ES2471919T3 - Derivados de ácido fenilac�tico como moduladores de inflamación - Google Patents

Abstract

Compuesto de la siguiente fórmula I y sales del mismo en la que R1 es alquilo o cicloalquilo; R2 es halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo o cicloalquilo; y X es cloro o fluoro, en la que el alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido con un grupo seleccionado de: -OR', >=O, >=NR', >=N OR', -NR'R", -SR', halógeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR'-SO2NR"R"', -NR"CO2R', -NH-C(NH2)>=NH, -NR'C(NH2)>=NH, -NH-C(NH2)>=NR', - S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R, -CN y -NO2, en un número que oscila entre cero y tres, en los que R', R" y R"' se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8) no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con de uno a tres halógenos, grupos alquilo, alcoxilo o tioalcoxilo no sustituidos o grupos aril-alquilo (C1-C4), y en los que, cuando R' y R" se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros.

Description

Derivados de ácido fenilac�tico como moduladores de inflamación

Los receptores acoplados a proteínas G desempeñan importantes papeles en diversos procesos de se�alizaci�n, incluyendo los implicados en mecanismos de defensa del huésped. Las respuestas inmunitarias a enfermedades infecciosas, lesión, tumores y trasplante de órganos y en enfermedades y estados tales como asma, alergia, artritis reumatoide y neoplasia se han relacionado con la regulaci�n de GPCR. Respuestas inmunitarias exageradas o mal dirigidas son responsables de muchas enfermedades inflamatorias y de hipersensibilidad que, si se dejan sin tratar, pueden dar como resultado daño de tejidos u órganos, dolor y/o pérdida de función. La inflamación de tejidos est� enormemente implicada en la patogenia de tales enfermedades, de las que el asma y las enfermedades alérgicas se encuentran entre las mejor caracterizadas. Los mecanismos subyacentes a la inflamación y la hiperreactividad de las vías respiratorias son similares a los subyacentes a la inflamación alérgica en otros tejidos, tales como la piel y el intestino.

Las prostaglandinas son mediadores inflamatorios derivados de lípidos que reclutan macr�fagos, células T, eosin�filos, bas�filos y neutr�filos de sangre periférica a tejidos dañados o inflamados. Además, las prostaglandinas pueden, dependiendo del tipo de célula diana, inducir o inhibir la movilización de Ca2+ intracelular, la producción de AMPc, la agregación de plaquetas, la agregación de leucocitos, la proliferaci�n de células T, la migración de linfocitos y la quimiotaxia de células Th2, la secreción de IL-1a e IL-2 y la contracción del músculo liso vascular y avascular en células que responden. Las prostaglandinas se han implicado en la fiebre, diversas enfermedades alérgicas, relajación del músculo liso vascular y avascular, percepción de dolor, sueño, agregación de plaquetas y procesos reproductivos. Las prostaglandinas ejercen sus efectos interaccionando con GPCR específicos.

La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal mediador inflamatorio liberado por mastocitos activados, que se encuentran normalmente cerca de las superficies de la piel, membranas mucosas y vasos sanguíneos, tras la exposición inmunol�gica (Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129:1627-1631). Durante asma y respuestas alérgicas, se libera PGD2 en grandes cantidades. El papel de PGD2 en el inicio y el mantenimiento de la inflamación alérgica se ha establecido bien en modelos de ratón de asma. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreproducción de PGD2 in vivo por PGD2 sintasa agrava la inflamación de las vías respiratorias en un modelo de ratón de asma (Fujitani et al. (2002) J. Immunol. 168:443-449).

Se ha identificado un receptor selectivo de PGD2, designado como DP, (Boie et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:1891018916). En seres humanos, DP se expresa en músculo liso, plaquetas, intestino delgado y cerebro, y su expresión en epitelio pulmonar se induce mediante la exposición alérgica. La activación del receptor induce la producción de AMPc y la movilización de Ca2+ intracelular, y se cree que inhibe la agregación de plaquetas y la migración celular e induce la relajación de diversos músculos lisos. DP se acopla principalmente a la proteína Gas.

Significativamente, en un modelo de asma inducido por OVA, ratones DP-/-mostraron síntomas de asma reducidos, por ejemplo, infiltración celular reducida de eosin�filos y linfocitos en líquido BAL, niveles reducidos de citocinas Th2 en líquido BAL e hiperreactividad reducida de las vías respiratorias debida a acetilcolina (Matsuoka et al. (2002) Science 287:2013-2019). La infiltración celular aumentada en tejido pulmonar y secreción mucosa por células epiteliales de las vías respiratorias características de asma en seres humanos y observada en ratones silvestres no se observ� en ratones deficientes en DP.

Recientemente, se ha identificado un receptor selectivo de PGD2 adicional, designado como molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en células Th2, o CRTH2 (Hirai et al. (2001) J. Exp. Med. 193(2):255-261). El receptor se denominaba previamente GPR44 o DL1R. Entre los linfocitos T de sangre periférica, CRTH2 humana se expresa selectivamente en células Th2, y se expresa altamente en tipos de célula asociados con la inflamación alérgica tales como eosin�filos, bas�filos y células Th2. Se ha mostrado que la activación de CRTH2 induce la movilización de Ca2+ intracelular y la infiltración de células Th2, eosin�filos y bas�filos.

El análisis de la secuencia de proteína indica que CRTH2 no tiene una homología significativa con DP, sino que más bien, se refiere a miembros de la subfamilia de receptores de N-formil-p�ptidos (FPR) (Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162:1278-1286). A diferencia de DP, CRTH2 ha mostrado que se acopla principalmente con la proteína Gai.

Estas observaciones sugieren que CRTH2 y DP pueden funcionar independientemente para regular aspectos de la inflamación alérgica.

La incidencia creciente de asma, enfermedades alérgicas y enfermedades inmunol�gicas a nivel mundial subraya la necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir eficazmente estas enfermedades. El descubrimiento de pequeñas moléculas que modulan CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 es útil para el estudio de procesos fisiológicos mediados por CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 y el desarrollo de agentes terapéuticos para asma, enfermedades alérgicas y otras enfermedades inmunol�gicas. Se describen compuestos novedosos que presentan tal actividad deseable en el presente documento.

El documento WO 04/058164 da a conocer determinados compuestos de ácido carbox�lico sustituidos con

arilsulfonamida como moduladores de asma y de la inflamación alérgica. De la clase de compuestos dados a conocer en el documento WO 04/058164, se seleccion� AMG 009 como el compuesto más preferido para avanzar en los ensayos cl�nicos. Se proporciona a continuación la estructura de AMG 009.

Cuando se sometieron a prueba en el modelo de respuesta de vías respiratorias de oveja, tal como se describe en Can J Physiol Pharmacol 1995; 73:191, AMG 009 (1) inhibe la respuesta tardía de las vías respiratorias (LAR, late airway response) inducida por ant�geno; (2) bloquea el desarrollo de hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR, airway hyper-reactivity) inducida por ant�geno frente a carbacol; y (3) bloque� el reclutamiento inducido por al�rgeno de células inflamatorias al pulmón (BAL) (véanse las figuras 1, 2 y 3, respectivamente).

El desarrollo de AMG 009 se suspendió tras observarse aumentos no previstos en los niveles de ALT/AST hepáticas en voluntarios sanos que habían recibido AMG 009. No estaban previstos cambios en la función hepática a partir de los estudios de seguridad precl�nicos con AMG 009. Estudios de metabolismo in vitro revelaron que AMG 009 puede activarse metab�licamente para dar productos intermedios reactivos químicamente que pueden formar aductos covalentes con proteínas. La propensión del metabolismo de AMG 009 para generar metabolitos reactivos se llev� a cabo en estudios para evaluar la unión covalente in vitro a proteína mediante métodos normalizados (Day, et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods., 52, 278-285 (2005)). Estos estudios mostraron que equivalentes radiactivos de [14C]AMG 009 se unieron covalentemente a proteína tras incubaciones con microsomas de hígado de rata y humano en presencia del cofactor NADPH a un nivel de ~50 equivalentes de pmol/mg de proteína. La unión covalente de [14C]AMG 009 a proteína en microsomas fue en el mismo intervalo que un punto de corte objetivo para la unión covalente aceptable en microsomas (50 equivalentes de pmol/mg de proteína) tal como se notifica en la bibliografía (Evans, et al. Chem. Res. Toxicol., 17, 3-16 (2004)).

El número de uniones covalentes objetivo de 50 equivalentes de pmol del residuo de fármaco por mg de proteína es un valor de uniones covalentes objetivo, pero no es un umbral. El número de 50 equivalentes de pmol del residuo de fármaco/mg de proteína no se dedujo arbitrariamente, sino que procedía de una búsqueda meticulosa en la bibliografía de los niveles de unión covalente a proteínas hepáticas en animales a los que se les dosificaron hepatotoxinas conocidas, por ejemplo bromobenceno (Monks, T. J. et al., (1982) Life Sci., 30, 841-848), isoniazida (Nelson, S.D. et al, (1978) J. Pharmacol. Exp. Ther., 206, 574-585), y paracetamol (Matthews, A.M. et al, (1997) Toxicol. Lett., 90, 77-82), en condiciones en las que estos fármacos indujeron hepatotoxicidad (Evans, D.C. et al, (2004 Chem. Res. Toxicol., 17, 3-16).

Cuando se midieron los valores de unión covalente a proteína para estos fármacos, los niveles eran de hasta 1000 a 2000 equivalentes de pmol/mg de proteína hepática. Por tanto, el objetivo de unión covalente adoptado por Merck Research Laboratories (Evans, D. C. et al, (2004) Chem. Res. Toxicol., 17, 3-16) es aproximadamente 20 veces menor que el que provocan muchos de estos fármacos hepatot�xicos modelo.

Muchos expertos en la técnica consideran actualmente los metabolitos reactivos químicamente como una característica no deseada de cualquier fármaco o candidato a fármaco (Baillie, T. A. (2007) Chem. Res. Toxicol. 4 de dic. de 2007 [publicación electrónica antes de la impresión]). Por tanto, un objetivo en el descubrimiento de fármacos es eliminar, o al menos minimizar, la propensión a la activación metabólica de candidatos a fármaco porque podría ayudar a conducir a un aumento de la probabilidad de que se desarrollen satisfactoriamente fármacos más seguros (Baillie, T. A. et al, (2001 ) Adv. Exp. Med. Biol., 500, 45-51 ; Park, B. K., et al (2005) Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol, 45, 177-202; Baillie, T. A. (2006) Chem. Res. Toxicol., 19, 889-893; Doss, G. A. y Baillie, T. A. (2006). Drug Metab. Rev., 38, 641-649; Kalgutkar, A. S. y Soglia, J. R. (2005) Expert Opin. Drug Metab. Toxicol, 1, 91-142).

La dosis clónica de un compuesto farmacéutico también es un factor importante, puesto que ha habido muy pocos fármacos que se hayan retirado del mercado por motivos toxicológicos cuando la dosis diaria era inferior a 10 miligramos (Uetrecht, J. P. (1999) Chem. Res. Toxicol, 12, 387-395).

Los compuestos de la presente invención muestran una potencia de DP mejorada inesperadamente, y adicionalmente muestran un equilibrio mejorado de potencias de CRTH2 y DP en comparación con los compuestos más cercanos dados a conocer en el documento WO 04/058164, as� como en comparación con el compuesto más

preferido dentro de esa clase, AMG 009. Se esperaría que esta mejora permitiese una dosis clónica menor que la usada para AMG 009. Además, se espera que distinciones estructurales entre los compuestos de la presente invención y AMG 009 bloqueen el metabolismo en los sitios metabólicos hallados en AMG 009, que pueden ayudar adicionalmente a evitar los problemas de unión covalente que se encontraron con AMG 009.

La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de estados y trastornos asociados con procesos de inflamación alérgica. En particular, la invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de asma, enfermedades alérgicas, estados inflamatorios y cáncer.

La presente invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula I

y sales del mismo según la reivindicación 1.

Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula I, o sales de los mismos junto con un portador, excipiente o diluyente farmac�uticamente aceptable.

La presente memoria descriptiva da a conocer métodos para tratar o prevenir asma, rinitis alérgica, EPOC, eccema, psoriasis, dermatitis at�pica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sist�mico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino y cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o sales del mismo.

La presente memoria descriptiva da a conocer métodos para tratar o prevenir un estado o trastorno que responde a la modulación de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o sales del mismo.

La presente memoria descriptiva da a conocer métodos para tratar o prevenir un estado o trastorno mediado por CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o sales del mismo.

La presente memoria descriptiva da a conocer métodos para modular CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de fórmula I, o sales del mismo.

La invención también prev� un método de preparación de compuestos de fórmula I, as� como compuestos preparados mediante los procedimientos reivindicados.

Otros objetos, características y ventajas de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.

La figura 1 ilustra datos obtenidos que demuestran la eficacia de AMG 009 (cuando se dosifica a una única dosis de 7,5 mg/kg) en el modelo de asma de respuesta de las vías respiratorias de oveja.

La figura 2 ilustra datos obtenidos que demuestran la eficacia de AMG 009 (cuando se dosifica a una única dosis de 15 mg/kg) en el modelo de asma de respuesta de las vías respiratorias de oveja.

La figura 3 ilustra datos obtenidos que demuestran la eficacia de AMG 009 (cuando se dosifica a múltiples dosis de 7,5 mg/kg) en el modelo de asma de respuesta de las vías respiratorias de oveja.

La figura 4 ilustra datos adicionales del modelo de oveja que demuestran que AMG 009 era eficaz en el bloqueo del reclutamiento de diversas células inflamatorias a los pulmones de oveja.

La figura 5 ilustra datos del modelo de cobaya que muestran que el compuesto de ejemplo 14 proporciona una respuesta dependiente de la dosis cuando los animales objeto se pretratan con PGD2 aerosolizado a unas dosis de hasta 0,625 mg/ml.

La figura 6 ilustra datos que comparan la eficacia de AMG 009 y el compuesto de ejemplo 14 en el modelo de cobaya de constricción de las vías respiratorias.

La figura 7 ilustra datos de difracción de rayos X de polvo obtenidos por el polimorfo de forma I del compuesto de ejemplo 14.

La figura 8 ilustra datos de difracción de rayos X de polvo obtenidos por el polimorfo anhidro de forma II del compuesto de ejemplo 14.

La figura 9 ilustra datos de difracción de rayos X de polvo obtenidos por el polimorfo de forma III del compuesto de ejemplo 14.

La figura 10 ilustra datos de difracción de rayos X de polvo obtenidos por el polimorfo de forma IV del compuesto de ejemplo 14.

La figura 11 ilustra datos de difracción de rayos X de polvo obtenidos por el polimorfo de forma V del compuesto de ejemplo 14.

La figura 12 ilustra datos de difracción de rayos X de polvo obtenidos por el polimorfo de forma VI del compuesto de ejemplo 14.

La figura 13 ilustra un termograma DSC obtenido por el polimorfo de forma I del compuesto de ejemplo 14, que muestra dos transiciones térmicas (una transición exot�rmica a aproximadamente 183,41�C y una transición endot�rmica a aproximadamente 203,19�C).

La figura 14 ilustra un termograma DSC obtenido por el polimorfo anhidro de forma II del compuesto de ejemplo 14, que muestra una única transición térmica (una transición endot�rmica a aproximadamente 203,21�C).

La figura 15 ilustra un termograma DSC obtenido por el polimorfo de forma III del compuesto de ejemplo 14, que muestra tres transiciones térmicas (una transición endot�rmica a aproximadamente 142,11�C, una transición exot�rmica a aproximadamente 174,05�C y una transición endot�rmica a aproximadamente 202,35�C).

La figura 16 ilustra un termograma DSC obtenido por el polimorfo de forma IV del compuesto de ejemplo 14, que muestra dos transiciones térmicas (una transición endot�rmica a aproximadamente 116,18�C, y una transición endot�rmica a aproximadamente 202,77�C).

La figura 17 ilustra un termograma DSC obtenido por el polimorfo de forma V del compuesto de ejemplo 14, que muestra dos transiciones térmicas (una transición endot�rmica a aproximadamente 131,45�C, y una transición endot�rmica a aproximadamente 202,22�C).

La figura 18 ilustra un termograma DSC obtenido por el polimorfo de forma VI del compuesto de ejemplo 14, que muestra dos transiciones térmicas (una transición endot�rmica a aproximadamente 141,77�C, y una transición endot�rmica a aproximadamente 202,07�C).

Los modelos de oveja y cobaya empleados en el presente documento se dan a conocer en publicaciones tales como Abraham, W.M., Sheep Models of Allergic Bronchoconstriction (en Allergy and Allergic Disease 2:1045 1977): Isenberg-Feig. H et al. Animal Models of Allergic Asthma (en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:70-78); Abraham, W.M., et al.Am J Respir Crit Care Med vol. 159. p�gs. 1205-1214, 1999; Abraham, W.M. et al, Am J Respir Crit Care Med vol. 169. p�gs. 97-104, 2004; y Jones, T.R. et al Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 191-201 1995.

Abreviaturas y definiciones

Las abreviaturas usadas en el presente documento son convencionales, a menos que se definan de otro modo.

Los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento”, tal como se usan en el presente documento, pretenden incluir aliviar

o suprimir una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes y aliviar o erradicar la causa de la propia enfermedad.

Los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a un método de retardar o impedir la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, evitar que un sujeto adquiera una enfermedad o reducir el riesgo que corre un sujeto de adquirir una enfermedad.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto objeto que provocar� la respuesta m�dica o biológica de un tejido, sistema, animal o ser humano que est� buscando el investigador, veterinario, doctor u otro m�dico cl�nico.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” incluye aquella cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas del estado o trastorno que est� tratándose. La cantidad terapéuticamente eficaz variar� dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, etc., del mamífero que vaya a tratarse.

El “sujeto” se define en el presente documento para que incluya animales tales como mamíferos, incluyendo primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En realizaciones preferidas, el sujeto es un ser humano.

Tal como se usa en el presente documento, el término “CRTH2” se refiere a una proteína CRTH2 o variante de la misma que puede mediar en una respuesta celular a PGD2 in vitro o in vivo. Las variantes de CRTH2 incluyen proteínas sustancialmente homólogas a CRTH2 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más deleciones, inserciones o sustituciones de amino�cidos que se producen de manera natural o de manera no natural (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de CRTH2). La secuencia de amino�cidos de la variante de CRTH2 preferiblemente es idéntica en al menos aproximadamente el 80% con respecto a una CRTH2 nativa, más preferiblemente idéntica en al menos aproximadamente el 90%, y lo más preferiblemente idéntica en al menos aproximadamente el 95%.

Tal como se usa en el presente documento, el término “otro receptor de PGD2”, y similar se refiere a una proteína receptora de prostanoides distinta a CRTH2, o variante de la misma, que puede mediar en una respuesta celular a PGD2 in vitro o in vivo. Otro receptor de PGD2 puede ser selectivo para PGD2 (por ejemplo, DP) u otros uno o más de otros prostanoides (por ejemplo, EP1, EP2, EP3 yEP4, FP, IP y TP). Otras variantes de receptor de PGD2 incluyen proteínas sustancialmente homólogas a un receptor de prostanoides nativo correspondiente distinto a CRTH2, es decir, proteínas que tienen una o más deleciones, inserciones o sustituciones de amino�cidos que se producen de manera natural o de manera no natural (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de otro receptor de PGD2). La secuencia de amino�cidos de otras variantes de receptor de PGD2 preferiblemente es idéntica en al menos aproximadamente el 80% a los otros receptores de PGD2 nativos, más preferiblemente idéntica en al menos aproximadamente el 90%, y lo más preferiblemente idéntica en al menos aproximadamente el 95%.

Los términos “modular”, “modulación” y similares se refieren a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la función y/o expresión de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2, en los que tal función puede incluir actividad reguladora de la transcripción y/o unión a proteínas. La modulación puede producirse in vitro

o in vivo. La modulación, tal como se describe en el presente documento, incluye la inhibición, el antagonismo, el antagonismo parcial, la activación, el agonismo o el agonismo parcial de una función o característica asociada con CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2, o bien directa o bien indirectamente, y/o la regulaci�n por incremento o la regulaci�n por disminución de la expresión de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2,o bien directa o bien indirectamente. En una realización preferida, la modulación es directa. Los inhibidores o antagonistas son compuestos que, por ejemplo, se unen a, bloquean parcial o totalmente la estimulaci�n, disminuyen, previenen, inhiben, retardan la activación, inactivan, desensibilizan o regulan por disminución la transducci�n de señales. Los activadores o agonistas son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, aumentan, abren, activan, facilitan, potencian la activación, activan, sensibilizan o regulan por incremento la transducci�n de señales. La capacidad de un compuesto para inhibir la función de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 puede demostrarse en un ensayo bioquímico, por ejemplo, ensayo de unión, o un ensayo basado en células, por ejemplo, un ensayo de transfecci�n transitoria.

El término “cantidad de modulación de CRTH2” se refiere a aquella cantidad de un compuesto que es necesaria para producir un efecto deseado en uno cualquiera de los ensayos basados en células, ensayos bioquímicos o modelos animales descritos en el presente documento. Normalmente, una cantidad de modulación de CRTH2 de un compuesto ser� al menos aquella cantidad que muestra una CE50 en un ensayo basado en células de gen indicador (con relación a un control no tratado).

Tal como se usa en el presente documento, los términos “estado o trastorno que responde a CRTH2”, “estado o trastorno con respuesta a CRTH2” y términos y expresiones relacionados se refieren a un estado o trastorno asociado con una actividad de CRTH2 inapropiada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal, y al menos parcialmente que responde a o se ve afectada por la modulación de CRTH2 (por ejemplo, un antagonista o agonista de CRTH2 da como resultado cierta mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes). La actividad funcional de CRTH2 inapropiada podría surgir como resultado de la expresión de CRTH2 en células que normalmente no expresan CRTH2, aumento de la expresión de CRTH2 o el grado de activación intracelular (que conduce a, por ejemplo, enfermedades y trastornos inflamatorios y relacionados con el sistema inmunitario) o disminución de la expresión de CRTH2. Un estado o trastorno asociado con CRTH2 puede incluir un estado o trastorno mediado por CRTH2.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión “estado o trastorno mediado por CRTH2” y expresiones y términos relacionados se refieren a un estado o trastorno caracterizado por actividad de CRTH2 inapropiada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal. La actividad funcional de CRTH2 inapropiada podría surgir como resultado de la expresión de CRTH2 en células que normalmente no expresan CRTH2, aumento de la expresión de CRTH2 o el grado de activación intracelular (que conduce a, por ejemplo, enfermedades y trastornos inflamatorios y relacionados con el sistema inmunitario) o disminución de la expresión de CRTH2. Un estado o trastorno mediado por CRTH2 puede estar mediado completa o parcialmente por la actividad funcional de CRTH2 inapropiada. Sin embargo, un estado o trastorno mediado por CRTH2 es uno en el que la modulación de CRTH2 da como resultado algún efecto sobre el estado o trastorno subyacente (por ejemplo, un antagonista o agonista de CRTH2 da como resultado cierta mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes).

El término “cantidad de modulación del receptor de PGD2” y términos y expresiones relacionados se refiere a aquella cantidad de un compuesto que es necesaria para producir un efecto deseado en uno cualquiera de los ensayos basados en células, ensayos bioquímicos o modelos animales descritos en el presente documento. Normalmente, una cantidad de modulación del receptor de PGD2 de un compuesto ser� al menos aquella cantidad que muestra una CE50 en un ensayo basado en células de gen indicador (con relación a un control no tratado).

Tal como se usa en el presente documento, el término “estado o trastorno que responde a otro PGD2 receptor” y términos y expresiones relacionados se refieren a un estado o trastorno asociado con la actividad inapropiada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal de otro receptor de PGD2 y al menos parcialmente que responde a o se ve afectada por la modulación de otro receptor de PGD2 (por ejemplo, un antagonista o agonista de otro receptor de PGD2 da como resultado cierta mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes). La actividad funcional inapropiada de otro receptor de PGD2 podría surgir como resultado de la expresión de otro receptor de PGD2 en células que normalmente no expresan el receptor, el aumento de la expresión de otro receptor de PGD2 o el grado de activación intracelular (que conduce a, por ejemplo, enfermedades y trastornos inflamatorios y relacionados con el sistema inmunitario) o la disminución de la expresión de otro receptor de PGD2. Un estado o trastorno asociado con otro receptor de PGD2 puede incluir un estado o trastorno mediado por otro receptor de PGD2.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión “estado o trastorno mediado por otro receptor de PGD2”y expresiones y términos relacionados se refieren a un estado o trastorno caracterizado por la actividad inapropiada, por ejemplo, menor o mayor de lo normal, de otro receptor de PGD2. La actividad funcional inapropiada de otro receptor de PGD2 podría surgir como resultado de la expresión de otro receptor de PGD2 en células que normalmente no expresan el receptor, el aumento de la expresión de otro receptor de PGD2 o el grado de activación intracelular (que conduce a, por ejemplo, enfermedades y trastornos inflamatorios y relacionados con el sistema inmunitario) o la disminución de la expresión de otro receptor de PGD2. Un estado o trastorno mediado por CRTH2 puede estar mediado completa o parcialmente por la actividad funcional inapropiada de otro receptor de PGD2.Sin embargo, un estado o trastorno mediado por otro receptor de PGD2 es uno en el que la modulación de otro receptor de PGD2 da como resultado algún efecto sobre el estado o trastorno subyacente (por ejemplo, otro receptor de PGD2 antagonista o agonista da como resultado cierta mejora en el bienestar del paciente al menos en algunos pacientes).

El término “alquilo”, por s� mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca de otro modo, una cadena lineal o ramificada, o combinación de las mismas, que est� totalmente saturada. Grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 8 átomos de carbono (es decir C1-C8). Grupos alquilo más preferidos tienen de 1 a 6 átomos de carbono (es decir C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, homólogos y similares.

El término “heteroalquilo” se refiere a grupos alquilo en los que uno o más átomos de carbono se sustituyen por un hetero�tomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los términos “alcoxilo”, y “haloalcoxilo” se usan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo, y grupos haloalquilo, unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno.

El término “cicloalquilo” por s� mismo o en combinación con otros términos, representa, a menos que se establezca de otro modo, versiones cíclicas de “alquilo”. Grupos cicloalquilo preferidos tienen de 3 a 8 átomos de carbono (es decir C3-C8). Grupos cicloalquilo más preferidos tienen de 3 a 6 átomos de carbono (es decir C3-C6). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares.

Los términos “halo” o “halógeno”, por s� mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se establezca de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, términos tales como “haloalquilo”, pretenden incluir alquilo sustituido con átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, en un número que oscila entre uno y (2m’+1), en el que m’ es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término “haloalquilo (C1-C4)” pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares. Por tanto, el término “haloalquilo” incluye monohaloalquilo (alquilo sustituido con un átomo de halógeno) y polihaloalquilo (alquilo sustituido con átomos de halógeno en un número que oscila entre dos y (2m’+1) átomos de halógeno). El término “perhaloalquilo” significa, a menos que se establezca de otro modo, alquilo sustituido con (2m’+1) átomos de halógeno, en el que m’ es el número total de átomos de carbono en el grupo alquilo. Por ejemplo, el término “perhaloalquilo (C1-C4)”, pretende incluir trifluorometilo, pentacloroetilo, 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo, y similares.

El término “arilo” significa, a menos que se establezca de otro modo, un sustituyente hidrocarbonado poliinsaturado, normalmente aromático que puede ser un único anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) que se condensan entre s� o se unen covalentemente. El término “heteroarilo” se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen desde uno hasta cuatro hetero�tomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre est�n opcionalmente oxidados, y el/los átomo(s) de nitrógeno est�(n) opcionalmente cuaternizado(s). Un grupo heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de un hetero�tomo. Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-thienilo, 3-thienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2pirimidilo, 4-pirimidilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1H-indazol, carbazol, a-carbolina, 1-carbolina, y-carbolina, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo y 8-quinolilo.

Preferiblemente, el término “arilo” se refiere a un grupo fenilo o naftilo que no est� sustituido o est� sustituido. Preferiblemente, el término “heteroarilo” se refiere a un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, thienilo, piridilo, pirimidilo, benzotiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, indolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinoxalinilo, quinolilo o quinolilo que no est� sustituido o est� sustituido.

Por brevedad, el término “arilo” cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxilo, ariltioxilo, arilalquilo) incluye anillos tanto de arilo como de heteroarilo tal como se definió anteriormente. Por tanto, el término “arilalquilo” pretende incluir aquellos radicales en los que se une un grupo arilo a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) incluyendo aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) se ha reemplazado, por ejemplo, por un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares).

Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, “alquilo”, “arilo” y “heteroarilo”) pretende incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado, a menos que se indique de otro modo. Se proporcionan a continuación sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.

Sustituyentes para los radicales alquilo (as� como aquellos grupos denominados alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, halógeno, -SiR’R”R”’, OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R’”, -NR’-SO2NR”R”’, -NR”CO2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R, -CN y -NO2,enun número que oscila entre cero y tres, prefiriéndose particularmente aquellos grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes. R’, R” y R’” se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8) no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con de uno a tres halógenos, grupos alquilo, alcoxilo o tioalcoxilo no sustituidos, o grupos aril-alquilo (C1-C4). Cuando R’ y R” se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 � 7 miembros. Por ejemplo, -NR’R” pretende incluir 1pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Normalmente, un grupo alquilo o heteroalquilo tendr� desde cero hasta tres sustituyentes, prefiriéndose aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes en la presente invención. Más preferiblemente, un radical alquilo o heteroalquilo no estar� sustituido o estar� monosustituido. Lo más preferiblemente, un radical alquilo o heteroalquilo no estar� sustituido. A partir del análisis anterior de sustituyentes, un experto en la técnica entender� que el término “alquilo” pretende incluir grupos tales como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y-CH2CF3).

Sustituyentes preferidos para los radicales alquilo se seleccionan de: -OR’, =O, -NR’R”, -SR’, halógeno, -SiR’R”R’”, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”CO2R’, -NR’-SO2NR”R”’, -S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R, -CN y -NO2, en los que R’ y R” son tal como se definieron anteriormente. Sustituyentes preferidos adicionales se seleccionan de: -OR’, =O, -NR’R”, halógeno, -OC(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”CO2R’, -NR’-SO2NR”R’”, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R, -CN y -NO2.

De manera similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan de: -halógeno, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO2,-CO2R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -S(O)2R’, -S(O)2NR’R”, -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxilo (C1-C4), y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que oscila entre cero y el número total de valencias abiertas en el sistema de anillos aromático; y en los que R’, R” y R”’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8), arilo y heteroarilo no sustituido, (aril no sustituido)alquilo (C1-C4), y (aril no sustituido)oxi-alquilo (C1-C4).

Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2-oun enlace sencillo, y q es un número entero de desde 0 hasta 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula -A(CH2)r-B-, en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR’-o un enlace sencillo, y r es un número entero de desde 1 hasta 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo as� formado puede reemplazarse opcionalmente por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente por un sustituyente de la fórmula (CH2)s-X-(CH2)t, en la que s y t son independientemente números enteros de desde 0 hasta 3, y X es -O-, -NR’-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR’-. El sustituyente R’ en -NR’-y -S(O)2NR’-se selecciona de hidrógeno o alquilo (C1-C6) no sustituido.

Tal como se usa en el presente documento, el término “hetero�tomo” pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).

El término “catalizador de metal de transición”, tal como se usa en el presente documento, comprende dos componentes: una fuente de metal de transición y un ligando. El ligando puede o bien complejarse junto con la fuente de metal de transición, o bien el ligando puede introducirse independientemente en el recipiente de reacción con la fuente de metal de transición. La forma activa del catalizador de metal de transición no est� bien caracterizada. Por tanto, se contempla que el término “catalizador de metal de transición”, tal como se usa en el presente documento, incluir� cualquier metal de transición catalítico y/o precursor de catalizador tal como se introduce en el recipiente de reacción y que se convierte, si es necesario, in situ en la forma activa, as� como la forma activa del catalizador que participa en la reacción. En general, puede usarse cualquier metal de transición (es decir, seleccionado de los grupos 3-12 de la tabla periódica o de la serie de los lant�nidos) para formar el catalizador. Sin embargo, en realizaciones preferidas, el metal se seleccionar� del grupo de los últimos metales de transición, preferiblemente de los grupos 5-12, y más preferiblemente de los grupos 7-11. Metales de transición preferidos incluyen platino, paladio, hierro, níquel, rutenio, rodio y cobre. Metales de transición más preferidos incluyen níquel, paladio y cobre. El paladio es el metal de transición más preferido.

Los catalizadores de metal de transición adecuados incluyen complejos solubles o insolubles de platino, paladio, níquel y cobre. Los complejos adecuados incluyen Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, tris(dibencilidenacetona)dipaladio [Pd2(dba)3], bis(dibencilidenacetona)paladio [Pd(dba)2], cloruro de alilpaladio (II) [(T3-C3H5)2Pd2Cl2], ClCuI, Ni(acac)2, NiCl2[P(C6H5]2, Ni(1,5-ciclooctadieno)2, Ni(1,10-fenantrolina)2, Ni(dppf)2, NiCl2(dppf), NiCl2(1,10-fenantrolina), níquel Raney y similares, en los que “acac” representa acetilacetonato.

El término “ligando”, tal como se usa en el presente documento, incluye ligandos quelantes, tales como, a modo de ejemplo, derivados de alquilo y arilo de fosfinas y bifosfinas, aminas, diaminas, iminas, arsinas e híbridos de los mismos, incluyendo híbridos de fosfinas con aminas. Se prefieren iones de estabilizaci�n débilmente o no nucle�filos para evitar reacciones secundarias no deseadas que impliquen al contrai�n. En realizaciones preferidas, el ligando incluye uno o más ligandos de fosfina o aminofosfina. Los ligandos de fosfina est�n disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las fosfinas puede ser ligandos de fosfina monodentados (tales como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, triisopropilfosfina, tributilfosfina, triciclohexilfosfina, trifenilfosfina (“PCy3”), tri(o-tolil)fosfina, fosfito de trimetilo, fosfito de trietilo, fosfito de tripropilo, fosfito de triisopropilo, fosfito de tributilo, fosfito de triciclohexilo, fosfito de trifenilo, tri(o-tolil)fosfina, 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9H-xantheno (“Xantphos”), t-butil-2-di-tercbutilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo (“tBu-X-Phos”), y similares), o ligandos de fosfina bidentados (tales como 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo (BINAP), 1,2-bis(dimetilfosfino)etano, 1,2-bis(dietilfosfino)etano, 1,2-bis(dipropilfosfino)etano, 1,2-bis(diisopropilfosfino)etano, 1,2-bis(dibutilfosfino)etano, 1,2-bis(diciclohexilfosfino)etano, 1,3-bis(diciclohexilfosfino)propano, 1,3bis(diisopropilfosfino)propano, 1,4-bis(diisopropilfosfino)butano, 2,4-bis(diciclohexilfosfino)pentato, y similares), o ligandos tales como los dados a conocer en Organic Letters 2000, Vol. 2, N.� 8, p�gs. 1101-1104, y en Journal of the American Chemical Society 2002, Vol. 124, p�gs. 6043-6048, o análogos similares dentro del conocimiento de expertos en la técnica de la síntesis química. Ligandos preferidos incluyen Xanthpos, PCy3, t-Bu-X-Phos, y similares.

Los ligandos adecuados pueden incluir además heteroarilfosfinas tales como 2-(di-terc-butilfosfino)-1-(2-metoxifenil)1H-indol, 2-(di-terc-butilfosfino)-1-(2-metoxifenil)-1H-pirrol, 1-(2-metoxifenil)-2-metil-1H-pirrol, 5-(di-terc-butilfosfino)-1(1,3,5-trifenil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazol, y análogos similares.

El término “base” tal como se usa en el presente documento incluye fluoruros, aminas, hidr�xidos, carbonatos, fosfatos, alc�xidos, amidas met�licas y carbaniones. Bases preferidas incluyen carbonatos (especialmente carbonato de cesio) y fosfatos (especialmente fosfato de potasio).

El término “ácido” tal como se usa en el presente documento se refiere a compuestos que son donadores de hidrógeno, tales como ácido acético, ácido clorhídrico, fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tr�flico, ácido trifluoroac�tico (“TFA”), y similares.

El término “reductor” pretende abarcar compuestos que tienen potencial de reducción para escindir el enlace C-O y producir H2. El término reductor incluye borano, boruro de hidrógeno, organosilanos, organogermanos, organoestannanos, fosfitos, hipofosfito, sulfitos, tiosulfato, bisulfito, hidrosulfito, formiatos. El término est� destinado a la reducción electroqu�mica.

El término “sal de yoduro de metal” pretende referirse a una sal que comprende una combinación estequiom�trica de ani�n de yodo (I-1) y cati�n de metal, en el que el metal se selecciona de la familia de o bien los metales alcalinos o bien los alcalinot�rreos. Sales de yoduro de metal preferidas incluyen yoduro de sodio.

“Temperatura elevada” se refiere a temperaturas superiores a 25�C.

“Atmósfera inerte” se refiere a condiciones de reacción llevadas a cabo bajo nitrógeno que se suministra al recipiente de reacción con presión positiva.

Las referencias a los datos obtenidos usando “DSC” o “calorimetría diferencial de barrido” se refieren a mediciones de DSC obtenidas usando una velocidad de calentamiento de 10�C por minuto en condiciones estándar consideradas generalmente aceptables por los expertos habituales en la técnica.

Una “transición térmica” observada en experimentos de DSC incluye tanto transiciones endot�rmicas como transiciones exot�rmicas.

Las referencias a los valores de “2-theta” obtenidos de espectroscop�a de difracción de rayos X de polvo, se refieren a valores obtenidos cuando se usa la radiación Ka del cobre como la fuente de radiación, en condiciones consideradas generalmente aceptables por los expertos en la técnica.

El término “aproximadamente” cuando se usa junto con “�C” pretende proporcionar un margen de error de � 0,25. El término “aproximadamente” cuando se usa junto con los valores de 2-theta en patrones de difracción de rayos X de polvo pretende proporcionar un margen de error de � 0,1.

El término “sales farmac�uticamente aceptables” pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Cuando los compuestos de la invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, o bien pura o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmac�uticamente aceptables incluyen una sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, o bien puro o bien en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmac�uticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromh�drico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarb�nico, fosf�rico, monohidrogenofosf�rico, dihidrogenofosf�rico, sulfúrico, monohidrogenosulf�rico, yodh�drico o fosforoso y similares, as� como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como los ácidos acético, propi�nico, isobut�rico, maleico, mal�nico, benzoico, succ�nico, sub�rico, fum�rico, mand�lico, ft�lico, bencenosulf�nico, p-tolilsulf�nico, cítrico, tartárico, metanosulf�nico, y similares. También est�n incluidas las sales de amino�cidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucur�nico o galactur�nico y similares (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Determinados compuestos específicos de la invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sus sales de adición de base o ácido.

Las formas neutras de los compuestos pueden regenerarse poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en determinadas propiedades físicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a la forma original del compuesto para los fines de la invención.

Determinados compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas as� como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden estar abarcadas dentro del alcance de la invención. Determinados compuestos de la invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la invención y pretenden estar dentro del alcance de la invención.

Determinados compuestos de la invención presentan átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, enanti�meros, diastere�meros, isómeros geométricos e isómeros individuales pretenden estar todos abarcados dentro del alcance de la invención. Estos isómeros pueden resolverse o sintetizarse de manera asimétrica usando métodos convencionales para volver los isómeros “�pticamente puros”, es decir, sustancialmente libres de sus otros isómeros.

Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de CRTH2, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de obtención de imágenes in vivo. Todas las variaciones isot�picas de los compuestos de la invención, ya sean radiactivas o no, pretenden estar abarcadas dentro del alcance de la invención.

Realizaciones de la invención

Se ha descubierto una clase de compuestos que modulan CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2. Dependiendo del entorno biológico (por ejemplo, tipo de célula, estado patológico del huésped, etc.), estos compuestos pueden activar o inhibir las acciones de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 (por ejemplo, unión de ligandos). Al activar o inhibir CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2, los compuestos encontrarán uso como agentes terapéuticos que pueden modular enfermedades y estados que responden a la modulación de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 y/o mediados por CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2. Tal como se indicó anteriormente, los ejemplos de tales enfermedades y estados incluyen asma, rinitis alérgica, eccema, psoriasis, dermatitis at�pica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sist�mico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino y

5 cáncer. Adicionalmente, los compuestos son útiles para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones de estas enfermedades y trastornos (por ejemplo, enfermedad cardiovascular).

Aunque se cree que los compuestos de la invención ejercen sus efectos mediante la interacción con CRTH2, el mecanismo de acción mediante el cual actúan los compuestos no es una realización limitativa de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden interaccionar con subtipos de receptor de PGD2 distintos a CRTH2,

10 por ejemplo, receptor DP, y/o otros receptores de prostanoides, por ejemplo, receptor de tromboxano A2 (TXA2). En efecto, tal como se aludió anteriormente, la presente invención contempla específicamente el uso de los compuestos dados a conocer para modular uno o más receptores de PGD2 distintos a CRTH2.

Los compuestos contemplados por la invención incluyen los compuestos a modo de ejemplo proporcionados en el presente documento.

15 Compuestos

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula (I):

y sales del mismo en la que

20 R1 es alquilo o cicloalquilo; R2 es halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo o cicloalquilo; y X es cloro o fluoro. Compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen compuestos en los que X es cloro. Compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen además compuestos en los que R1 es alquilo,

25 (alquilo C1-C5 más preferido) (t-butilo lo más preferido).

Compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen además compuestos en los que R2 es cicloalquilo, (cicloalquilo C3-C5 más preferido) (ciclopropilo especialmente preferido). Compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen los siguientes compuestos:

y sales de los mismos.

Preparaci�n de los compuestos

En los ejemplos se describen rutas de síntesis para los compuestos proporcionados en el presente documento. Un 5 experto en la técnica entender� que las rutas de síntesis pueden modificarse para usar diferentes materiales de partida y/o reactivos alternativos para lograr las transformaciones deseadas.

Adicionalmente, un experto en la técnica reconocer� que pueden ser necesarios grupos protectores para la preparación de determinados compuestos y ser� consciente de las condiciones compatibles con un grupo protector seleccionado.

10 La presente invención incluye un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula II en la que R1 es t-butilo; R2 es alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo o cicloalquilo (en los que grupos R2 preferidos son los

mismos que se enumeraron para los grupos R2 en la fórmula I); y X es cloro o fluoro; que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de fórmula A

en la que R3 es cloro, bromo, yodo, -OS(O)2-alquilo o -OS(O)2-arilo; 10 con un compuesto de fórmula B

en presencia de a) un catalizador de metal de transición; y b) una base; y

15 para formar un compuesto de fórmula C

La presente invención incluye además un procedimiento en el que el compuesto de fórmula C se pone en contacto además con un compuesto de fórmula D R1-O-C(=O)-alquilo D en presencia de un ácido para formar un compuesto de fórmula E

en el que el compuesto de fórmula E se hidroliza posteriormente para formar un compuesto de fórmula II.

La presente invención incluye además un procedimiento en el que el compuesto de fórmula A se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula F

con un compuesto de fórmula G

en la que R4 es halógeno u OTs; en presencia de una base.

La presente invención incluye además un procedimiento en el que el compuesto de fórmula B se prepara mediante un procedimiento que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de fórmula H

con un compuesto seleccionado de R2-BY y R2-M-X1 en los que Y es -(OR)2, -F3-, o R’2; R es independientemente H, alquilo, arilo o arilalquilo;

o los dos grupos R pueden combinarse para formar pinacol o catecol; 10 R’ es alquilo, o los dos grupos R’ pueden combinarse para formar 9-borabiciclononano (9-BBN);

MesZn oMg;y

X1 es Cl, Br o I;

en presencia de a) un catalizador de metal de transición; y 15 b) una base; para formar un compuesto de fórmula J

Los ejemplos adecuados de R2-BY y R2-M-X1 incluyen R2ZnCl, R2ZnBr, R2ZnI, R2MgCl, R2MgBr, R2MgI, R2B(OH)2, R2B(pinacol), R2B(catecol), R2B(OiPr)2, R2BF3Ky R2-9-BBN).

20 La presente invención incluye además un procedimiento en el que el compuesto de fórmula F se prepara mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula K

en la que R5 es CN, -C(=O)OH o -C(=O)O-alquilo con cualquiera de

(1) yoduro de hidrógeno acuoso o una sal de yoduro de metal en presencia de un ácido fuerte; o

(2) un reductor en presencia de un ácido. Condiciones de reacción preferidas incluyen el uso de temperaturas elevadas y atmósfera inerte.

Productos intermedios

La presente invención incluye además productos intermedios novedosos de fórmula C útiles para preparar un compuesto de fórmula II

Composiciones

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas adecuadas para uso farmacéutico que comprenden uno o más compuestos de la invención y un portador, excipiente o diluyente farmac�uticamente aceptable.

15 El término “composición” tal como se usa en el presente documento pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indican), as� como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. Por “farmac�uticamente aceptable” se pretende que el portador o excipiente sea compatible con los demás componentes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma.

20 La formulación puede mejorar una o más propiedades farmacocin�ticas (por ejemplo, biodisponibilidad oral, permeabilidad de membrana) de un compuesto de la invención (denominado en el presente documento el principio activo). Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el principio activo en

25 asociación con el portador que constituye uno o más componentes auxiliares. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan poniendo el principio activo en asociación de manera uniforme e íntima con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos y entonces, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto activo objeto se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado tras el proceso o estado de enfermedades.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmac�uticamente elegantes y gustosas. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con otros excipientes farmac�uticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregaci�n, por ejemplo, almidón de maíz o ácido alg�nico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la disgregaci�n y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante las técnicas descritas en las patentes estadounidenses n.os 4.256.108; 4.166.452 y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osm�ticos para la liberación controlada.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sádica, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosf�tido que se produce de manera natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxi-etileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alif�ticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietileno-sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anh�dridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno-sorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo, o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cet�lico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral gustosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido asc�rbico.

Polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se producen de manera natural, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosf�tidos que se producen de manera natural, por ejemplo semilla de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anh�dridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno-sorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no tóxico, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse est�n el agua, solución de Ringer y disolución isot�nica de cloruro de sodio. Además, se emplean de manera convencional aceites fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede usarse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglic�ridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mediante mezclado del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se fundir� en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales con manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para uso t�pico, se emplean cremas, pomadas, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invención. Tal como se usa en el presente documento, aplicación típica también pretende incluir el uso de colutorios y gargarismos.

Las composiciones farmacéuticas y los compuestos para su uso de la invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, tal como se indica en el presente documento, útiles en el tratamiento de asma, enfermedades alérgicas, estados inflamatorios y cáncer y patologías asociadas con los mismos (por ejemplo, enfermedad cardiovascular) u otro adyuvante. En muchos casos, las composiciones que incluyen compuestos de la invención y un agente alternativo tienen efectos aditivos o sin�rgicos cuando se administran.

M�todos de uso

La presente memoria descriptiva da a conocer métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad o un estado asociado con CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 mediante la administración a un sujeto que tiene un estado o una enfermedad de este tipo, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición de la invención. En un grupo de realizaciones, pueden tratarse enfermedades y estados, incluyendo enfermedades crónicas de seres humanos u otras especies, con moduladores, o antagonistas, de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2. Estas enfermedades y estados incluyen (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como anafilaxia sist�mica y trastornos de hipersensibilidad, EPOC, dermatitis at�pica, urticaria, alergias a fármacos, alergias por picaduras de insectos, alergias alimenticias (incluyendo celiaqu�a y similares) y mastocitosis, (2) enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ile�tis y enteritis, (3) vasculitis, síndrome de Behcet, (4) psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eccema, dermatitis at�pica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria, patologías cut�neas virales tales como las derivadas del virus del papiloma humano, infección por VIH o VLR, patologías cut�neas bacterianas, f�ngicas y otras parasitarias y lupus eritematoso cut�neo, (5) asma y enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma alérgica, rinitis alérgica, otitis media, conjuntivitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares, (6) enfermedades autoinmunitarias, tales como artritis (incluyendo reumatoide y psori�sica), lupus eritematoso sist�mico, diabetes tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, glomeroulonefritis y similares, (7) rechazo de injertos (incluyendo rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped), por ejemplo, rechazo de injerto de piel, rechazo de trasplantes de órganos sólidos, rechazo de trasplantes de médula ósea, (8) fiebre, (9) trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca aguda, hipotensi�n, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopat�a, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, arteriopat�a coronaria, reestenosis y estenosis vascular, (10) trastornos cerebrovasculares tales como lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, lesión por reperfusi�n isqu�mica y aneurisma, (11) c�nceres de mama, piel, pr�stata, cuello uterino, útero, ovarios, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad bucal, colon y tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sangre y sistema linfático, (12) fibrosis, enfermedad del tejido conjuntivo y sarcoidosis, (13) estados del aparato genital y reproductor tales como disfunción er�ctil, (14) trastornos gastrointestinales tales como gastritis, úlceras, náuseas, pancreatitis y vómitos; (15) trastornos neurol�gicos, tales como enfermedad de Alzheimer, (16) trastornos del sueño tales como insomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño y síndrome de Pickwick, (17) dolor, (18) trastornos renales,

(19) trastornos oculares tales como glaucoma, y (20) enfermedades infecciosas tales como VIH.

La presente memoria descriptiva da a conocer métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad o un trastorno que responde a la modulación de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 que comprende administrar a un sujeto que tiene una enfermedad o un trastorno de este tipo, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos o las composiciones objeto.

La presente memoria descriptiva da a conocer métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad o un trastorno mediado por CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 que comprende administrar a un sujeto que tiene un estado o una enfermedad de este tipo, una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos o las composiciones objeto.

La presente memoria descriptiva da a conocer métodos de modulación de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 que comprende poner en contacto una célula con uno o más de los compuestos o las composiciones objeto.

Dependiendo de la enfermedad que vaya a tratarse y el estado del sujeto, los compuestos de la invención pueden administrarse por las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección o implante subcutáneo), inhalaci�n, nasal, vaginal, rectal, sublingual o típica (por ejemplo, transd�rmica, local) y pueden formularse, solos o juntos, en formulaciones de unidad de dosificación adecuadas que contienen portadores farmac�uticamente aceptables convencionales no tóxicos, adyuvantes y vehículos apropiados para cada vía de administración. La invención también contempla la administración de los compuestos de la invención en una formulación de depósito, en la que se libera el principio activo a lo largo de un periodo de tiempo definido.

En el tratamiento o la prevención de asma, EPOC, rinitis alérgica, eccema, psoriasis, dermatitis at�pica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sist�mico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer u otros estados o trastornos asociado con CRTH2 y/o uno

o más de otros receptores de PGD2, un nivel de dosificación apropiado ser� generalmente de aproximadamente 0,001 a 100 mg por kg de peso corporal del paciente al día que pueden administrarse en dosis única o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación ser� de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg al día; más preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg al día, de aproximadamente 0,05 a 10 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a 5 mg/kg al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5 o de 0,5 a 5,0 mg/kg al día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0. 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1000,0 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que vaya a tratarse. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferiblemente una o dos veces al día.

Se entender�, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variarse y depender� de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y el momento de administración, la tasa de excreci�n, la combinación farmacol�gica, la gravedad del estado particular, y el huésped que se somete a terapia.

Los compuestos de la invención pueden combinarse o usarse en combinación con otros agentes útiles en el tratamiento, la prevención, la supresión o la mejora de las enfermedades o los estados para los que son útiles los compuestos de la invención, incluyendo asma, rinitis alérgica, eccema, psoriasis, dermatitis at�pica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sist�mico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplantes, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer y las patologías indicadas anteriormente.

Tales otros agentes, o fármacos, pueden administrarse por una vía y en una cantidad usadas comúnmente para los mismos, simultáneamente o de manera secuencial con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se usa de manera contemporánea con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos además del compuesto de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que también contienen uno o más de otros principios activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto de la invención.

Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto de la invención, o bien administrados por separado o bien en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen: (a) antagonistas de VLA4, (b) corticosteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexametasona, fluticasona e hidrocortisona, y análogos de corticosteroides tales como budesonida; (c) inmunosupresores tales como ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune�, Neoral�), tacrolim�s (FK-506, Prograf�), rapamicina (sirolim�s, Rapamune�) y otros inmunosupresores de tipo FK-506, y micofenolato, por ejemplo, micofenolato mofetilo (CellCept�); (d) antihistam�nicos (antagonistas de H1-histamina) tal como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelennamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) antiasm�ticos no esteroideos tales como 12-agonistas (por ejemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, bitolterol y pirbuterol) y combinaciones de 12-agonista-corticosteroide (por ejemplo, salmeterol-fluticasona (Advair�), formoterol-budesonida (Symbicort�)), teofilina, cromol�n sádico, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrienos (por ejemplo, zafirlukast, montelukast, pranlukast, iralukast, pobilukast y SKB-106,203), inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos (zileut�n, BAY-1005); (f) agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como derivados de ácido propi�nico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido bucl�xico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprof�nico y tioxaprofeno), derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fencl�zico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco), derivados de ácido fen�mico (por ejemplo, ácido flufen�mico, ácido meclofen�mico, ácido mefen�mico, ácido nifl�mico y ácido tolfen�mico), derivados de ácido bifenilcarbox�lico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal), oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxicam), salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalic�lico y sulfasalazina) y las pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona); (g)

inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex�) y rofecoxib (Vioxx�); (h) inhibidores de la fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (i) otros antagonistas de receptores de PGD2, especialmente antagonistas de DP; (j) analgésicos opioides tales como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina; (k) agentes hipocolesterolemiantes tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y otras estatinas), secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina y colestipol), vitamina B3 (también conocida como ácido nicot�nico, o niacina), vitamina B6 (piridoxina), vitamina B12 (cianocobalamina), derivados de ácido f�brico (por ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), probucol, nitroglicerina, e inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores de acilCoA-colesterol aciltransferasa (ACAT) tales como melinamida), inhibidores de HMG-CoA sintasa, inhibidores de escualeno epoxidasa e inhibidores de escualeno sintetasa; (1) agentes antitromb�ticos, tales como agentes trombol�ticos (por ejemplo, estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa), derivados de heparina, hirudina y warfarina, 1-bloqueantes (por ejemplo, atenolol), agonistas 1-adren�rgicos (por ejemplo, isoproterenol), inhibidores de la ACE y vasodilatadores (por ejemplo, nitroprusiato de sodio, clorhidrato de nicardipina, nitroglicerina y enaloprilat); (m) agentes antidiab�ticos tales como insulina e insulinomim�ticos, sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por ejemplo, metformina (Glucophage�), inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa), compuestos de tiazolidinona, por ejemplo, rosiglitazona (Avandia�), troglitazona (Rezulin�), ciglitazona, pioglitazona (Actos�) y englitazona; (n) preparaciones de interfer�n beta (interfer�n 1-1a, interfer�n 1-11); (o) compuestos de oro tales como auranofina y aurotioglucosa, (p) inhibidores de TNF, por ejemplo, etanercept (Enbret�), terapias con anticuerpos tales como Orthoclone (OKT3), daclizumab (Zenapax�), basiliximab (Simulect�), infliximab (Remicade�) y anticuerpo frente a TNF D2E6, (q) lubricantes o emolientes tales como vaselina y lanolina, agentes queratol�ticos, derivados de la vitamina D3 (por ejemplo, calcipotrieno y calcipotriol (Dovonex�)), PUVA, antralina (Drithrocreme�), etretinato (Tegison�) e isotretino�na; (r) agentes terapéuticos contra la esclerosis múltiple tales como interfer�n 1-11 (Betaseron�), interferon 1-1a (Avonex�), azatioprina (Imurek�, Imuran�), acetato de glatir�mero (Capoxone�), un glucocorticoide (por ejemplo, prednisolona) y ciclofosfamida; (s) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalic�lico y prof�rmacos de los mismos; (t) agentes alquilantes de ADN (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (por ejemplo, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, un antagonista de folato, y 5-fluorouracilo, un antagonista de pirimidina), disruptores de microt�bulos (por ejemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel, colchicina, nocodazol y vinorelbina), intercalantes de ADN (por ejemplo, doxorubicina, daunomicina y cisplatino), inhibidores de la síntesis de ADN tales como hidroxiurea, agentes de reticulación de ADN, por ejemplo, mitomicina C, terapia hormonal (por ejemplo, tamoxifeno y flutamida), y agentes citost�ticos, por ejemplo, imatinib (STI571, Gleevec�) y rituximab (Rituxan�). La razón en peso del compuesto de la invención con respecto al segundo principio activo puede variarse y depender� de la dosis eficaz de cada componente. Generalmente, se usar� una dosis eficaz de cada uno. Por tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la invención se combina con un AINE, la razón en peso del compuesto de la invención con respecto al AINE oscilar� generalmente entre aproximadamente 1000:1 y aproximadamente 1:1000, preferiblemente entre aproximadamente

200:1 y aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la invención y otros principios activos también estarán generalmente dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración únicamente. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que podrían cambiarse o modificarse para producir resultados esencialmente similares.

EJEMPLO 1

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-ciclopropilfenilsulfonamido)fenoxi)-2,5-difluorofenil)acético (A).

1-Alil-2,5-difluoro-4-metoxibenceno (A.2). Bajo atmósfera de argón, se agit� la mezcla de compuesto A.1 (5 g, 22,4 mmol) y aliltributilesta�o (8,91 g, 27 mmol) en presencia de Pd(PPh3)4 (2,59 g, 2,24 mmol) en DMF anhidra (100 ml) a 110�C durante 4 horas. Se diluyó la disolución con acetato de etilo y luego se filtr�. Se lav� el filtrado con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a ultrarrápida (gel de sílice, eluyente del 100% de hexano) dando el compuesto A.2 (4,0 g, 97%). 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 7,30 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 7,19 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 5,87-5,97 (m, 1H); 5,07-5,12 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,33 (d, J= 6,45 Hz, 2H)

10 ácido 2-(2,5-difluoro-4-metoxifenil)acético (A.3). A una disolución de compuesto A.2 (4,0 g, 22 mmol) en un disolvente mixto (CCl4:CH3CN:H2O = 1:1:1,5, 350 ml), se le añadieron NaIO4 (23,25 g, 22 mmol) y RuCl3.H2O (0,68 g, 3,3 mmol) en una porción. Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se vertió en agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 veces), se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío dando el compuesto A.3

15 (2,7 g, 56%). CL-EM ESI (neg.) m/z: 201,1 (M-H).

�cido 2-(2,5-difluoro-4-hidroxifenil)acético (A.4). Bajo N2, a una disolución de compuesto A.3 (2,7 g, 13,4 mmol) en DCM (60 ml) a -78�C, se le a�adi� una disolución de BBr3 en diclorometano (1 M, 38 mmol) gota a gota a lo largo de

20 1 hora. Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas y entonces se vertió en hielo con agua. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 veces), se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío dando el compuesto A.4 (2,5 g, 97%). CL-EM ESI (pos.) m/z: 188,9 (M+H). 1H-RMN (500 MHz) (DMSO-d6) 8 7,14 (dd, J = 11,0, 7,2 Hz 1H); 6,74 (dd, J= 11,0, 7,2 Hz, 1H); 3,49 (s, 2H).

N-terc-butil-4-cloro-3-nitrobenzamida (A.5). A una disolución de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (56,17 g, 255 mmol)

disuelto en 325 ml de THF enfriado mediante un baño de hielo se le a�adi� gota a gota a lo largo de 30 minutos una

disoluci�n de tert-butilamina (26,9 ml, 255 mmol) y 39,1 ml de trietilamina en 75 ml de THF. Se equilibr� la reacción

5 hasta temperatura ambiente. Tras 5 horas, se retiraron los sólidos mediante filtración y se concentr� el filtrado a

vac�o. Se repartió el sólido resultante entre 250 ml de cada uno de acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 0,5 N.

Se lav� la fase orgánica con 4x150 ml de disolución saturada de bicarb. seguido por 100 ml de cada una de agua y

salmuera. Se agit� la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� el filtrado a vacío

proporcionando un sólido blanquecino. 1H-RMN (500 MHz) (CDCl3) 8 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,93 (d, J=2,2 Hz, 1H); 10 7,73 (s, 1H); 7,49 (dd, J1=1,9 Hz, J2=8,6 Hz, 1H); 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,17 (d, J=8,6 Hz, 1H); 6,62 (d,

J=8,6 Hz, 1H); 6,38 (d, J=9,5 Hz, 1H); 5,94 (s, 1H); 3,67 (s, 2H); 1,47 (s, 9H) ppm.

2-(4-(4-(terc-Butilcarbamoil)-2-nitrofenoxi)-2,5-difluorofenil)acetato de metilo (A.6) A una disolución de compuesto

15 A.4 (500 mg, 2,66 mmol) y N-terc-butil-4-cloro-3-nitrobenzamida (A.5) (682 mg, 2,66 mmol) en DMSO (25 ml), se le a�adi� Cs2CO3 (1,73 g, 5,32 mmol) en una porción. Se agit� la mezcla de reacción a 80�C durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y entonces se le a�adi� ácido cítrico al 10% para ajustar pH=2. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x), se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en metanol (10 ml) entonces se le a�adi� clorotrimetilsilano a la

20 disolución. Se agit� la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentr� a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a ultrarrápida en columna (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 30% en hexano) dando el compuesto A.6 (340 mg, 30%, 2 etapas). CL-EM ESI (pos.) m/z: 423,1 (M+H).

Condici�n 1. (X = F)

Se disolvió el compuesto A.6 (0,81 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (5 ml) y metanol (5 ml). Se le a�adi� Pd al 10%/C (86 mg, 0,081 mmol) y se agit� la mezcla de reacción bajo H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtr� la mezcla de reacción y se concentr� el filtrado a vacío dando el compuesto A.7a.

2-cloro-4-ciclopropilbencenamina (A.8). A un reactor con camisa de 5 l equipado con un aigtador mecánico y un condensador de reflujo bajo nitrógeno se le a�adi� 4-bromo-2-cloroanilina (103 g, 499 mmol), ácido ciclopropilbor�nico (58 g, 673 mmol) y fosfato de potasio (376 g, 1771 mmol) en 2,5 l de tolueno. Se evacu� el matraz de reacción y se rellen� con nitrógeno antes de añadir triciclohexilfosfina (14 g, 51 mmol) seguido por agua (100 ml). Se evacu� de nuevo la reacción y se rellen� con nitrógeno 3 veces antes de añadir acetato de paladio (II) (5,8 g, 26 mmol). Se evacu� el matraz y se rellen� con nitrógeno una vez más y se calentó hasta 94�C usando una manta calefactora. Tras calentar, el precipitado gomoso se convirtió en una disolución de color marrón oscuro. Tras 2,5 horas, se comprob� la reacción mediante HPLC para hallar que no quedaban materiales de partida. Se enfri� la reacción hasta temperatura ambiente y entonces se transfirió a un embudo de decantación para extraerse con agua (2x 500 ml) y luego salmuera (500 ml). Se agitaron las fases orgánicas sobre MgSO4 durante 10 minutos y entonces se filtraron y se concentr� el filtrado a vacío proporcionando un aceite de color naranja como el material bruto (80 g). Entonces se purificó el material bruto mediante cromatograf�a ultrarrápida (sílice; EtOAc al1-10% en hexanos) como un gradiente. Se recogió el material purificado final A.8 (67,7 g, rendimiento del 81%) como un aceite de color naranja que cristaliz� durante la noche. CL-EM ESI (pos.) m/e: 168,1 (M+H).

Cloruro de 2-cloro-4-ciclopropiIbenceno-1-suIfonilo (A.9). En un recipiente de reacción con camisa de 5 l equipado con un agitador superior, entrada de nitrógeno y una sonda de temperatura se disolvió 2-cloro-4ciclopropilbencenamina (66,0 g, 394 mmol) en 1,6 l de acetonitrilo. A esta disolución con agitaci�n se le a�adi� ácido clorhídrico concentrado (632 ml). [Nota: se fij� el reactor con camisa a 15�C durante la adición de HCl] Tras la adición de HCl, la reacción produjo una ligera exoterma (desde 18�C hasta 22�C). Entonces se enfri� la reacción hasta -2-0�C antes de añadir nitrito de sodio (15 ml, 472 mmol) como una disolución en agua (80,0 ml) a través de un embudo de goteo a lo largo de 20 minutos. Entonces se agit� esta mezcla de color naranja resultante en condiciones de enfriamiento (0-5�C) durante una hora adicional antes de añadir 750 ml de ácido acético muy frío. Entonces se burbuje� di�xido de azufre (141 g) en la mezcla de reacción mediante un cilindro de lectura a través de un tubo de dispersi�n de gas a lo largo de un periodo de 20 minutos. Entonces, se a�adi� una mezcla de cloruro de cobre (II) (27 g, 201 mmol) y cloruro de cobre (I) (0,1 ml, 5 mmol) todo de una vez a la reacción. Se equilibr� la mezcla de reacción de color verde resultante hasta temperatura ambiente y se agit� durante la noche. Se filtr� la mezcla de reacción para retirar los sólidos. Entonces se concentr� el filtrado a vacío hasta que se desarroll� un precipitado. Entonces se diluyó la mezcla con acetato de etilo (1 l) y se extrajo con agua (2 X 500 ml) y salmuera (1 X 500 ml). Se agit� la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtr� y se concentr� el filtrado para dar un sólido oleoso de color naranja oscuro. Se purificó el material bruto mediante cromatograf�a en columna (sílice; EtOAc al 05% en hexanos). Se obtuvo el producto final A.9 (86 g, rendimiento del 87%) como un sólido de color amarillo claro (de textura oleosa). 1H-RMN (500 MHz) (CDCl3) 8 8,01 (d, J=8,4 Hz, 1H); 7,29 (d, J=1,7 Hz, 1H); 7,13 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,21 (m, 2H); 0,87 (m, 2H).

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-ciclopropilfenilsulfonamido)fenoxi)-2,5-difluorofenil)acético (A) A una disolución de compuesto A.7a (100 mg, 0,255 mmol) en piridina (2 ml), se le a�adi� cloruro de sulfonilo A.9 (76,8 mg, 0,306 mmol). Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se 5 concentr� a vacío. Se disolvió el concentrado en el disolvente mixto (THF:MeOH:H2O=2:2:1, 2 ml) y se le a�adi� hidróxido de litio (75,5 mg, 1,8 mmol) a la disolución. Se agit� la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y entonces se concentr� a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC dando el compuesto A (90 mg, 60% en dos etapas). MS ESI (pos.) m/e: 593,0 (M+H). 1H-RMN (400 MHz) (DMSO-d6) 8 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J= 8,3Hz, 1H); 7,50 (d, J= 2,0Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 8,0, 2,0Hz, 1H); 7,08 (d, J= 1,4Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 8,3, 1,4Hz,

10 1H); 6,71 (d, J= 8,6Hz, 1H); 6,32-6,35 (m, 1H); 3,33 (s, 2H); 1,89-1,90 (m, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,06-1,10 (m, 2H); 0,720,75 (m, 2H).

Se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo 2 a 12 según los métodos descritos en el ejemplo 1. Se modificó la etapa en el ejemplo 1 en la que se transforma el compuesto A.6 en el compuesto A.7a según la “condición 1” tal como se expone a continuación:

15 Condición 2. (X = Cl)

Se disolvió el compuesto A.6 (1,02 mmol) en una mezcla de AcOH (20 ml) y H2O (8 ml). Se le a�adi� polvo de Fe (3,07 mmol) a la disolución. Se agit� la mezcla de reacción a 60�C durante 3 horas y entonces se concentr� a vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se le a�adi� Na2CO3 saturado para ajustar pH=8. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x), se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4

20 y se concentraron a vacío dando el compuesto A.7b.

2

Cl

3

4

5

Me

6

Me

7

8

Me

9

OCF3

10

CF3

11

CF3

12

Me

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2,4-diclorofenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acético (B.1). MS ESI (pos.) m/e: 605,0 (M+H). 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,5Hz, 1H); 7,47-7,55 (m, 3H); 7,37 (d, J = 8,5Hz 1H); 6,72 (d, J = 8,5Hz, 1H); 6,35 (d, J = 10,0Hz, 1H); 3,68 (s, 2H); 1,46 (s, 9H).

5 ácido 2-(5-cloro-4-(2-(2-cloro-4-ciclopropilfenilsulfonamido)-4-((1-metilciclobutil)carbamoil)fenoxi)-2-fluorofenil)acético (B.2). MS ESI (pos.) m/e: 621,1 (M+H) 1H-RMN (400 MHz) (MeOD) 8 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,3Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 8,6, 2,0Hz, 1H); 7,47 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,09 (d, J = 1,4Hz, 1H); 6,98 (d, J = 8,3, 1,4Hz, 1H); 6,64 (d, J = 8,6Hz, 1H); 6,26 (d, J = 10,0Hz, 1H), 3,68 (s, 2H); 2,40 (dd, J = 21,3, 9,5Hz, 2H); 2,07-2,13 (m, 2H); 1,87-1,94 (m, 3H); 0,71-0,75 (m, 2H).

10 ácido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2fluorofenil)acético (B.3). MS ESI (neg.) m/e: 683.(M-H). 1H-RMN (400 MHz)(MeOD) 7,98-8,03 (m, 2H); 7,53 (dd, J=2,1, 4,0, 2H); 7,47 (d, J=7,5, 1H); 7,38 (d, J = 2,1Hz, 1H); 7,26 (d, J=8,8Hz, 1H); 6,68 (d, J = 8,8Hz, 1H); 6,24-6,46 (m, 2H); 3,36 (s, 2H); 1,46 (s, 9H).

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-metilfenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acético (B.4). MS

15 ESI (neg.) m/e: 581,0 (M-H) 1H-RMN (400 MHz) (MeOD) 8 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,47-7,51 (m, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,16 (d, J = 8,1, 1H); 6,68 (d, J = 8,6Hz, 1H); 6,19 (d, J = 10,1Hz, 1H), 3,67 (s, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,46 (s, 9H).

�cido 2-(5-cloro-4-(2-(2-cloro-4-metilfenilsulfonamido)-4-(ciclobutilcarbamoil)fenoxi)-2-fluorofenil)acético (B.5). MS ESI (pos.) m/e: 581,0 (M+H) 1H-RMN (400 MHz) (MeOD) 8 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,57 (dd,

20 J = 8,6, 2,1Hz, 1H); 7,48 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,15 (d, J = 8,1Hz, 1H); 6,68 (d, J = 8,6, 1H); 6,21 (d, J = 10,2Hz, 1H); 4,44-4,53 (m, 1H); 3,67 (s, 2H); 2,32-2,40 (m, 5H); 2,07-2,17 (m, 2H); 1,75-1,83 (m, 2H).

�cido 2-(5-cloro-4-(2-(2-cloro-4-ciclopropilfenilsulfonamido)-4-(ciclobutilcarbamoil)fenoxi)-2-fluorofenil)acético (B.7). MS ESI (neg.) m/e: 605,0 (M-H) 1H-RMN (400 MHz) (MeOD) 8 8,08 (d, J = 1,8Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,2Hz, 1H); 7,56 (dd, J = 1,9, 8,6Hz, 1H); 7,48 (d, J = 7,4Hz, 1H); 7,09 (s, 1H); 6,98 (d, J = 8,2Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,6Hz, 1H); 6,27

25 (d, J = 9,9Hz, 1H); 4,44-4,52 (m, 1H), 3,68 (s, 2H); 2,34-2,67 (a, 2H); 2,10-2,14 (m, 2H); 1,87-1,91 (m, 1H); 1,76-1,82 (m, 2H); 1,05-1,10 (m, 2H); 0,72-0,75 (m, 2H).

�cido 2-(5-cloro-4-(2-(2-cloro-4-metilfenilsulfonamido)-4-((1-metilciclobutil)carbamoil)fenoxi)-2-fluorofenil)acético (B.8). MS ESI (pos.) m/e: 595,0 (M+H) 1H-RMN (400 MHz) (MeOD) 8 8,00 (d, J = 2,10 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,48 (dd, J = 8,6, 2,1Hz, 1H); 7,41 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,09 (d, J = 8,1Hz, 1H); 6,61 (d, J = 8,6, 1H); 6,11 (d, J = 10,1Hz, 1H), 3,60 (s, 2H); 2,30-2,38 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,98-2,08 (m, 2H); 1,81-1,88 (m, 2H); 1,6 (m, 3H).

�cido 2-(5-cloro-4-(2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenilsulfonamido)-4-((1-metilciclobutil)carbamoil)fenoxi)-2fluorofenil)acético (B.9). MS ESI (pos.) m/e: 665,0 (M+H) 1H-RMN (400 MHz) (MeOD) 8 8,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 8,04

5 (d, J = 3,3Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 8,6, 2,1Hz, 1H); 7,48 (d, J = 7,5Hz, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,28 (d, J = 8,8Hz, 1H); 6,67 (d, J = 8,6Hz, 1H); 6,48 (d, J = 9,9Hz, 1H), 3,68 (s, 2H); 2,37-2,45 (m, 2H); 2,09-2,15 (m, 2H); 1,88-1,95 (m, 2H); 1,59 (s, 3H).

�cido 2-(5-cloro-4-(2-(2-chIoro-4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-4-((1-metilciclobutil)carbamoil)fenoxi)-2fluorofenil)acético (B.10). MS ESI (pos.) m/e: 649,0 (M+H) 1H-RMN (400 MHz) (MeOD) 8 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H);

10 8,03-8,04 (m, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,66 (d, J = 8,3Hz, 1H); 7,58-7,61 (m, 1H); 7,45 (d, J = 7,5Hz, 1H); 6,68 (d, J = 8,6, 1,8Hz, 1H); 6,42 (d, J = 9,9, 1,8Hz, 1H), 3,66 (s, 2H); 2,38-2,45 (m, 2H); 2,09-2,15 (m, 2H); 1,90-1,96 (m, 2H); 1,56 (s, 3H).

�cido 2-(5-cloro-4-(2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)-4-(terc-pentilcarbamoil)fenoxi)-2-fluorofenil)acético (B.11). MS ESI (pos.) m/e: 651,0 (M+H). 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 2,0Hz,

15 1H); 7,84 (s, 1H); 7,65 (d, J = 8,2Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 9,0, 2,0Hz, 1H); 7,44 (d, J = 7,5Hz, 1H); 6,68(d, J = 8,6Hz, 1H); 6,43 (d, J = 10,0Hz, 1H); 3,66 (s, 2H); 1,87 (q, J = 7,4Hz, 2H), 1,41 (s, 6H); 0,91 (t, J = 7,4Hz, 3H).

�cido 2-(5-cloro-4-(2-(2-cloro-4-metilfenilsulfonamido)-4-(terc-pentilcarbamoil)fenoxi)-2-fluorofenil)acético (B.12). MS ESI (pos.) m/e: 597,1.0 (M+H). 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 7,98 (d, J = 2,0Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,1Hz, 1H); 7,477,50 (m, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,16 (d, J = 8,0Hz 1H); 6,68 (d, J = 8,6Hz, 1H); 6,21 (d, J = 10,0Hz, 1H); 3,67 (s, 2H); 2,32

20 (s, 3H); 1,87 (q, J = 7,4Hz, 2H), 1,40 (s, 6H); 0,91 (t, J = 7,4Hz, 3H).

EJEMPLO 13

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acético (D).

butilo (D.1). Se llev� a cabo la sulfonilaci�n de la anilina C.4 según el método del ejemplo C (esquema C.5). Se obtuvo el éster D.1 como un sólido vítreo de color amarillo claro con un rendimiento del 84%. 1H-RMN (500 MHz) (CDCl3) 8 8,10 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,47 (dd, J=2,1, 8,5 Hz, 1H); 7,39 (d, J=7,4 Hz, 1H); 7,27

30 (s, 1H); 7,19 (dd, J=1,0, 8,8 Hz, 1H); 6,64 (d, J=8,6 Hz, 1H); 6,39 (d, J=9,6 Hz, 1H); 5,91 (s, 1H); 3,57 (s, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,48 (s, 9H).

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acético (D). Se llev� a cabo la hidrólisis del éster terc-but�lico según el método del ejemplo C (esquema C.6). Se obtuvo el ácido D como un sólido incoloro con un rendimiento del 98%. CL-EM ESI (neg.) m/e: 651,0 (M-H). 1H-RMN (500 MHz) (CDCl3) 8 8,07 (d, J=8,8 Hz, 1H); 7,93 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,49 (dd, J=1,9, 8,6 Hz, 1H); 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,17 (d, J=8,6 Hz, 1H); 6,62 (d, J=8,6 Hz, 1H); 6,38 (d, J=9,5 Hz, 1H); 5,94 (s, 1H); 3,67 (s, 2H); 1,47 (s, 9H) ppm.

EJEMPLO 14

10 ácido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-ciclopropilfenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acético (C).

4-bromo-2-cloro-5-fluorofenol (C.1). Se disolvió 2-cloro-5-fluorofenol (24,1 g, 165 mmol) en cloroformo anhidro (200 ml), se calentó hasta 75�C y se trat� con una disolución de bromo (8,5 ml, 165 mmol) en cloroformo anhidro (40 ml) que se a�adi� gota a gota a lo largo de 5 minutos. Tras 3 horas, se trat� la reacción con bromo adicional 15 (1,7 ml, 33 mmol) en cloroformo anhidro (15 ml) y se agit� a 75�C. Tras 2 horas, se enfri� la reacción hasta temperatura ambiente y se trat� con diclorometano (300 ml) y Na2S2O3 (100 ml, disolución acuosa saturada). Tras mezclar vigorosamente, se separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Se purificó el líquido de color amarillo resultante mediante destilación a vacío. Se obtuvo el compuesto C.1 (22,3 g, 60%) como un líquido incoloro. CL-EM ESI (neg.) m/e: 224,9 (M-H). 1H-RMN (400 MHz)

20 (CDCl3) 8 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,69 (s, 1H).

4-(4-bromo-2-cloro-5-fluorofenoxi)-N-terc-butil-3-nitrobenzamida (C.2). Se disolvió el compuesto C.1 (13,0 g, 58,0 mmol) en DMSO (140 ml) y se trat� con Cs2CO3 (24,6 g, 75,4 mmol). Tras 10 minutos, se le a�adi� N-terc-butil4-cloro-3-nitrobenzamida (A.5) (12,9 g, 50,2 mmol) en una porción y se calentó la mezcla resultante hasta 75�C. Tras 25 18 horas, se enfri� la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se trat� con acetato de etilo (450 ml) y agua (200 ml). Se lav� la fase orgánica separada con H2O (2 x 150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Se disolvió el sólido de color marrón resultante en acetato de etilo caliente (200 ml) y se vertió en

hexano (200 ml). Se filtr� el precipitado y se lav� con hexano frío (50 ml). Se obtuvo el compuesto C.2 (16,1 g, 72%) como un sólido blanco. CL-EM ESI (pos.) m/e: 445,0 (M+H). 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,97 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 19,0, 8,6 Hz, 2H); 5,93 (s, 1H); 1,50 (s, 9H).

C.2 (17,38 g, 39,1 mmol) en THF anhidro (150 ml) y se desgasific� la mezcla durante 20 minutos con un flujo de gas nitrógeno. Entonces se añadieron Pddba2 (672 mg, 1,17 mmol) y CTC-Q-Phos (833 g, 1,17 mmol) en una porción a la mezcla de reacción con agitaci�n. Tras 10 minutos, se a�adi� gota a gota una disolución 0,5 M de cloruro de 2terc-butoxi-2-oxoetilzinc (117,3 ml, 58,6 mmol) en Et2O a través de un embudo de adición a lo largo de 10 minutos. Tras completarse la adición, se calentó la reacción a reflujo. Tras 1 hora, se enfri� la reacción hasta temperatura ambiente y se disolvió la mezcla en acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml). Se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a ultrarrápida (gel de sílice, eluyente de acetato de etilo al 15% en hexano). Se obtuvo el compuesto C.3 (13,2 g, 70%) como un sólido de color amarillo pálido. CL-EM ESI (pos.) m/e: 481,1 (M+H). 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 8,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,89 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 6,80 (dd, J = 8,6, 7,3 Hz, 2H); 6,43 (s, 1H); 3,48 (s, 2H); 1,40 (s, 18H).

2-(4-(2-Amino-4-(terc-butilcarbamoil)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acetato de terc-butilo. Se disolvió el compuesto C.3 (13,2 g, 27,5 mmol) en ácido acético (108 ml) y agua (72 ml), se trat� con polvo de hierro (7,7 g, 137,5 mmol) y entonces se calentó hasta 65�C. Tras 3 horas, se concentr� la reacción a presión reducida y se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo (500 ml). Se a�adi� cuidadosamente NaHCO3 (disolución acuosa saturada, 200 ml) gota a gota y se secó la fase orgánica separada sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatograf�a ultrarrápida (gel de sílice, eluyente de MeOH al 10% en CH2Cl2). Se aisl� el compuesto C.4 (9,2 g, 74%) como una espuma blanca. CL-EM ESI (pos.) m/e: 451,1 (M+H). 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,25 (s, 1H); 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,58 (d, J = 10,1 Hz, 1H); 5,94 (s, 1H); 3,50 (s, 2H); 1,44 (s, 18H).

2-(4-(4-(terc-Butilcarbamoil)-2-(2-cIoro-4-ciclopropilfenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acetato de terc-butilo (C.5). Se disolvió el compuesto C.4 (10,4 g, 23,1 mmol) en piridina (100 ml) y se trat� con cloruro de 2-cloro-4ciclopropilbenceno-1-sulfonilo (6,4 g, 25,4 mmol). Tras 2 horas, se concentr� la mezcla a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatograf�a ultrarrápida (gel de sílice, eluyente de metanol al 10% en CH2Cl2). Se obtuvo el compuesto C.5 (11,5 g, 75%) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 7,90-7,87 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 5,86 (s, 1H); 3,55 (s, 2H); 1,85-1,75 (m, 1H); 1,46 (s, 18H); 1,10-1,07 (m, 2H); 0,75-0,73 (m, 2H).

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-ciclopropilfenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acético (C). Se

5 disolvió el compuesto C.5 (7,2 g, 10,8 mmol) en ácido acético (60 ml), se enfri� hasta 10�C y se trat� con una disolución al 30% de HBr en AcOH (18 ml). Tras 15 minutos, se calentó la reacción hasta temperatura ambiente durante 15 minutos y entonces se vertió en agua (100 ml). Se disolvió el precipitado resultante en acetato de etilo (300 ml) y entonces se lav� con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la fase orgánica resultante sobre MgSO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. Se obtuvo el compuesto C (3,8 g, 58%) como un sólido blanco.

10 CL-EM ESI (pos.) m/e: 609,0 (M+H). 1H-RMN (400 MHz) (CDCl3) 8 7,88 (s, 1H); 7,87 (d, J = 6,5 Hz, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,52 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,27 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,88 (s, 1H); 3,69 (s, 2H); 1,87-1,81 (m, 1H); 1,47 (s, 9H); 1,11-1,07 (m, 2H); 0,75-0,71 (m, 2H).

S�ntesis alternativa

S�ntesis de sulfonamida

Se prepar� una suspensión espesa de cloruro de 4-bromo-2-clorobencenosulfonilo 1 (4,0 kg, 13,8 mol) en heptano (32 l). Se cargó t-butilamina (7,25 l, 69 mol) a lo largo de 2 h, manteniendo una temperatura inferior a 40�C. Se envejeció la suspensión espesa durante la noche, entonces se cargó HCl 5 N (8,5 l, 42 mol) manteniendo la temperatura inferior a 40�C. Se aisl� el producto a través de filtración seguido por un lavado con agua (40 l). Tras secar, se obtuvieron 4,2 kg (93%) de 2.

Se combinaron 150 g de 2 (0,46 mol), ácido ciclopropilbor�nico (50 g, 0,58 mol), fosfato de potasio (195 g, 0,92 mol), acetato de paladio (200 mg, 0,92 mmol), trifenilfosfina (480 mg, 1,83 mmol), anisol (300 ml) y agua (900 ml) y se calentó hasta 80�C durante la noche. Se enfri� la mezcla hasta la temperatura ambiental, y se le a�adi� acetato de isopropilo (1050 ml). Se neutralizó la mezcla con HCl 5 N (150 ml), disolviendo los sólidos. Se a�adi� agua (600 ml), y se retir� la fase acuosa. Se elimin� por destilación el acetato de isopropilo a presión reducida, y se a�adi� ácido trifluoroac�tico (410 ml). Se calentó la mezcla hasta 50�C durante la noche, entonces se enfri� hasta la temperatura ambiental y se le a�adi� acetato de isopropilo (1500 ml). Se neutralizó la mezcla con NaOH 5 N 1050 ml), entonces se le a�adi� agua (750 ml), y se retir� la fase acuosa. Se elimin� por destilación el acetato de isopropilo a presión reducida, y entonces se a�adi� heptano (900 ml). Tras un envejecimiento durante la noche, se aisl� el producto mediante filtración, con un lavado con heptano (450 ml). Tras secar, se recuperaron 101 g de material, para un rendimiento corregido para la pureza del 91%.

S�ntesis de ácido mand�lico

El procedimiento usado para preparar el reactante de ácido mand�lico se expone a continuación:

1.

Cargar 2-cloro-5-fluorofenol (1 equiv.)

2.

Cargar NaCl (0,86 equiv.)

3.

Cargar agua.

4.

Comenzar la agitaci�n.

5.

Cargar NaOH (10 N, 1,8 equiv.) manteniendo la temp. inferior a 40�C

6.

Cargar ácido gliox�lico (1,2 equiv.) gota a gota manteniendo la temp. inferior a 40�C

7.

Ajustar el pH a aproximadamente 8,6.

8.

Mantener la agitaci�n y la temperatura (35 � 5�C) durante 24 h.

9.

Extraer una muestra (HPLC). IPC: <3% de material de partida

10.

Cargar lentamente HCl (5 N) manteniendo la temp. inferior a 40�C. Ajustar el pH a 5,9.

11.

Enfriar durante la noche

12.

Detener la agitaci�n de las aguas madre de la muestra. IPC: <12 mg/ ml

13.

Filtrar el sólido cristalino blanco.

14.

Lavar la torta de filtración con disolución ac. de NaCl al 10%.

15.

Secar a 40�C en un horno de vacío con purga de nitrógeno hasta peso constante. Reducción del ácido mand�lico

1.

Cargar 10,93 g /1,0 equiv./ de la sal de sodio de ácido mand�lico en el matraz, seguido por 2,44 g / 0,5 equiv./ de hipofosfito de sodio.

2.

Bajo nitrógeno, cargar 25 ml de ácido metanosulf�nico ac. al 50% en el matraz a temperatura ambiente.

3.

Establecer una agitaci�n eficiente.

4.

Calentar el contenido del matraz hasta 95 � 1,5�C.

5.

Bajo nitrógeno, añadir lentamente una disolución de 1,023 g / 0,15 equiv./ de yoduro de sodio y 3,655 g / 0,75 equiv./ de hipofosfito de sodio en 25 ml de ácido metanosulf�nico ac. al 50%. Continuar con la agitaci�n del contenido del reactor homogéneo a 95 � 1,5�C hasta que la conversión alcance ; 99% de producto de LCAP.

6.

Detener el calentamiento. Enfriar lentamente hasta 55�C a lo largo de 1 h.

7.

Sembrar a 55�C con 50 mg. Mantener la simiente. Mantener a 55�C � 1,5�C durante al menos 1 h.

8.

Enfriar lentamente hasta 45�C a lo largo de 1 h, entonces hasta 35�C a lo largo de 1 h, luego hasta 0-4�C a lo largo de un periodo no más corto de 3 h (o durante la noche). Detener la agitaci�n. Sacar la muestra para el ensayo de ML (c = 8,8 mg/g).

9.

Filtrar la suspensión sobre frita de vidrio.

10.

Usar el filtrado para enjuagar el reactor y filtrar de nuevo. ML total: 67,92 g (53 ml), contiene 0,60 g (rendimiento del 6,5%).

11.

Lavar la torta de filtración aplicando un único enjuagado con agua DI enfriada con hielo (10 ml), (filtrado: 16,459 g, contiene 123 mg (1,3%) de producto

12.

Secar la torta de filtración a 45-55�C hasta peso constante, eliminar los grumos tras 3-4 h.

13.

Determinar el peso: 8,45 g (rendimiento corr. del 89%; 97,3% en peso) sólido pulverulento cristalino, blanco, 99,7% de LCAP {220 nm}.

S�ntesis de bromuro de arilo

Se disolvieron ácido fenilac�tico (1,82 kg, 8,89 mol, 1,1 eq.) y nitrilo (1,62 kg, 8,08 mol, 1,0 eq.) en DMSO (8 l) a 25�C. A esta disolución se le a�adi� K2CO3 (2,46 kg, 17,8 mol, 2,2eq) en porciones para controlar el desprendimiento de gases. Se calentó la suspensión espesa de color púrpura hasta 60�C y se envejeció durante la noche. Tras completarse la reacción, se extinguió la mezcla de reacción de manera inversa para dar una mezcla de (16 l) de MTBE, (12,9L) agua DI y (3,5 l) ácido metanosulf�nico lentamente. Tras mezclar durante 30 minutos, se retir� la fase acuosa y se lav� la fase orgánica con 16 l de agua DI y se concentr� hasta sequedad. Se a�adi� MeOH (4 l) y se concentr� la disolución hasta sequedad dos veces, hasta que el MTBE residual fue <5% mediante CG. Al producto, se le cargaron MeOH (22 l) y 8,3 ml de ácido metanosulf�nico, y se calentó el lote hasta 63�C a lo largo de 15 horas, hasta una conversión del 99%. Se enfri� la reacción mediante rampa hasta 20�C y se filtr� la suspensión resultante y se lav� con MeOH (2 x 3 l). Se secó la torta sólida bajo N2 proporcionando un rendimiento del 74% con una potencia del 101,8% en peso y una pureza del 99,5% de A. El contenido en el clorois�mero era del 2,16% de A. Una segunda recristalizaci�n usando 23,6 l de MeOH y calentamiento hasta 68�C obtuvo el producto deseado en el 67% con una potencia del 100% en peso, una pureza del 99,7% de A y un contenido de clorois�mero del 0,74% de

A. Se repitió el proceso de recristalizaci�n hasta que se logr� un contenido en clorois�mero <0,5% de A.

Acoplamiento de sulfonamida catalizado por Pd

Se cargaron 2330,9 g de 2-(4-(2-bromo-4-cianofenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acetato de metilo, 1490,3 g de 2-cloro-4ciclopropil-bencenosulfonamida, 47,0 g de tBu-X-Phos, 4513,1 g de carbonato de cesio y 38,3 g de Pd2dba3*CHCl3 en el reactor de 100 l. Se purg� el reactor una vez evacu�ndolo hasta 3 psia y entonces de vuelta hasta presión atmosférica con N2. Se cargaron 23 l de tolueno en el reactor y se purg� de nuevo el recipiente a vacío hasta 5 psia. Se fij� la camisa del reactor a 85�C y se agit� a 350 rpm durante la noche. Transcurrido un tiempo de reacción de

�16 horas, una muestra analizada para determinar si se había completado la reacción confirm� el 0,88% de material de partida de bromuro de arilo.

Se cargaron 6 l de agua purificada en el reactor y se cargaron otros 6 l en el reactor portátil de 50 l. Entonces se transfirió el contenido del reactor al reactor portátil de 50 l. Se us� una porción de 3 l de tolueno para enjuagar el reactor y se lav� y se llev� al reactor portátil. Se cargaron 6455 ml de HCl 5 N en el reactor a lo largo de 1 h 10 min; esta tasa estaba delimitada por el desprendimiento de CO2. Se agit� el lote durante 1 h y una muestra tomada para determinar el pH confirm� un pH <1. Se detuvo la agitaci�n para la separación de fases, y fueron visibles sólidos que precipitaron a partir de la fase orgánica. Se cargaron 2,3 l de HCl y se agit� el lote en un esfuerzo por disolver los sólidos, pero tras detener el mezclado todavía eran visibles. Se cargaron 2,3 l de MTBE, se agit� el lote, y cuando se detuvo la agitaci�n, se separaron las fases del lote limpiamente.

Para retirar el paladio del producto final, se cargaron 547,6 g de gel de sílice de Si-tiourea Silicycle� en el reactor y se agit� durante la noche. Entonces se filtr� el lote sobre una tela filtrante de polipropileno de 5 um con 2 kg de Celite 521 para retirar el Silicycle�. Se usaron 8,75 l de tolueno para enjuagar el reactor portátil y el lecho de torta. Se cargó de nuevo el filtrado en el reactor portátil de 50 l y se agit� durante la noche con 255,4 g adicionales de Silicycle�. Entonces se filtr� el lote sobre el mismo lecho de Celite, y se lav� con un lavado con 8 l de tolueno desde el reactor hacia delante a través del filtro. Se us� un lavado de 2 l adicional para aclarar el recipiente de 50 l. El análisis de una muestra confirm� un nivel de paladio de 13 ppm.

Reacci�n de Ritter

A 3358 g del material de partida de benzonitrilo (6,1 mol, 1,0 equiv.) en tolueno (9 l) a 45-50�C, se le a�adi� ácido metanosulf�nico (397 ml) seguido por acetato de terc-butilo (8,24 l). Se mantuvo la reacción a 45�C. Tras 2 h, se añadieron MsOH (0,177 l) y tBuOAc (1,84L) adicionales y se agit� la reacción hasta que se alcanzó una conversión del 97%. Se diluyó la reacción con tolueno (13,43 l), se enfri� hasta 25�C, se lav� con disolución ac. de fosfato de sodio dib�sico 1 M (2 x 4,5 vol., 15 l) y agua (1 x 15 l). Se calentó la disolución hasta 45-50�C y se concentr� hasta 5 vol. a presión reducida. Se a�adi� tolueno adicional para reajustar a 7,4 vol. (24,85 l). Se calentó la disolución hasta 60�C y n-heptano (6,21 l = 1,85 vol). Se sembr� la disolución con 1 g y se enfri� lentamente hasta 20�C a lo largo de un periodo de 4 h o durante la noche. Se ajust� la razón tolueno/heptano a 65:35 cargando lentamente nheptano (7,17 l). Se filtr� la suspensión para aislar un sólido crist., blanco. Se lav� la torta de filtración con nheptano-tolueno 35:65 (2 vol., 6,7 l) y n-heptano (2 vol., 6,7 l) a t.a. y se secó a t.a. con purga de nitrógeno hasta peso constante dando 2,68 kg de producto de Ritter, 77%, 97 de LCAP, 0,84 de Cl-isómero de LCAP, 9 ppm de Pd.

Hidr�lisis

A una suspensión espesa del material de partida de éster met�lico (1139 g, 1 equiv.) en etanol (10,3 l) y agua (2,9 l), se le cargó NaOH 10 N (455 ml, 2,5 equiv.). Tras alcanzarse una conversión del 100%, se filtr� con pulido la disolución. Se calentó la disolución hasta 60�C y se le a�adi� ácido cítrico (1,29 M, 3,6 l, 2,5 equiv.). Se sembr� la disolución con 62 g de producto y se cargó lentamente agua (4,5 l) y se enfri� la mezcla hasta TA. Se aisl� el producto mediante filtración, se lav� con etanol/agua 1:1 (2,3 l), seguido por agua (4,5 l). Se secó el producto a 40�C en un horno de vacío, 1.048,5 g de compuesto del título, rendimiento del 88,5%.

Polimorfos

El compuesto de ejemplo 14 existe al menos en seis formas físicas diferentes. El ácido libre de forma II anhidra es la realización preferida. La forma II se aísla de la hidrólisis del precursor de éster met�lico del material de partida del compuesto según el siguiente procedimiento:

Forma II

Suspensi�n espesa del material de partida de éster met�lico en (1139 g, 1 equiv.) en etanol (10,3 l), agua (2,9 l), NaOH 10 N (455 ml, 2,5 equiv.). Tras alcanzarse una conversión del 100%, se filtr� con pulido la disolución. Se calentó la disolución hasta 60�C y se a�adi� ácido cítrico (1,29 M, 3,6 l, 2,5 equiv.). Se sembr� la disolución con 62 g de producto y se cargó lentamente agua (4,5 l) y se enfri� la mezcla hasta TA. Se aisl� el producto mediante filtración, se lav� con etanol/agua 1:1 (2,3 l), y seguido por agua (4,5 l). Se secó el producto a 40�C en un horno de vacío, 1.048,5 g de la forma II, rendimiento del 88,5%.

Forma II anhidra (producto de forma II del procedimiento anterior, disuelto en 7,8 vol. de EtOH a 60�C. Se a�adi� agua como antidisolvente, se sembr� en EtOH al 65%, se continu� añadiendo agua hasta EtOH al 50% a TA, se enfri�, se filtr�, 104,7 g aislados -96%.

La forma II es una forma anhidra y no higrosc�pica. La forma tiene una única transición térmica cuando se analiza usando calorimetría diferencial de barrido (DSC, Differential Scanning Calorimetry) con calentamiento a 10�C por minuto (figura 14). La única transición térmica es una transición endot�rmica con una temperatura pico de aproximadamente 203�C. La forma II es cristalina mediante difracción de rayos X de polvo. Los espectros de difracción de rayos X de polvo, y el termograma de DSC para la forma II, se ilustran en las figuras 8 y 14 respectivamente.

Se prepararon las formas I, III, IV, V y VI tal como sigue

Forma I anhidra: añadiendo heptano como antidisolvente a una disolución saturada en IPA de la forma II anhidra. Los espectros de difracción de rayos X de polvo, y el termograma de DSC para la forma I, se ilustran en las figuras 7 y 13 respectivamente.

Forma III anhidra: se gener� la forma II anhidra a través de precipitación mediante concentración de disolvente tras cromatograf�a. Los espectros de difracción de rayos X de polvo, y el termograma de DSC para la forma III, se ilustran en las figuras 9 y 15 respectivamente.

Forma IV monohidratada (se añadieron 3,5 eq. de LiOH hidratado en 50 ml de MeOH/20 ml de agua al precursor de éster met�lico del compuesto 14 y se agit� a t.a. Se complet� la hidrólisis en 1 h (HPLC). Se a�adi� gota a gota la disolución lentamente en ácido cítrico al 20% (p/v) (28 ml) a 5�C. Se agitaron los precipitados sólidos durante 1 h a 0-5�C, se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron en horno de vacío a 40�C, conc. muy alta de agua en la cristalización. Los espectros de difracción de rayos X de polvo, y el termograma de DSC para la forma VI, se ilustran en las figuras 10 y 16 respectivamente.

5 Solvato de etanol de forma V: enfriamiento de la disolución saturada de la forma II anhidra en EtOH:agua (1:1) desde 55�C hasta TA. Los espectros de difracción de rayos X de polvo, y el termograma de DSC para la forma V, se ilustran en las figuras 11 y 17 respectivamente.

Forma VI monohidratado: se disolvió la forma II anhidra en EtOH (10 vol.) usando calor. Se enfri� y se a�adi� agua en una única porción, altamente saturada. Los espectros de difracción de rayos X de polvo, y el termograma de DSC

10 para la forma I, se ilustran en las figuras 12 y 18 respectivamente.

Se exponen los datos de Raman e IR cercano para las formas polim�rficas I a VI del compuesto de ejemplo 14 en las tablas a continuación:

Picos característicos de los polimorfos del compuesto 14 mediante NIR (resolución de 4 cm-1, modo de reflectancia difusa, AntarisTM, analizador de IR cercano, Nicolet)

Polimorfo

Región 1, cm-1 Región 2, cm-1

Forma 1 Forma 2 Forma 3 Forma 4 Forma 5 Forma 6

6760s 6739s 6691s 6996m 7083m,b 7085m 6413m,b 6432m, b 6466m, b 6720m 6493w 6619m,b 6502m 6683m, sh 6627m 4978s4969s 4944s 5220s 5254m 5249s 4942s 4935m 4912m,sh 5111w 4971m 4935m,sh 4919m 5075w 4919s

15 Picos característicos de los polimorfos del compuesto 14 mediante Raman (resolución de 13 cm-1, láser Nd:YAG Millennia Ili a 532 nm, Falcon II, ChemImage)

Polimorfo Tensión Tensión C-H Tensión Tensión C-N/ N-H (cm-1) C=O/C=C otras (cm-1) (cm-1) (cm-1)

Forma 1 3453w 3091m 1737w 1314s

3263w 3075m 1623m 1258m 3035m 1604m 1218m 3017m 1591s 3000m 2967m 2950m 2927m

Forma 2 3444w 3098m 1737w 1314s

3275w 3088m 1641m 1258m 3077m 1618m,sh 1217m 3063m 1606s 3011m 1589s 2978m 1531 w

2965m, sh 2926m

Forma 3 3419w 3079m 1623m 1319m

3065m, sh 1607m 1258m 3005m 1589s 1225m 2977m 1533w 2933m

Forma 4 3427w 3086m 1619s 1326m 3065m 1607s 1269m 3014m 1596s 1222m 2997m 1546w 2925m 2888w

Forma 5 3379w 3079m 1719w 1322s 3009m 1616s,sh 1260m 2978m 1607s 1222m 2929m 1591s 1544w

Forma 6

3379w 3079m 1719w 1322s

3008m

1617s, sh 1260m

2978m

1607s 1222m

2929m

1591s

1544w

s = intenso (strong), m = medio (medium), w = débil (weak), sh = hombro (shoulder), b = ancho (broad) EJEMPLO 15

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acético (F).

2-(4-(4-(terc-Butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acetato de tercbutilo (F.1). Se llev� a cabo la sulfonilaci�n de la anilina C.4 según el método del ejemplo C (esquema C.5). Se obtuvo el éster F.1 como un sólido vítreo de color amarillo claro. CL-EM ESI (pos.) m/e: 693,1 (M+H).

�cido 2-(4-(4-(terc-butilcarbamoil)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonamido)fenoxi)-5-cloro-2-fluorofenil)acético (F).

10 Se llev� a cabo la hidrólisis del éster terc-but�lico según el método del ejemplo C (esquema C.6). Se obtuvo el ácido F como un sólido incoloro con un rendimiento del 72%. CL-EM ESI (neg.) m/e: 651,0 (M-H). 1H-RMN (500 MHz) (d6-DMSO) 8 12,58 (s a, 1H); 10,60 (s a, 1H); 8,02 (d, J=8,0 Hz, 1H); 7,94 (d, J=1,2 Hz, 1H); 7,90 (d, J=2,2 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,75 (dd, J=1,2, 8,3 Hz, 1H); 7,67 (dd, J=2,2, 8,6 Hz, 1H); 7,53 (d, J=10,2 Hz, 1H); 6,73 (d, J=7,6 Hz, 1H); 6,41 (d, J=10,2 Hz, 1H); 3,61 (s, 2H); 1,38 (s, 9H).

15 PRUEBAS BIOLÓGICAS

Ensayo de unión de CRTH2 humano

Se gener� ADNc CRTH2 humano de longitud completa mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) usando ADN gen�mico humano como molde y se clon� posteriormente en pCDNA3.1 (+) (Invitrogen), generando un pl�smido de expresión de CRTH2, pHLT124. Se transfect� el pl�smido en células 293, que normalmente expresan 20 CRTH2, usando reactivos LipofectAMINETM (Gibco/BRL). Se a�adi� G418 (800 mg/ml) al cultivo 48 h tras la transfecci�n y se mantuvieron las células en selección durante 3 semanas para garantizar que todas las células supervivientes expresaban de manera estable CRTH2. Se marcan estas células como 293(124) más adelante en el

presente documento.

Se realizó el ensayo de unión de 3H-PGD2 usando las células 293(124). Brevemente, se lavaron las células y se suspendieron en RPMI que contenía BSA al 0,5% y HEPES 20 mM. Cada ensayo contenía 25.000 células, la cantidad apropiada del compuesto de prueba cuando era necesario y una mezcla de 3H-PGD2 1 nM (Amersham Pharmacia Biotech) y 30 nM de PGD2 no marcada (Cayman Chemicals) en un volumen final de 200 ml. Se incub� la mezcla celular a temperatura ambiente durante 2,5 h con agitaci�n y se separaron las células de la 3H-PGD2 libre y se transfirieron sobre una placa filtrante usando un colector de células. Se midió la radiactividad unida a las células en un contador de centelleo líquido. Se determin� la unión no específica en presencia de 10 mM de PGD2 no marcada.

Puede evaluarse la modulación de CRTH2 y/o uno o más de otros receptores de PGD2 por compuestos de prueba mediante otros ensayos in vitro e in vivo. Los ejemplos de tales ensayos incluyen medir niveles de segundos mensajeros (por ejemplo, AMPc, IP3 o Ca2+), flujo iónico, niveles de fosforilaci�n, niveles de transcripción, y similares. Pueden usarse polip�ptidos de CRTH2 recombinantes o que se producen de manera natural y/u otros p�ptidos de receptores PGD2 y puede aislarse la proteína, expresarse en una célula, expresarse en una membrana derivada de una célula, expresarse en tejido o en un animal. También puede examinarse la transducci�n de señales in vitro con reacciones solubles o de estado sólido, usando una molécula quimérica tal como un dominio extracelular de un receptor unido covalentemente a un dominio de transducci�n de señales heter�logo, o un dominio extracelular heter�logo unido covalentemente al dominio transmembrana y/o citoplasmático de un receptor. También puede examinarse la amplificación g�nica. Además, pueden usarse dominios de unión a ligandos de la proteína de interés in vitro en reacciones solubles o de estado sólido para someter a ensayo la unión a ligandos.

Tambi�n pueden examinarse las interacciones CRTH2-proteína G u otro receptor de PGD2-proteína G, mediante análisis, por ejemplo, de la unión de la proteína G al receptor o su liberación del receptor.

Los compuestos ejemplificados en el presente documento se han sometido a prueba para la actividad tanto de CRTH2 como de DP, y se proporcionan los valores de CI50 medidos a continuación en la tabla 1. También se proporcionan las actividades correspondientes de AMG 009, as� como los compuestos más cercanos ejemplificados en el documento WO 04/058164 a continuación en la tabla de referencia 2 para fines de comparación. Tal como puede observarse fácilmente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de DP significativamente más potentes (especialmente en plasma y/o sangre completa) que AMG 009 y los otros compuestos de la técnica anterior. Al mismo tiempo, los compuestos de la presente invención o bien mantienen o bien mejoran la actividad de CRTH2 hallada en los compuestos de la técnica anterior, dando como resultado una mejora significativa del equilibrio entre actividad de CRTH2 y actividad de DP.

TABLA 1

Compuesto de ejemplo

CI50 de CRTH2 (nM) CI50 de DP (nM)

tamp�n

plasma tamp�n plasma

4,6

10,9 5,9 52,5

3,3

6,1 5,6 17,2

3,5

8,1 12,6 43,0

3,9 7,6 4,4 25,7

3,3 7,9 4,6 18,0

9,3

19,4 14,5 37,8

8,1 18,4 15,1 41,9

3 10 5 39

3 8

6,2

15,7 10,7 31,9

3,2

12,1 2,8 25,6

10

35,8 15,6 51,6

4,9

10,9 3,9 21,8

1,3

7,0 2,2 22,9

5 13 18 79

TABLA DE REFERENCIA 2

Compuesto de referencia

CI50 de CRTH2 (nM) CI50 de DP (nM)

tamp�n

plasma sangre completa tamp�n plasma sangre completa

3

26 13 347

2,2

71 ND 12 ND ND

2,7 16,7 ND ND ND ND

2,3

26 ND ND ND ND

4

92 ND 120 8,418 ND

3,7 21 ND 13 283 ND

2,4 43 ND 9,1 100 ND

1,6

25,7 ND > 106 ND ND

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de la siguiente fórmula I

   y sales del mismo

   5 en la que

   R1 es alquilo o cicloalquilo;

   R2 es halo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo o cicloalquilo; y

   X es cloro o fluoro,

   en la que el alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido con un grupo seleccionado de: -OR’, =O, =NR’, =N

   10 OR’, -NR’R”, -SR’, halógeno, -SiR’R”R”’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NR’-SO2NR”R”’, -NR”CO2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R, -CN y –NO2, en un número que oscila entre cero y tres, en los que R’, R” y R”’ se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8) no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con de uno a tres halógenos, grupos alquilo, alcoxilo o

   15 tioalcoxilo no sustituidos o grupos aril-alquilo (C1-C4), y en los que, cuando R’ y R” se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 � 7 miembros.

2. 2.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es cloro.

3. 3.

   Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo.

4. 4.

   Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es t-butilo.

   20 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es cicloalquilo.

5. 6.

   Compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es ciclopropilo.

6. 7.

   Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de

   y sales del mismo.
7. 8. Compuesto según la reivindicación 7, seleccionado de

   5 y sales del mismo.
8. 9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que dicho compuesto es el ácido libre de la forma II anhidra que tiene una única transición térmica cuando se analiza usando DSC, siendo dicha única transición térmica una transición endot�rmica a 203�C.

9. 10.

   Compuesto según la reivindicación 9, en el que dicha única transición térmica es una transición 10 endot�rmica a 203,22�C.

10. 11. Compuesto según la reivindicación 8, en el que dicho compuesto es el ácido libre de la forma II anhidra que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico característico en términos de 2-theta a 19,2.

11. 12.

    Compuesto según la reivindicación 11, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que 15 comprende además un pico característico en términos de 2-theta a 9,5.

12. 13.

    Compuesto según la reivindicación 12, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además picos característicos en términos de 2-theta a 22,0, 20,2, 17,2 y 16,6.

13. 14.

    Compuesto según la reivindicación 13, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos característicos en términos de 2-theta, tal como se expone en la siguiente figura 8, que incluye la presentación como tabla de los datos de rayos X de polvo

    Espectros de difracción de rayos X de polvo para el polimorfo de forma II anhidra del compuesto de ejemplo 14

    Presentaci�n en forma de tabla de los datos de rayos X de polvo

    2-theta

    Intensidad (%) Tipo de pico p =primario s = secundario

    19,2

    100 p

    9,5

    95,64 p

    22,0

    73,31 p

    20,2

    56,38 p

    17,2

    52,51 p

    16,6

    50,67 p

    13,4

    45,10 p

    14,8

    42,35 p

    6,7

    41,61 p

    15,1

    37,44 p

    12,2

    28,21 s

    19,8

    24,37 s

    10,1

    23,45 s

    8,3

    12,52 s

14. 15.

    Composici�n farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo, adyuvante o diluyente farmac�uticamente aceptable.

15. 16.

    Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de asma, EPOC, rinitis alérgica o

    dermatitis.

16. 17.

    Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar asma, EPOC, rinitis alérgica o dermatitis.

17. 18.

    Procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula II

    en la que R1 es t-butilo; R2 es alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo o cicloalquilo; y X es cloro o fluoro;

    que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de fórmula A

    en la que R3 es cloro, bromo, yodo, -OS(O)2-alquilo o -OS(O)2-arilo; con un compuesto de fórmula B

    en presencia de a) un catalizador de metal de transición; y b) una base;

    para formar un compuesto de fórmula C

    en la que el alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido con un grupo seleccionado de: -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, halógeno, -SiR’R”R”’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NR’-SO2NR”R”’, -NR”CO2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’,

    10 S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R, -CN y –NO2, en un número que oscila entre cero y tres, en los que R’, R” y R”’ se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8) no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con de uno a tres halógenos, grupos alquilo, alcoxilo o tioalcoxilo no sustituidos o grupos aril-alquilo (C1-C4), y en los que, cuando R’ y R” se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 � 7 miembros.

    15 19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el metal de transición comprende paladio.

18. 20.

    Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la fuente de paladio se selecciona de (T3-C3H5)2Pd2Cl2, Pd2(dba)3, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2,(CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, y Pd(dba)2.

19. 21.

    Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el catalizador de metal de transición comprende el ligando t-butil-2-di-tercbutilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo.

    20 22. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el compuesto de fórmula C se pone en contacto además con un compuesto de fórmula D

    R1-O-C(=O)-alquilo D

    en presencia de un ácido para formar un compuesto de fórmula E

    en el que el compuesto de fórmula E se hidroliza posteriormente para formar un compuesto de fórmula II.
20. 23. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el compuesto de fórmula A se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula F

    con un compuesto de fórmula G

    en la que R4 es halógeno u OTs; en presencia de una base.
21. 24. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que el compuesto de fórmula B se prepara mediante un procedimiento que comprende la etapa de poner en contacto un compuesto de fórmula H

    con un compuesto seleccionado de R2-BY y R2-M-X1

    en los que Y es -(OR)2, -F3-oR’2;

    R es independientemente H, alquilo, arilo o arilalquilo;

    o los dos grupos R pueden combinarse para formar pinacol o catecol;

    5 R’ es alquilo, o los dos grupos R’ pueden combinarse para formar 9-borabiciclononano (9-BBN);

    MesZn oMg; y

    X1 es Cl, Br o I;

    en presencia de un a) un catalizador de metal de transición; y 10 b) una base; para formar un compuesto de fórmula J
22. 25. Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el metal de transición comprende paladio.
23. 26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que la fuente de paladio se selecciona de (T3-C3H5)2Pd2Cl2,15 Pd2(dba)3, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, y Pd(dba)2.

24. 27.

    Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el catalizador de metal de transición comprende un ligando seleccionado de triarilfosfinas y trialquilfosfinas.

25. 28.

    Procedimiento según la reivindicación 24, en el que el compuesto de fórmula J se trata posteriormente con ácido para formar un compuesto de fórmula B.

    20 29. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que el compuesto de fórmula F se prepara mediante un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula K

    en la que R5 es CN, -C(=O)OH o -C(=O)O-alquilo con cualquiera de

    (1)

    yoduro de hidrógeno acuoso o una sal de yoduro de metal en presencia de un ácido fuerte; o

    (2)

    un reductor en presencia de un ácido.

26. 30.

    Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene una fórmula II

    y en el que el compuesto se prepara mediante el procedimiento según la reivindicación 22 en la que R1 es t-butilo; R2 es alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo o cicloalquilo; y X es cloro o fluoro.

27. 31.

    Producto intermedio de fórmula C

    en la que

    10 R2 es alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo o cicloalquilo; y

    X es cloro o fluoro, y

    en la que el alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido con un grupo seleccionado de: -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, halógeno, -SiR’R”R”’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NR’-SO2NR”R”’, -NR”CO2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’,

    15 S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R, -CN y –NO2, en un número que oscila entre cero y tres, en los que R’, R” y R”’ se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8) no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con de uno a tres halógenos, grupos alquilo, alcoxilo o tioalcoxilo no sustituidos o grupos aril-alquilo (C1-C4), y en los que, cuando R’ y R” se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 � 7 miembros.