DE69524614T2

DE69524614T2 - Arzneimittelbestandteile einschliesslich eines n-substituierten o-toluidinderivats und transdermal absorbierbare zubereitung

Info

Publication number: DE69524614T2
Application number: DE69524614T
Authority: DE
Inventors: Munehiko Hirano; Mitsuhiko Kido; Mitsuru Kuribayashi
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 2002-09-12
Anticipated expiration: 2015-10-05
Also published as: US5891920A; EP0782861A1; EP0782861A4; AU3618795A; ES2167463T3; EP0782861B1; JP3184534B2; KR100209469B1; WO1996011022A1; TW492870B; KR970706021A; DE69524614D1

Description

Diese Erfindung betrifft einen Arzneistofflösungsvermittler und einen Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger, welche nützlich sind bei der Verabreichung des Arzneistoffes durch perkutane Absorption bei einer Zubereitung zur externen Anwendung, und betrifft ebenfalls eine perkutan absorbierbare Zubereitung. Insbesondere betrifft sie (1) einen Arzneistofflösungsvermittler, welcher aus einem n- substituierten-o-Toluidin besteht, und welcher überragend ist bei der Arzneistofflöslichkeit, Sicherheit, Stabilität, Basenkompatibilität und Empfindung während des Zeitpunktes der Anwendung, (2) einen Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger, welcher das besagte Toluidinderivat als einen Wirkstoff zur Absorptionsbeschleunigung enthält, welcher die Permeabilität des Arzneistoffes und seine Übertragbarkeit durch die Haut erhöht und welcher eine geringe Reizung der Biomembranen aufweist (3) eine perkutan absorbierbare Zubereitung, welche den besagten Lösungsvermittler und den besagten Absorptionsbeschleuniger umfasst.

Hintergrund und Stand der Technik

Üblicherweise wurden Salben, Umschläge, Bandagen, Lotionen, Suppositorien, Augenlotionen und dergleichen in dem Feld der Zubereitungen zur externen Anwendung entwickelt. Unter diesen Zubereitungen, haben perkutan absorbierbare Zubereitungen kürzlich das öffentliche Interesse geweckt und bewirken ein steigendes Interesse an ihnen selbst. Die Gründe dafür sind, dass in jenen Fällen, in denen ein Arzneistoff, dessen pharmakologische Wirkung erwartet wird, lokal oder systemisch verabreicht wird, um percutan absorbiert zu werden, es vorteilhafterweise möglich ist, die Wirksamkeit des Arzneistoffes zu erhalten, dessen Absorptionsrate leicht einzustellen, wodurch das Auftreten medizinischer Nebenwirkungen vermieden werden kann, welche durch die Überdosierung des Arzneistoffes bewirkt werden, der Einfluß des Metabolismus verringert wird, welcher durch die Wirkung des Medikamentes ausgeübt wird, bewirkt durch die initiale Passage davon durch die Leber, welcher auftritt im Falle der oralen Verabreichung wodurch ermöglicht wird, dass der Arzneistoff wirksam verwendet wird und relativ sicher verabreicht wird, selbst bei einem solchen Arzneistoff, welcher Störungen der Leber und dergleichen bewirkt. Zusätzlich zu den obigen Zubereitungen wurde eine Form der Zubereitung entwickelt, die "TTS" genannt wird, welche eine starke Funktion besitzt, um die Freisetzung zu steuern.
(1) Bei diesen extern anwendbaren Zubereitungen, welche percutan absorbiert werden sollen, ist es wichtig, einen Arzneistoff aus einer Basis freizusetzen, welche ihn enthält, d. h., es ist notwenig, dass der Arzneistoff wirksam aus der Basis zu der Haut übergeleitet wird. Zu diesem Zweck wird im allgemeinen Wert auf den Auflösungsstatus des Arzneistoffes in der Basis zum Zeitpunkt der Entwicklung dieser Zubereitungen gelegt. Anders ausgedrückt, wie der Arzneistoff in der Basis vorliegt, hat bemerkenswerte Wirkungen, nicht nur auf seine physikochemische Stabilität, sondern auch auf seine Freisetzung aus der Basis, die percutane Absorptionseffizienz und die daraus folgende medizinische Wirksamkeit. Somit wird es sehr wichtig bei der Entwicklung der Zubereitungen einen Lösungsvermittler auszuwählen, welcher bei der Lösungsvermittlung des Arzneistoffes hervorragend ist und welcher eine Wirkung auf die gleichmäßige Dispersion des Arzneistoffes in die Base ausübt.
Lösungsvermittler welche derzeit für Arzneistoffe verwendet werden, umfassen Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und Myristinsäure, Fettsäureester wie z. B. Isopropylmyristat und Isopropylpalmitat, Essenzöle wie z. B. Limone, Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, polyhydrierte Alkohole wie z. B. Polyethylenglykol und Propylenglykol, oberflächenaktive Wirkstoffe, Glykolsalicylate und Crotamiton, worunter Crotamiton oft als ein Lösungsvermittler für schwerlösliche Arzneistoffe verwendet wird. Beispielsweise wird Crotamiton als ein Lösungsvermittler für Indomethacin verwendet in dem japanischen Patent Gazette Nr. Hei 3-3368 (oder Nr. 3368/91), als ein Lösungsvermittler für Steroide in der japanischen Patentanmeldungsnr. Laid-Open Gazette Nr. Sho 51-73115 (Nr. 73115/76) oder als ein Fällungsverhinderer für Valeriansäuredexamethason in dem japanischen Patent Gazette Nr. Hei 2-36572. Zusätzlich beschreibt japanisches Patentanmeldenr. Laid-Open Gazette Nr. Sho 59-116212 eine Indomethacin-haltige, cremige Zubereitung, welche Crotamiton als einen Lösungsvermittler für den Arzneistoff umfasst.
Diese Lösungsvermittler, erzeugen jedoch Probleme hinsichtlich des Ausfallens eines Arzneistoffes in die kristallinen Form aufgrund eines Mangels ihrer Löslichmachung (Fähigkeit zur Lösungsvermittlung), der Einschränkung ihrer Anwendung aufgrund ihres Geruches, deren Ausbluten im Verlauf der Zeit aufgrund ihrer schlechten Kompatibilität mit der Basis, und ihrer Instabilität, wie z. B. ihrer Zersetzung oder Entfärbung im Lauf der Zeit. Weiterhin erzeugen diese Lösungsvermittler unerwünschte Nebenwirkungen und dergleichen aufgrund ihrer Reizung der Haut und somit zeigen sie in nicht wenigen Fällen keine vollständig zufriedenstellenden Ergebnisse.
(2) Andererseits sind die Absorptionsfähigkeiten und die Permeabilität des Arzneistoffes wichtige Faktoren bei der Herstellung percutan absorbierbarer Zubereitungen. Der Grund dafür ist die Tatsache, dass die gesunde Haut natürlich schützend wirkt gegen Stimuli, die von außerhalb stammen, und daher macht sie die Absorption und Permeation eines Arzneistoffes durch sich selbst hindurch relativ schwierig. Demzufolge ist es selbst falls der Arzneistoff in der Form einer percutan absorbierbaren Zubereitung verabreicht wird, zum aktuellen Zeitpunkt schwierig, den Arzneistoff leicht durch die Haut in einer solchen Menge zu absorbieren, welche notwendig ist, um eine gewünschte medizinische Wirksamkeit vollständig zu realisieren.
Weiterhin gibt es viele Arzneistoffe, welche in jenen Fällen, in denen die Arzneistoffe verabreicht werden, um sie nicht durch die Haut sondern durch andere Biomembranen zu absorbieren, wie beispielsweise Mund, Rektum, Daumen, Nase oder Hypoglottis, durch die betroffene Biomembran schwierig permeabel oder penetrierbar sind, abhängig von der Art der Arzneistoffe oder welche eine geringe Bioverfügbarkeit aufweisen.
Somit werden Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger gesucht, welche vollständig die Arzneistoffe verbessern in ihrer Permeabilität, Penetrabilität und Absorbtionsfähigkeit durch die Haut und andere Biomembranen, welche den Arzneistoffen die Fähigkeit verleihen, ihre vollständigen pharmakologischen Wirkungen in ihrer praktischen Arbeitskonzentration zu zeigen und welche geringe lokale und systemische Toxizitäten aufweisen, und eine hohe Anwendbarkeit und Sicherheit besitzen.
Wenn derzeit ein Arzneistoff percutan absorbiert werden soll, wird ein Absorptionsbeschleunger verwendet, welcher dem Arzneistoff die Fähigkeit verleiht, in einer ausreichenden Menge absorbiert zu werden, indem die Schrankenfunktion des Stratum corneums geschwächt wird, an dem die Absorption eintreten soll. Obwohl von den bekannten Absorptionsbeschleunigern, jene wie Salicylsäure, Harnstoff, Dimethylsulfoxid und Dimethylacetoamid, für ihre Auflösung des Corneums bekannt sind, zeigt ihre Anwendung nicht unbedingt zufriedenstellende percutane Absorption von Arzneistoffen. Propylenglykol, Glycerin, Pyrrolidinnatriumcarbonat und dergleichen können das Corneum feucht halten aber ihre Wirkung bei der percutanen Absorption von Arzneistoffen ist kaum nennenswert. Weiterhin sind Fettsäureester als Absorptionsbeschleuniger bekannt, wie z. B. Isopropylmyristat und Isopropyladipat, Tenside wie z. B. Natriumlaurylat und Polyoxyethylen-Sorbitanmonolaurat, Thioglycerol, Harnstoffderivate oder Mischungen einer Pyrrolidon-basierten Verbindung und halogenierte Kohlenwasserstoffe (Japanische Patentanmeldung Lad-Open Gazette Nr. Sho 60-13720), Kalziumthioglycolat (Japanische Patentanmeldung Laid-Open Gazette Nr. Sho 60-11431), 1- substituiertes Azacycloalkan-2-on (Japanische Patentanmeldung Laid-Open Gazette nr. Sho 60-37092), Crotonyl-N-ethyl-o-toluidin (Japanische Patentanmeldung Laid-Open Gazette Nr. Hei 2-258720) und dergleichen.
Konventionelle bekannte Arzneistoff- Absorptionsbeschleuniger sind jedoch noch nicht kraftvoll genug, um die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen zu verstärken, welche eine geringe Permeabilität und Penetrabilität in die Biomembranen aufweisen, und somit bieten sie in nicht wenigen Fällen keine reale pharmakologische Wirkung. Zusätzlich gibt es einige konventionelle Absorptionsbeschleuniger, die ihrerseits eine Reizung der Haut und eine Sensibilisierung zeigen, und welche eine Gewebeentfärbung und schwere Nebenwirkungen aufgrund ihrer wiederholten Anwendung bewirken. Weiterhin gibt es Berichte, dass sie synthetische Harze aufgrund ihrer Eigenschaft als wirkungsvolle Lösungsmittel korrodieren, dadurch werden Reizstoffe, Sensibilsatoren und dergleichen aus den Arzneistoffbehältern, Kleidung, Kurzwaren, und dergleichen herausgelöst. Unter solchen Bedingungen haben die bekannten Absorptionsbeschleuniger immer noch Probleme hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit sowohl als auch Einschränkungen für die allgemeine Anwendung dieser Beschleuniger und für ein Verfahren der Anwendung derselben.
Hinsichtlich des obigen Problems (1), bei den konventionellen Techniken, ist es ein erstes Ziel dieser Erfindung Arzneistofflösungsvermittler bereitzustellen, welche die folgenden überragenden Charakteristika besitzen. Die Lösungsvermittler werden so bereitgestellt, das sie es Arzneistoffen erschweren im Lauf der Zeit auszufällen, aufgrund ihrer überragenden Fähigkeit, sie in Lösung zu halten, sie sind physikochemisch stabil ohne eine Zersetzung; Phasentrennung und einen unangenehmen Geruch der Basis, sind inaktive Substanzen ohne Interaktion mit dem Arzneistoff und besitzen eine hohe Sicherheit aufgrund geringer Nebenwirkungen wie z. B. einer Sensitivierung der Haut.
Ein zweites Ziel dieser Erfindung ist es, Drogenabsorptionsbeschleuniger bereitzustellen, welche die Probleme (2) der konventionellen Techniken lösen. Die Beschleuniger werden so bereitgestellt, dass sie es den Arzneistoffen gestatten, eine bemerkenswerte Verstärkung der Permeabilität oder Penetrabilität durch die Haut zu zeigen, sie sind sehr sicher aufgrund ihrer geringen Hautreizung und fehlenden Sensitivierung, und sind überragend kompatibel mit der Basis ohne eine Veränderung der Kompatibilität zwischen dem Arzneistoff und der Basis zu bewirken.
Weiterhin ist ein drittes Ziel dieser Erfindung die Bereitstellung percutan absorbierbarer Zubereitungen, welche verschiedene Arten von Arzneistoffen umfassen und den Arzneistoff Lösungsvermittler dieser Erfindung oder den Arzneistoff Absorptionsbeschleuniger dieser Erfindung.

Beschreibung der Erfindung

Die vorlegenden Erfinder haben umfassende Studien gemacht bei dem Versuch, die obigen Probleme zu lösen und als Ergebnis dieser Studien haben sie herausgefunden, dass ein N- substituiertes-o-Toluidinderivat, dargestellt durch die folgende Strukturformel (I), bei der Lösungsvermittlung einer breiten Vielzahl von Arzneistoffen überragend ist, wirksam ist, selbst bei Arzneistoffen welche ihre unbefriedende Löslichkeit, Dispersibilität und Übertragbarkeit auf den betroffenen Teil eines Patienten zeigen, wenn bekannte Lösungsvermittler verwendet werden, und ebenfalls physikochemisch stabil ist mit einer ausgezeichneten Empfindung, die bei der Anwendung auftritt. Diese Erfindung basiert auf der obigen Entdeckung.
Gleichzeitig wurde herausgefunden, dass der Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger welcher das N-substituierte- o-Toluidin als eine Arzneistoffabsorptions beschleunigende aktive Verbindung umfasst, eine überragenderere arzneistoffabsorptionsbeschleunigende Wirkung zeigt als konventionell bekannte und weiterhin eine geringere Reizung der Haut hervorruft. Diese Erfindung basiert ebenfalls auf dieser Entdeckung.
Der springende Punkt dieser Erfindung besteht in einem Arzneistofflösungsvermittler, bestehend aus mindestens einer Verbindung gewählt aus den N-substituierten-o-Toluidinen, in einem Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger, welcher mindestens eine besagte Verbindung, als einen Arzneistoffabsorptions beschleunigenden Wirkstoff umfasst und in einer percutan absorbierbaren Zubereitung, welche besagten Arzneistofflösungsvermittler und besagten Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger umfasst, wobei die N- substituierten-o-Toluidine durch die folgende Strukturformel (I) dargestellt werden
worin R&sub1; eine Niederalkylgruppe, mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und R&sub2; ist eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen.
Die N-substituierte-o-Toluidine, welche die Arzneistofflösungsvermittler oder Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger dieser Erfindung sind, sind Verbindungen mit einem Amidskelett. Die Derivate selbst waren bereits bekannt, und ein Beispiel worin dieses Derivat verwendet wird als ein Bestandteil einer Haarwuchspräparation, ist offengelegt in der Japanischen Patentanmeldung Laid-Open Gazette Nr. Hei 2-11509 (Nr. 11509/90). Jedoch wurde kein Beispiel gefunden, worin das Derivat als ein Arzneistofflösungsvermittler oder als ein Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger einer Zubereitung zur externen Anwendung, beabsichtigt zur subcutanen Absorption des Arzneistoffes daraus, verwendet wird. Somit war bis zur Entdeckung durch die derzeitigen Erfinder nicht bekannt, dass die N-substituierten-o-Toluidinderivate ausgezeichnete Leistungen als Arzneistofflösungsvermittler oder Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger bei percutan absorbierbaren Zubereitungen zeigten.
Der Gehalt der N-substituierten-o-Toluidine bei der percutan absorbierbaren Zubereitung dieser Erfindung ist 0,01 bis 20% des Gewichtes, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, am stärksten bevorzugt 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung. Die Anwendung des Derivates in einer Menge unter 0,01 Gewichtsprozent führt zu einem Verfehlen einer ausreichenden Wirkung als Arzneistofflösungsvermittler oder Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger, wogegen dessen Anwendung in einer Menge über 20 Gewichtsprozent es schwierig machen wird, stabile Zubereitungen herzustellen.
Die Arzneistoffe, die bei den perkutanen absorbierbaren Zubereitungen dieser Erfindung verwendet werden sollen, sind nicht besonders eingeschränkt, sondern können willkürlich aus bekannten Arzneistoffen gewählt werden.
Zunächst umfassen die Medikamente zur Anwendung in einem Fall, in dem das N-substituierte-o-Toluidin als Arzneistofflösungsvermittler verwendet wird, antipyretischantiinflammatorische Wirkstoffe, steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe, Vasodilatataoren, antiarrhythmische Wirkstoffe, hypotensive Wirkstoffe, Antitussiva-Expectorantien, Lokalanästhetika, Hormonpräparate, Arzneistoffe für Asthma und nasale Allergie, Antihistaminika, Antikoagulantien, cerebrale Vasodilatoren, Arzneistoffe für metabolische Erkrankungen, Vitaminpräparationen, antifungale Wirkstoffe, Lipidsenker, Wirkstoffe für Miktionsbeschwerden, Blutzucker senkende Wirkstoffe, Hypnotika und Antibiotika.
Die antipyretischen-antiinflammatorischen Wirkstoffe umfassen Sulindac, Tolmetin, Oxaprozin, Pranoprofen, Tiaprofen, Suprofen, Oxaprozin, Etodolac, Tenidap, Bermoprofen, Mofezolac, Actarit, Ampiroxicam, Zaltoprofen, Indomethacin, Salicylsäure, Aspirin, Acetaminophen, Diclofenac, Ibuprofen, Felbinac, Ketorolac, Roxoprofen, Naproxen, Ketoprofen, Flufenamsäure, Ibufenac, Fenbufen, Alclofenac, Phenylbutazon, Mefenamsäure, Bendazac, Piroxicam, Flurbiprofen und Pentazocintartrat. Die steroidalen antiinflammatorischen Wirkstoffe umfassen Hydrocortison, Prednisolon, Fluocinolonacetonid, Fludroxycortid, Methylprednisolon, Hydrocortisonacetat, Clobetasonbutyrat, Dexamethason, Betamethasonacetat, Difluortolonvalerat, Clobetasolpropionat und Fluocinonid.
Die Vasodilatoren umfassen Diltiazem, Verapamil, Pentaerythritoltetranitrat, Dipyridamol, Isosorbiddinitrat, Nifedipin und Nitroglycerin. Die antihypertensivenantiarrhythmischen Wirkstoffe umfassen Propranolol, Atenolol, Pindolol, Chinidinsulfat, Ajmalin, Alprenololhydrochlorid, Metoprololtartrat, Nadolol, Timololmaleat und Disopyramid. Die hypotensiven Wirkstoffe umfassen Clonidinhydrochlorid, Prazosinhydrochlorid, Penbutololsulfat, Guanabenzacetat und Arotinololhydrochlorid. Die Antitussiva-Expectorantien umfassen Procaterolhydrochlorid, Terbutalinsulfat, Fenoterolhydrobromid, Tulobuterolhydrochlorid und Formoterolfumarat. Die Localanästhetika umfassen Benzocain, Procain, Lidocain und Tetracain. Die Hormonpräparate umfassen Östrogen, Estradiol, Estriol, Testosteron, Norethisteron, Progesteron, Prostaglandin und Insulin. Die Arzneistoffe für Asthma und nasale Allergie umfassen Ketotifenfumarat, Azelastinhydrochlorid und Natriumcromoglycinsäure. Die Antihistaminica umfassen Cyproheptadinhydrochlorid, Diphenhydraminhydrochlorid, Fenbenzamin und Mequitazin. Die Antikoagulantien umfassen Heparin. Die cerebralen Vasodilatoren und die Arzneistoffe für metabolische Erkrankungen umfassen Vinpocetin, Elunarizin, Hydrochlorid, Nicaravan, Fasudilhydrochlird, Vinconathydrochlorid, Nicardipinhydrochlorid, Ifenprodiltartrat und Isoxsuprinhydrochlorid. Die Vitaminpräparationer. umfassen Alfacalcidol und Ergocalciferol. Die antifungalen Wirkstoffe umfassen Fluconazol, Neticonazolhydrochlorid, Terbinafinhydrochlorid, Ketoconazol, Miconazolnitrat und Econazolnitrat. Die Lipidsenker umfassen Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin und Simvastatin. Die therapeutischen Wirkstoffe für Miktionsbeschwerden umfassen Amsulosinhydrochlorid, Terazosinhydrochlorid, Naphthopidil, Urapidil und Bunazosinhydrochlorid. Die Blutzucker senkenden Wirkstoffe umfassen Glibenclamid und Gliclazid. Die Hypnotika umfassen Phenobarbital und Amobarbital. Die Antibiotika umfassen Tetracyclin und Chloramphenicol.
Obwohl Beispiele der Arzneistoffe oben angegeben wurden, sind die Arzneistoffe nicht darauf beschränkt. Weiterhin können diese Arzneistoffe ebenfalls verwendet werden in der Form von medizinisch verträglichen anorganischen oder organischen Salzen.
Jetzt wird eine Beschreibung gemacht des Arzneistoffes zur Verwendung bei der percutan absorbierbaren Zubereitung dieser Erfindung, worin das N-substituierte-o-Toluidin als Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger verwendet wird.
Die Arzneistoffe umfassen steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe wie z. B. Prednisolon, Dexamethason, Hydrocortison, Fluocinolonacetonid, Betamethasonvalerat, Betamethasondipropionat, Clobetasonbutyrat und Prednisolon- Succinat; nicht steroidale antiinflammatorische Wirkstoffe wie z. B. Indometacin, Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Flufenaminsäure, Ketorolac, Flurbiprofen, Felbinac, Suprofen, Pranoprofen, Tiaprofen, Roxoprofen, Tenidap und Nimesulid, und deren Ester; antiallergische Wirkstoffe wie z. B. Tranilast, Azelastin, Ketotifen, Ibudilast, Oxatomid, Emedastin und Ebastin; Antihistaminika wie z. B. Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Promethazin und Tripelenamin; auf das zentrale Nervensystem wirkende Arzneistoffe wie z. B. Chlorpromazin, Nitrazepam, Diazepam, Phenobarbital und Reserpin; Hormone wie z. B. Insulin, Testosteron, Norethisteron, Norethisteronacetat, Methyltestosteron, Progesteron und Estradiol; antihypertensive Wirkstoffe wie z. B. Clonidin, Reserpin und Guanethidinsulfat; Herzglykoside wie z. B. Digitoxin und Digoxin; antiarrhythmische Wirkstoffe wie z. B. Propranololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Ajmalin, Pidolol und Tulobuterolhydrochlorid; koronare Vasodilatatoren wie z. B. Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Papaverinhydrochlorid und Nifedipin; Localanästetika wie z. B. Lidocain, Benzocain, Procainhydrochlorid und Tetracain; Analgetica wie z. B. Morphin, Aspirin, Codein, Acetanilid und Aminopyrin; Skelettmuskelrelaxantien wie z. B. Eperison, Tizanidin, Tolperison, Inaperison und Pridinolmesylat; antimykotische Wirkstoffe wie z. B. Acetophenylamin, Nitrofurazon, Pentamycin, Naphthiomat, Miconazol, Omoconazol, Clotrimazol, Butenafinhydrochlorid und Bifonazol; antineoplastische Wirkstoffe wie z. B. 5-Fluoruracil, Busulfan, Actinomycin, Bleomycin und Mitomycin; therapeutische Wirkstoffe für Miktionsbeschwerden wie z. B. Terodilinhydrochlorid, Oxybutyninhydrochlorid, Prazoxinhydrochlorid, Amsulosinhydrochlorid, Bunazosinhydrochlorid, Naphthopidil, Urapidil, Vamicamid, Terazosinhydrochlorid und Oxybutynin; Antiepileptica wie z. B. Nitrazepam und Meprobamat; Wirkstoffe gegen Morbus Parkinson wie z. B. Chlorzoxazon und Levodopa; Hilfsstoffe bei Beendigung des Rauchens wie z. B. Nikotin; Vitamine und Prostaglandin. Selbstverständlich sind die Arzneistoffe nicht auf jene beschränkt, die oben beschrieben sind. Weiterhin können diese Arzneistoffe in der Form medizinischer verträglicher anorganischer oder organischer Salze verwendet werden. Die Menge des Arzneistoffes, die verwendet wird, ist vorzugsweise 0,001 bis 20 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt 0,5 bis 10% Gewichtsprozent der gesamten Menge der percutan absorbierbaren Präpartion, obwohl sie nicht besonders eingeschränkt ist.
Die Dosierform der percutan absorbieren Zubereitung dieser Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt, sondern kann eine beliebige sein, gewählt aus konventionellen Packungen, Bandagen, Salben, Gelen, Cremes, gelartigen Cremes, Lotionen, Sprays, Pflaster mit Reservoir, Liniment (flüssiges Einreibemittel), Aerosol und so weiter.
Umschläge und Bandagen unter den percutan absorbierbaren Zubereitungen dieser Erfindung werden nun unterhalb beschrieben. Bei der Herstellung des Umschlages wird eine hydrophile Basis, welche ein wasserlösliches Polymer umfasst, ein mehrere Hydroxylgruppen enthaltender Alkohol und Wasser als eine Basis verwendet, unter Berücksichtigung der Langzeitstabilität, Freisetzungsfähigkeit und percutanen Absorptionsfähigkeit eines Arzneistoffes und unter Berücksichtung der Sicherheit für die Haut.
Das wasserlösliche Polymer zur Verwendung in der hydrophilen Base kann eines oder mehrere Mitglieder umfassen, geeignet gewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelatine, Casein, Pullulan, Dextran, Natriumalginat, löslicher Stärke, Carboxystärke, Dextrin, Carboxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, Polyacrylsäure, Polyacrylamid, Polynatriumacrylat, Polyvinylpyrrolidon, Carboxyvinylpolymer, Polyvinylether, Methoxyethylen-Maleinanhydridcopolymer, N-Vinylacetamid, Copolymer einschließlich N-Vinylacetatmid und Acrylsäure und/oder Acrylatsalz und so weiter. Die Menge des verwendeten wasserlöslichen Polymers ist 1 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 bis 20 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt 1 bis 15 Gewichtsprozent, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zubereitung. Falls die Menge weniger als 1 Gewichtsprozent ist, wird die entstehende Zubereitung eine zu geringer Viskosität aufweisen um seine Form zu wahren, wogegen in dem Fall, in dem 30 Gewichtsprozent überschritten werden, die entstehende Mischung der Bestandteile eine hohe Viskosität besitzen wird, das die Bearbeitungsfähigkeit verringert bei der Herstellung einer homogenen Dispersion der Bestandteile oder bei der Anwendung der Dispersion.
Der mehrere Hydroxylgruppen tragende Alkohol ist einer oder meherere Mitglieder, geeignet gewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, Polypropylenglycol, 1,3-Butylenglycol, 1,4-Butylenglycol, Isobutylenglycol, Glycerol, Diglycerol, Sorbitol und so weiter. Die Menge des Polyhydroxylgruppen tragenden Alkohols, wie verwendet wird, ist 10 bis 90 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 70 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt 20 bis 60 Gewichtsprozent. Falls die Menge weniger als 10 Gewichtsprozent ist, wird die entstehende Zubereitung eine schlechte feuchtigkeitsspendende Wirkung zeigen wogegen, falls 90 Gewichtsprozent überschritten werden die Löslichkeit des wasserlöslichen Polymers negativ beeinflußt wird. Die Menge von Wasser, die verwendet wird, ist 10 bis 90 Gewichtsprozent, vorzugsweise 20 bis 80 Gewichtsprozent. Das Wasser dient zum Lösen des wasserlöslichen Polymers, wodurch es seine verdichtenden, kohäsiven und Form-erhaltenden Eigenschaften entwickelt.
Falls erforderlich kann die Basis des Umschlages weiterhin einen oder mehreren quer vernetzende Wirkstoffe zusätzlich zu den obigen essentiellen Bestandteile umfassen. Die quer vernetzenden Wirkstoffe umfassen polyvalente Metallverbindungen wie z. B. Aluminiumhydroxid, Aluminiumchlorid, Kalziumhydroxid, Kalziumchlorid, Aluminiumsulfat, Aluminiumammoniumsulfat, Aluminiumkaliumsulfat, Magnesiumaluminiummetasilicat und Dihydroxyaluminiumaminoacetat; und Verbindungen welche mindestens zwei Epoxygruppen im Molekül besitzen wie z. B. Ethylenglycoldiglycidylether, Polyethylenglycoldiglycidylether, Propylenglycoldiglycidylether, Polypropylenglycoldiglycidylether, Polytetramethylenglycoldiglycidylether, Glycerolpolyglycidylether, Polyglycerolpolyglycidylether, Sorbitolpolyglycidylether, Sorbitanpolyglycidylether, Pentaerythritolpolyglycidylether, Resorcinoldiglycidylether, Neopentylglycoldiglycidylether und 1,6-Hexandioldiglycidylether.
Weiterhin kann der Umschlag einen oder mehrere Bestandteile umfassen, geeignet gewählt aus Füllstoffen, wie z. B. Kaolin, Zinkoxid, Titaniumdioxid, Talk, Bentonit und synthetischen Aluminiumsilicaten; Antiseptica wie z. B. Thymol, Methylparaben und Ethylparaben; Antioxidantien, wie z. B. Ascorbinsäure, Stearinester, Dibutylhydroxytoluen, Butylhydroxyanisol, Gallusester, Vitamin E, Vitamin E Acetat und Dinatriumedetat; UV-Strahlungsabsorptionsmittel, wie z. B. 2-Hydroxy-4- methoxybenzophenon, Ethyl p-Aminobenzoat, 2-(2-Hydroxy-5- methylphenly)benzotriazol, Glycolsalicylat, Methylsalicylat und Phenylsalicylat; und Emulgatoren wie z. B. Fettsäureester von Sorbitan, Fettsäurester von Glycerol, Fettsäureester von Decaglycerol, Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan, Fettsäureester von Polyethylenglycol und Polyoxyethylenalkylether.
Es ist wesentlich, dass der Träger des Umschlages aus einem Material hergestellt wird, welchen auf die Reaktion eines Arzneistoffes keinen Einfluss hat, z. B. insofern, das der Träger weder mit einem Arzneistoff interagiert noch einen Arzneistoff adsorbiert. Der Träger ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Filmen und Blättern von Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyester, Nylon und Polyurethan; Laminate, welche jeweils eins oder mehrere Mitglieder umfassen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus diesen Filmen und Blättern und einem oder mehreren Mitgliedern gewählt aus der Gruppe bestehend aus porösen Materialien, ausgedehnten Materialien und gewebten und nicht gewebten Stoffen aus diesen Polymeren. Das Freisetzungsblatt des Umschlages gemäß dieser Erfindung kann gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Filmen von Polyethylen, Polypropylen und Polyester; Produkte zur Freisetzungsbehandlung dieser Filme mit Silikonverbindungen; Freisetzungspapier und so weiter.
Die Zubereitungen des Umschlages wird nun beschrieben, obwohl der Umschlag durch bekannte Verfahren leicht hergestellt werden kann.
Beispielsweise wird ein Arzneistoff gelöst in dem N- substituierten-o-Toluidin, um eine Lösung (A) zu bilden, welche, falls notwendig, mit einem oder meheren Zusatzstoffen versetzt wird, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stabilisator, einem Antioxidans, einem UV-Strahlungsabsorptionsmittel, einem Emulgator, einem antiseptischen Wirkstoff, einem antimikrobiellen Wirkstoff und so weiter. Getrennt davon wird ein wasserlösliches Polymer eingemischt, dispersiert und löslich gemacht in einem mehrere Hydroxylgruppen tragenden Alkohol und Wasser, um eine homogene Paste (B) zu bilden. Die Lösung (A) wird dann zu der Paste (B) zugesetzt, um eine homogene Dispersion zu bilden. Diese Dispersion wird direkt auf einem Träger verteilt oder alternativ wird sie zunächst auf einen Papier oder Film, der mit einem freisetzenden Wirkstoff behandelt ist, verteilt und danach übergeleitet von dem Papier oder Film auf einen Träger durch ein Druckverfahren. Somit wird ein Umschlag gemäß dieser Erfindung hergestellt. Die oben genannte Reihenfolge der Verfahren zum Mischen der Ausgangsmaterialien, Arzneistoffe und anderen Verbindungen ist nur beispielhaft und ist nicht beschränkt auf die besagte Reihenfolge der Verfahren.
Als nächstes wird eine Bandage gemäß dieser Erfindung nun beschrieben. Die adhäsive Basis zur Verwendung bei der Herstellung der Bandage kann aus den Bekannten geeignet gewählt werden, unter Berücksichtigung der Sicherheit der Haut, der Arzneistoff freisetzenden Eigenschaften, der Adhäsion an der Haut und so weiter. Bevorzugte adhäsive Basen umfassen Acrylklebstoffe, gummibasierte Klebstoffe und Silicon-basierte Klebstoffe.
Besonders bevorzugte Acrylklebstoffe umfassen Homopolymere und Copolymere von Alkyl (Meth)acrylaten worin das Alkyl 4 bis 18 Kohlenstoffatome hat und Copolymere solcher Alkyl (meth)acrylate mit anderen funktionellen Monomeren.
Die Alkyl (meth)acrylate umfassen Butylacrylat, Isobutylacrylat, Hexylacrylat, Octylacrylat, 2- Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat, Decylacrylat, Isodecylacrylat, Laurylacrylat, Stearylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Isobutylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isooctylmethacrylat, Decylmethacrylat, Isodecylmethacrylat, Laurylmethacrylat und Stearylmethacrylat.
Die obigen funktionellen Monomere umfassen Hydroxylgruppen tragende Monomere, Carboxylgruppen tragende Monomere, Amidogruppen tragende Monomere, Aminogruppen tragende Monomere und Pyrrolidonring tragende Monomere. Die Hydroxylgruppen tragenden Monomere umfassen Hydroxyalkyl (meth)acrylate wie z. B. 2-Hydroxyethyl (meth)acrylat und Hydroxypropyl (meth)acrylat. Die Carboxylgruppen Gruppen tragende Monomere umfassen, α,β- ungesättigte Carbonsäure wie z. B. Acrylsäure und Methacrylsäure; Monoalkylmaleate wie z. B. Butylmaleat; Maleinsäure; Fumarsäure; und Crotonsäure. Weiterhin können Maleinanhydride wie auch Maleinsäure als Comonomer verwendet werden. Die Amidogruppen tragende Monomere umfassen Alkyl (meth)acrylamide wie z. B. Acrylamid, Dimethylacrylamid und Diethylacrylamide; N-Alkoxymethyl(meth)acrylamide wie z. B. N- Butoxymethylacrylamid und N-Ethoxymethylacrylamide; und Diacetonacrylamid. Die Aminogruppen tragenden Monomere umfassen Dimethylaminoethylacrylat. Die Pyrrolidinring tragenden Monomere umfassen N-Vinyl-2-pyrrolidon.
Die auf Gummi basierenden Klebstoffe umfassen natürlichen Gummi, synthetischen Isoprengummi, Polyisobutylen, Polyvinylether, Polyurethan, Polyisopren, Polybutadien, Styrenbutadiencopolymere, Styren-Isoprencopolymere und Styren-isoprenstyrenblockcopolymere.
Die Silikonbasierenden Klebstoffe umfassen jene, die im wesentlichen Polyorganosiloxan oder Polydimethylsiloxan umfassen.
Die in den Bandagen zu verwendenden Klebrigmacher umfassen Terpinharz und hydrogenierte, disproportionierte, polymerisierte oder veresterte Derivate davon; Terpenharze wie z. B. α-Pinen und β-Pinen; Terpen-phenol Harze; aliphatische, aromatische, alicyclische oder copolymerartige Petroleumharze; Alkylphenylharz und Xylenharze.
Die Weichmacher, die in den Bandagen verwendet werden, plastifizieren und erweichen das Basispolymer, um der Bandage zu gestatten die Adhäsion an die Haut korrekt zu erhalten. Die Weichmacher umfassen Polybuten; Polyisobutylen; flüssiges Paraffin; höhere Fettsäureester wie z. B. Isopropylmyristat; Siliconöle; und pflanzliche Öle, wie z. B. Mandelöl, Olivenöl, Kamillenöl, Pfirsichkernöl und Erdnußöl.
Die in den Bandagen zu verwendenden Träger sind bevorzugt solche welche keinen Einfluß auf die Freisetzung der Arzneistoffe ausüben. Die Träger können dehnbar oder nicht dehnbar sein. Die Träger sind gewählt aus synthetischen Harzmembranen, welche Filme und Blätter von Polyethylen, Polypropylen, Polybutadien, Ethylen-Vinylacetatcopolymere, Polyvinylchlorid, Polyester, Nylon und Polyurethan sind; oder gewählt aus Laminaten, porösen Membranen, aufgeschäumten Körpern, Papier, Textilien und nicht verwobenen Stoffen der besagten synthetischen Harze.
Die Bandage gemäß dieser Erfindung kann leicht durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Bandage, basierend auf einen synthetischen Gummi, hergestellt werden durch das Mischen einer adhäsiven Basis mit einem Weichmacher und einem Klebrigmacher unter Erhitzen bei 120 bis 160ºC durch die Verwendung einer Mischmaschine wie einem Kneter oder Mischer, dem Zusetzen eines Arzneistoffes und eines N- substituierten-o-Toluidins zu der erzielten Mischung und durch das Auftragen der entstehenden Mischung auf einen Träger entweder durch das Ausbreiten der Mischung direkt auf einen Film aus Polypropylen oder Polyester oder durch das Verteilen der Mischung auf einem Film oder Papier gehandelt mit einem freisetzenden Wirkstoff und dem darauffolgenden Übertragen der Mischung von dem Papier oder dem Film auf einen gewünschten Träger durch ein Druckverfahren.
Das Basispolymer der auf synthetischen Gummi basierenden Bandage kann aus den konventionellen gewählt werden unter Berücksichtigung der Sicherheit für die Haut, der Freisetzbarkeit eines Arzneistoffes und der Adhäsion an die Haut. Vom Standpunkt der Freisetzungscharakteristika für, beispielsweise einen nicht-steroidalen anti-entzündlichen Wirkstoff, ist es jedoch vorzuziehen, das das Basispolymer ein Styren-isopren-styrenblockcopolymer ist, mit einer besonders niedrigen Polarität. Solche Blockcopolymere umfassen Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112 und TR-1117 (Handelsnamen, Produkte der Shell Chemical Co., Ltd.) und Solprene 428 (Handelsname, ein Produkt von Phillips Petroleum Co., Ltd.). Diese Styren-isoprenstyrenblockcopolymere können zusammen mit anderen Polymeren wie z. B. Polyisobutylen verwendet werden. Vistanex (Handelsname, ein Produkt von Exxon Chemical Co., Ltd.) wird vorzugsweise als das Polyisobutylen verwendet.
Der Weichmacher, der in der obigen Bandage verwendet wird, zur Plastifizierung oder Aufweichung des Styren-isoprenstyrenblockcopolymers, welches als Basispolymer verwendet wird, um der Bandage zu gestatten, eine saubere Adhäsion an die Haut zu erhalten. Der Weichmacher kann gewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Mandelöl, Olivenöl, Kamillenöl, Pfirsichkernöl, Erdnußöl, flüssigem Paraffin und so weiter. Die Menge des verwendeten Weichmachers ist vorzugsweise 150 bis 350 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile des Styren-isoprenstyrenblockcopolymers.
Der Gehalt des Arzneistoffes in der obigen Bandage ist vorzugsweise 70 bis 1200 ug pro cm² der Bandage vom Standpunkt der therapeutisch wirksamen Freisetzung eines Arzneistoffes und dessen Verfügbarkeit, obwohl der Gehalt nicht besonders eingeschränkt ist. Bevorzugte Verhältnisse von Arzneistoff, Klebrigmacher, N-substituiertem-o-Toluidin, Styren-isoprenstyrenblockcopolymers und Weichmacher sind wie folgt.
Das bedeutet, dass die Bandage 0,5 bis 10 Gewichtsprozent eines Arzneistoffes, 5 bis 70 Gewichtsstoffe eines Terpinharzesterderivates, 0,1 bis 20 Gewichtsprozent von dem N- substituiertem-o-Toluidin, 5 bis 40 Gewichtsprozent eines Styren-isoprenstyrenblockcopolymers und 10 bis 75 Gewichtsprozent eines Weichmachers umfasst, wobei jeder Prozentsatz auf der Gesamtmenge basiert.
Die Acrylbandage kann hergestellt werden durch das Auflösen oder Dispergieren einer adhäsiven Basis, eines Arzneistoffes, eines Absorptionsbeschleunigers und, falls benötigt, zahlreicher Hilfsstoffe in einem geeigneten Lösungsmittel, das Auftragen der so erzielten Lösung oder Dispersion direkt auf einen Träger und das Trocknen der entstehenden Schicht, um eine Anwendungsschicht zu bilden, mit einer Dicke von 30 bis 200 um. Alternativ kann die Bandage ebenfalls hergestellt werden durch das Auftragen der Lösung oder Dispersion auf ein Freisetzungspapier zum Schutz, das Trocknen der entstehenden Schicht, und das Bewirken einer Adhäsion der so gebildeten Anwendungsschicht an einen Träger. Das in dem obigen Verfahren verwendete Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, sondern kann jedes organische Lösungsmittel sein, welches kompatibel ist mit allen Bestandteilen einer solchen adhäsiven Basis und mit dem Arzneistoff. Das Lösungsmittel umfasst aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Toluen, Benzol und Xylen; und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform und Methylenchlorid.
Nun folgt eine kurze Beschreibung gemacht anderer percutan absorbierbarer Zubereitungen wie z. B. Salben, Gele, Cremes, gelartige Cremes, Lotionen, Pflastern mit Reservoir, Einreibemitteln und Aerosolen gemäß dieser Erfindung.
Die Salbe gemäß dieser Erfindung umfasst mindestens eine höhere Fettsäure wie z. B. Myristinsäure oder einen Ester davon, ein Wachs wie z. B. Walrat, ein Tensid wie z. B. Polyoxyethylen und einen Kohlenwasserstoff wie z. B. hydrophile Vaseline, zusätzlich zu einem Arzneistoff und dem N-substituierten-o- Toluidin.
Die Salbe kann hergestellt werden, indem beispielsweise 5 bis 15 Gewichtsprozent einer höheren Fettsäure oder eines Esters davon gemischt werden mit 1 bis 10 Gewichtsprozent eines Tensids, 0,5 bis 10 Gewichtsprozent eines Arzneistoffes, und 0,5 bis 10 Gewichtsprozent des N-substituierten-o-Toluidins, entweder bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, dem Zusatz von 4 bis 10 Gewichtsprozent eines Wachses und 50 bis 90 Gewichtsprozent eines Kohlenwasserstoffes zu der erzielten Mischung, dem Erhitzen oder dem Hitzeschmelzen der entstehenden Mischung, dem Erhalten der Mischung bei 50 bis 100ºC, um die gesamte Mischung in eine transparente Lösung umzuformen, das Homogenieren der Lösung mit einem Homomixer, und das Absenken der Temperatur der entstehenden Mischung auf Raumtemperatur unter Rühren.
Das Gel gemäß dieser Erfindung umfasst mindestens einen niederen Alkohol wie z. B. Ethanol, Wasser, einen gelierenden Wirkstoff wie z. B. ein Carboxyvinylpolymer und einen neutralisierenden Wirkstoff wie z. B. Triethanolamin zusätzlich zu einem Arzneistoff und dem N-substituierten-o-Toluidin.
Das Gel kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
0,5 bis 5 Gewichtsprozent eines gelierenden Wirkstoffes wird angeschwollen mit höchstens 55 Gewichtsprozent Wasser; getrennt werden 0,5 bis 10 Gewichtsprozent eines Arzneistoffes löslich gemacht in 0,5 bis 10 Gewichtsprozent von N-substituiertem-o- Toluidin und die erzielte Lösung wird weiter gelöst in einer Mischung, die höchstens 40 Gewichtsprozent von Glycol und höchstens 60 Gewichtsprozent eines niederen Alkohols umfasst; die erzielte Lösung wird mit dem obigen gequollenen gelierenden Wirkstoff gemischt; und die entstehende Mischung wird durch den Zusatz eines neutralisierenden Wirkstoffes auf einen pH von 4-7 eingestellt; wodurch ein Gel gemäß dieser Erfindung gebildet wird.
Die Creme gemäß dieser Erfindung umfasst mindestens einen höheren Fettsäureester wie z. B. Myristat, Wasser, einen Kohlenwasserstoff wie z. B. flüssiges Paraffin und einen Emulgator wie z. B. Polyoxyethylenalkylether zusätzlich zu einem Arzneistoff und einem N-substitutieren-o-Toluidin.
Die Creme kann durch das Rühren einer Mischung hergestellt werden, welche einen Arzneistoff, das N-substituierte-o- Toluidin, einen höheren Fettsäureester, Wasser, einen Kohlenwasserstoff und einen Emulgator in geeigneten Mengen umfasst
Die gelartige Creme hat zwischen einem Gel und einer Creme liegende Eigenschaften und kann hergestellt werden durch den Zusatz eines gelierenden Wirkstoffes wie z. B. Carboxyvinylpolymer zu den Bestandteilen einer Creme wie oben beschrieben und durch das Einstellen der entstehenden Mischung auf einen pH von 4-8, vorzugsweise pH 5-6,5, durch den Zusatz eines neutralisierenden Wirkstoffes, wie z. B. Diisopropanolamin.
Die gelartige Creme gemäß dieser Erfindung kann hergestellt werden, beispielsweise, wie folgt: 0,5 bis 10 Gewichtsprozent eines Arzneistoffes wird gelöst in 0,5 bis 10 Gewichtsprozent des N-substituierten-o-Toluidins und die erzielte Lösung wird weiter gelöst in einer Mischung die höchstens 25 Gewichtsprozent eines höheren Fettsäureesters und höchstens 40 Gewichtsprozent eines niederen Alkohols umfasst, gefolgt durch den Zusatz von höchstens 5 Gewichtsprozent eines Emulgators; getrennt werden 0,5 bis 5 Gewichtsprozent eines gelierenden Wirkstoffs mit Wasser angequollen; der angequollene Wirkstoff wird mit der oben hergestellten Lösung gemischt; und die erzielte Mischung wird mit einem Homomixer homogenisiert und auf einen pH von 4-8 durch den Zusatz von einem neutralisierenden Wirkstoffs eingestellt.
Die Lotion gemäß dieser Erfindung umfasst mindestens einen niederen Alkohol wie z. B. Ethanol und Wasser und/oder ein Glycol zusätzlich zu einem Arzneistoff und dem N-substituierten- o-Toluidin.
Die Lösung kann hergestellt werden durch das Rühren einer Mischung, welche den Arzneistoff, das N-substituierte-o- Toluidin, einen niederen Alkohol und Wasser und/oder ein Glycol in geeigneten Mengen umfasst.
Das Pflaster mit Reservoir gemäß dieser Erfindung umfasst mindestens (1) eine hintere Schicht, (2) eine arzneistoffhaltige Schicht, (3) eine Arzneistoff freisetzende Schicht und (4) eine Druckempfindliche adhäsive Schicht, wobei die arzneistoffhaltige Schicht (2) eine Basis ist, die eine Mischung umfasst, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) einer Mischung, die mindestens ein Glycol, einen niederen Alkohol, Wasser und ein wasserlösliches Polymer, umfasst
(b) einer Mischung die mindestens einen aliphatischen Alkohol und einen mehrwertigen Alkohol umfasst,
und
(c) einer Mischung die mindestens ein Paraffin und eine Silikonverbindung umfasst, zusätzlich zu einem Arzneistoff und dem N-substituierten-o- Toluidin.
Das Einreibemittel gemäß dieser Erfindung umfasst mindestens einen Alkohol wie z. B. Ethanol oder Polyethylenglycol, Wasser und einen Fettsäurester wie Adipinsäure oder Sebacinsäure zusätzlich zu einem Arzneistoff und dem N-substituierten-o-Toluidin.
Das Einreibemittel kann hergestellt werden durch das Auflösen von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent eines Arzneistoffes in 0,5 bis 10 Gewichtsprozent des N-substituierten-o-Toluidins und das Mischen der erzielten Lösung mit 10 bis 70 Gewichtsprozent eines Alkohols, höchstens 55 Gewichtsprozent Wasser und 60 Gewichtsprozent eines Fettsäureesters unter Rühren.
Das Aerosol gemäß dieser Erfindung umfasst mindestens einen niederen Alkohol, Wasser und Dimethylether und/oder verflüssigtes Petroleumgas zusätzlich zu einem Arzneistoff und N-substituierten-o-Toluidin, und kann weiterhin einen zusätzlichen Arzeistoff wie Camphor α-Tocopherol oder Menthol, wie benötigt, umfassen. Das Aerosol kann hergestellt werden durch das Auflösen von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent des Arzneistoffs in 0,5 bis 10 Gewichtsprozent des N-substituierten- o-Toluidins, dem Zusatz eines niederen Alkohols und Wassers zu der erzielten Lösung, dem Laden der erzielten Mischung in einen Aerosolbehälter und durch Einleiten unter Druck von Dimethylether und/oder verflüssigtes Petroleumgas als Antriebsstoff dem Behälter.
Die perkutan absorbierbare Zubereitung gemäß dieser Erfindung kann weiterhin verschiedene pharmakologische verträgliche Zusatzstoffe umfassen wie z. B. einen Stabilisator, ein Antioxidans, einen Duftstoff, einen Füllstoff, ein UV- Strahlungsabsorptionsmittel, ein Antihistaminikum, ein Antiseptikum, einen antimikrobiell wirksamen Wirkstoff und ein absorptionsförderndes Mittel.
Der Arzneistofflösungsvermittler dieser Erfindung, bestehend aus mindestens einem der N-substituierten-o-Toluidine zeigt ein ausgezeichnetes Lösungsvermögen für eine Vielzahl von Arzneistoffen und ist so überragend bei der Hitzestabilität, dass er selbst unter Erhitzung auf hohe Temperatur wenig zersetzt wird und dabei nur geringfügig unerwünschten Geruch erzeugt.
Eine percutan absorbierbare Zubereitung, welche den Lösungsvermittler und einen Arzneistoff, insbesondere einen von klebriger Art, umfasst, ist überragend hinsichtlich der Stabilität als Zubereitung und zeigt ausgezeichnete Freisetzungseigenschaften für einen langen Zeitraum, so dass der Arzneistoff durch die Haut in den Kreislauf in Mengen absorbiert werden kann, die ausreichend sind, um die angestrebten Wirkungen zu zeigen.
Obwohl der detaillierte Wirkungsmechanismus, durch den der Lösungsvermittler ein hohes Lösungsvermögen für einen Arzneistoff zeigt und wie die Zubereitung, die ihn enthält, stabilisiert wird, nicht geklärt wurde, wird angenommen dass die Zwischenwirkung zwischen dem hochpolaren Amidskelett und den fettlöslichen Alkylgruppen des Lösungsvermittlers das Lösungsvermögens eines Arzneistoffes verstärkt und einen Arzneistoff daran hindert, in die Kristallform auszufallen. In der Zwischenzeit wurde keine Hautsensitivierung aufgrund des Lösungsvermittlers beobachtet.
Andererseits verstärkt der Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger dieser Erfindung, der mindestens eines der N-substituierten-o-Toluidine umfasst, die Permeation oder Transmission eines Arzneistoffes durch die Haut bemerkenswert, wenn ein Arzneistoff in einer geeigneten Menge zugesetzt wird.
Wenn eine perkutan absorbierbare Zubereitung, die den Absorptionsbeschleuniger umfasst, auf die Haut aufgetragen wird, kann der Arzneistoff, der in der Zubereitung enthalten ist, leicht durch die Haut absorbiert werden. Obwohl der genaue Wirkungsorganismus, durch den dieser Effekt entsteht, nicht aufgeklärt wurde, wird angenommen, dass der Absorptionsbeschleuniger auf die Zellmembranen der dermalen Zellen wirkt, um deren Sperreigenschaften zu vermindern.
Wenn eine Bandage oder ein Pflaster unter Verwendung des Arzneistoffabsorptionsbeschleunigers hergestellt wird, übt der Absorptionsbeschleuniger keine unerwünschten Wirkungen auf die Eigenschaften des Klebstoffes aus, welcher die Bandage oder das Pflaster ausmacht, sodaß die Bandage oder das Pflaster seine Klebrigkeit erhält.

Kurze Beschreibung der Darstellungen

Fig. 1: Eine Ansicht der den intradermalen Sensitivierungstest am Hals und Rücken eines Guineaschweines zeigt.
Fig. 2: Graphen, welche die initiale Freisetzung von Arzneistoffen aus den Zubereitungen zeigen.
Fig. 3: Graphen, die die Freisetzung von Arzneistoffen aus Zubereitungen zeigen, nachdem diese nach der Herstellung einen Monat lang bei 60ºC stehen gelassen wurden.
Fig. 4: Graphen, die die Penetrabilität von Indomethacin durch die Haut von einer haarlosen Maus zeigen.
Fig. 5: Graphen, die die Penetrabilität von Pindol durch die Haut einer haarlosen Maus zeigen.

Beste Art der Durchführung der Erfindung

Diese Erfindung wird nun weiter beschrieben durch die folgenden Beispiele, vergleichenden Beispiele und Testbeispiele.

Beispiel 1 Lotion (Gewichtsprozent)

Ethanol 57,0
gereinigtes Wasser 34,0
Propylenglycol 5,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 3,0
Ketoprofen 1,0
Die obigen Bestandteile wurden unter Rühren zusammengemischt, wodurch eine Lotion hergestellt wurde, welche Ketoprofen umfasste.

Beispiel 2 Creme (Gewichtsprozent)

flüssiges Paraffin 10,0
mittelkettiges Triacylglycerol 5,0
Polyethylenglycolmonostearat 3,0
Carboxylvinylpolymer 1,0
Diisopropanolamin 0,4
Methyl p-Oxybenzoat 0,2
Indomethacin 1,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 5,0
gereinigtes Wasser Ausgleich
Die obigen Bestandteile wurden unter Rühren zusammengemischt wodurch eine Creme hergestellt wurde, welche Indomethacin umfasste.

Beispiel 3 Salbe (Gewichtsprozent)

weiße Vaseline 76,0
Glycerolmonostearat 10,0
Rindertalg 10,0
Silikonöl 1,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 2,0
Flurbiprofen 1,0
Die obigen Bestandteile wurden unter Rühren zusammengemischt, wodurch eine Salbe hergestellt wurde, die Flurbioprofen umfasste.

Beispiel 4 Umschlag (Gewichtsprozent)

N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 1,0
Diclofenac 0,5
gereinigtes Wasser 48,5
Gelatine 8,0
Kaolin 1,0
Glycerol 35,0
Polynatriumacrylat 2,0
Polyvinylalkohol 3,0
Aluminiumhydroxid 1,0
Die obigen Bestandteile wurden zusammen gelöst und gerührt wodurch eine homogene Paste erzielt wurde. Diese Paste wurde aufgetragen auf einen nicht verwobenen Stoff aus Polypropylen mit einem Sprüher, um eine perkutan absorbierbare Präparationsschicht zu erhalten, welche eine Dicke von 1 mm aufwies. Dann wurde die Präparationsschicht mit einem Polypropylenfilm bedeckt und in Stücke geschnitten welche jeweils eine zuvor festgelegte Größe hatten, wodurch das gewünschte pharmazeutische Produkt erzielt wurde.

Beispiel 5 Umschlag (Gewichtsprozent)

N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 2, 0
Loxoprofen 1,0
Thymol 0,1
gereinigtes Wasser 62,4
Gelatine 3,0
Titaniumoxid 1,0
Glycerol 25,0
Polynatriumacrylat 3,0
Carboxymethylzellulose 1,0
Ethylenglycoldiglycidylether 1,0
Sorbitanfettsäureester 0,5
Die obigen Bestandteile wurden zusammen gelöst und gerührt, wodurch eine homogene Paste erzielt wurde. Die Paste wurde auf ein nicht-verwobenes Polyestergewebe mittels eines Sprühers aufgebracht, um eine percutan absorbierbare Präparationsschicht zu erzielen, welche eine Dicke von 0,5 mm aufwies. Dann wurde die Präparationsschicht mit einem Polyethylenfilm bedeckt und in Stücke geschnitten, welche jeweils eine zuvor festgelegte Größe hatten, um somit die beabsichtigten pharmazeutischen Produkte zu erzielen.

Beispiel 6 Umschlag (Gewichtsprozent)

N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 3,0
Ibuprofen 0,5
Ethylparaben 0,2
gereinigtes Wasser 42,3
Methoxyethylen wasserfreies Maleinsäurecopolymer 5,0
synthetisches Aluminiumsilicat 3,0
Glycerol 40,0
Polyacrylsäure 2,0
Polyvinylalkohol 2,5
Kalziumhydroxid 1,5
Die obigen Bestandteile wurden zusammen gelöst und gerührt, um somit eine homogene Paste zu erzielen. Die Paste wurde mittels eines Sprühers auf einen Polyurethanfilm aufgetragen, um eine percutan absorbierbare Präparationsschicht zu erzielen, welche eine Dicke von 1 mm aufwies. Als nächstes wurde die Präparationsschicht mit einem Polyesterfilm bedeckt und in Stücke geschnitten, welche jeweils eine zuvor festgelegte Größe hatten, um somit das beabsichtigte pharmazeutische Produkt zu erzielen.

Beispiel 7 Umschlag (Gewichtsprozent)

N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 2,0
Ketoprofen 0,5
gereinigtes Wasser 36,0
N-Vinylacetamid 5,0
Glycerol 50,0
Polyacrylsäure 3,0
Carboxymethylzellulose 1,0
Magnesiummetasilicataluminat 1,5
Fettsäureester von Glycerin 1,0
Die obigen Bestandteile wurden zusammen gelöst und gerührt, um somit eine homogene Paste zu erzielen. Die Paste wurde mittels eines Sprühers auf einen nicht verwobenen Polyesterstoff aufgetragen, um eine perkutan absorbierbare Präparationsschicht zu erzielen, welche eine Dicke von 1 mm aufwies. Dann wurde die Präparationsschicht mit einem Polyesterfilm bedeckt und in Stücke geschnitten, welche jeweils eine zuvor festgelegte Größe hatten, um somit die gewünschten pharmazeutischen Produkte zu erzielen.

Beispiel 8 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 22,5
Polyisobutylen 5,0
Terpinharzester 15,0
flüssiges Paraffin 56,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 1,0
Ketotifen 0,5
Die obigen Bestandteile wurden unter Erhitzen gerührt, wodurch eine Paste erzielt wurde. Die Paste wurde auf einem Träger aufgesprüht, um eine Bandage zu erhalten, welche Ketotifen enthielt.

Beispiel 9 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 25,0
flüssiges Paraffin 59,0
alicyclisches gesättigtes
Kohlenwasserstoffharz 5,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 10,0
Diclofenac 1,0
Die obigen Bestandteile wurden durch einen Kneter gemischt, um eine Paste zu erzielen. Danach wurde die Paste auf ein verwobenes PBT-Gewebe aufgetragen und dann mit einem Überzugspapier bedeckt, um eine Bandage zu erzielen, welche Diclofenac enthielt.

Beispiel 10 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 20,0
flüssiges Paraffin 43,5
Polyisobutylen 10,0
Terpinharzester 21,5
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 4,0
Diclofenac 1,0
Die obigen Bestandteile wurden durch einen Mixer gemischt, um eine Paste zu erzielen. Danach wurde die Paste auf einen Plastikfilm mit Freisetzungsfähigkeit aufgetragen und dann mit einem verwobenen PET-Stoff bedeckt und per Druckkontakt übertragen, um eine Bandage zu erzielen, welche Diclofenac enthielt.

Beispiel 11 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 15,0
flüssiges Paraffin 23,0
Polyisobutylen 7,0
Terpinharzester 40,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 10,0
Ketoprofen 5,0
Die Bestandteile der obigen Verordnung wurden in einem Mischer gemischt, um eine Paste zu erzielen. Die Paste wurde auf einen Plastikfilm aufgetragen, welcher zuvor mit Freisetzungsfähigkeit ausgestattet wurde, danach mit einem nicht verwobenen Polypropylengewebe bedeckt und per Druckkontakt übertragen, um eine Bandage zu erzielen.

Beispiel 12 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 21,0
flüssiges Paraffin 66,8
Terpinharzester 7,2
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 4,0
Flurbiprofen 1,0
Eine Bandage, welche Flurbiprofen enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 10 hergestellt.

Beispiel 13 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 21,0
flüssiges Paraffin 50,0
Terpinharzester 20,5
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 5,5
Loxoprofen 3,0
Die Bestandteile der obigen Verordnung wurden durch einen Kneter zusammengemischt, um eine Paste zu erzielen. Die Paste wurde auf einen Plastikfilm aufgetragen, welcher zuvor mit Freisetzungsfähigkeit dotiert wurde, danach bedeckt mit einem verwobenen Polypropylengewebe und per Druckkontakt übertragen, um eine Bandage zu erzielen, welche Loxoprofen enthielt.

Beispiel 14 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 22,0
Polyisobutylen 8,0
flüssiges Paraffin 46,0
Terpinharzester 14,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 8,0
Ketorolac 2,0
Die Bestandteile der obigen Verordnung wurden durch einen Kneter zusammengemischt, um eine Paste zu erzielen. Die Paste wurde auf einen Plastikfilm, welcher zuvor mit Freisetzungsfähigkeit dotiert wurde, aufgetragen und danach bedeckt mit einem nicht verwobenen PBT-Gewebe und per Druckkontakt übertragen, um eine Bandage zu erzielen.

Beispiel 15 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 15,0
Polyisobutylen 14,0
flüssiges Paraffin 38,0
Terpinharzester 26,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 5,0
Felbinac 2,0
Die Bestandteile der obigen Verordnung wurden durch einen Kneter zusammengemischt, um eine Paste zu erzielen. Die Paste wurde aufgetragen auf einen Plastikfilm, welcher zuvor mit Freisetzungsfähigkeit ausgestattet wurde, danach wurde dies mit einem verwobenen Polypropylengewebe bedeckt und per Druckkontakt übertragen, um eine Bandage zu erzielen.

Beispiel 16 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 27,0
flüssiges Paraffin 55,0
Terpinharzester 7,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 10,0
Estradiol 1, 0
Die Bestandteile der obigen Verordnung wurden durch einen Kneter zusammengemischt, um eine Paste zu erzielen. Die Paste wurde auf einen Plastikfilm aufgetragen, welcher zuvor mit Freisetzungsfähigkeit ausgestattet worden war, und danach mit einem PET-Film bedeckt und per Druckkontakt übertragen, um eine Bandage zu erzielen.

Beispiel 17 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 27,0
flüssiges Paraffin 55,0
Terpinharzester 7,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 10,0
Isosorbiddinitrat 1,0
Eine Bandage, welche Isosorbiddinitrat enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise erzielt wie in Beispiel 10.

Beispiel 18 Bandage (Gewichtsprozent)

Druck empfindlicher Klebstoff von Acrylharzlösungsvermittlertyp (Handelsname: NISSETSU PE-300) (fest) 77,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 15,0
Isosorbiddinitrat 8,0
Die obigen Bestandteile wurden zusammengemischt, um eine Paste zu erzielen. Die Paste wurde auf einen Träger verteilt und dann durch Verdampfung vom Lösungsmittel befreit, wodurch eine Bandage erzielt wurde, die Isosorbiddinitrat enthielt.

Beispiel 19 Bandage (Gewichtsprozent)

Silikonklebstoff (Handelsname: BIO-PSA X7-2920) (fest) 89,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 7,0
Clonidin 4,0
Die obigen Bestandteile wurden zusammengemischt, um eine Paste zu erzielen. Die Paste wurde auf einen Träger aufgesprüht und dann durch Verdampfung vom Lösungsmittel befreit, wodurch eine Bandage erzielt wurde, die Clonidin enthielt.

Beispiel 20 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 4,0
Estradiol 1,0
Eine Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 16 erzielt.

Beispiel 21 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 15,0
Polyisobutylen 14,0
flüssiges Paraffin 38,0
Terpinharzester 27,0
N-Propanoyl-N-ethyl-o-toluidin 5,0
Estradiol 1,0
Die Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 16 erzielt.

Beispiel 22 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 15,0
Polyisobutylen 14,0
flüssiges Paraffin 38,0
Terpinharzester 27,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 5,0
Estradiol 1,0
Die Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 10 erzielt.

Beispiel 23 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
N-Propanoyl-N-ethyl-o-toluidin 4,0
Estradiol 1,0
Eine Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 10 erzielt.

Beispiel 24 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
N-Acetyl-N-ethyl-o-toluidin 4, 0
Estradiol 1,0
Eine Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise in Beispiel 10 erzielt.

Beispiel 25 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
N-Acetyl-N-ethyl-o-toluidin 4,0
Estradiol 1,0
Eine Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 16 erzielt.

Beispiel 26 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
N-Propanoyl-N-ethyl-o-toluidin 4,0
Testosteron 1,0
Eine Bandage, welche Testosteron enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 16 erzielt.

Beispiel 27 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin 4,0
Testosteron 1,0
Eine Bandage, welche Testosteron enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 16 erzielt.

Vergleichsbeispiel 1 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 32,0
Terpinharzester 39, 0
Estradiol 1,0
Eine Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 10 erzielt.

Vergleichsbeispiel 2 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
Crotamiton 4,0
Estradiol 1,0
Eine Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 10 erzielt.

Vergleichsbeispiel 3 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
Propylenglycol 4,0
Estradiol 1,0
Eine Bandage, welche Estradiol enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 10 erzielt.

Vergleichsbeispiel 4 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 32,0
Terpinharzester 39,0
Testosteron 1,0
Eine Bandage, welche Testosteron enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 16 erzielt.

Vergleichsbeispiel 5 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
Dimethylsulfoxid 4,0
Testosteron 1,0
Eine Bandage, welche Testosteron enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 16 erzielt.

Vergleichsbeispiel 6 Bandage (Gewichtsprozent)

Styren-isopren-styren Blockcopolymer 28,0
flüssiges Paraffin 30,0
Terpinharzester 37,0
Crotamiton 4,0
Testosteron 1,0
Eine Bandage, welche Testosteron enthielt, wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 16 erzielt.

Testbeispiel 1 Arzneistoffauflösungstest (Experimentelles Verfahren)

1. Proben wurden hergestellt unter verschiedenen Bedingungen (z. B. mit verschiedenen Lösungsvermittler/Arzneistoffverhältnissen). Jede Probe wurde auf 120ºC erhitzt, um den Arzneistoff schrittweise aufzulösen. Das Erwärmen wurde nach höchstens 2 Stunden unterbrochen unter Berücksichtigung der Stabilität der Arzneistoffe und so weiter (die Verbindung, in der der Arzneistoff nach zwei stündiger Erhitzung nicht aufgelöst war, wurde als frei von Lösungsvermittlungsfähigkeit angesehen).
2. Nach der Auflösung wurden die entstehenden Proben bei Raumtemperatur zwei Wochen lang oder mehr stehen gelassen und es wurde beobachtet, ob die Arzneistoffe in der kristallinen Form ausfielen oder nicht. Die Proben, welche keine erkennbare Ausfällung bewirkten, wurden weiter bei 5ºC stehen gelassen.
Die Ergebnisse der Tests für die Auflösung von Ketoprofen, Indomethacin, Isosorbiddinitrat und Estradiol sind in Tabelle 1 (Vergleich der Löslichkeiten von Ketoprofen in verschiedenen Lösungsvermittlern) angegeben. Tabelle 2 (Vergleich der Löslichkeiten von Indomethacin in verschiedenen Lösungsvermittlern), Tabelle 3 (Vergleich zwischen den Löslichkeiten von Isosorbiddinitrat in verschiedenen Lösungsvermittlern) und Tabelle 4 (Vergleich der Löslichkeiten von Estradiol in verschiedenen Lösungsvermittlern) angegeben. In diesen Tabellen bezeichnet "Acetamiton" (Lösungsvermittler gemäß der Erfindung) N-Acetyl-N-ethyl-o-toluidin und "Butamiton" (Lösungsvermittler gemäß der Erfindung) N-Butanoyl-N-ethyl-o- toluidin. Tabelle 1
Anmerkung: → Ablagerung innerhalb 1 Woche
→ Ablagerung zwischen 1 und 2 Wochen
→ keine Ablagerung nach 2 Wochen Tabelle 2
Anmerkung: → Ablagerung innerhalb 1 Woche
→ Ablagerung zwischen 1 und 2 Wochen
→ keine Ablagerung nach 2 Wochen Tabelle 3
Anmerkung: → Ablagerung innerhalb 1 Woche
→ Ablagerung zwischen 1 und 2 Wochen
→ keine Ablagerung nach 2 Wochen Tabelle 4
Anmerkung: → Ablagerung innerhalb 1 Woche
→ Ablagerung zwischen 1 und 2 Wochen
→ keine Ablagerung nach 2 Wochen
Aus den in den Tabellen 1 bis 4 angegebenen Ergebnissen kann ersehen werden, dass die N-substituierten-o-Toluidine besser sind als typische, derzeit konventionell verwendete Lösungsvermittler bei der Lösungsfähigkeit für Arzneistoffe und eine überragende lösungsvermittelnde Wirkung für ein Breite Vielzahl von Arzneistoffen zeigen.

Testbeispiel 2 Hitzestabilitätstest (Experimentelles Verfahren)

1. Verstopfte Probenröhrchen, welche jeweils 100 mg eines Lösungsvermittlers enthielten, wurden vorbereitet und auf einer heißen Platte für 5 Stunden auf 180ºC erhitzt.
2. Die entstehenden Lösungsvermittlerproben wurden hinsichtlich ihres Zustandes beobachtet. Weiterhin wurden die Lösungsvermittlerproben sowohl vor wie nach der Erhitzung einer GC Analyse unterworfen, um die Verhältnisse der Lösungsvermittler festzustellen, welche nach dem Erhitzen zurückblieben.
In der Tabelle bezeichnen "Acetamiton" N-Acetyl-N-ethyl-o- toluidin und "Butamiton" N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin. Tabelle 5
Anmerkung: Crotamiton erzeugt einen starken unangenehmen Geruch nach der Erhitzung.
Wie aus dem in Tabelle 5 angegebenen Ergebnissen ersichtlich, überragen die N-substituierten-o-Toluidine dieser Erfindung Crotamiton hinsichtlich der Hitzestabilität.

Testbeispiel 3 Test der Zubereitung hinsichtlich der Stabilität

Die Bandagen der Beispiele 20, 23 und 24 und der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 wurden bei 5ºC für sieben Wochen gelagert, während derer sie im Verlauf der Zeit beobachtet wurden, um herauszufinden, ob der Arzneistoff kristallisiert oder nicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6
O : keine Kristallisation beobachtet
* : Kristallisation beobachtet
Wie aus den Ergebnissen in Tabelle 6 ersichtlich, enthielten die Bandagen der Beispiele 20, 23 und 24, welche jeweils das N-substituierte-o-Toluidin umfassten, Estradiol in seinem gelösten Zustand in der Basis selbst nach dem Ablauf von sieben Wochen, wogegen die Bandage gemäß dem Vergleichsbeispiel 1, die keinen Lösungsvermittler enthielt, jene von dem Vergleichsbeispiel 2, die Crotamiton enthielt und jene von dem Vergleichsbeispiel 3, welche Propylenglycol umfasste, unter der Kristallisation des Estradiols aus ihren jeweiligen Basen litten. Somit unterstützen die obigen Ergebnisse die Nützlichkeit von N-substitutierten-o-Toluidinen als Lösungsvermittler für Estradiol.

Testbeispiel 4 Hautsensitivierungtest

N-substitutierte-o-Toluidinen gemäß dieser Erfindung wurden dem Hautsensitivierungstest gemäß dem Maximierungsverfahren unterworfen, wobei Crotamiton als zu vergleichender Lösungsvermittler verwendet wurde.

< Testverbindungen und Kontrolle>

(1) Crotamiton
(2) N-Acetyl-N-ethyl-o-toluidin (hiernach bezeichnet als "Acetamiton")
(3) N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin (hiernach bezeichnet als "Butamiton")
(4) 2,4-Dinitrochlorbenzol (DNCB; bekannter Hautsensitivierer)

< Testtier>

weibliche Hartley Guineaschweine (Gewicht: 320 bis 400 g) wurden in den folgenden Gruppen verwendet:
Crotamiton-sensitivierte Gruppe, Acetamiton-sensitivierte Gruppe, Butamiton-sensitivierte Gruppe, DNCB-sensitivierte Gruppe und nicht-sensitivierte Gruppe (n = 7 hinsichtlich in jeder Gruppe).

< Verabreichung>

(1) Intradermale Sensitivierung

Am Tag vor der Verabreichung wurden der Hals und der Rücken jedes Guineaschweines geschoren, um einen Bereich (ca. 2 · 4 cm) freizulegen. Wie in Darstellung 1 gezeigt, wurden die Punkte 1 bis 3 in diesem Bereich fixiert.
Eine Emulsion, welche Freund's vollständiges Adjuvants (FCA) und destilliertes Wasser ad injectabile im Verhältnis 1 : 1 umfasste, wurde an den rechten und linken Punkten 1 intradermal verabreicht; eine 10%ige (w/v) Lösung einer Testverbindung in Propylenglycol oder eine 0,1% (w/v) Lösung von DNCB darin an den rechten und linken Punkten 2 und eine Emulsion, welche eine 20%ige (w/v) Lösung einer Testverbindung in FCA oder eine 0,2%ige (w/v) Lösung von DNCB in FCA und destilliertes Wassr ad injektabile umfasste, in einem Verhältnis von 1 : 1 an den rechten und linken Punkten 3, jeweils in einer Menge von 0,05 ml pro Punkt.

(2) Perkutane Sensitivierung

Eine Woche nach dem Beginn der Sensitivierung, wurden 0,2 g einer weißen weichen Paraffinsalbe, welche 10% Natriumlaurat enthielt, auf den intradermal sensitivierten Abschnitt aufgetragen; und am nächsten Tag wurde die Salbe mit Alkohol entfernt. Somit war die Vorbehandlung durchgeführt. Als nächstes wurden 0,2 ml einer Lösung einer Testverbindung (40%, w/v) in Ethanol (70%, v/v) oder eine Lösung von DNCB (1%, w/v) darin auf ein Filterpapier (2 · 4 cm) ausgetragen und das entstehende Filterpapier wurde verschließend für 48 Stunden auf den sensitivierten Abschnitt geklebt. Die nicht-sensitivierte Gruppe der Guineaschweine wurde keiner Behandlung unterworfen.

(3) Provokation

Drei Wochen nach dem Beginn der Sensitivierung, wurde ein adhäsives Pflaster für Patchtests, beschichtet mit 0,2 ml einer Lösung einer Testverbindung (30%, w/v) in Ethanol (70%, v/v) oder mit 0,2 g einer weißen weichen Paraffinsalbe, welche 0,1% (w/v) DNCB enthielt, auf die rechte Seite des Abdomens jedes Guineaschweins geklebt, wogegen eins beschichtet mit einer 70%igen (v/v) Ethanollösung oder mit einer weißen weichen Paraffinsalbe auf die linke Seite davon geklebt wurde, mit der gleichen Menge wie oberhalb. Somit wurde der 24-stündige geschlossene Test durchgeführt. In einer ähnlichen Weise wie oben wurden adhäsive Pflaster für Patchtests mit 0,2 ml einer Lösung einer Testverbindung (30%, w/v) in Ethanol (70%, v/v) und 70% (v/v) Ethanol beschichtet, jeweils auf die rechte und linke Seite des Abdomens von den nicht-sensitivierten Gruppen von Guineaschweinen geklebt, um einen geschlossenen, 24-stündigen Test durchzuführen.

(4) Beurteilung

24 und 48 Stunden nach dem Abschälen des Pflasters, wurden die Guineaschweine beurteilt, hinsichtlich der Hautreaktion entsprechend der Kriterien, die in Tabelle 7 spezifiziert sind (Befunde der Haut und Bewertung).

Tabelle 7

Ausmaß der Hautantwort Score

keine Veränderung mit dem nackten Auge ersichtlich 0
leichtes oder spärliches Erythem (Hautrötung) 1
mittleres Erythem 2
ausgeprägtes Erythem und Ödem 3
Ob eine Testverbindung die Haut sensitiviert oder nicht wurde durch Vergleich mit der DNCB-sensitivierten Gruppe und der nicht-sensitiven Gruppe beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8
Aus den obigen Ergebnissen kann ersehen werden, dass Acetamiton und Butamiton die Haut nicht sensitivieren oder dass diese Sensititvierung mit ihnen, falls überhaupt vorhanden, leichter und viel schwächer ist als jene mit Crotamiton.

Testbeispiel 5 Arzneistoffreisetzungstest

Die Bandagen aus den Beispielen 20 und 23 und den Vergleichsbeispielen 1 und 2 wurden untersucht hinsichtlich der Freisetzung des Arzneistoffes in Wasser. Dieses Experiment wurde durchgeführt sowohl an den Proben kurz nach deren Herstellung und an Proben, welche bei 60ºC einen Monat lang stehen gelassen wurden, um die Stabilitäten der Zubereitungen im Laufe der Zeit festzustellen. Die verwendeten Zubereitungen sind jene, welche Estradiol (0,8 mg/10 cm²) enthielten.
Die Ergebnisse sind in Darstellung 2 (kurz nach der Produktion) und in Darstellung 3 (nach dem sie bei 60ºC für einen Monat stehen gelassen wurden) gezeigt.
Aus den Darstellungen 2 und 3 ist ersichtlich, dass die Zubereitungen, die in den Beispielen 20 und 23 hergestellt wurden, bessere Arzneistoff freisetzende Eigenschaften zeigen, als jene der Zubereitungen, die in den Vergleichsbeispielen 1 und 2 hergestellt wurden, selbst nachdem sie bei 60ºC für einen Monat stehen gelassen wurden.

Testbeispiel 6 Penetrationstest unter Verwendung der Haut haarloser Mäuse (experimentelles Verfahren)

Die Penetration von Arzneistoffen wurde bestimmt durch das Diffusionszellverfahren, unter Verwendung eines Stückes Haut von dem Rücken einer weiblichen haarlosen Maus (7 Wochen alt).
Indomethacin (IM) und Pindolol (PID) wurden als die Arzneistoffe verwendet (Temperatur der Messung: 22ºC).
0,5 ml einer Lösung, welche einen Arzneistoff enthielt, wurden zu der Donorphase hinzugesetzt und die Menge des Arzneistoffes, welcher in die Rezeptorphase eintrat, wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)festgestellt. Die Lösungsmittel der Donorphase und der Rezeptorphase waren 50%iger Ethanol/Phosphatpuffer (EtOH/PB, pH 7,4) bzw. 10% Ethanol/Phosphatpuffer (EtOH/PB, pH 7,4).
Unter den N-substituierten-o-Toluidinen, wurden
N-Acetyl-N-ethyl-o-toluidin (ACT)
N-Propanoyl-N-ethyl-o-toluidin (PRT) und
N-Butanoyl-N-ethyl-o-toluidin (BUT)
als Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger verwendet und beurteilt hinsichtlich ihres arzneistoffabsorptionsbeschleunigenden Effektes in einem wässerigen System. Bei dieser Beurteilung wurde Crotamiton (Cro.) und Dimethylsulfoxid (DMSO) als vergleichbare Verbindungen verwendet. Die Zusammensetzungen der Donorphasen sind in den Tabellen 9 und 10 angegeben. Tabelle 9 Im Falle von Indomethacin Tabelle 10 Im Falle von Pndolol
Die Ergebnisse sind in den Darstellungen 4 und 5 gezeigt. Aus den Ergebnissen kann ersehen werden das die N- substituierten-o-Toluidine gemäß dieser Erfindung bemerkenswerte arzneistoffabsorptionsbeschleunigende Wirkungen zeigen, wenn sie zu den Arzneistoffen zugesetzt werden.

Testbeispiel 7 Percutaner Absorbtionsfähigkeitstest von Hasenhaut (experimentelles Verfahren)

Japanische weiße Hasen (männlich, Gewicht: ca. 2,5 bis 3,0 kg) wurden in Sechsergruppen verwendet. Die Hasen wurde geschoren unter Verwendung eines elektrischen Haarschneidegerätes und eines elektrischen Rasierers und die Testosteron-enthaltenden Bandagen (7 cm², Plastergewicht: 80 mg) die in den Beispielen 25 bis 27 in den Vergleichsbeispielen 4 bis 6 hergestellt wurden, wurden auf die Rückenhaut der behandelten Hasen verschließend aufgeklebt. Nach dem Ablauf von vordefinierten Zeiträumen, wurden die Bandagen abgezogen und hinsichtlich der Menge von Arzneistoffen, die in den Zubereitungen zurück blieben, mittels HPLC untersucht.
Verfähren zur Bestimmung der Menge: Jede abgezogene Probe wurde mit 70 ml Ethanol unter Rücklauf für 3 Stunden extrahiert; dem Extrakt wurde Ethanol zugesetzt, um ein Gesamtvolumen von 100 ml auszumachen; und die entstehende Lösung wurde als eine Probe für HPLC verwendet.

Bedingungen der HPLC:

Mobile Phase: 0,55 : 0,45 Mischung von 0,2%
Essigsäure/Wasser mit Acetonitril
Absorptionswellenlänge 241 nm
Säule TSK Gel ODS-80TM
Flußrate 1,0ml/Min
Absorbierbarkeit (%): 100 - (Menge von zurückbleibenden Arzneistoff/ursprüngliche Mengen) · 100 (jede percutane Absorbierbarkeit wurde berechnet durch die obige Gleichung)
Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 angegeben. Tabelle 11
Wie aus den in Tabelle 11 angegebenen Ergebnissen ersichtlich, zeigen die Verbindungen dieser Erfindung bemerkenswerte Erhöhungen der percutanen Absorbierbarkeit von Testosteron im Vergleich zur Kontrolle, und sie sind besser als die vergleichbaren Verbindungen hinsichtlich des arzneistoffabsorptionsbeschleunigenden Effektes. In diesem Experiment wurde keine Auffälligkeit wie ein Erythem oder Ödem in jenen Bereichen beobachtet, auf welche die Bandagen, welche die Verbindungen dieser Erfindung enthielten, aufgebracht wurden.

Testbeispiel 8 Test hinsichtlich der Reizung der Haut

Die Bandagen, die in den Beispielen 25 bis 27 und in den veigleichenden Beispielen 4 und 6 hergestellt wurden, wurden hinsichtlich ihrer Reizung der menschlichen Haut untersucht.
Das Testverfahren ist wie folgt.
Versuchspersonen: vierzig gesunde männliche Erwachsene (Alter: 26 bis 35).
Testverfahren: Jede Bandage wurde untersucht, gemäß einem 48-Stunden verschlossenen Pflastertest, durch das Ausstechen runder Stücke mit einem Durchmesser von 15 mm aus jeder Bandage, dem Aufkleben der Stücke auf die oberen Rückenpartien der Testpersonen, und durch das Abdecken der Stücke mit mikroporösen Streifen (hergestellt von Minnesota Mining and Manufacturing Co.). Nach 48 Stunden wurden die Bandagen abgeschält. Nach dem Zeitraum von einer und 24 Stunden nach dem Entfernen, wurde der Zustand der Haut beobachtet, um die Reizung jeder Bandage an der Haut zu beurteilen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 gezeigt (in Kriterien und die Gleichung zur Berechnung des Hautreizungswertes sind in Tabelle 12 angegeben). Tabelle 12 Hautreizungsbeurteilungskriterien Tabelle 13
Wie aus den Ergebnissen, die in Tabelle 13 gezeigt sind ersichtlich, zeigen die Zubereitungen welche Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger dieser Erfindung umfassen, geringere Hautreizungswerte als jene von den Zubereitungen welche keine Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger enthielten. Weiterhin zeigen sie gleiche Hautreizung wie jene von Zubereitungen, welche Crotamiton enthalten, welches konventionell verwendet wird, da es bekannt ist für seine geringe Hautreizung. Demzufolge sind die Arzneistoff- Absorptionsbeschleuniger dieser Erfindung geeignet verwendbar für externe Zubereitungen.

Industrielle Anwendbarkeit

Wie oben beschrieben sind die Arzneistofflösungsvermittler gemäß dieser Erfindung, die jeweils mindestens eines der N- substituierten-o-Toluidine umfassen, überragend in ihrer Lösungsvermittlung für Arzneistoffe und zeigen eine hohe Sicherheit, Stabilität und Kompatibilität mit einer Basis. Demgemäß sind die perkutanen absorbierbaren Zubereitungen, welche die Lösungsvermittler umfassen, verbessert hinsichtlich ihrer Arzneistoffreisetzungseigenschaften und ihre perkutanen Absorbierbakeit, sodaß die Lösungsvermittler nützlich sind für pharmazeutischen Zubereitungen zur externen Anwendung.
Andererseits verbessern die Arzneistoffabsorptionsbeschleuniger dieser Erfindung, welche mindestens der eines N-substituierten-o-Toluidine umfassen, bemerkenswert die Permeation von Arzneistoffen durch die Haut, wenn sie zu den Arzneistoffen in geeigneten Mengen zugesetzt werden. Weiterhin sind sie schwach reizend für die Haut und bewirken nur eine geringe Sensitivierung der Haut, wodurch sie außerordentlich sicher sind. Weiterhin sind sie auch überragend hinsichtlich der Kompatibilität mit einer Basis und haben geringe unerwünschte Wirkungen auf die Kompatibilität eines Arzneistoffes mit einer Basis, so daß die Zubereitungen, welche diese enthalten, geschützt sind, vor dem Ausfallen eines Arzneistoffes in die kristalline Form.
Die percutan absorbierbaren Zubereitungen, die jeweils einen Arzneistoff und ein N-substituierten-o-Toluidin gemäß dieser Erfindung umfassen, sind sehr nützlich bei topischen Zubereitungen, von denen erwartet wird, das sie pharmakologische Wirkungen lokal in der Haut, Nase, Mundhöhle, Rektum, Vagina und so weiter ausüben oder als allgemeine Arzneistoffe, von denen erwartet wird, systemische pharmakologische Wirkungen auszuüben.

Claims

1. Eine perkutan absorbierbare Zubereitung, die einen Arzneistoff und einen Lösungsvermittler dafür umfasst, der aus mindestens einer Verbindung besteht, die gewählt ist aus N- substituierten O-Toluidinen, welche durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt sind:

worin R&sub1; eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R&sub2; eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

2. Eine perkutan absorbierbare Zubereitung gemäß Anspruch 1, worin der Arzneistoff-Lösungsvermittler in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew-% des Gesamtgewichtes der Zubereitung vorhanden ist.

3. Eine perkutan absorbierbare Zubereitung, die einen Arzneistoff und einen Absorptionsbeschleuniger dafür umfasst, der aus mindestens einer Verbindung besteht, die gewählt ist aus N-substituierten O-Toluidinen, welche durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt sind:

4. Eine perkutan absorbierbare Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin der Arzneistoff-Absorptionsbeschleuniger in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew-% des Gesamtgewichtes der Zubereitung vorhanden ist.

5. Eine perkutan absorbierbare Zubereitung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, die eine Dosierform besitzt gewählt aus der Gruppe bestehend aus Packung, Salbe, Gel, Creme, gelähnlicher Creme, Lotion, Spray, Verband, Reservoirpflaster, Liniment und Aerosol.