für die vorliegenden Zwecke werden die Mitglieder der sn-2-Acylhydrolase-Familie der PLA&sub2;s, gleich, ob aus Säuger- oder Nicht-Säuger-Quellen, in nieder- und hochmolekulare Enzyme eingeteilt. Niedermolekulare PLA&sub2;s haben gewöhnlich ein Molekulargewicht im Bereich von 12000 bis 15000. Hochmolekulare liegen gemäß SDS- Elektrophorese-Analyse im Bereich von 30000 oder 56000 kDa bis 110000.
  • Eine hochmolekulare cytosolische 85 kDa-PLA&sub2; ist aus der menschlichen Monozytenzelllinie U937 isoliert und kloniert worden (Clark et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 87 (1990) 7708-7712), Bis zur kürzlichen Identifizierung dieser zellassoziierten, aber strukturell unterschiedlichen 85 kDa-sn-2-Acylhydrolase wurde angenommen, dass die zellassoziierte Typ II-14 kDa-PLA&sub2; im Lipidstoffwechsel der Zelle das geschwindigkeitsbestimmende Schlüsselenzym bei der Lipidmediator-Bildung ist (Clark et al., siehe oben und Kramer et al., J. Biol. Chem. 266 (1991) 5268-5272). Wie das Typ II-14 kDa-Enzym ist dieses Enzym bei neutralem pH-Wert aktiv und Ca²&spplus;-abhängig, zeigt aber im Gegensatz dazu eine Bevorzugung von AA an der sn-2-Position des Phospholipidsubstrates, wandert auf Ca²&spplus;- abhängige Weise vom Cytosol an die Membran und wird durch Phosphorylierung reguliert (Kramer et al., J. Biol. Chem. 266 (1991) 5268-5272). 85 kDa-PLA&sub2; unterscheidet sich auch von den 14 kDa-PLA&sub2;s und von Ca²&spplus;-unabhängiger PLA&sub2;, wie durch verschiedene biologische Eigenschaften, wie die Stabilität der 85 kDa-PLA&sub2; gegenüber DTT, der Instabilität gegenüber Wärme und die fehlende Hemmung durch einen Phosphonat- Phospholipid-TSA-Hemmstoff von 14 kDa-PLA&sub2;, gezeigt wurde. Außerdem ist gezeigt worden, dass 85 kDa-PLA&sub2; eine Lysophospholipase A&sub1;-Aktivität aufweist, die bei den 14 kDa-PLA&sub2;s nicht beobachtet wurde. Das 85 kDa-Enzym ähnelt der Ca²&spplus;-unabhängigen Myokard-PLA&sub2; (Bomalaski und Clark, Arthritis and Rheumat. 36 (1993) 190-198) dahingehend, dass Ca²&spplus; für die Katalyse nicht benötigt wird und keine DTNB-Hemmung beobachtet wird. Die 85 kDa-PLA&sub2; wird jedoch nicht durch den Selbstmordinaktivator Bromenol-Lacton gehemmt, was nahelegt, dass sich das Enzym auch von dem Myokardenzym unterscheidet.
  • Diese Eigenschaften machen die 85 kDa-PLA&sub2; zu einem Kandidaten für die Teilnahme an der Freisetzung von AA aus Phospholipidspeichern für den anschließenden Stoffwechsel zu Lipidmediatoren. Sowohl die cytosolische 85 kDa-PLA&sub2; als auch eine zellassoziierte Typ II-14-kDa-PLA&sub2; wurden in menschlichen Monozyten, Neutrophilen und Plättchen gefunden (Marshall und Roshak, Biochem. Cell Biol. 71 (1993) 331-339). Wie vorstehend erwähnt, werden die meisten zellulären Lipidmediatoren, die man in einer Vielzahl entzündlicher Flüssigkeiten findet, als Antwort auf die Wirkung der nichtpankreatischen 14 kDa-PLA&sub2; gefunden. Da arachidonathaltige Phospholipide die Schlüsselvorstufen für ein breites Spektrum an Lipidmediatoren sind, ist es nicht überraschend, dass Entzündungszellen diese Phospholipide anders als andere fettsäurehaltige Phospholipide behandeln. Es gibt insbesondere Enzyme, welche die Menge an Arachidonat in verschiedenen Phospholipid-Pools kontrollieren, und diese Enzyme werden zur Aufrechterhaltung der Arachidonat-Homöostase strikt reguliert. Es wurde ursprünglich angenommen, dass die Wanderung von Arachidonat in und aus den Phospholipiden ausschließlich durch Coenzym-A-abhängige Acyltransferase-Aktivitäten erfolgte. Holub et al., Adv. Lipid Res. 16 (1978) 1-125; Lands et al., In: The Enzymes of Biological Membranes, Hrsgb. Martonosi, A., (1976) S. 3-85, Plenum Press, NY. Es ist jedoch jetzt gezeigt worden, dass ein Enzym, Coenzym-A-unabhängige Transacylase (CoA-IT), an der Wanderung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren mit 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere Arachidonat, besonders in (1-Alkyl- und 1-Alkenyl-) Phospholipid-Pools beteiligt ist. Dies sind Phospholipid-Pools von Arachidonat, die während der Zellaktivierung vorzugsweise mobilisiert und für die Eicosanoid- bzw. PAF-Biosynthese verwendet werden.
  • CoA-IT hat eine Spezifität für bestimmte Phospholipide als Donor- und Akzeptormoleküle. Die übertragene Fettsäure ist langkettig und ungesättigt und fast ausschließlich Arachidonat. Andere Fettsäuren, wie 16 : 0, 18 : 1 oder 18 : 2 werden nicht von CoA-IT in die sn-2-Position von 1-Alkyl- und 1-Alkenyl-Phospholipid-Pools dirigiert. Die Spezifität von CoA-IT steht in direktem Kontrast zu vielen anderen CoA-abhängigen Acylierungsaktivitäten, die ein breites Spektrum an Lysophospholipiden ohne Selektivität für Arachidonat acylieren.
  • Da CoA-IT am Arachidonsäure- und Phospholipidstoffwechsel beteiligt ist, wäre folglich die Hemmung dieses Enzyms zur Behandlung entzündlicher, allergischer und hypersekretorischer Zustände oder Erkrankungszustände, die dadurch verursacht werden, geeignet. Daher senkt ein Verfahren, durch das CoA-IT gehemmt wird, folglich und vorzugsweise den Arachidonatgehalt von an 1-Alkyl- und 1-Alkenyl-gebundenen Phospholipiden und senkt daher die Produktion von entzündungsfördernden Mediatoren, wie freier Arachidonsäure, Prostaglandinen, Leukotrien und PAF, während einer Entzündungsreaktion.
  • Chemical Abstracts 113 : 58711 und JP 2072150 offenbaren verschiedene 3- und 4- Phenoxy-2-hydroxysulfonamide und 3- und 4-Phenylthio-2-hydroxysulfonamide. Den Verbindungen werden verschiedene Nutzen nachgesagt, beispielsweise als Entzündungshemmstoffe, Analgetika und Antithrombotika. Es werden keine Daten zur Unterstützung eines der zugeschriebenen Nutzen geliefert.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung oder Verringerung von Entzündung bei einem Säuger, der dies benötigt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung der Formel (I) an diesen Säuger.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder von Störungen, die durch Lipid-Entzündungsmediatoren, freie Arachidonsäure, ihre Metabolite und/oder PAF vermittelt werden, durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Patienten, der dies benötigt.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung oder von Störungen, die durch Phospholipase A&sub2; und/oder Coenzym A-unabhängige Transacylase (CoA-IT) vermittelt werden, durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung der Formel (I) an einen Patienten, der dies benötigt.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen, wiedergegeben durch eine Struktur mit der Formel:
  • wobei:
  • R&sub1; die Bedeutung (CH&sub2;)nOH oder (CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub8; hat;
  • n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 ist;
  • X ein Sauerstoff oder Schwefelatom ist;
  • R&sub2; ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest ist;
  • m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
  • R&sub3; die Bedeutung S(O)&sub2;R&sub7; hat;
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom oder S(O)&sub2;R&sub7; ist;
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, CF&sub3;, CH&sub3;, (CH&sub2;)tC(O)&sub2;R&sub9; oder (CH&sub2;)tOH ist;
  • t 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist;
  • R&sub7; ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, gegebenenfalls substituierter Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist;
  • R&sub8; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
  • R&sub9; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bei einem Säuger, der dies benötigt, durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel (I) an den Säuger. Die Verbindungen der Formel (I) können selektiv das PLA&sub2;-Enzym, das CoA-IT-Enzym oder beide hemmen. Die Hemmung eines oder beider Enzyme führt zur Behandlung entzündlicher Ereignisse bei Säugern. Entzündungszustände bei Säugern können allergische und asthmatische Manifestationen, dermatologische Erkrankungen, Entzündungserkrankungen, Kollagenerkrankungen, Reperfusionsverletzung und Schlaganfall beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Behandlung von sowohl akuten als auch chronischen Erkrankungen ist möglich. Bevorzugte Erkrankungen für die Behandlung sind Arthritis, Asthma, allergische Rhinitis, entzündliche Darmerkrankung (IBD), Psoriasis, Reperfusionsverletzung und Schlaganfall. Für die vorliegenden Zwecke hemmen die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt und selektiv das niedermolekulare PLA&sub2;-Enzym.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden dargestellt durch die Struktur:
  • wobei:
  • R&sub1; die Bedeutung (CH&sub2;)nOH oder (CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub8; hat;
  • n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 ist;
  • X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
  • R&sub2; ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest ist;
  • m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
  • R&sub3; die Bedeutung S(O)&sub2;R&sub7; hat;
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom oder S(O)&sub2;R&sub7; ist;
  • R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, CF&sub3;, CH&sub3;, (CH&sub2;)tC(O)&sub2;R&sub9; oder (CH&sub2;)tOH ist;
  • t 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist;
  • R&sub7; ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, gegebenenfalls substituierter Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist;
  • R&sub8; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
  • R&sub9; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
  • oder sind ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • R&sub1; ist geeigneterweise (CH&sub2;)nOH oder (CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub8;. Vorzugsweise hat R&sub1; die Bedeutung (CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub8;, und n ist vorzugsweise 0. R&sub8; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, stärker bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • R&sub2; ist geeigneterweise ein Substituent am Benzolring, der 1- bis 2mal vorliegt, und dieser Substituent ist ausgewählt aus einem Wasserstoff-, einem Halogenatom, einem gegebenenfalls substituierten C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder einem C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest. Wenn R&sub2; ein Halogenatom ist, ist es geeigneterweise ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom. Wenn R&sub2; ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist, ist der Alkylrest ein- bis dreimal mit einem Halogenatom, wie einem Fluoratom substituiert, vorzugsweise eine Trifluormethylgruppe. Die gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyleinheit ist vorzugsweise eine verzweigte C&sub5;-Kette, wie eine 1,1-Dimethylpropyleinheit oder eine verzweigte C&sub8;- Kette, wie eine 1,1,3,3-Tetramethylbutyleinheit.
  • R&sub3; ist geeigneterweise S(O)&sub2;R&sub7;; und R&sub7; ist ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-Curalkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylrest. Wenn R&sub7; eine Aryleinheit ist, ist sie vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe; wenn R&sub7; eine Arylalkyleinheit ist, ist sie vorzugsweise eine Benzylgruppe. Geeigneterweise sind die Aryl-, Arylalkyl- oder Alkyleinheiten unabhängig ein- bis dreimal durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Aryloxyrest, eine Methoxy-, eine CH&sub2;OH-, eine Methyl- oder eine C(O)&sub2;H-Gruppe substituiert. Vorzugsweise sind die Substituenten ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe. Die Substituenten-Halogenatome sind vorzugsweise Cl, Br und Fluor. Vorzugsweise stehen die Substituenten in der 3,5-Position oder der 4-Position des Arylrings. Stärker bevorzugt sind die Arylsubstituenten 3,5-Bistrifluormethyl, 4- Trifluormethyl, 4-Brom, 4-Chlor oder 4-Fluor.
  • Wenn R&sub7; eine gegebenenfalls substituierte Alkyleinheit ist, ist sie vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine unverzweigte C&sub8;-Kette. Die Methyleinheit, wenn substituiert, ist vorzugsweise durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert, wie bei einer Trifluormethylgruppe.
  • R&sub4; ist geeigneterweise ein Wasserstoffatom oder S(O)&sub2;R&sub7;. R&sub4; ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Wenn R&sub4; die Bedeutung S(O)&sub2;R&sub7; hat, ist der R&sub7;-Rest vorzugsweise die gleiche R&sub7;-Einheit wie beim R&sub3;-Rest, so dass eine Bis-Struktur gebildet wird.
  • R&sub5; ist geeigneterweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, CF&sub3;, CH&sub3;, CH&sub2;C(O)&sub2;R&sub9; oder CH&sub2;OH, wobei t die Bedeutung 1 hat. Wenn R&sub5; die Bedeutung CH&sub2;C(O)&sub2;R&sub9; hat, ist R&sub9; vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, vorzugsweise eine t-Butylgruppe. Bevorzugt R&sub5;-Reste sind ein Wasserstoffatom, CF&sub3; oder ein Halogenatom. Stärker bevorzugt ist R&sub5; ein Wasserstoffatom oder CF&sub3;.
  • R&sub6; ist geeigneterweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Wenn R&sub6; ein Halogenatom ist, ist er vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann bekannt und umfassen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Außerdem können pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel (I) auch mit einem pharmazeutisch verträglichen Kation gebildet werden, beispielsweise wenn der Substituent R&sub1; eine Carboxygruppe umfasst. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Kationen sind dem Fachmann bekannt und beinhalten Alkali-, Erdalkali, Ammonium- und quartäre Ammoniumkationen.
  • Die nachstehenden Begriffe, wie hier verwendet, betreffen:
  • "Halogen" - alle Halogene, d. h. Chlor, Fluor, Brom und Iod;
  • "C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-" oder "Alkyl-" - sowohl gerade als auch verzweigtkettige Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wenn die Kettenlänge nicht anderweitig beschränkt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, sek.- Butyl-, iso-Butyl-, tert.-Butylgruppe und dgl.;
  • "Aryl-" - Phenyl- und Naphthylgruppen;
  • "Arylalkyl-" - wird hier, wenn nicht anders definiert, zur Bezeichnung von Phenyl- und Naphthylgruppen, die an einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest, wie vorstehend definiert, gebunden sind, verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in racemischen und optisch aktiven Formen vorkommen. Alle diese Verbindungen sind im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Spezielle beispielhafte Verbindungen der Formel (I) sind:
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethylphenyl)]-sulfonamido-4-trifluormethylphenoxy]-5-(1,1- dimethylpropyl)-benzoesäure;
  • 2-[2-(Octylsulfonamido)-phenoxy]-benzoesäure (auch als 2-[2-[(Octylsulfonyl)amino]- phenoxy]-benzoesäure bezeichnet);
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-methylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[(Octylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl-N-methylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- benzoesäure;
  • 2-[2-(Phenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(1-Naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(Phenylmethylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Trifluormethylphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- phenylessigsäure;
  • 2-[2-(4-Fluorphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Methoxyphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-4- methoxybenzoesäure;
  • 2-[2-[N,N-Bis-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino]-4-(trifluormethyl)- phenoxy]-4-methoxybenzoesäure;
  • 2-[2-[N,N-Bis-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsuLfonyl]-amino]-4-(trifluormethyl)- phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-bromphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[[[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonyl]-amino]-4-bromphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Hydroxymethylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 6-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-2- methoxybenzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylthiophenoxy]- benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzylalkohol;
  • 2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4,5-dichlorphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(carboxymethyl)-phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(hydroxyethyl)-phenoxy]-benzoesäure;
  • Methyl-2-[2-(4-bromphenylsulfonamido)-4-(carboxymethyl)-phenoxy]-benzoate;
  • 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-phenoxy]-benzoesäure
  • oder
  • 2-[2-[(Trifluormethylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure.
  • Verbindungen der Formel (I) können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches das Umsetzen einer angemessen geschützten Verbindung der Formel (2), worin R&sub1;, m und R&sub2; die in Formel (I) beschriebene Bedeutung haben, die gewöhnlich kommerziell erhältlich sind,
  • mit einer Verbindung der Formel (3), worin Ra die Bedeutung F, Cl, Br oder I hat und R&sub5; und R&sub6; die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben:
  • in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, mit oder ohne zugefügtes Kupfer bei einer Temperatur von 25 bis 175ºC umfasst, so dass eine Verbindung der Formel (4) bereitgestellt wird. In Fällen, in denen Verbindungen der Formel (2) nicht kommerziell erhältlich ist, beispielsweise wenn R&sub1; die Bedeutung RCO&sub2;R&sub8; hat, können die gewünschten Verbindungen der Formel (2) durch das nachstehende Verfahren von Schmitt et al., Synthesis (1984) 758- 760 hergestellt werden, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Die Reduktion der Verbindung (4) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Eisen, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure/Ethanol/Wasser, oder Titantrichlorid in Essigsäure-Wasser, oder H&sub2; in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium auf Kolhle, in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methanol, liefert eine Verbindung der Formel (5).
  • Die Umsetzung der Verbindung (5) mit einem Sulfonylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, liefert eine Verbindung der Formel (6), worin R&sub4; ein Wasserstoffatom ist. Verbindungen, in denen R&sub4; die Bedeutung S(O)&sub2;R&sub7; hat, können durch Umsetzen der Verbindung (5) mit einem Überschuss an Sulfonylhalogenid hergestellt werden.
  • Die Entfernung der Schutzgruppe (wenn nötig) von einer Verbindung der Formel (6) und/oder die Umwandlung in geeignete Salzformen liefert eine endgültige Verbindung der Formel (I).
  • Es wird angenommen, dass der Fachmann ohne weitere Ausarbeitung unter Verwendung von Verfahren, analog zu den hier beschriebenen, die vorliegende Erfindung in ihrem vollsten Umfang nutzen kann. Die Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden Beispiele, die nur veranschaulichend sind und keine Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung darstellen sollen, beschrieben.
    • SYNTHESECHEMIE
  • Die Temperaturen sind, wenn nicht anders angegeben, in Grad Celsius angegeben.
    • Beispiel 1 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4- trifluormethylphenoxy]-benzoesäure a) Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat
  • Ein Gemisch von Methylsalicylat (15,2 g, 0,1 mol), 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid (22,6 g, 0,1 mol) und Kaliumcarbonat (8,3 g, 0,06 mol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde unter Argon gerührt und in einem Ölbad für 70 min auf 150ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt, filtriert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, und das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan) gereinigt, so dass die Titelverbindung als blassgelber Feststoff, Schmp. 69-70ºC, erhalten wurde.
    • b) Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat
  • Ein Gemisch von Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat (26 g, 0,076 mol) und 10% Palladium auf Kohle (1 g) in Ethylacetat (400 ml) wurde in einer Parr-Flasche bei 55 psi 2 Std. hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Argon gespült, durch Celite® filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan) gereinigt, so dass die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,91 (dd, 1H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 6,88-7,03 (m, 3H), 6,78 (d, 1H), 4,25 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H).
    • c) 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoesäure
  • Ein Gemisch von Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat (19,2 g, 0,062 mol) und 2 N Natriumhydroxid (65 ml, 0,13 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Rühren und unter Argon 3 Std. auf 50ºC erwärmt. Tetrahydrofuran wurde verdampft, und die wässrige Lösung wurde mit verdünnter HCl angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,91 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H).
    • d) Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat
  • Ein Gemisch von 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoesäure (5 g, 0,017 mol) in EtOAc (50 ml) wurde unter Argon bei 50ºC gerührt. Eine Lösung von Diphenyldiazomethan (3,3 g, 0,017 mol), gelöst in Toluol (50 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetatlllexan) gereinigt, so dass die Titelverbindung als viskoses Öl erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,02 (dd, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,20-7,33 (m, 11H), 7,07 (s, 1H), 6,96-7,07 (m, 2H), 6,86-6,91 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,00 (br s, 2H).
    • e) Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- benzoat
  • Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat (4 g, 8,6 mmol) wurde in Pyridin (25 ml) gelöst und bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 3,5-Bis- (trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid (4,05 g, 12,9 mmol) wurde in Portionen zugegeben und das Gemisch 16 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan) gereinigt, so dass die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,25 (br s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,99 (dd, 1H), 7,85-7,92 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 13H), 7,01 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H).
    • f) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethy]phenoxy]-benzoesäure
  • Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat (3,7 g, 5 mmol) wurde in Ethylacetat (125 ml) gelöst und 0,75 Std. bei 50 psi über 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft, so dass das Rohprodukt erhalten wurde, das mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure) gereinigt wurde. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 133-134ºC.
  • Auf ähnliche Weise kann auch das Natriumsalz von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)- phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure hergestellt werden.
    • Beispiel 2 Herstellung von 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-(4-bromphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass 4-Brombenzolsulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,93-8,01 (m, 17H), 7,21-7,48 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H).
    • b) 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure
  • Benzhydrol-2-[2-(4-bromphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und unter Argon bei 0ºC gerührt. Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zehn Minuten in einem Eisbad gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde rmttels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure) gereinigt. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung, Schmp. 167-1680C.
    • Beispiel 3 Herstellung von 2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-(2-naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass 2-Naphthalensulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. MS(FAB) m/e 653 [M-H]&supmin;, 676 [M+Na]&spplus;.
    • b) 2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-(2- naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis- (trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als gelblich-weißer Feststoff hergestellt. MS m/e 488 [M+H]&spplus;, 486 [M-H]&supmin;.
    • Beispiel 4 Herstellung von 2-[2-[(Octylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-[(octylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass 1-Octansulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,09 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 6,85-7,63 (m, 15H), 4,02 (br s, 1H), 3,0 (t, 2H), 1,65-1,85 (m, 2H), 1,1-1,4 (m, 10H), 0,9 (t, 3H).
    • b) 2-[2-[(Octylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2- [(octylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5- bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 167-168ºC, hergestellt.
    • Beispiel 5 Herstellung von 2-[2-(Phenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-(phenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass Benzolsulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    • b) 2-[2-(Phenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2- (phenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis- (trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als gelblich-weißer Feststoff, Schmp. 177ºC, hergestellt.
    • Beispiel 6 Herstellung von 2-[2-(4-Chlorvhenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-(4-chlorphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,90-8,02 (m, 3H), 7,50-7,59 (d, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 11H), 6,71 (dd, 2H), 6,59 (dd, 2H).
    • b) 2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure
  • 2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat wurde in Methylenchlorid (5 ml) bei 0ºC 5 min gemischt. Trifluoressigsäure (5 ml) wurde dann tropfenweise zum kalten Gemisch gegeben, und es wurde 2 Std. gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure) unterworfen, so dass die Titelverbindung, Schmp. 164ºC erhalten wurde.
    • Beispiel 7 Herstellung von 2-[2-(4-Trifluormethylphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-(4-trifluormethylphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]- benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,00 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,17-7,35 (m, 11H), 6,72 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 4,00 (s, 1H).
    • b) 2-[2-(4-Trifluormethylphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-(4- trifluormethylphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol- 2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 175ºC, hergestellt.
    • Beispiel 8 Herstellung von 2-[2-(4-Fluowhenylsulfonamidol-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-(4-fluorphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,02 (dd, 2H), 7,93 (s, 2H), 7,62-7,72 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,15-7,38 (m, 11H), 6,62-6,77 (q, 4H).
    • b) 2-[2-(4-Fluorphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-(4- fluorphenylsulfonamido)-4-(trifluorniethyl)-phenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5- bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 159-160ºC, hergestellt.
    • Beispiel 9 Herstellung von 2-[2-(4-Methoxyphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]- benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-(4-methoxyphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,00 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,20-7,32 (m, 11H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,58-6,68 (q, 2H), 3,75 (s, 3H).
    • b) 2-[2-(4-Methoxyphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-(4- methoxyphenylsulfonamido)-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2- [3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 139ºC, hergestellt.
    • Beispiel 10 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoesäure a) Methyl-2-(2-nitrophenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1(a), ausgenommen, dass 2-Fluornitrobenzol anstatt 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 49-50ºC, erhalten.
    • b) Methyl-2-(2-aminophenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1(b), ausgenommen, dass Methyl-2-(2-nitrophenoxy)-benzoat anstatt Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Das nach Filtration und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
    • c) 2-(2-Aminophenoxy)-benzoesäure
  • Ein Gemisch von Methyl-2-(2-aminophenoxy)-benzoat (9,2 g, 0,038 mol) und Natriumhydroxid (3,2 g, 0,08 mol) in 1 : 1 Methanol/Wasser (200 ml) wurde unter Argon 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wurde verdampft, der wässrige Rückstand wurde mit verdünnter HCl angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, so dass ein Rohprodukt erhalten wurde, das mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure) gereinigt und dann aus EthylacetatlHexan umkristallisiert wurde, so dass die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 150-151ºC, erhalten wurde.
    • d) Benzhydrol-2-(2-aminophenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(d), ausgenommen, dass 2-(2-Aminophenoxy)- benzoesäure anstatt 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoesäure eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 106-107ºC, erhalten.
    • e) Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-(2- aminophenoxy)-benzoat anstatt Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten. ¹H- NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,44 (br s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,74-7,89 (m, 3H), 7,06-7,35 (m, 15H), 6,85 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H).
    • f) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-[3,5- bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis- (trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 124-125ºC, erhalten.
    • Beispiel 11 Herstellung von 2-[2-(Octylsulfonamido)-phenoxy]-benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-(octylsulfonamido)-phenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass Benzhydrol-·2-(2- aminophenoxy)-benzoat anstatt Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat und 1-Octansulfonylchlorid anstatt 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,01 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,00-7,33 (m, 14H), 6,85 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 2,88-2,95 (m, 2H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,18-1,25 (m, 10H), 0,85 (t, 3H).
    • b) 2-[2-(Octylsulfonamido)-phenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2- (octylsulfonamido)-phenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)- phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 100-102ºC, hergestellt.
    • Beispiel 12 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-methylphenoxy]benzoesäure a) Methyl-2-(2-nitro-4-methylphenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1(a), ausgenommen, dass 4-Fluor-3-nitrotoluol anstatt 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 71-73ºC, erhalten.
    • b) Methyl-2-(2-amino-4-methylphenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1(b), ausgenommen, dass Methyl-2-(2-nitro-4- methylphenoxy)-benzoat anstatt Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,82 (dd, 1H), 7,32-7,53 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,48-6,53 (m, 1H), 3,88 (br s, 5H), 2,26 (s, 3H).
    • c) 2-(2-Amino-4-methylphenoxy)-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(c), ausgenommen, dass Methyl-2-(2-amino-4- methylphenoxy)-benzoat anstatt Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,15 (dd, 1H), 7,32-7,53 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,56-6,60 (m, 1H), 5,58 (br s, 3H), 2,30 (s, 3H).
    • d) Benzhydrol-2-(2-amino-4-methylphenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(d), ausgenommen, dass 2-(2-Amino-4- methylphenoxy)-benzoesäure anstatt 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoesäure eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 131- 132ºC, erhalten.
    • e) Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-methylphenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-(2-amino- 4-methylphenoxy)-benzoat anstatt Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)- benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,44 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,79 (br s, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,90-7,37 (m, 14H), 6,77 (d, iH), 6,53 (dd, 1H), 2,37 (s, 3H).
    • f) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-methylphenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1 (f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-[3,5- bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-methylphenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2- [2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 165- 166ºC, erhalten.
    • Beispiel 13 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-bromphenoxy]benzoesäure a) Methyl-2-(2-nitro-4-bromphenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1(a), ausgenommen, dass 2,5-Dibromnitrobenzol anstatt 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als hellgelber kristalliner Feststoff, Schmp. 82-83ºC, erhalten.
    • b) 2-(2-Nitro-4-bromphenoxy)-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(c), ausgenommen, dass Methyl-2-(2-nitro-4- bromphenoxy)-benzoat anstatt Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 136- 138ºC, erhalten.
    • c) 2-(2-Amino-4-bromphenoxy)-benzoesäure
  • Ein Gemisch von 2-(2-Nitro-4-bromphenoxy)-benzoesäure (0,6 g, 0,0018 mol), Eisenpulver (0,69 g, 0,012 mol), Ethanol (46 ml), Wasser (41 ml) und Essigsäure (4,6 ml) wurde 30 Minuten auf 75ºC erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und die Lösungsmittel wurden verdampft, so dass ein Rohprodukt erhalten wurde, das mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure) gereinigt wurde, so dass die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,09 (dd, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 5,35 (br s, 3H).
    • d) Benzhydrol-2-(2-aniino-4-bromphenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(d), ausgenommen, dass 2-(2-Amino-4- bromphenoxy)-benzoesäure anstatt 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoesäure eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,96 (dd, 1H), 7,12-7,44 (m, 12H), 7,09 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,94 (br s, 2H).
    • e) Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-bromphenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-(2-amino- 4-bromphenoxy)-benzoat anstatt Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,51 (br s, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,12-7,38 (m, 13H), 7,08 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H).
    • f) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-bromphenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 2(b), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-[3,5- bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-bromphenoxy]-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2- (4-bromphenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, Schmp. 158-159ºC, erhalten.
    • Beispiel 14 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4,5-dichlornhenoxy]- benzoesäure a) Methyl-2-(2-nitro-4,5-dichlorphenoxy)-benzoat
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1(a), ausgenommen, dass 1,2-Dichlor-4-fluor-5- nitrobenzol anstatt 4-Chlor-3-nitrobenzotrifluorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als gelber kristalliner Feststoff erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,12 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,62-7,66 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).
    • b) Methyl-2-(2-amino-4,5-dichlorphenoxy)-benzoat
  • Eine Lösung von Methyl-2-(2-nitro-4,5-dichlorphenoxy)-benzoat (2 g, 5,86 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde mit 20%igem wässrigem Titantrichlorid (22 ml, 36 mmol) behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der wässrige Rückstand wurde mit wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, flitriert und eingedampft. Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan), gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,90 (dd, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,08 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H).
    • c) Methyl-2-[2-[N,N-bis-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass Methyl-2-(2-amino-4,5- dichlorphenoxy)-benzoat (311 mg, 1 mmol) anstatt Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt und mit Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid (800 mg, 2,56 mmol) umgesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,60 (s, 4H), 8,13 (dd, 1H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
    • d) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoesäure
  • Methyl-2-[2-[N,N-bis-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoat (0,4 g, 0,46 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, eine 1 N Lösung von Natriumhydroxid (3 ml, 3 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde mit verdünnter HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure) gereinigt, dann aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, so dass die Titelverbindung, Schmp. 139-140ºC, erhalten wurde.
    • Beispiel 15 Herstellung von 2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4,5-dichlorphenoxy]-benzoesäure a) Methyl-2-[2-[N,N-bis-(4-chlorphenylsulfonyl)-amino]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 14(c), ausgenommen, dass 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid anstatt Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,95-8,02 (m, 5H), 7,46-7,51 (m, 5H), 7,08 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
    • b) 2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4,5-dichlorphenoxy]-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 14(d), ausgenommen, dass Methyl-2-[2-[N,N-bis- (4-chlorphenylsulfonyl)-amino]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoat anstatt Methyl-2-[2-[N,N-bis- [3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 220-221ºC, erhalten.
    • Beispiel 16 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4- trifluormethylphenoxy]-phenylessisgäure a) 2-(2-Nitro-4-trifluormethylphenoxy)phenylessigsäure
  • Ein Gemisch von 2-Hydroxyphenylessigsäure (1,52 g, 0,01 mol), 4-Fluor-3- nitrobenzofluorid (2,09 g, 0,01 mol), Kaliumcarbonat (2,76 g, 0,02 mol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde 16 Std. bei 95ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit verdünnter HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan/Ameisensäure) gereinigt. Die Umkristallisation aus EtOAc/Hexan ergab die Titelverbindung, Schmp. 165-167ºC.
    • b) 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-phenylessigsäure
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1(b), ausgenommen, dass 2-(2-Nitro-4- trifluormethylphenoxy)-phenylessigsäure anstatt Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt wurde und die Säule mit EtOAc/Hexan/Ameisensäure eluiert wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,21-7,28 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,08 (br s, 3H), 3,76 (s, 2H).
    • c) Benzhydrol-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)-phenylacetat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(d), ausgenommen, dass 2-(2-Amino-4- trifluormethylphenoxy)-phenylessigsäure anstatt 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)- benzoesäure eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,19-7,30 (m, 12H), 7,05-7,09 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (d, IH), 6,73 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (br s, 2H).
    • d) Benzhydrol-2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- phenylacetat
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-(2-nitro- 4-trifluormethylphenoxy)-phenytacetat anstatt Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,04 (s, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,16-7,36 (m, 13H), 6,75-6,95 (m, 4H), 5,86 (d, 1H), 3,78 (s, 2H).
    • e) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-phenylessigsäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[3,5-bis- (trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxyFphenylacetat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 165-166ºC, erhalten.
    • Beispiel 17 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonamido-4- trifluormethylphenoxy]-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoesäure a) Methyl-2-hydroxy-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoat
  • Das Befolgen des Verfahrens von Schmitt et al., Synthesis (1984) 758-760 und Behandeln der erhaltenen 2-Hydroxy-5-(1,1 -dimethylpropyl)-benzoesäure mit Diazomethan ergab die Titelverbindung. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 10,61 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,61 (q, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,67 (t, 3H).
    • b) Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoat
  • Methyl-2-hydroxy-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoat (3,0 g, 0,0135 mol), 4-Clilor-3- nitrobenzotrifluorid (1,94 ml, 0,013 mol) und Kaliumcarbonat (1,1 g, 0,008 mol) wurden in Dimethylformamid (50 ml) 3 Std. gemischt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan) unterworfen, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,24 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,54-7,68 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,61-1,76 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 0,65-0,76 (t, 3H).
    • c) Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoat
  • Methyl-2-(nitro-4-trifluormethylphenoxy)-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoat (2,5 g, 0,006 mol) wurde in Ethylacetat (50 ml) eingemischt, und ein Palladium auf-Kohle- Katalysator (600 mg) wurde unter Argon zugegeben. Dieses Gemisch wurde 3 Std. bei 50 psi hydriert. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und mit Methanol und Ethylacetat gewaschen. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,84 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,84-6,97 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
    • d) 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoesäure
  • Methyl-2-(amino-4-trifluormethyl)-phenoxy)-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoat (650 mg, 0,0017 mol) wurde in Methanol und 1 N Natriumhydroxid verseift und mit 3 N Salzsäure und Wasser angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel eingedampft, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,90 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,82-6,96 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,68-1,78 (dd, 2H), 1,32 (s, 6H), 0,72 (t, 3H).
    • e) Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoat
  • 2-(Amino-4-trifluormethylphenoxy)-5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoesäure (150 mg, 0,0004 mol) wurde in Toluol gelöst, und Diphenyldiazomethan wurde zugefügt. Das Gemisch wurde unter Argon auf 50ºC erhitzt und 4 Std. gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde einer Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan) unterworfen, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,98 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,24 (s, 10H), 6,83-6,98 (m, 4H), 6,65 (d, 1H), 3,93 (s, 2H), 1,64 (s, 2H), 1,29 (s, 6H), 0,69 (t, 3H).
    • f) Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonamido-4-trifluormethylphenoxy]- 5-(1,1-dimethylpropyl)-benzoat
  • Die Verbindung von 17(e), vorstehend, wurde mit 3,5-Bis-(trifluormethyl)- benzolsulfonylchlorid in Pyridin unter Argon bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden gemischt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand einer Flashchromatographie unterworfen, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,23 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 1011), 6,85 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 4,00 (s, 1H), 1,65 (q, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,72 (t, 3H).
    • g) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonamido-4-trifluormethylphenoxy]-5-(1,1- dimethylpropyl)-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-[3,5- bis-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonamido-4-trifluormethylphenoxy]-5-(1,1-dimethylpropyl)- benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. MS (Es) m/e 644 [M+H]&spplus;, 642 [m-H]&supmin;.
    • Beispiel 18 Herstellung von 2[-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonamido-4- trifluormethylphenoxy]-4-methoxybenzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenyl]-sulfonamido-4- trifluormethylphenoxy]-4-methoxybenzoesäure
  • Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-4-methoxybenzoat (950 mg, 0,0019 mol) und 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid (2,4 g, 0,008 mol) wurden in Pyridin unter Argon bei Raumtemperatur 16 Stunden gemischt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand einer Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan) unterworfen, so dass die Titelverbindung erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,11 (s, 1H), 7,86-7,98 (m, 2H), 7,08-7,32 (s, 10H), 6,94 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (q, 3H), 6,48 (d, 1H), 3,73 (s, 3H).
    • b) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-4-methoxybenzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 17(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-[3,5bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-4-methoxybenzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 182ºC, hergestellt.
    • Beispiel 19 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamidol-4-trifluormethyl]-phenol a) Benzyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)-phenylether
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid (2,1 g) und 2-Benzyloxyphenol (2,0 g) in 10 ml DMF wurde Kaliumcarbonat (1,4 g) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 90ºC erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und H&sub2;O (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl (2 · 10 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, so dass ein Öl erhalten wurde. Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexane) lieferte 3,6 g der Titelverbindung. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,19 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,08 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 5,02 (s, 2H).
    • b) 2-(2-Amino-4-trifluormethylphenoxy)-phenol
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(b), ausgenommen, dass Benzyl-2-(2-nitro-4- trifluormethylphenoxy)-phenylether anstatt Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylphenoxy)- benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) δ 7,11 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 6,63 (d, 1H).
    • c) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethyl]-phenol
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(e), ausgenommen, dass 2-(2-Amino-4- trifluormethylphenoxy)-phenol anstatt Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy]- benzoat eingesetzt wurde. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,25 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,43 (d, 1H).
    • Beispiel 20 Herstellung von 2-[2-[N,N-bis-13,5-bis-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino-4- (trifluormethyl)-phenoxy}-benzoesäure a) Benzhydrol-2-[2-[N,N-bis-(3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino-4- (trifluormethyl)-phenoxy}-benzoat
  • Benzhydrol-2-(2-amino-4-trifluormethylphenoxy)-benzoat (4 g, 8,6 mmol) wurde in Pyridin (25 ml) gelöst und unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. 3,5-Bis- (trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid (4,05 g, 12,9 mmol) wurde in Portionen zugegeben und das Gemisch 16 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mittels Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan) gereinigt, so dass die Titelverbindung als geringfügiges Produkt erhalten wurde. ¹H-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,60 (s, 4H), 8,21 (dd, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,00-7,61 (m, 16H), 6,58 (d, 1H). Das Hauptprodukt dieser Umsetzung war Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormeihyl)- phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat
    • b) 2-[2-[N,N-Bis-{3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino-4-(trifluormethyl)- phenoxy}-benzoesäure
  • Nach dem Verfahren des Beispiels 1(f), ausgenommen, dass Benzhydrol-2-[2-[N,Nbis-{3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino-4-(trifluormethyl)-phenoxy}-benzoat anstatt Benzhydrol-2-[2-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung, Schmp. 204-205ºC, erhalten.
    • Beispiel 21 Herstellung von 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4- trifluormethylphenoxy]-benzylalkohol a) 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormetyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzylalkohol
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure (0,1 g, 0,17 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Eine 1 M-Lösung von Boran (0,5 ml, 0,5 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Std. gerührt. Das Verdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von wässriger Aufarbeitung und Flashchromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan) und anschließender Umkristallisation lieferte die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 123-125ºC.
  • Die nachstehenden Verbindungen können vom Fachmann unter Verwendung von Verfahren, analog zu den vorstehend angegebenen Beispielen, ebenfalls hergestellt werden.
  • Beispiel 22 : 2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-phenoxy]-benzoesäure; Schmp. 133-134ºC
  • Beispiel 23 : 2-[2-[N,N-Bis-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-4-methoxybenzoesäure; MS (ES) m/e 878 [M-H]&supmin; m/e 880 [M+H]&spplus;
  • Beispiel 24 : 2-[2-(4-Hydroxymethylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure; MS (DCI, NH&sub3;) m/e 485 [M+NH&sub4;]&spplus;
  • Beispiel 25 : 6-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-2- methoxybenzoesäure; MS (ES) m/e 604 [M+H]&spplus;, m/e 602 [M-H]&supmin;
  • Beispiel 26 : 2-[2-[[(Methylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure; Schmp. 169-170ºC
  • Beispiel 27 : 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl-N-methylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure; Schmp. 128-129ºC
  • Beispiel 28 : 2-[2-[1 -Naphthylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure; MS (ES) mle 488 [M+H]&spplus;, m/e 510 [M+Na]&spplus;
  • Beispiel 29 : 2-[2-(Phenylmethylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure; Schmp. 165ºC
  • Beispiel 30 : 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethyithiophenoxy]-benzoesäure; Schmp. 203-204ºC
  • Beispiel 31 : 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(carboxymethyl)-phenoxy]-benzoesäure; Schmp. 224-226ºC
  • Beispiel 32 : 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(hydroxyethyl)-phenoxy]-benzoesäure; Schmp. 176-177ºC
  • Beispiel 33: Methyl-2-[2-(4-bromphenylsulfonamido)-4-(carboxymethyl)-phenoxy]-benzoat; Schmp. 171-172ºC
  • Beispiel 34 : 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-phenoxy]- benzoesäure; Schmp. 164-165ºC
  • Beispiel 35 : 2-[2-[(Trifluormethylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure; Schmp. 189-190ºC
  • Beispiel 36 : 2-[2-(4-Carboxyphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure; MS (DCI, NH&sub3;) m/e 499 [M+NH&sub4;]&spplus;.
    • BEHANDLUNGSVERFAHREN
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können zur Herstellung eines Medikamentes zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines entzündlichen Erkrankungszustands bei einem Säuger, vorzugsweise einem Menschen, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße Hemmung der PLA&sub2; und/oder der CoA-IT und die gleichzeitige Verringerung der Freisetzung von PAF, freier Arachidonsäure und Eicosanoiden aus Entzündungszellen ist bei einem breiten Spektrum an Erkrankungen und Störungen von therapeutischem Nutzen. Die vorliegende Erfindung eignet sich daher zur Behandlung dieser Erkrankungszustände sowohl bei Menschen als auch bei anderen Säugern.
  • Die Hemmung der CoA-IT und der 14 kDA-PLA&sub2; durch die Verbindungen der Formel (I) und/oder Formel (II) ist eine wirksame Maßnahme zur gleichzeitigen Senkung der Produktion von PAF, freier Arachidonsäure und Eicosanoiden in Entzündungszellen. Der therapeutische Nutzen der Blockierung der Bildung von Lipidmediatoren ist seit vielen Jahren bekannt. Beispielsweise haben Inhibitoren der Cyclooxygenase, wie Aspirin, Indomethacin, Acetaminophen und Ibuprofen, breite pharmazeutische Anwendbarkeit gezeigt. CoA-IT-Inhibitoren hemmen Cyclooxygenase-Produkte. Eine andere Klasse von Inhibitoren, die bei einem weiten Spektrum an entzündlichen Störungen verwendet werden, sind die Corticosteroide. Corticosteroide wirken auf viele Weisen, z. B. bei der Induktion der Produktion von Proteinen, welche die Freisetzung freier Arachidonsäure hemmen oder die PLA&sub2;-mRNA-Bildung nach unten regulieren, in Entzündungszellen. Sowohl 14 kDA-PLA&sub2;- Inhibitoren als auch CoA-IT-Inhibitoren blockieren die Freisetzung von freier Arachidonsäure. Inhibitoren der 5-Lipoxygenase blockieren die Produktion von Leukotrienen, und Leukotrien-Antagonisten verhindern die biologischen Wirkungen von Leukotrienen. Neuere Studien zeigen, dass beide breite therapeutische Einsatzmöglichkeiten haben. Sowohl 14 kDA-PLA&sub2;-Inhibitoren als auch CoA-IT-Inhibitoren blockieren die Produktion von Leukotrienen. Inhibitoren der Phospholipase A&sub2; blockieren die Freisetzung von freier Arachidonsäure und die Bildung von Lyso-PAF (der unmittelbaren Vorstufe von PAF). Es ist bekannt, dass PLA&sub2;-Inhibitoren einen breiten therapeutischen Nutzen haben. Daraus folgt jedoch nicht, dass die vorstehend genannten Erkrankungszustände tatsächlich durch eine veränderte CoA-IT- oder PLA&sub2;-Aktivität hervorgerufen sein müssen. So kann der Erkrankungszustand selbst nicht direkt von der CoA-IT- oder PLA&sub2;-Aktivität vermittelt worden sein. Es folgt nur, dass die CoA-IT- oder PLA&sub2;-Aktivität für die kontinuierliche Ausprägung von Symptomen des Erkrankungszustands erforderlich ist, und dass CoA-IT- oder PLA&sub2;-Inhibitoren gegen die Symptome dieser Erkrankungszustände nützlich sein können.
  • Die Erkenntnis, dass 14 kDa PLA&sub2;- und/oder CoA-IT-Inhibitoren die PAF- Produktion verringern, hat eine Reihe therapeutischer Implikationen. Für PAF selbst wurde eine Beteiligung an einer Reihe medizinischer Zustände impliziert. So können bei Kreislaufschock, der durch systemische Hypotonie, Lungenüberdruck und erhöhte Lungengefäßpermeabilität gekennzeichnet ist, die Symptome durch Infusion von PAF nachgeahmt werden. Dies, zusammen mit Hinweisen, die zeigen, dass die zirkulierenden PAF-Mengen durch Endotoxininfusion erhöht werden, legt nahe, dass PAF ein Hauptmediator bei bestimmten Formen des Schocks ist.
  • Es wurde berichtet, dass die intravenöse Infusion von PAF in Dosen von 20-200 pmol.kg&supmin;¹ min&supmin;¹ in Ratten zur Bildung von ausgedehnten hämorrhagischen Erosionen in der Magenschleimhaut führt. So ist PAF das stärkste beschriebene Magenulcerogen, dessen endogene Freisetzung bestimmten Formen der Magengeschwürbildung zugrundeliegt oder dazu beitragen kann. Psoriasis ist eine entzündliche und proliferative Erkrankung, die durch Hautläsionen gekennzeichnet ist. PAF ist entzündungsfördernd und wurde aus Verletzungsschuppen von Psoriasis-Patienten isoliert, was zeigt, dass PAF eine Rolle bei der Psoriasis-Erkrankung spielt. Schließlich stützen immer mehr Hinweise eine potentielle pathophysiologische Rolle von PAF bei der Kardiovaskulärerkrankung. So zeigen neuere Untersuchung an Angina-Patienten, dass PAF während der Vorhofstimulation freigesetzt wird. Die intrakoronare Injektion von PAF bei Schweinen induziert eine verlängerte Abnahme des Koronarflusses, und sie induziert bei Meerschweinchenherzen lokale Nebenschlüsse und Ischämie. Außerdem ist gezeigt worden, dass PAF sowohl, wenn es exogen verabreicht wird, als auch, wenn es endogen freigesetzt wird, die Thrombusbildung bei einem Mesenteriumarterien-Präparat einleitet. Vor kurzem ist gezeigt worden, dass PAF eine Rolle bei der in Tiermodellen für Schlaganfall induzierten Gehirnischämie spielt. So sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit, entweder CoA-IT und/oder PLA&sub2; entgegenzuwirken und so die Produktion von PAF, freier Arachidonsäure und ihrer Metaboliten zu blockieren, wahrscheinlich wertvoll zur Behandlung der vorstehenden Zustände.
  • Die Wirkung eines PLA&sub2;-Inhibitors kann von der Wirkung eines CoA-IT-Inhibitors aufgrund ihrer spezifischen Wirkungen auf entsprechende Enzyme und ihrer unterschiedlichen Wirkungen in Zell-Tests unterschieden werden. Beispielsweise haben nur CoA-IT-Inhibitoren die Fähigkeit, die Mobilisierung von radioaktiv markierter Arachidonsäure für die Wanderung vom Alkyl-PC-Pool zum Alkenyl-PC-Pool zu stören. Selektive Inhibitoren der 14 kDA-PLA&sub2; haben keine Wirkung in diesem Test (Test E). Alternativ hemmen CoA-IT-Inhibitoren sowohl die Freisetzung von LTC&sub4; als auch von PGE&sub2; aus aktivierten Monozyten, wohingegen selektive PLA&sub2;-Inhibitoren die LTC&sub4;- Freisetzung hemmen, aber die Prostanoidbildung oder -produktion nicht beeinflussen (Test F).
  • Erkrankungszustände, die von der Hemmung der Lipidmediator-Produktion profitieren könnten, sind u. a., sind aber nicht beschränkt auf Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Asthma, Arthritis, Reperfusionsverletzung, Endotoxinschock, entzündliche Darmerkrankung, allergische Rhinitis und verschiedene entzündliche Hautstörungen. Jede dieser Störungen wird zu einem gewissen Teil durch Lipidmediatoren der Entzündung vermittelt. Verbindungen, die aufgrund ihrer Fähigkeit, die Bildung von Lipidmediatoren der Entzündung zu blockieren, CoA-IT hemmen, sind zur Behandlung jedes dieser Zustände wertvoll. Ebenso sind Verbindungen, die durch ihre Fähigkeit, die Bildung von Lipidmediatoren der Entzündung zu blockieren, die von der Aktivierung und/oder Freisetzung dieses Enzyms herrühren, PLA&sub2; hemmen, zur Behandlung jedes dieser Zustände wertvoll. Insbesondere bietet ein Inhibitor der CoA-IT beispielsweise einen Vorteil gegenüber den klassischen NSAIDs, die nur die Prostanoidproduktion (und nicht die PAF- Biosynthese) beeinflussen, wodurch sowohl der akute als auch der zellvermittelte "chronische" Entzündungsvorgang gehemmt wird. Ferner ist ein Vorteil des PLA&sub2;-Inhibitors seine Wirkung auf die Leukotriene der menschlichen Monozyten und die PAF-Bildung, wohingegen immunsuppressive Prostanoide, wie PGE&sub2;, verschont werden. Ebenso eignet sich die selektive Hemmung von COX-2 durch die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von dadurch vermittelten Erkrankungen, wie Arthritis und IBD, zur Linderung von Schmerz und Entzündung ohne die mit der Hemmung von COX-1 einhergehenden Nebenwirkungen auf Magen und Niere.
  • Die Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch diese Lipid- Entzündungsmediatoren, d. h. Arachidonat, Eicosanoide und PAF, vermittelt werden, umfassen bestimmte kardiovaskuläre Störungen, wie, aber nicht beschränkt auf, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Kreislaufschock oder Hypotonie, Ischämie, Reperfusionsverletzung; entzündliche Erkrankungen, wie, aber nicht beschränkt auf Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa; Atemwegserkrankungen, wie, aber nicht beschränkt auf Asthma, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen; Anaphylaxie, Schock, wie, aber nicht beschränkt auf Endotoxinschock; topische Erkrankungen, wie, aber nicht beschränkt auf aktinische Keratose, Psoriasis oder Kontaktdermatitis; oder Pyrese.
  • Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Therapie wird es gewöhnlich gemäß pharmazeutischer Standardpraxis zu einem Arzneimittel formuliert. Diese Erfindung betrifft daher auch ein Arzneimittel, umfassend eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Arzneimittel, die diese enthalten, können geeigneterweise auf jedem herkömmlich zur Arzneimittelverabreichung verwendeten Weg verabreicht werden, beispielsweise oral, topisch, parenteral oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in herkömmlichen Dosierungsformen verabreicht werden, die durch Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß üblichen Verfahren hergestellt worden sind. Diese pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel und Verfahren zur Herstellung sind dem Fachmann bekannt, und Bezugsstellen lassen sich in Texten, wie Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Aufl., Alfonso R. Genarao, Hrsgb. (1990) Mack Publishing Co., und im Handbook of Pharmaceutical Excipients, APhA Publications (1986) finden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in herkömmlichen Dosierungen in Kombination mit bekannten zweiten therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie beispielsweise Steroiden oder NSAIDs, verabreicht werden. Diese Verfahren können das Mischen, Granulieren und Pressen oder Lösen der Inhaltsstoffe, wie geeignet, zur gewünschten Zubereitung umfassen. Es ist ersichtlich, dass die Form und der Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels durch die Menge des Wirkstoffs, mit dem es vereinigt werden soll, dem Verabreichungsweg und anderen bekannten Variablen bestimmt wird. Der/die Träger muss (müssen) in dem Sinne "verträglich" sein, dass sie mit anderen Inhaltsstoffen der Formulierung kompatibel und für deren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann beispielsweise ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Tragant, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl.. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dgl.. Ebenso kann der Träger oder das Verdünnungsmittel im Fachgebiet bekanntes Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat allein oder mit einem Wachs, enthalten.
  • Ein breites Spektrum an pharmazeutischen Formen kann eingesetzt werden. Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung tablettiert, in Pulver- oder Pelletform in einer Hartgelatinekapsel untergebracht werden oder die Form einer Pastille oder Lutschtablette haben. Die Menge an festem Träger variiert breit, reicht aber vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, hat die Zubereitung die Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle, oder einer nicht-wässrigen flüssigen Suspension.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können topisch, d. h. durch nicht-systemische Verabreichung, verabreicht werden. Dazu gehört die Anwendung einer Verbindung der Formel (I) extern auf die Epidermis oder die Mundhöhle und das Eintropfen dieser Verbindung in das Ohr, Auge und die Nase, so dass die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom eintritt. Dagegen betrifft systemische Verabreichung die orale, intravenöse, intraperitoneale und intramuskuläre Verabreichung.
  • Formulierungen, die sich zur topischen Verabreichung eignen, beinhalten flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, die sich zum Durchdringen der Haut bis zur Entzündungsstelle eignen, wie Einreibemittel, Lotionen, Cremes, Salben oder Pasten, und Tropfen, die zur Verabreichung an das Auge, das Ohr oder die Nase geeignet sind. Der Wirkstoff kann zur topischen Verabreichung 0,001% bis 10% Gew./Gew., beispielsweise 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% der Formulierung umfassen. Sie kann jedoch sogar 10% Gew./Gew. umfassen, umfasst aber gewöhnlich weniger als 5% Gew./Gew., stärker bevorzugt 0,1% bis 1% Gew./Gew. der Formulierung.
  • Erfindungsgemäße Lotionen sind u. a. solche, die sich zur Anwendung auf der Haut oder im Auge eignen. Eine Augenlotion kann eine sterile wässrige Lösung, die gegebenenfalls ein Bakterizid enthält, umfassen und durch ähnliche Verfahren, wie zur Herstellung von Tropfen, hergestellt werden. Lotionen oder Einreibemittel zur Anwendung auf der Haut können auch ein Mittel zur Beschleunigung des Trocknens und zur Kühlung der Haut, wie einen Alkohol oder Aceton, und/oder ein Feuchthaltemittel, wie Glycerin, oder ein Öl, wie Rizinusöl oder Arachisöl, beinhalten.
  • Erfindungsgemäße Cremes, Salben oder Pasten sind halbfeste Formulierungen des Wirkstoffs zur äußeren Anwendung. Sie können durch Mischen des Wirkstoffs in feinverteilter oder pulverisierter Form, allein oder in Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit, mittels geeigneter Ausrüstung mit einer fettigen oder nicht-fettigen Grundlage hergestellt werden. Die Grundlage kann Kohlenwasserstoffe, wie Hart-, Weichparaffin oder Paraffinöl, Glycerin, Bienenwachs, eine Metallseife; einen Schleimstoff; ein Öl natürlichen Ursprungs, wie Mandel-, Mais-, Arachis-, Rizinus- oder Olivenöl; Wollfett oder seine Derivate oder eine Fettsäure, wie Stearin- oder Ölsäure, zusammen einem Alkohol, wie Propylenglycol, oder ein Macrogel umfassen. Die Formulierung kann jedes geeignete grenzflächenaktive Mittel, wie ein anionisches, kationisches oder nicht-ionisches grenzflächenaktives Mittel, wie Sorbitanester oder ein Polyoxyethylenderivat davon, beinhalten. Suspensionsmittel, wie natürliche Gummis, Cellulosederivate oder anorganische Materialien, wie siliziumhaltige Silicas, sowie andere Inhaltsstoffe, wie Lanolin, können beigefügt werden.
  • Erfindungsgemäße Tropfen können sterile wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen umfassen und können durch Lösen des Wirkstoffs in einer geeigneten wässrigen Lösung eines bakteriziden und/oder fungiziden Mittels und/oder jedes anderen geeigneten Konservierungsmittels und vorzugsweise einschließlich eines grenzflächenaktiven Mittels hergestellt werden. Die erhaltene Lösung kann dann durch Filtration geklärt, in einen geeigneten Behälter überführt, der dann versiegelt wird, und mittels Autoklavieren oder Halten bei 98-100ºC für eine halbe Stunde sterilisiert werden. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und mit einer aseptischen Technik in den Behälter überführt werden. Beispiele für bakterizide und fungizide Mittel, die sich für die Zugabe zu den Tropfen eignen, sind Phenylquecksilbernitrat oder -acetat (0,002%), Benzalkoniumchlorid (0,01%) und Chlorhexidinacetat (0,01%). Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung einer öligen Lösung sind u. a. Glycerin, verdünnter Alkohol und Propylenglycol.
  • Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält vorzugsweise 1 bis 250 mg (und zur parenteralen Verabreichung vorzugsweise 0,1 bis 25 mg) einer Verbindung der Struktur (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base.
  • Die pharmazeutisch verträglichen erfindungsgemäßen Verbindungen werden gewöhnlich nach einem täglichen Dosierungsschema an ein Individuum verabreicht. Für einen erwachsenen Patienten kann dies beispielsweise eine orale Dosis zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 250 mg, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 0,1 mg und 100 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 25 mg, der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base, sein, wobei die Verbindung 1- bis 4mal pro Tag verabreicht wird.
  • Die Wahl der Verabreichungsform sowie wirksame Dosierungen variieren u. a. je nach dem behandelten Zustand. Der Fachmann kann den Verabreichungsweg und die Dosierung auswählen.
    • BIOLOGISCHE VERFAHREN:
  • Zur Bestimmung der Aktivität der Verbindungen der Formel (I) können verschiedene zelluläre Tests zur Bestimmung der in vitro-Aktivität verwendet werden. Außerdem können verschiedene klassische in vivo-Modelle der akuten Entzündung, bei denen erhöhte Eicosanoidmengen ein Aspekt der Ätiologie sind, verwendet werden, wie das Pfotenödem- Modell, Mäuse-Zymosanperitonitis, inverse Arthus-Pleuritis oder verschiedene Hautentzündungstests, die in Lewis et al., Experimental Models of Inflammation, im Handbook of Infiammation, Bd. 5, Bonta, Hrsgb., Elsevier Science Publishers, NY (1985), dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, beschrieben sind. Das TPAinduzierte Ohrödem-Modell (Maus) sowie das Carrageenan-Pfotenödem-Modell bei der Ratte sind hier ebenfalls beschrieben. Diese klassischen Modelle der Entzündung spiegeln die Fähigkeit des Arzneimittels wider, eine Entzündungsreaktion zu verändern, können aber die Spezifität der Arzneimittelwirkung nicht untersuchen. Diese Modelle sind traditionell als pharmakologische Screening-Verfahren für nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel ausgelegt, und es ist wichtig, Modelle zu verwenden, die PLA&sub2;- und CoA-IT- Inhibitoren von NSAaS unterscheiden können.
    • Zellfreie und zelluläre Untersuchung von Inhibitoren
  • Hier sind mehrere in vitro-Tests sowohl für CoA-IT- als auch PLA&sub2;- Enzymaktivitäten beschrieben. Der erste setzt gereinigtes rekombinantes Enzym oder einen Test mit aufgebrochenen Zellen ein, wobei der Test (a bzw. b) nachstehend beschrieben ist. Alternativ kann die Bewertung von Inhibitoren an intakten Zellen erfolgen, wie nachstehend im Test (c und d) beschrieben ist. In intakten Zellen kann ausschließlich die CoA-IT- Aktivität gemessen und von der PLA&sub2;-Hemmung unterschieden werden, indem die Wanderung eines Pulses von [³H]-Arachidonat bei der Wanderung in die 1-Alkyl- und 1- Alkenyl-Phospholipide in Entzündungszellen verfolgt wird (Test e). Es sollte beachtet werden, dass für erfindungsgemäße Zwecke die Tests c, d und f sowohl zur Bestimmung der PLA&sub2;- als auch der CoA-IT-Hemmung verwendet werden können.
    • Entzündungsreaktionen in vivo
  • Die Fähigkeit von CoA-IT und/oder PLA&sub2; hemmenden Verbindungen, in vivo- Entzündungsreaktionen zu beeinflussen, kann untersucht werden. Entzündungsreaktionen werden im Mäuseohr durch topische Anwendung eines entzündungsfördernden Mittels, wie 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat, induziert (Test g). Dies erzeugt eine ödematöse Reaktion, die durch Vergrößerung der Ohrdicke gemessen wird, sowie erhöhtes Entzündungszelleninfiltrat, das durch Steigerungen der Myeloperoxidase-Aktivität gemessen wird (wie bei den Verfahren beschrieben). Zur weiteren Bestätigung des Wirkungsmechnismus kann eine durch direkte Verabreichung von Arachidonsäure induzierte Entzündung verwendet werden. In diesem Fall sollten Verbindungen, welche die Arachidonsäuremobilisierung oder -freisetzung ändern, ohne Wirkung sein.
    • In vitro-Tests Test (a): Phospholiuase A&sub2;-Test:
  • Die Phospholipase A&sub2;-Aktivität von rh Typ II-14 kDa-PLA&sub2; oder von aus menschlicher Synovialgelenkflüssigkeit semi-gereinigter PLA&sub2; wurde durch Acylhydrolyse von (NEN) [³H]-AA-E. coli mit hoher spezifischer Aktivität (0,5 mCi/5 nmol PL-Pi), wie zuvor in Marshall et al., J. Rheumatology 18 : 1 (1991) S. 59-65 beschrieben, gemessen. Bei [³H]-AA-E. coli mit hoher spezifischer Aktivität waren bis zu 95% der Markierung in Phospholipid eingebaut, das fast ausschließlich in der sn-2-Position lokalisiert war, wie durch Acylhydrolyse mit gereinigter 14 kDA-PLA&sub2; oder niedermolekularer PLAL und Auftrennung mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) demonstriert wurde (Daten nicht gezeigt). [Hier wurde vorwiegend rh Typ-II-14 kDa-PLA&sub2; verwendet, alternativ wurde auch Rinderpankreas-PLA&sub2; eingesetzt]. Das Reaktionsgemisch (Gesamtvolumen 50 oder 100 ml) enthielt 25 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl&sub2; und [³H]-AA-E. ccli (mit niedriger spezifischer Aktivität; 5-8 nmol PL-Pi pro Test). Die Tests wurden für eine Zeit inkubiert, für die zuvor bestimmt worden war, dass sie auf dem linearen Abschnitt eines Zeit-gegen-Hydrolyse-Diagramms liegt. Es wurden Experimente durchgeführt, bei denen die endgültigen Hydrolysewerte in % nach Korrektur mit dem Leerwert von 2% (400-1000 dpm) bis 10% (2000-5000 dpm) Acylhydrolyse reichten. Die Umsetzungen wurden durch Zugabe von 1,0 ml Tetrahydrofuran (THF) beendet. Die gesamte Probe wurde auf Aminopropyl-Festphasen-Silicasäulen aufgebracht und mit THF : Essigsäure (49 : 1) eluiert, wobei ausschließlich freie Fettsäuren mit mehr als 95% Wiederfindung aufgetrennt wurden. Die radioaktive Markierung in diesem Eluat wurde mittels Flüssigszintillationszählung gemessen. Die Ergebnisse wurden als % hydrolysierte Fettsäure ([Proben dpm - unspezifische (Leerwert-) dpm/Gesamt-dpm] · 100) oder als spezifische Aktivität ausgedrückt, die aus den Hydrolysewerten im linearen Abschnitt von Zeit-gegen-Hydrolyse- Diagrammen berechnet wurde (pmol hydrolysierte freie Fettsäure/mg/min). Die unspezifische Aktivität war immer unter 1% der zugegebenen Gesamt-Zählimpulse.
    • Proteinbestimmung
  • Alle Proteinkonzentrationen wurden mittels Bradford-Proteinanalyse-Kits (Biorad, Richmond, CA) bestimmt.
    • Ergebnisse:
  • Repräsentative Verbindungen der Formel (I), die Beispiele 1 bis 38, zeigten sämtlich eine positive PLA&sub2;-Hemmung im vorstehend beschriebenen Verfahren. Diese Verbindungen erwiesen sich gewöhnlich beim Test in Mengen von 50 uM als positiv, mehrere wurden aber auch in Mengen bis zu 500 uM auf positive Inhibitoraktivität untersucht.
    • Test (b): CoA-IT-Aktivität
  • Das folgende ist ein Verfahren zur Messung der CoA-IT-Aktivität und der Wirkungen von Verbindungen auf die CoA-IT-Aktivität. Der Test basiert auf dem Mischen von zellulärem Material, das CoA-IT-Aktivität enthält, mit einem stabilen Lysophospholipid, wie 1-Alkyl-2-acyl-GPC und dem Messen der Produktion eines Phospholipidprodukts, wie 1-Alkyl-2-acyl-GPC, das in Abwesenheit von zugegebenem. CoA oder CoA-Fettsäuren auftritt.
    • Zellpräparation
  • Jede Entzündungszelle, die hohe Spiegel an CoA-IT-Aktivität enthält, kann verwendet werden, wie Neutrophile, Makrophagen oder Zelilinien, wie U937-Zellen. U937- Zellen wurden von der American Type Culture Collection erhalten und in RPMI-1640- Medien (Gibco, Grand Island, New York), angereichert mit 10% fötalem Kälberserum (Hyclone, Logan, UT), bei 37ºC, 5% CO&sub2;, gezüchtet. Die Zellen wurden ohne Differenzierung (Basalzustand) durch irgendein Mittel, wie Dimethylsulfoxid, gezüchtet. Wie hier verwendet, sind "Entzündungszellen" u. a., sind aber nicht beschränkt auf Neutrophile, Makrophagen, Monozyten, Lymphozyten, Eosinophile, Basophile und Mastzellen.
    • Mikrosomenprävaration
  • Mikrosomen wurden unter Verwendung von Standardtechniken präpariert. In diesem Fall wurden die Zellen mit einem Puffer aus 250 mM Saccharose, 10 mM Tris, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl&sub2;, pH 7,4, gewaschen und durch N&sub2;-Hohlraumbildung (750 psi, 10 Minuten) aufgebrochen. Die aufgebrochenen Zellen wurden 5 Minuten bei 1000 · g zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde 20 Minuten bei 20000 · g zentrifugiert. Die Mikrosomen wurden aus diesem Überstand durch Zentrifugation für 60 Minuten bei 100000 · g präpariert. Das erhaltene Sediment wurde einmal mit Testpuffer (150 mM NaCl, 10 mM Na&sub2;KPO&sub4;, 1 mM EGTA, pH 7,4) gewaschen, erneut zentrifugiert, und das Sediment wurde in Testpuffer (4-20 mg Protein/ml) resuspendiert und bis zum Test bei -80ºC aufbewahrt.
    • CoA-IT-Aktivität
  • Die CoA-IT-Aktivität wurde in 1,5 ml-Zentrifugenröhrchen in einem Gesamtvolumen von 100 ul gemessen. Die Mikrosomen wurden in Testpuffer auf die gewünschte Proteinkonzentration (6-20 ug/Röhrchen) verdünnt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von [³H]-1-Alkyl-2-lyso-sn-glycero-3-phosphochocholin (GPC) (-0,1 uCilRöhrchen) und 1 uM Endkonzentration an kaltem 1-Alkyl-2-lyso-GPC in Testpuffer mit 0,25 mg/ml fettsäurearmem Rinderserumalbumin (BSA) (Calbiochem, La Jolla, CA) eingeleitet. [³H]-1-Alkyl-2-lyso-GPC, etwa 50 Cilmmol, stammte von NEN-Dupont (Boston, Massachusetts), und kaltes 1-Alkyl-2-lyso-GPC stammte von Biomol (Plymouth Meeting, Pennsylvania). Die Mikrosomen wurden mit den gewünschten Substanzen für die gewünschten Zeit (10 Minuten) vor der Zugabe von [³H]-1-Alkyl-2-Iyso-GPC behandelt. Die Umsetzung dauert die gewünschte Zeit (10 Minuten) bei 37ºC. Die Umsetzung wurde gestoppt, und die Lipide wurden durch Zugabe von 100 ul Chloroform : Methanol (1 : 2, Vol./Vol.), gefolgt von 100 ul Chloroform und 100 g 1 M KCl extrahiert. Die Proben wurden gemischt und 2-3 Minuten bei hoher Geschwindigkeit in einer Mikrofuge zentrifugiert. Ein Aliquot der Chloroform-extrahierten Materialien wurde abgetrennt, gewöhnlich mittels TLC in Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser (50 : 25 : 8 : 4, Vol./Vol.), mittels Radioscanning (Bioscan) sichtbar gemacht, und das Produkt [³H]-1-Allcyl-2-lyso- GPC wurde abgeschabt und mittels Flüssigszintillationsspektroskopie quantifiziert. Mit diesem TLC-System wurden die synthetischen Standards 1-Alkyl-2-lyso-GPC und 1-Alkyl- 2-acyl-GPC gut getrennt, wobei die Rf-Werte etwa 0,25 bzw. 0,65 betrugen. Andere Verfahren zur Trennung des Substrats vom Produkt können verwendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Säulenchromatographie, Affmitätschromatographie und Derivatisierung nach der Umsetzung.
  • Die Proteinkonzentration wurde unter Verwendung der Proteintestreagenzien von Bio-Rad (Richmond, Kalifornien) bestimmt.
    • Ergebnisse
  • Eine Vielzahl von Verbindungen wurde in diesem Test getestet, um seine Selektivität und Unfähigkeit zum Nachweis einfacher nicht-selektiver Inhibitoren zu bestimmen. Inhibitoren der 5-Lipoxygenase (5-LO) und der Cyclooxygenase (CO), wie Indomethacin, Naproxen, 6-(4'-Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]-thiazol und 6-(4'- Fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]-thiazoldioxid hatten keine Wirkung auf die CoA-IT-Aktivität in Konzentrationen bis zu 100 uM. Das Antioxidans BHT hat ebenfalls keine Wirkung in Konzentrationen bis zu 100 uM. Verbindungen, die mit Phospholipiden komplexieren und die PLA&sub2;-Aktivität hemmen, wie Chinacrin und Aristolochiasäure, hatten in Konzentrationen bis zu 500 uM keine Wirkung auf die CoA-IT- Aktivität. Doxepin, eine Verbindung, von der beschrieben wird, dass sie die PAF- Freisetzung hemmt, hemmte CoA-IT in Konzentrationen bis zu 100 uM nicht. Natriumdiclofenac, das die Leukotrienproduktion durch Veränderung des Arachidonsäurestoffwechsels senken soll, hatte in Konzentrationen bis zu 500 uM keine Wirkung auf die CoA-IT-Aktivität. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Test für die CoA-IT- Aktivität sensitiv und selektiv ist.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (I) und (II), die die CoA-IT-Aktivität im vorstehenden mikrosomalen CoA-IT-Test [gewöhnlich bei 50 um oder weniger] hemmen, sind:
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- phenylessigsäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethylphenyl)]-sulfonamido-4-trifluormethylphenoxy]-5-(1,1- dimethylpropyl)-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-4- methoxybenzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]- benzoesäure und
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzylalkohol.
    • Test (c): Arachidonsäure-Freisetzungstest Präparation von menschlichen Neutrophilen
  • Menschliche Leukozyten werden im Labor unter Verwendung verschiedener Verfahren gewonnen. Ein Verfahren verwendet Leukophoresepackungen von normalen Menschen, und die Neutrophilen werden unter Verwendung der Histopaque-1077-Technik isoliert. Das Blut wird 10 Minuten bei 300 · g zentrifugiert. Die Zelisedimente werden in PBS, bestehend aus 137 mM NaCl, 8, 8 mM Na&sub2;HPO&sub4;, 1,5 mM KH&sub2;PO&sub4;, 2,7 mM KCl, (Dulbeccos's Gibco Laboaratories, Long Island, New York) resuspendiert und über Histopaque-1077 (Sigma, St. Louis, Missouri) geschichtet. Die Sedimente werden nach Zentrifugation (300 · g für 30 Minuten) erhalten und einmal in PBS gewaschen. Die Zelisedimente werden kurz deionisiertem Wasser ausgesetzt, um Erythrozyten zu lysieren.
  • Die übrigen Zellen werden mittels Zentrifugation gewonnen, in PBS suspendiert, gezählt und nach Cytospinning und Färbung identifiziert. Die endgültige Leukozytenpräparation ist zu mehr als 95% rein und lebensfähig.
  • Das zweite Verfahren isoliert menschliche Neutrophile aus frischem heparinisiertem normalem Blut unter Verwendung der Hisotpaque-1077-Technik. Das Blut wird über Histopaque-1077 (Sigma, St. Louis, Missouri) geschichtet und 30 Minuten bei 400 · g zentrifugiert. Die Zellsedimente werden in 35 ml PBS und 12 ml 6% Dextran resuspendiert, gefolgt von Dextransedimentation für 45 Minuten bei Raumtemperatur. Die obere Schicht wird gesammelt und 10 Minuten bei 1000 U/min weiter zentrifugiert. Die Zeilsedimente werden kurz deionisiertem Wasser ausgesetzt, um Erythrozyten zu lysieren. Die übrigen Zellen werden mittels Zentrifugation gewonnen, in PBS suspendiert, gezählt und nach Cytospinning und Färbung identifiziert. Die endgültige Leukozytenpräparation ist zu mehr als 95% rein und lebensfähig.
  • Das dritte Verfahren isoliert menschliche Neutrophile aus frisch abgenommenem heparinisiertem normalem Blut unter Verwendung der Percoll-Technik. Das Blut wird zuerst während einer Sedimentation von 1 Stunde mit 6% Dextran bei Raumtemperatur behandelt. Die oberen Plasmaschichten werden gesammelt und 10 Minuten bei 400 · g zentrifugiert. Die Zelisedimente werden in 1,070 g/ml Percoll, das mit 5% fötalem Rinderserum angereichert ist, resuspendiert und auf diskontinuierliche Gradienten (1,080, 1,085, 1,090, 1,095 g/ml) geschichtet, gefolgt von Zentrifugation für 45 Minuten bei 400 · g. Die Neutrophilen werden aus den Grenzschichten der Percolldichten 1,080 und 1,085 sowie 1,085 und 1,090 gewonnen, gefolgt von Zentrifugation für 45 Minuten bei 400 · g. Die Neutrophilen werden in PBS suspendiert, gezählt und nach Cytospinning und Färbung identifiziert. Die endgültige Leukozytenpräparation ist zu mehr als 95% rein und lebensfähig.
  • Es sollte kein Unterschied in der Antwort der Neutrophilen oder bei den Wirkungen der Testverbindungen in Neutrophilen, die mit den drei verschiedenen Techniken isoliert worden sind, festgestellt werden.
    • Behandlung von menschlichen Neutrophilen
  • Die Neutrophilen werden in PBS mit 1 mM Ca²&spplus; und 1,1 mM Mg²&spplus; in Konzentrationen von 5 bis 20 · 10&sup6; Zellen pro ml resuspendiert. Die Zellen werden zu Teströhrchen gegeben und 5 bis 10 Minuten mit den gewünschten Verbindungen behandelt, dann mit dem Calciumionophor A23187, 2 uM, oder einer Vehikelkontrolle, PBS mit 0,25-1 mg/ml BSA, angeregt. Nach 5 bis 20 Minuten werden die Umsetzungen durch Zugabe eines gleichen Volumens Chloroform : Methanol (1 : 2, Vol./Vol.) zu den Proben beendet. [²H&sub8;]- Arachidonsäure (50, 100 oder 200 ng) wird als interner Standard zugegeben, und die Lipide werden durch Zugabe eines gleichen Volumens an Chloroform und destilliertem Wasser extrahiert. Die Proben werden gemischt und bei hoher Geschwindigkeit zentrifugiert, und die Chloroformschicht wird in ein sauberes Röhrchen entnommen.
    • Test auf freie Arachidonsäure
  • Der Chloroformextrakt für jede Probe wurde bis zur Trockne eingedampft und das Material in Hexan resuspendiert. Das Hexan wurde durch eine Silica-Festphasen-Säule (500 mg) geleitet, 2 · mit Hexan gewaschen, und eine an Fettsäuren angereicherte Fraktion wurde mit Hexan : Ethylether (1 : 1, Vol./Vol.) eluiert. Die Lösungsmittel wurden aus den Proben unter einem Stickstoffstrom entfernt, und die Proben wurden dann unter Verwendung von Pentafluorbenzylbromid und Diisopropylethylamin in Acetonitril in Pentafluorbenzyiester umgewandelt. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und die Proben wurden in Hexan suspendiert. Eine GC/MS-Analyse wird auf einem geeigneten Instrument, wie einem Finnigan MAT TSQ 700 GC/MS/MSIDS (San Jose, Kalifornien), das als Einstufen- Quadrupol-System betrieben wird, oder einem Hewlett-Packard 5890 mit einem 5989A M5- System, durchgeführt.
  • Die Arachidonsäure und [²H&sub8;]-Arachidonsäure entsprechenden Peaks wurden identifiziert, die Flächen dieser Peaks verglichen und die freigesetzte Arachidonsäure für jede Probe als ng Arachidonsäure berechnet.
  • Die Proteinkonzentrationen werden unter Verwendung der Proteintestreagenzien von Bio-Rad (Richmond, CA) bestimmt.
  • Eine vorliegende beispielhafte Verbindung, die eine positive Wirkung, d. h. Hemmung der Asachidonsäurefreisetzung, in diesem Test zeigte, ist 2-[2-[3,5-Bis- (trifluarmethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure, die Verbindung des Beispiels 1.
    • Test (d): Test der Produktion von Plättchen-aktivierendem Faktor (PAF) Präparation von menschlichen Neutrophilen:
  • Von normalen Menschen wird Blut abgenommen, und Neutrophile werden wie vorstehend für den Arachidonsäure-Freisetzungstest beschrieben isoliert. Die endgültige Leukozytenpräparation sollte zu mehr als 95% rein und lebensfähig sein.
    • Behandlung von menschlichen Neutro hulen
  • Die Neutrophilen wurden in PBS in Konzentrationen von 5 bis 20 · 10&sup6; Zellen pro ml resuspendiert. Die Zellen wurden zu Teströhrchen gegeben und 5 bis 10 Minuten mit den gewünschten Verbindungen behandelt, dann mit dem Calciumionophor A23187,. 2 uM, und 20-30 uCi [³H]-Essigsäure (NEN-Dupont, Boston, Massachusetts) oder dem Vehikel PBS mit 0,25-1 mg/ml BSA angeregt. Nach 5 bis 20 Minuten wurden die Umsetzungen durch Zugabe eines gleichen Volumens Chloroform : Methanol (1 : 2, Vol./Vol.) zu den Proben beendet, und die Lipide wurden durch Zugabe gleicher Volumina an Chloroform und destilliertem Wasser extrahiert. Die Proben wurden gemischt und bei hoher Geschwindigkeit zentrifugiert, und die Chloroformschicht wurde in ein sauberes Röhrchen entnommen.
    • PAF-Test
  • Chloroform wurde aus jedem Röhrchen bis zur Trockne eingedampft, das Material in einem kleinen Volumen Chloroform oder Chloroform : Methanol (25-100 ul) resuspendiert und das gesamte Material als Fleck auf eine Silica-TLC-Platte aufgetragen. Die Platten wurden in Chloroform/Methanol/EssigsäurelWasser (50 : 25 : 8 : 4, Vol./Vol.) entwickelt, mittels Radioscanning (Bioscan) sichtbar gemacht, und das Produkt, [³H]-PAF, wurde abgeschabt und mittels Flüssigszintillationsspektroskopie quantifiziert. In diesem TLC- System ist der Rf-Wert für einen synthetischen PAF-Standard etwa 0,33.
  • Beispielhafte vorliegende Verbindungen der Formel (I), die in diesem Test eine positive Wirkung, d. h. Hemmung der PAF-Produktion, zeigten, sind:
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethylphenyl)]sulfonamido-4-trifluormethylphenoxy]-5-(1,1- dimethylpropyl)-benzoesäure und
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-methylphenoxy]-benzoesäure.
    • Test (e): Verfahren zur Bewertung von CoA-IT-Inhibitoren der Mobilisierung markierter Arachidonsäure in intakten Zellen
  • Die Messung der Wirkung von CoA-IT-Inhibitoren auf den Transfer von [³H]- Arachidonat in 1-Ether-Phospholipide in nicht stimulierten Entzündungszellen kann durch allgemeine Anwendung des nachstehenden spezifischen Verfahrens durchgeführt werden. Menschliche Neutrophile wurden isoliert und in Hanks ausgewogener Salzlösung (Hanks Balanced Salt Solution, HBSS, Gibco) resuspendiert (5 · 10&sup7;/ml). [5, 6,8, 9,11, 12,14,15 ³H]- Arachidonsäure (100 Ci/mmol; New England Nuclear), komplexiert mit 200 ul HBSS, die 0,25 mg/ml HSA enthielt, wurde zu der Zellsuspension gegeben (1 gCi/ml). Die Zellen wurden unter leichtem Schütteln 5 min bei 37ºC inkubiert. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 40 ml eiskalter HBSS mit HSA (0,25 mg/ml) beendet. Die Zellen wurden dann durch Zentrifugation (225 g, 8 min) aus der Überstandsflüssigkeit entfernt. Nicht eingebaute [³H]-Arachidonsäure wurde durch zwei weitere Waschschritte mit HBSS, die 0,25 mg/ml HSA enthielt, vollständig entfernt. Die Neutrophilen wurden in frischem Puffer resuspendiert, verschiedenen Konzentrationen an CoA-IT-Inhibitor oder seinem Vehikel ausgesetzt und ohne Stimulation 2 Std. inkubiert. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Röhrchen, die Zellen und Puffer enthielten, extrahiert (Bligh & Dyer [Can. J. Biochem. Physiol. 37 (1959) 911-917]), die Phospholipidklassen wurden aufgetrennt und mittels Normalphasen-HPLC unter Verwendung einer Ultrasphere-Silica-Säule (4,6 mm · 250 mm; Rainin), die mit Hexan/2-Propanol/Ethanol/Phosphatpuffer (pH 7,4)/Essigsäure (490 : 367 : 100 : 30 : 0,6 Vol./Vol.) 5 min bei einer Flussrate von 1 mumin eluiert wurde, gesammelt. Die Menge an Phosphatpuffer im Elutionslösungsmittel wurde über 10 min auf 5% erhöht, und diese Lösungsmittelzusammensetzung wurde beibehalten, bis alle Phospholipidklassen von der Säule eluiert worden waren (30-40 min) (Chilton, F. H. [Methods Enzymol. 187 (1990) 157-166]). Die Phospholipide wurden durch Zugabe von Phospholipase C, 20 Units-40 Units Bacillus cereus-Phospholipase C (Sigma Typ XIII) in 100 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), für 2,5-6 Std. in Diradylglycerine umgewandelt, dann durch Inkubation mit Essigsäureanhydrid und Pyridin (Chilton, F. H. [Methods Enzymol. 187 (1990) 157-166]) in 1,2-Diradyl-3-acetylglycerine umgewandelt. Die Phospholipid- Unterklassen wurden mittels TLC in Benzol/Hexan/Ethylether (50 : 45 : 4, Vol./Vol.) aufgetrennt, mittels Bildanalyse (Bioscan) lokalisiert, und die Menge an Radioaktivität in jeder Klasse wurde mittels Abschaben der Zonen und Flüssigszintillationszählung bestimmt.
  • Eine beispielhafte vorliegende Verbindung, die in diesem Test eine positive Wirkung, d. h. Blockierung der Wanderung von Arachidonsäure in 1-Ether-Phospholipide, zeigte, ist die Verbindung des Beispiels 1, 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)- phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure.
  • Das folgende ist das Verfahren zur Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, den Arachidonatgehalt zellulärer Phospholipide zu verändern, das sich allgemein bei jeder gewünschten Zelle anwenden lässt. Insbesondere werden aus Mäuse-Knochenmark herrührende Mastzellen aus einer Kultur entnommen und 30 Minuten mit exogener [³H]- Arachidonsäure versorgt. Die markierte Arachidonsäure, die nicht in die Zellen aufgenommen worden ist, wird dann durch zweimaliges Waschen der Zellen mit einem albuminhaltigen Puffer entfernt. Zu diesem Zeitpunkt werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen an CoA-IT-Inhibitoren behandelt und wieder für 24-48 Stunden zurück in Kultur gesetzt. Die Phospholipide werden durch das Verfahren von Bligh & Dyer [Can. J. Biochem. Physiol. 37 (1959) 911-917] extrahiert und die Phospholipidklassen mittels Normalphasen-HPLC nach dem Verfahren von Chilton [Methods Enzymol. 187 (1990) 157- 166] aufgetrennt. Zu diesem Zeitpunkt werden die zellulären Lipidextrakte mit KOH (0,5 M) behandelt, um Fettsäuren aus komplexen Lipiden (Phospholipiden) zu entfernen, und die Mengen an Arachidonsäure in diesen Extrakten können dann durch verschiedene Verfahren, einschließlich Gaschromatographie und Massenspektrometrie (Chilton [Methods Enzymol. 187 (1990) 157-166]) bestimmt werden.
  • Eine beispielhafte vorliegende Verbindung, die in diesem Test eine positive Wirkung, d. h. Senkung des Arachidonsäuregehalts, zeigte, ist die Verbindung des Beispiels 1, 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- benzoesäure.
    • Test (f): Messung der stimulierten Freisetzung von Eicosanoiden durch menschliche Monozyten
  • Isolation menschlicher Monozyten. Von Biological Specialties (Lansdale, PA) erhaltene leukozytenreiche Leukopaks wurden von männlichen Freiwilligen gewonnen, die keine entzündungshemmenden Arzneimittel genommen hatten. Die Leukopaks wurden zweimal zentrifugiert (90 · g, 15 min), um das plättchenreiche Plasma zu entfernen. Das Zellsediment wurde mittels Zentrifugation gewaschen und in HBSS ohne Ca²&spplus; oder Mg²&spplus; resuspendiert. Histopaque 1077 wurde unter die Zellsuspension geschichtet und 30 min bei 400 · g zentrifugiert, um den Buffy Coat zu gewinnen. Der Buffy Coat der Grenzschicht, der Monozyten und Leukozyten enthält, wurde entnommen und aufbewahrt. Der Buffy Coat wurde zweimal durch Zentrifugation mit HBSS ohne Ca²&spplus; oder Mg²&spplus; gewaschen. Das Zellsediment (4-6 · 10&sup8; Zellen/30 ml) wurde in isoosmofischen Medien (RPMI-1640, 10% hitzeinaktiviertes fötales Rinderserum (FBS), 0,2 mM L-Glutamin, 2,5 mM HEPES) resuspendiert, über ein gleiches Volumen aus 46% Percoll-Gemisch (10 · PBS/Percoll; 9,25/0,75) und 54% isoosmotischen Medien geschichtet und 30 min bei 1000 · g zentrifugiert (Marshall und Roshak, Biochem. Cell Biol. 71 (1993) 331-339). Die an der Grenzschicht des Percoll-Gradienten lokalisierte Monozytenpopulation wurde entnommen und zweimal mit HBSS ohne Ca²&spplus; oder Mg²&spplus; gewaschen. Dies ergab einer Differentialfärbung zufolge eine zu mehr als 85-90% reine Monozytengopulation.
  • Messung der Stimuli-induzierten Eicosanoidfreisetzung. Monozyten (5 · 10&sup6;/ml) wurden als Suspension in serumfreiem RPMI-1640-Medium mit dem Vehikel DM50 (< 1%) oder mit Arzneimittel für 30 min bei 27ºC inkubiert, wonach das Vehikel oder die Stimuli zum angegebenen Zeitpunkt zugegeben wurden. Das stimulierende Mittel ist in DMSO solubilisiert, und geeignete Vehikelkontrollen wurden in alle Experimente eingeschlossen. Die Menge der Stimuli wurde aus dem linearen Anteil einer Konzentration-gegen-Produkt- Kurve, der gewöhnlich 60-80% der maximalen Stimulation über die angegebene Inkubationszeit bei 37ºC zeigt, ausgewählt (A23187, 1 uM, 15 min). Die Umsetzung wurde durch Senkung des pH-Wertes mittels Zugabe von Citronensäure und Zentrifugation (10 min. 400 · g, 4ºC) beendet. Die Zelllebensfähigkeit wurde vor und nach den Experimenten unter Verwendung von Trypan-Blau-Ausschluss überprüft. Die zellfreien Medien wurden dekantiert und bis zur Analyse bei -70ºC aufbewahrt. Prostaglandin E&sub2; und LTC&sub4; wurden direkt in den zellfreien Medien unter Verwendung von Enzymimmuntest- (EIA-) Kits, die von Cayman Chemical Co. (Ann Arbor, MI) erworben wurden, gemessen. Die Proben- und Standardverdünnungen wurden mit geeigneten Medien hergestellt und dreifach analysiert.
  • Die Ergebnisse wurden durch Extrapolation einer Standardkurve, die in den Medien hergestellt wurde, erhalten und als pg oder ng/ml Probe ausgedrückt.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (I), die in diesem Test eine positive Wirkung zeigten, sind die Verbindungen:
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure, für die die IC&sub5;&sub0; von PGE&sub2; höher als 30 uM und für LTC&sub4; - 0,3 uM war;
  • 2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure zeigte eine ICso für PGE&sub2; von mehr als 30 uM und für LTC&sub4; - 2 uM;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoesäure zeigte eine IC&sub5;&sub0; für PGE&sub2; von mehr als 100 uM und für LTC&sub4; - 1 uM;
  • 2-[2-(Octylsulfonamido)-phenoxy]-benzoesäure zeigte eine ICso für PGE&sub2; von 10-20 uM und für LTC&sub4; - 1 uM;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-methylphenoxy]-benzoesäure zeigte eine IC&sub5;&sub0; für PGE&sub2; von mehr als 30 uM und für LTC&sub4; von 1 uM;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethylphenyl)]-sulfonamido-4-trifluormethylphenoxy]-5-(1,1- dimethylpropyl)-benzoesäure zeigte eine IC&sub5;&sub0; für PGE&sub2; von mehr als 3 uM und für LTC&sub4; von 0,05 uM.
    • Tests (g und h): Test (Verfahren) für TPA- (Test 2) oder Arachidonsäure- (Test h) induzierte Entzündung Tiere:
  • Männliche Balb/c-Inzuchtmäuse wurde von den Charles River Breeding Laboratories (Kingston, NY) bezogen. In einem einzelnen Experiment hatten die Mäuse (22-25 g) das gleiche Alter. Bei diesen in vivo-Experimenten wurden gewöhnlich 5-6 Tiere/Gruppe verwendet.
    • (g) TPA-induzierte Ohrentzündung bei Mäusen: Ohrödem-Test:
  • TPA (12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat) (Sigma Chemical Company) in Aceton (4 mg/20 ml) wurde auf die innere und äußere Oberfläche des linken Ohrs von männlichen BALB/c-Mäusen aufgetragen. Die Dicke beider Ohren wurde dann mit einem Zeigermikrometer (Mitutoyo, Japan) sowohl 2 als auch 4 Stunden nach der Behandlung gemessen und die Daten als Änderung der Dicke (10&supmin;³ cm) zwischen behandeltem und unbehandeltem Ohr ausgedrückt. Das Auftragen von Aceton erzeugte keine ödematöse Reaktion; daher stellte der Unterschied der Ohrdicke die Reaktion auf TPA dar. Nach der Messung des Ödems wurden die entzündeten Ohren entfernt und bei -70ºC aufbewahrt, bis sie, wenn angemessen, bezüglich der MPO- (Myeloperoxidase-) Aktivität getestet wurden.
    • Myeloperoxidase- (MPO-) Test an entzündetem Ohr egewebe:
  • Am Tag des Tests wurden partiell aufgetaute Ohrgewebe zerkleinert und dann mit einem Tissumizer-Homogenisator (Tekmar Co.) in 50 mM Phosphatpuffer (pH 6), der 0,5% HTAB enthielt, homogenisiert (10% Gew./Vol.). Die Gewebshomogenisate wurden drei Gefrier-Auftau-Zyklen, gefolgt von Ultraschallbehandlung (10 Sek.) unterworfen. Das Verfahren von Bradley et al. wurde mit Modifikationen, wie beschrieben, eingesetzt. Das Auftreten eines gefärbten Produkts aus der MPO-abhängigen Reaktion von o-Dianisidin (0,167 mg/ml; Sigma) und Wasserstoffperoxid (0,0005%; Sigma) wurde spektralphotometrisch bei 460 nm gemessen. Die MPO-Aktivität im Überstand wurde kinetisch (Absorptionsänderung gemessen über 3 min. Proben in 15 Sek.-Intervallen entnommen) unter Verwendung eines Beckman-DU-7-Spektralphotometers und eines Kinetische-Analyse-Pakets (Beckman Instruments, Inc.) quantifiziert. Eine Einheit der MPO-Aktivität ist so definiert, dass sie ein Mikromol Peroxid pro Minute bei 25ºC abbaut.
    • Statistik:
  • Die statistische Analyse erfolgte unter Verwendung des Student's-"t"-Tests. ED&sub5;&sub0; sind Werte, die eine 50%ige Hemmung der Entzündungsreaktion verursachen und werden durch Regressionsanalyse der Dosis-Wirkungs-Daten berechnet.
    • (h) Test der Arachidonsäure-induzierten Ohrentzündung
  • Arachidonsäure wird in Aceton (1 mg/Ohr) auf das linke Ohr männlicher BALB/c- Mäuse gelöst. Die Dicke beider Ohren wurde mit einem Messgerät mit konstantem Druck 1 Stunde nach der Behandlung gemessen, und die Daten wurden als Änderung der Dicke zwischen behandeltem und unbehandeltem Ohr ausgedrückt. Die Testverbindungen oder das Vehikel werden zum Zeitpunkt der AA-Anwendung verabreicht. Die Infiltration mit Entzündungszellen wird wie vorstehend im TPA-Ohrödem-Test beschrieben durch die MPO-Aktivität gemessen. Nach Durchführung der Ödemmessungen werden die entzündeten Ohren entfernt und bezüglich MPO-Aktivität getestet.
  • Die entzündungshemmende Wirkung verschiedener Standardinhibitoren, die im Modell des AA- und TPA-induzierten Mäuseohrödems topisch verabreicht wurden, wurde für Dexamethason, Scalaradial und Wyeth-Verbindung WY 50,295 in Dosen von 0,2, 0,1 bzw. 0,3 gemessen. Die prozentuale Veränderung des Ödems bei TPA war -50 (p< 0,001), - 46 (p< 0,01) bzw. -18 (ns); für AA war die Veränderung -10 (ns), -11 (ns) und -50 (p< 0,001). Die Veränderung der MPO für das TPA-Modell war -54 (p< 0,001), -65 (p< 0,001) bzw. -36 (p< 0,05); für AA betrug sie 0 (ns), -33 (ns) und -90 (p< 0,001). Ein Hypothese ist, dass die AA-Verabreichung an das Ohr den Bedarf an PLA&sub2;-vermittelter Freisetzung des Substrats für die anschließende Bildung entzündungsfördernder Lipidmediatoren oder die AA- Mobilisierung durch CoA-IT übertrifft. In diesem Fall sollte ein Inhibitor eines AAmobilisierenden Enzyms wirksam sein, wohingegen ein Inhibitor der PLA&sub2; unwirksam sein sollte. Wie vorstehend bemerkt, haben Scalaradial und Dexamethason im AA-Ohrmodell wenig oder keine Wirkung in Konzentrationen, die im TPA-Modell wirksam waren. Dies steht im Gegensatz zur Aktivität des selektiven 5-LO-Inhibitors WY 50,295, der die Entzündung als Antwort auf AA stark hemmt. Daher reagiert das AA-Ohrmodell gut auf Verbindungen, die 5-LO-hemmende Wirkung aufweisen und scheint durch mögliche PLA&sub2;- Inhibitoren unbeeinflusst zu sein. Dieses Modell stellt daher ein einzigartiges Werkzeug bereit, mit dem der Beitrag der 5-LO-Hemmung zur in vivo-entzündungshemmenden Wirkung verschiedener Verbindungen von der LMW-PLA&sub2;-Hemmung getrennt werden kann.
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel (I) zeigten in diesem Tiermodell eine positive Hemmung:
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[[Octylsulfonyl]-amino]-4-(trifluormethyl)phenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-bromphenoxy]-benzoesäure;
  • 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoesäure.
  • Die Verbindung 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl-N-methylsulfonamido]-4- trifluormethylphenoxy]-benzoesäure zeigte eine positive Hemmung im MPO-Test, aber keine signifikante Reaktion bei den Ödemaspekten dieses Tiermodells. Die positive Aktivität der Verbindungen der Formel (I) in diesem Tiermodell zeigen eine klare Eignung zur Behandlung topisch verabreichter Erkrankungen, die mit Entzündung einhergehen, wie hier erläutert, beispielsweise, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Kontaktdermatosen, aktinische Keratose, Psoriasis oder Konjunktivitis.
  • Verschiedene Abkürzungen und Erklärungen, wie hier verwendet, sind die nachstehenden: [³H], ein Molekül, das Tritium-Atome, ein radioaktives Isotop, enthält; A23187, eine Verbindung, die das freie Eindringen von Calcium in eine Zelle ermöglicht; AA, Arachidonsäure; Arachidonat, in einem Phospholipid enthaltene Arachidonsäure; freie Arachidonsäure, nicht in einem Phospholipid enthaltene Arachidonsäure; [²H&sub8;]- Arachidonsäure, die mit 8 Deuterium-Atomen markierte Arachidonsäureform, ein stabiles Isotop; 1-Alkyl-, 1-O-Alkyl-, 1-Alkenyl-, 1-O-Alk-1'-enyl-; BSA, Rinderserumalbumin; CoA, Coenzym A; CoA-IT, CoA-unabhängige Transacylase; DTT, Dithiothreitol; EGTA, [Ethylenbis-(oxyethylennitrilo)]-tetraessigsäure, ein Calciumchelator; GPC, sn-Glycero-3- phosphocholin; EDTA, ein Metallchelator; GPE, sn-Glycero-3-phosphoethanolamin; GC/MS, Gaschromatographie und Massenspektrometrie; 5-HETE, 5(S)-Hydroxyeicosa- 6,8,11,14-tetraensäure; 15-HETE, 15(S)-Hydroxyeicosa-5,8,11,13-tetraensäure; HL-60, von der American Type Tissue Culture bezeichnete Zelllinie ähnlich einer Monozyte; LTB&sub4;, Leukotrien B&sub4;; LTC&sub4;, Leukotrien C&sub4;; LTD&sub4;, Leukotrien D&sub4;; lyso-PAF, 1-Alkyl-2-lyso-GPC, lyso-Plättchen-aktivierender Faktor; PLA&sub2;, Phospholipase A&sub2;; PBS, phosphatgepufferte Kochsalzlösung; PAF, Plättchen-aktivierender Faktor, 1-Alkyl-2-acetyl-GPC; PL, Phospholipid; PC, Phosphatidylcholin; PE, Phosphatidylethanolamin; PI, Phosphatidylinositol; PMN, polymorphonukleare neutrophile Zellen, Neutrophile; PS, Phosphatidylserin; Rf, Strecke, die eine Verbindung wandert, als Bruchteil der Lösungsmittelfront; TLC, Dünnschichtchromatographie; U937, von der American Type Tissue Culture bezeichnete Zelllinie ähnlich einer Monozyte.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel:
wobei:
R&sub1; die Bedeutung (CH&sub2;)nOH oder (CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub8; hat;
n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von I ist;
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
R&sub2; ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest ist;
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
R&sub3; die Bedeutung S(O)&sub2;R&sub7; hat;
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder S(O)&sub2;R&sub7; ist;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, CF&sub3;, CH&sub3;, (CH&sub2;)tC(O)&sub2;R&sub9; oder (CH&sub2;)tOH ist;
t 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 ist;
R&sub6; ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist;
R&sub7; ein gegebenenfalls substituierter Aryl-, gegebenenfalls substituierter Aryl-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl- oder ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist;
R&sub8; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
R&sub9; ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; die Bedeutung (CH&sub2;)nCO&sub2;R&sub8; hat.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei n 0 ist und R&sub8; ein Wasserstoffatom ist.
4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R&sub7; ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist.
5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls substituierter C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylrest ist.
6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R&sub4; ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe CF&sub3; ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, welche
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-phenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(2-Naphthylsulfonamido)-phenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethylphenyl)]-sulfonamido-4-trifluormethylphenoxy]-5-(1,1dimethylpropyl)-benzoesäure;
2-[2-(Octylsulfonamido)-phenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-methylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[(Methylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[(Octylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenyl-N-methylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- benzoesäure;
2-[2-(Phenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(1-Naphthylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(Phenylmethylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(4-Trifluormethylphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]- phenylessigsäure;
2-[2-(4-Fluorphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(4-Methoxyphenylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-4- methoxybenzoesäure;
2-[2-[N,N-Bis-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino]-4-(trifluormethyl)- phenoxy]-4-methoxybenzoesäure;
2-[2-[N,N-Bis-[3,5-bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonyl]-amino]-4-(trifluormethyl)- phenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-bromphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(4-Hydroxymethylsulfonamido)-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure;
6-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-2- methoxybenzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylthiophenoxy]- benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4,5-dichlorphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)-phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzylalkohol;
2-[2-(4-Chlorphenylsulfonamido)-4,5-dichlorphenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(carboxymethyl)-phenoxy]-benzoesäure;
2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(hydroxyethyl)-phenoxy]-benzoesäure;
Methyl-2-[2-(4-bromphenylsulfonamido)-4-(carboxymethyl)-phenoxy]-benzoate;
2-[2-(4-Bromphenylsulfonamido)-4-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-phenoxy]-benzoesäure
oder
2-[2-[(Trifluormethylsulfonyl)-amino]-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-benzoesäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, welche 2-[2-[3,5-Bis-(trifluormethyl)- phenylsulfonamido]-4-trifluormethylphenoxy]-benzoesäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
10. Arzneimittel, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei der Behandlung einer entzündlichen Erkrankung oder Störung in einem Säuger.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die entzündliche Erkrankung oder Störung allergische Rhinitis, Ischämie, Reperfusionsverletzung, Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Asthma, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Anaphylaxie, aktinische Keratose, Psoriasis, Kontaktdermatitis oder Pyrexie ist.
13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei die entzündliche Erkrankung oder Störung von Lipid-Entzündungsvermittlem, Arachidonsäure, ihren Metaboliten und/oder Plättchen-aktivierendem Faktor (PAF) vermittelt wird und wobei die Lipid- Entzündungsvermittler durch einen Inhibitor des Enzyms Phospholipase A&sub2; (PLA&sub2;) oder Coenzym A-unabhängige Transacylase (CoA-IT) gehemmt werden.
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