DE69535366T2 - Zusammensetzung zur behandlung und vorbeugung von hiv-1 infektionen, welche mindestens zwei verschiedene hiv-1 reverse transcriptase inhibitoren enthalt - Google Patents
Zusammensetzung zur behandlung und vorbeugung von hiv-1 infektionen, welche mindestens zwei verschiedene hiv-1 reverse transcriptase inhibitoren enthalt Download PDFInfo
- Publication number
- DE69535366T2 DE69535366T2 DE69535366T DE69535366T DE69535366T2 DE 69535366 T2 DE69535366 T2 DE 69535366T2 DE 69535366 T DE69535366 T DE 69535366T DE 69535366 T DE69535366 T DE 69535366T DE 69535366 T2 DE69535366 T2 DE 69535366T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- hiv
- inhibitor
- hydrogen
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 title claims description 174
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 47
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title description 7
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 title description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 165
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 129
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 230000009021 linear effect Effects 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 cyano, thiocyano, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000008529 Ziziphus vulgaris Nutrition 0.000 claims description 12
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 9
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical compound OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical class C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IMAQBISTCDGKII-UHFFFAOYSA-N 1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-2-one Chemical compound C1NCCN2C(=O)NC3=CC=CC1=C32 IMAQBISTCDGKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFLGZHPOFABXDP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)-1,3-thiazole thiourea Chemical class NC(N)=S.N=1C=CSC=1CCC1=CC=CC=C1 YFLGZHPOFABXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 3
- 150000001893 coumarin derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 3
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 124
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 122
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 32
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 21
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 18
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 15
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RCSLUNOLLUVOOG-NSHDSACASA-N 4-chloro-8-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2h-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulene-1-thione Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC(Cl)=CC1=C32 RCSLUNOLLUVOOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000017960 syncytium formation Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMQCVRJLQBUADZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]indol-2-one Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C=2C(N=C3C=CC=CC3=2)=O)CC1 UMQCVRJLQBUADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 0 C*(C1*=C*2*)C=NC1C2=O Chemical compound C*(C1*=C*2*)C=NC1C2=O 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 1
- BVHCYKZSWOWXPO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thione Chemical compound N1C(=S)CN=CC2=CC=CC=C21 BVHCYKZSWOWXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHZVFZOUXUNSPQ-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-(2-nitrophenyl)sulfonylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IHZVFZOUXUNSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-IUUKEHGRSA-N Calanolide A Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-IUUKEHGRSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001091385 Homo sapiens Kallikrein-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000812677 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100034866 Kallikrein-6 Human genes 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102100039306 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 125000004416 alkarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N calanolide F Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- ZSUMCRSGZQLTDK-UHFFFAOYSA-N n-phenyloxathiine-3-carboxamide Chemical class C=1C=COSC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZSUMCRSGZQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013337 sub-cultivation Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Gebiet der Erfindung
- Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung einer HIV-1 Infektion. Genauer gesagt betrifft die Erfindung insbesondere eine Zusammensetzung zur Prävention und/oder Behandlung der HIV-1 Infektion, die als Wirkstoffe eine die HIV-1 reverse Transkriptase-hemmende Heterocyclylcarb(ox/thio)anilidverbindung, einen zweiten HIV-1 reverse Transkriptase (RT) Hemmer, wie ein 2',5'-Bis-O-(tert-butyldimethylsilyl)-3'-spiro-5''-(4''-amino-1'',2''-oxathiol-2'',2''-dioxid) (TSAO) Derivat, das nicht auf den-/dieselben HIV-1 Mutantenstamm oder -stämme selektiert, auf die die Heterocyclylcarb(ox/thio)anilidverbindung selektiert und optional einen dritten Hemmer der reversen Transkriptase von HIV umfasst. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Zusammensetzung durch die Herstellung eines medizinischen Mittels zur Prävention oder Behandlung einer HIV-1 Infektion bei einem Patienten, wobei die Zusammensetzung eine wirksame Menge einer HIV-1 RT hemmenden Heterocyclylcarb(ox/thio)anilidverbindung, einen zweiten HIV-1 RT Hemmer, der nicht auf den-/dieselben HIV-1 Mutantenstamm oder -stämme selektiert, auf die die Heterocyclylcarb(ox/thio)anilidverbindung selektiert und optional einen dritten HIV RT Hemmer umfasst.
- Hintergrund der Erfindung
- Es wurden verschiedene Verbindungen als Hemmer des humanen Immundefizienzvirus vom Typ 1 (HIV-1) in vitro beschrieben und zielen auf die vom Virus kodierte reverse Transkriptase (RT), beispielsweise Nevirapin, Pyridinon, TIBO, BHAP, TSAO und Chinoxalin. Die Selektivität dieser Verbindungen für HIV-1 beruht auf einer hochspezifischen Wechselwirkung mit HIV-1 RT.
- Das schnelle Auftreten von HIV-1 Stämmen, die gegen mehrere HIV-1 spezifische RT Hemmer in Zellkultur und bei AIDS Patienten resistent sind, hat eine Besorgnis für eine weitere Entwicklung dieser Hemmer in der Klinik verursacht. Jedoch impliziert die HIV-1 Resistenz gegen einen HIV-1 spezifischen RT Hemmer nicht notwendigerweise die Kreuzresistenz gegenüber anderen HIV-1 spezifischen RT Hemmern. Tatsächlich wurde gezeigt, dass HIV-1 spezifische RT Hemmer eine unterschiedliche Aktivität gegen HIV-1 Mutantenstämme aufweisen, die unterschiedliche Aminosäuresubstitutionen in ihrer RT enthalten. Beispielsweise sind HIV-1 Stämme, die die 100 Leu → Ile Mutation in ihrer RT enthalten, gegen TIBO R82913 und R82150 aber nicht gegen Nevirapin und die TSAO Derivate TSAO-T und TSAO-m3T resistent. Ebenfalls sind HIV-1 Stämme, die die 138 Glu → Lys Mutation in ihrer RT enthalten, gegen TSAO Derivate resistent, aber nicht gegen die anderen HIV-1 spezifischen RT Hemmer, wie BHAP und Nevirapin. Im Gegensatz dazu macht die 181 Tyr → Cys Mutation in der RT von HIV-1 Stämmen die mutierten Viren gegen im wesentlichen alle HIV-1 spezifischen RT Hemmer resistent, die bisher beschrieben wurden, außer bestimmten Oxathiincarboxanilidderivaten, die in
US 5 268 239 A beschrieben sind. Siehe beispielsweise Balzarini et al, J. Virology 67 (9): 5353-5359 (1993) ("Balzarini I") und Balzarini et al., Virology 192: 246-253 (1993) ("Balzarini II"). - Es wurden nicht erfolgreiche Versuche unternommen, verschiedene HIV-1 RT Hemmer zu kombinieren, um die Virusresistenz zu eliminieren. Siehe beispielsweise Balzarini I.
- Demnach ist es der Zweck der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die eine Kombination von bestimmten HIV RT Hemmern umfasst, die das Auftreten von Arzneimittelresistenten HIV-1 Stämmen hemmen oder unterdrücken können.
- Es ist auch ein Zweck der Erfindung, eine Verwendung einer Zusammensetzung, die eine Kombination von bestimmten HIV RT Hemmern zur Herstellung eines medizinischen Mittels umfasst, durch Verabreichung dieses Mittels bereitzustellen.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von HIV-1 Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge umfasst von:
- a) einem ersten HIV-1 RT-Hemmer der Formel wobei X1 und X2 unabhängig für O oder S stehen, Q für
oder COYR5 steht, Y für O oder S steht, R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C3-C4-Alkenyloxy, C3-C4-Alkinyloxy, Mono-, Di- oder Trihalogenmethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio, C3-C4 verzweigtes Alkylthio, Nitro oder Cyano steht, R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Halogen steht, R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R4 steht für C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl, C1-C8-Alkylthioalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Acyloxyalkyl, C1-C8-Aroyloxyalkyl, C1-C8-Carboxyalkyl, C1-C8-Alkylcarboxyalkyl, C6-C12-Arylcarboxyalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, C1-C8-Alkylaminoalkyl, C1-C8-Dialkylaminoalkyl, C1-C8-Trialkylsilylalkyl, wobei jeder der zuvor genannten Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein kann, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C6-Alkyl)phenyl, C7-C12-Arylalkyl, C7-C12-Alkarylalkyl oder Heterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylrest für Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht, und R5 steht für
- (i) Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C1-C4-Alkyl, vorzugsweise in oder zwei Methyl, oder
- (ii) wobei R6 steht für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl, und R7 und R8 unabhängig stehen für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl,
- b) einem zweiten HIV-1 RT-Hemmer, der nicht nach dem/den gleichen HIV-1 Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, nach dem/denen der erste HIV-1 RT-Hemmer von a) selektiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus TSAO-Derivaten, Dipyridodiazepinonen, Pyridinonderivaten, Chinoxalin, Bis(heteroaryl)piperazin (BHAP)-Derivaten, Tetrahydroimidazo[4.5.1-jk](1,4)-benzodiazepin-2(1H)-on und -thion (TIBO)-Derivaten, Cumarinderivaten, Diarylsulfonen, Anilidophenylacetamiden (alpha-APA), Phenethylthiazolthioharnstoffderivaten (PETT) und 1-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)-thymin (HEPT)-Derivaten, und
- c) gegebenenfalls einem dritten HIV-RT-Hemmer.
- Die Erfindung ist in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer HIV-1 Infektion bei einem Patienten brauchbar, die die getrennte oder kombinierte Verabreichung des ersten HIV-1 RT Hemmers von a) oben, einen zweiten HIV-1 RT Hemmer, der nicht auf denselben HIV-1 Mutantenstamm oder -stämme selektiert, die durch den ersten HIV-1 RT Hemmer von a) selektiert werden und optional einen dritten HIV RT Hemmer umfasst.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Der Ausdruck "HIV-1 RT Hemmer" meint jede Verbindung, die die Replikation von HIV-1 hemmt, indem sie mit der Funktion des reversen Transkriptaseenzyms von HIV-1 wechselwirkt.
- Der Ausdruck "HIV-1 RT Hemmer" meint jede Verbindung, die die Replikation jedes Typs oder Stamms von HIV, beispielsweise HIV-1 oder HIV-2 hemmt, indem sie mit der Funktion des reversen Transkriptaseenzyms von HIV wechselwirkt.
- Für die Zwecke der Erfindung meint "auf einen HIV-1 Stamm oder Stämme zu selektieren" den mutierten HIV-1 Stamm und Stämme, die gegenüber einem bestimmten HIV-1 RT Hemmer resistent sind.
- Um zu bestimmen, auf welchen mutierten HIV-1 Stamm oder Stämme ein bestimmter HIV-1 RT Hemmer selektiert, kann man das in Balzarini I und Balzarini II beschriebene Verfahren verwenden.
- Verbindungen, die in der Zusammensetzung der Erfindung als zweiter HIV-1 RT Hemmer brauchbar sind, sind alle RT Hemmer, die nicht auf den/die gleichen HIV-1 Mutantenstamm oder Stämme wie der erste HIV-1 RT Hemmer der Formel I selektieren, und ausgewählt sind aus TSAO Derivaten, wie sie beschrieben sind in
US 5 527 900 A vom 3. September 1992, Camarasa et al., J. Med. Chem. 35 (15): 2721-2727 (1992) und Perez-Perez et al., J. Med. Chem. 35 (16): 2988-2995 (1992), Dipyridodiazepinonen, wie Nevirapin, Merluzzi et al., Science 250: 1411-1413 (1990), Pyridinonderivaten, wie 3-{[4,7-Dichlor-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl]amino}-5-ethyl-6-methylpyridin-2(1H)-on (L-697 661), wie dies in Goldman et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 6863-6867 (1991) beschrieben ist, Chinoxalin, wie Chinoxalin S-2720, wie dies in Kleim et al., Antimicrob. Agents Chemother. 37, 1659-1664 (1993) beschrieben ist, Bis(heteroaryl)piperazinderivaten (BHAP), wie N-Isopropyl-2-[4-(2-ketoindolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinamin (BHAP U-88204), wie dies in Romero et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 8806-8810 (1991) beschrieben ist, Tetrahydroimidazo[4,5,1-jk][(1,4)-benzodiazepin-2(1H)-on und -thionderivaten (TIBO), wie (+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-9-chlor-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenylimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion (R82913), wie dies in Pauwels et al, Nature 343: 470-474 (1990) beschrieben ist, Coumarinderivaten, wie Calanolid A, Kashman et al., J. Med. Chem. 35, 2735-2743 (1992), Diarylsulfonen, wie Nitrophenylsulfon (NPPS), McMahon et al., Antimicrobial. Agents Chemother. 37, 754-760 (1993), Anilidophenylacetamiden (alpha-APA), wie R89439, Pauwels et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 90, 1711-1715 (1993), Phenethylthiazolthioharnstoffderivaten (PETT), wie LY 300046 × HCl, Zhang et al., Abstr. 2. Int. Workshop on HIV Drug Resistance (3.-5. Juni, Noordwisk, The Netherlands) (1993) Nr. 30, 1-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thyminderivaten (HEPT), Baba et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 165, 1375-1381 (1989). - Der optionale dritte HIV RT Hemmer von c) kann jeder HIV RT Hemmer sein bis auf den ersten HIV-1 RT Hemmer oder den zweiten HIV-1 RT Hemmer. Solche HIV RT Hemmer sind bekannt und umfassen solche Verbindungen, wie beispielsweise die HIV-1 RT Hemmer, die oben als brauchbar als zweiter HIV-1 RT Hemmer beschrieben sind oder Hemmer der reversen Transkriptase von HIV, die nicht zwischen HIV-1 und HIV-2 unterscheiden, wie beispielsweise Zidovudin (AZT), Didanosin (ddl), Zalcitabin (ddc), (-)-2'-Desoxy-3'-thiacytidin (3TC), D4T, PMEA und dergleichen. Vorzugsweise ist der optionale HIV RT Hemmer von c) ein HIV RT Hemmer, der nicht auf denselben HIV-1 Mutantenstamm oder -stämme selektiert, wie der erste HIV-1 RT Hemmer oder der zweite HIV-1 RT Hemmer, wie ein dritter HIV-1 RT Hemmer, der nicht auf denselben HIV-1 Mutantenstamm oder -stämme selektiert, wie der erste HIV-1 RT Hemmer oder der zweite HIV-1 RT Hemmer.
- Vorzugsweise betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von HIV-1 Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge umfasst von:
- a) einem ersten HIV-1 RT-Hemmer
der Formel wobei X1 für O oder S, vorzugsweise O steht, X2 für O oder S, vorzugsweise S steht, Q für
oder vorzugsweise COYR steht, Y für O oder S, vorzugsweise O steht, R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C3-C4-Alkenyloxy, C3-C4-Alkinyloxy, Mono-, Di- oder Trihalogenmethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio, C3-C4 verzweigtes Alkylthio, Nitro oder Cyano, vorzugsweise Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl, und bevorzugter Halogen steht, R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl und bevorzugter Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R4 steht für C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl, C1-C8-Alkylthioalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Acyloxyalkyl, C1-C8-Aroyloxyalkyl, C1-C8-Carboxyalkyl, C1-C8-Alkylcarboxyalkyl, C6-C12-Arylcarboxyalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, C1-C8-Alkylaminoalkyl, C1-C8-Dialkylaminoalkyl, C1-C8-Trialkylsilylalkyl, wobei jeder der zuvor genannten Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein kann, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C6-Alkyl)phenyl, C7-C12-Arylalkyl, C1-C12-Alkarylalkyl oder Heterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylrest für Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl, vorzugsweise C3-C6 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkinyl, C1-C8 Halogenalkyl, (C1-C8 Alkyl)thio(C1-C8-alkyl), C3-C8 Cycloalkyl oder Phenyl steht, und R5 steht für
- (i) Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C1-C4-Alkyl, vorzugsweise ein oder zwei Methyl, oder
- (ii) wobei R6 steht für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl, vorzugsweise C3-C6 Alkyl, C1-C6 Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl oder C1-C6 Thioalkyl, und R7 und R8 unabhängig stehen für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl und bevorzugter Wasserstoff,
- b) einen zweiten HIV-1-RT-Hemmer der Formel wobei B steht für
- (i) ein Pyrimidin der Formel vorzugsweise ein Pyrimidin der Formel
wobei X2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, Halogen, Cyano, Thiocyano, Hydroxymethyl, C1-C2 Halogenalkyl, Nitro oder Amino, vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, X3 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4 Alkenyl oder C2-C4 Alkinyl, vorzugsweise Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl, X4 steht für OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2 oder NHCOCH3, vorzugsweise NH2, NHCH3 oder N(CH3)2,
- (ii) ein Purin der Formel oder vorzugsweise der Formel
wobei X5 steht für H oder vorzugsweise C1-C4-Alkyl, und X6 für H, OH, Halogen, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2 steht, oder
- (iii) ein Triazol der Formel wobei X7 und X8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Trimethylsilyl, Acetyl, C1-C6-Alkyoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, oder vorzugsweise NH2, NHCH3 oder N(CH3)2, R1' steht für Amino, C1-C4-Aminoalkyl, C2-C4 Aminoalkenyl oder C2-C4 Aminoalkinyl, vorzugsweise Amino- oder C1-C4 Aminoalkyl, und R2' und R3' jeweils unabhängig stehen für Silyl trisubstituiert durch die gleichen oder verschiedenen Phenyl oder linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl, und
- c) gegebenenfalls einen dritten HIV-RT-Hemmer, der nicht nach dem/den gleichen HIV-1-Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, nach dem/denen der erste HIV-1-RT-Hemmer von a) oder der zweite HIV-1-RT-Hemmer von b) selektiert.
- Bevorzugter betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von HIV-1- Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge umfasst von:
- a) einen ersten HIV-1-RT-Hemmer
der Formel wobei Q für
oder COYR5 steht, Y für O steht, R1 steht für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl, R2 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, R3 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, R4 steht für C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl oder (C1-C8-Alkyl)thio(C1-C8)-alkyl, wobei jeder der zuvor genannten Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein kann, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl, und R5 steht für
- (i) Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Methyl, oder
- (ii) wobei R6 steht für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, C1-C6-Mono-, Di- oder Tri-Halogenalkyl oder C1-C6-Thioalkyl, und R7 und R8 stehen für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl,
- b) einen zweiten HIV-1-RT-Hemmer der Formel wobei B steht für
- (i) ein Pyrimidin der Formel wobei X2 steht für ein Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, X3 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, X4 steht für NH2, NHCH3 oder N(CH3)2,
- (ii) ein Purin der Formel wobei X5 steht für C1-C4-Alkyl, oder
- (iii) ein Triazol der Formel wobei X7 und X8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Trimethylsilyl, Acetyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, oder vorzugsweise NH2, NHCH3 oder N(CH3)2, R1' steht für Amino oder C1-C4-Aminoalkyl, und R2' und R3' jeweils unabhängig stehen für Silyl trisubstituiert durch die gleichen oder verschiedenen Phenyl oder linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl, und
- c) gegebenenfalls einen dritten HIV-RT-Hemmer, der nicht nach dem/den gleichen HIV-1-Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, nach dem/denen der erste HIV-1-RT-Hemmer von a) oder der zweite HIV-1-RT-Hemmer von b) selektiert.
- Am bevorzugtesten betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von HIV-1 Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge umfasst von:
- a) einen erstem HIV-1-RT-Hemmer
der Formel wobei R2 steht für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, und R5 steht für
- i) Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, oder
- ii) wobei R6 steht für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C3-C6-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl, und R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
- b) einem zweiten HIV-1-RT-Hemmer der Formel wobei B steht für
- i) ein Pyrimidin der Formel wobei X2 steht für ein Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, X3 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl,
- ii) ein Purin der Formel wobei X5 für C1-C4-Alkyl steht, oder
- iii) ein Triazol der Formel wobei X und X jeweils unabhängig stehen für NH2, NHCH3 oder N(CH3)2, R1' steht für Amino oder C1-C4-Aminoalkyl, und R2' und R3' jeweils unabhängig stehen für Silyl trisubstituiert durch die gleichen oder verschiedenen Phenyl oder linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl, und
- c) gegebenenfalls einem dritten HIV-RT-Hemmer, der nicht nach dem/den gleichen HIV-1-Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, nach dem/denen entweder der erste HIV-1-RT-Hemmer von a) oder der zweite HIV-1-RT-Hemmer von b) selektiert.
- Verbindungen der Formel I, die als erste HIV-1 RT Hemmer in der Zusammensetzung der Erfindung brauchbar sind, können hergestellt werden, wie dies beispielsweise in
US 5 268 389 A beschrieben ist. TSAO Verbindungen, die als zweiter HIV-1 RT Hemmer in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung brauchbar sind, können beispielsweise hergestellt werden, wie dies inEP 0 530 407 A beschrieben ist. - Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann oral, parenteral, sublingual, durch Inhalationsspray, rektal oder topisch in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche, nicht-toxische pharmazeutische Träger, Zusatzstoffe und Vekikel enthalten. Geeignete Träger, Zusatzstoffe und Vehikel können in pharmazeutischen Standardtexten gefunden werden, wie beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, PA (1980).
- Die therapeutisch wirksame Menge der Wirkstoffe, die mit dem Träger unter Bildung einer Einzeldoserungsform kombiniert werden kann, hängt vom Alter und dem Zustand des behandelten Individuums und der bestimmten Verabreichungsrat ab. Im allgemeinen werden die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vor allem in einem Konzentrationsbereich verabreicht, der im allgemeinen antiviral wirksame Ergebnisse ergibt, ohne abträgliche oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen.
- Das Verhältnis des ersten HIV-1 RT Hemmers zum zweiten HIV-1 RT Hemmer in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann in Abhängigkeit des ausgewählten ersten HIV-1 RT Hemmers und des zweiten HIV-1 RT Hemmers und den Symptomen und/oder der Schwere der HIV-1 Infektion variieren, beträgt aber gewöhnlich etwa 1:100 bis etwa 100:1 bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise etwa 1:5 bis etwa 5:1 bezogen auf das Gewicht. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung der Erfindung, die den optionalen dritten HIV RT Hemmer umfasst, kann die prozentuale Menge des dritten HIV RT Hemmers in der Zusammensetzung in Abhängigkeit der Symptome und/oder der Schwere der HIV-1 Infektion und des ausgewählten dritten HIV RT Hemmers variieren, beträgt aber gewöhnlich etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent der gesamten Zusammensetzung, vorzugsweise etwa 20 bis etwa 80 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung.
- Der erste HIV-1 RT Hemmer, der zweite HIV-1 RT Hemmer und der dritte HIV-1 RT Hemmer, falls er ausgewählt wird, können einem Patienten als Zusammensetzung verabreicht werden, die alle Inhaltsstoffe umfasst oder die Inhaltsstoffe können dem Patienten getrennt verabreicht werden. Beispielsweise kann der erste HIV-1 RT Hemmer dem Patienten zuerst verabreicht werden, dann kann der zweite HIV-1 RT Hemmer verabreicht werden und dann kann, falls er ausgewählt wird, der dritte HIV-1 RT Hemmer verabreicht werden. Alternativ dazu kann beispielsweise der zweite HIV-1 RT Hemmer dem Patienten zuerst verabreicht werden, dann der erste HIV-1 RT Hemmer und dann, falls er ausgewählt ist, der dritte HIV RT Hemmer. Oder es kann beispielsweise, falls er ausgewählt ist, der dritte HIV Hemmer zuerst einem Patienten verabreicht werden und dann erfolgt die Verabreichung des ersten HIV-1 RT Hemmers und des zweiten HIV-1 RT Hemmers. Oder es können der erste und der zweite HIV-1 RT Hemmer dem Patienten als Zusammensetzung verabreicht werden und dann kann der dritte HIV-1 RT Hemmer verabreicht werden. Oder es können der erste HIV-1 RT Hemmer und der dritte HIV RT Hemmer dem Patienten als Zusammensetzung verabreicht werden und dann kann der zweite HIV-1 RT Hemmer verabreicht werden. Oder der zweite HIV-1 RT Hemmer und der dritte HIV RT Hemmer können zuerst dem Patienten verabreicht werden und dann kann der erste HIV-1 RT Hemmer verabreicht werden und so weiter.
- Während die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als einzige pharmazeutische Wirkstoffe verabreicht werden können, können die Wirkstoffe auch in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, die für die Aktivität der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nicht schädlich sind oder deren Kombination mit den Wirkstoffen keinen schädlichen Effekt auf das behandelte Individuum haben.
- Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die Erfindung zu erläutern.
- Beispiele
- Materialien und Methoden
- Testverbindungen
- Das TSAO Derivat [1-[2',5'-Bis-O-(tert-butyldimethylsilyl}-β-D-ribofuranosyl]-3-N-methylthymin-3'-spiro-5''-(4''-amino-1'',2''-oxathiol-2'',2''-dioxid (TSAO-m3T) wird wie in Perez-Perez et al, siehe obige Literaturstelle, synthetisiert. TIBO R82913 wird durch Zhang Hao (National Institutes of Health, Bethesda, MD) bereitgestellt oder von Pharmatech International Inc. (West Orange, NJ) erhalten. Nevirapin (BI-RG-587) und Pyridinon L-697 661 werden jeweils von Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (Ridgefield, CT) und Merck, Sharp & Dome (West Point, PA) erhalten. BHAP U-88204 (N-Isopropyl-2-[4-(2-ketoindolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinamin) wird von Upjohn Company (Kalamazoo, MI) erhalten und BHAP U-90152 wird von Hoechst AG (Frankfurt, Deutschland) erhalten. MCK-442 wird von Fukushima Medical College (Fukushima, Japan) erhalten. Die Verbindungen I, II, III, IV und V, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, werden mittels des in
US 5 268 389 A beschriebenen Verfahrens hergestellt. - Tabelle A
-
- BHAP U-90152 hat die folgende Struktur
-
- MCK-442 hat die folgende Struktur
- Zellen und Viren
- CEM Zellen werden von der American Tissue Cell Culture Collection (Rockville, MD) erhalten. HIV-1 (IIIB) wird ursprünglich aus dem Überstand von persistent HIV-1 infizierten H9 Zellen erhalten und wird von R.C. Gallo und M. Popovic (National Institutes of Health, Bethesda, MD) erhalten.
- Selektion von HIV-1 (IIIB) Mutantenstämmen, die gegen HIV-1 spezifische RT Inhibitoren resistent sind, welche als Einzelarzneimittel oder in Kombination verabreicht werden
- Selektion von HIV-1 (IIIB) wird zwei oder drei Passagen in 5 ml CEM Zellkulturen (4 × 105 Zellen pro ml) in Gegenwart von mehreren fixierten Konzentrationen der Testverbindungen in 25 cm2 Kulturflaschen (Falcon, Becton Dickinson) unter Bildung von HIV-1 Mutantenstämmen unterzogen. Das Kulturmedium besteht aus RPMI 1640, das 10 % fetales Rinderserum, 2 mM L-Glutamin und 0,075 % NaHCO3 enthält. Die Multiplizität der anfänglichen Infektion beträgt 1000 fach die CCID50 (50 % der Zellkulturinfektionsdosis). Es werden alle 3 bis 4 Tage Passagen durch die Zugabe von 0,5 bis 1,0 ml des infizierten Kulturüberstands zu 5 ml einer Suspension ausgeführt, die 4 × 105 nicht infizierte CEM Zellen pro ml enthält. Die Syncytiumbildung wird als Parameter des Virusausbruchs in die Zellkulturen verwendet. In den Arzneimittelkombinationsexperimenten werden die Verbindungen in denselben anfänglichen Konzentrationen kombiniert, wie sie für die zwei geringsten Konzentrationen in den Einzelarzneimittelexperimenten verwendet werden.
- Empfindlichkeit von mehreren HIV-1 Mutantenstämmen gegenüber den Testverbindungen in CEM Zellkulturen
- CEM Zellen werden mit 250 000 Zellen pro ml Kulturmedium suspendiert und mit dem Wildtyp HIV-1 (IIIB) oder den HIV-1 Mutantenstämmen mit dem hundertfachen der 50 % Zellkulturinfektionsdosen pro ml infiziert. Dann werden 100 μl der infizierten Zellsuspensionen zu 200 μl Mikrotiterplattenvertiefungen gegeben, die 100 μl einer geeigneten Verdünnung der Testverbindungen enthalten. Nach 4 Tagen Inkubation bei 37°C werden die Zellkulturen auf Syncytiumbildung untersucht. Die zu 50 % effektive Konzentration (EK50) wird als die Verbindungskonzentration bestimmt, die zur Hemmung der durch HIV-1 induzierten Syncytiumbildung um 50 % erforderlich ist.
- Präparation der mit mutiertem HIV-1 infizierten CEM Zellkulturen zur Polymerasekettenreaktionsanalyse und Sequenzierung des pol Gens der mutierten HIV-1 Stämme
- Das Verfahren, das verwendet wird, ist in Balzarini I, siehe obige Literaturstelle, und Balzarini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6952-6956 (1993) ("Balzarini III") beschrieben. Es werden Oligonukleotide ausgewählt, um ein 727 bp Fragment zu erhalten, das die RT Aminosäuren 50 bis 270 abdeckt. Eine Amplifizierung der proviralen DNA (35 Zyklen) wird mit einem Extrakt aus 1 × 105 Zellen in 10 mM Tris HCl (pH 8,8), 50 mM KCl, 1,5 mM MgCl2, 0,1 % Triton X-100, 2,5 Einheiten thermostabiler DNA Polymerase (Dyna Zyme, Finnzymes Inc.) und 15 μM jedes Primers in einem Endvolumen von 100 μl ausgeführt. Der erste Satz an Primern (5'-GTAGAATTCTGTTGACTCAGATTGG und 5'-TTCTGCCAGTTCTAGCTCTGCTTCT) ergeben ein 900 bp Produkt des proviralen Gens der reversen Transkriptase. Ein Zehntel der Reaktion aus der ersten PCR wird dann als Matrize in eine neue PCR mit 35 Zyklen mit einem zweiten Satz an Primern (5'-CCTGAAAATCCATACAATACTCCAGTATTTG und 5'-AGTGCTTT-GGTTCCTCTAAGGAGTTTAC), die ein 727 bp Fragment der reversen Transkriptase ergibt, das die Aminosäuren 50-270 abdeckt. Der zweite Satz an Oligonukleotiden wirkt als Primer für eine DNA Synthese innerhalb des ersten Oligonukleotidsatzes und amplifiziert daher die spezifischen Produkte aus der ersten PCR, während unspezifische Produkte nicht weiter amplifiziert werden. Die PCR Produkte werden auf einem 1 % Agarosegel sichtbargemacht.
- Reverser Transkriptasetest
- Das Reaktionsgemisch (50 μl) enthält 50 mM Tris HCl, pH 7,8, 5 mM Dithiothreit, 300 mM Glutathion, 500 μM EDTA, 150 mM KCl, 5 mM MgCl2, 1,25 μg Rinderserumalbumin, eine fixierte Konzentration des markierten Substrats [2,8-3H]dGTP (2,95 μM, 2 μCi), eine fixierte Konzentration an Matrize/Primer Poly (C)-Oligo(dG) (0,1 mM), 0,06 % Triton X-100, 5 μl Inhibitorlösung [enthält verschiedene Konzentrationen (fünffache Verdünnungen) der Testverbindungen] und 5 μl der RT Präparation. Die Reaktionsgemische werden bei 37°C für 30 Minuten inkubiert, wonach 100 μl Kalbsthymus DNA (150 μg/ml), 2 ml an Na4P2O7 (0,1 M in 1 M HCl) und 2 ml an Trichloressigsäure (10 %, V/V) zugegeben werden. Die Lösungen werden für 30 Minuten auf Eis gehalten, wonach das säureunlösliche Material gewaschen und auf Radioaktivität analysiert wird. Die HK50 der Testverbindungen wird als die Verbindungskonzentration bestimmt, die die vom Viruspartikel stammende RT Aktivität um 50 % hemmt.
- Ergebnisse
- Antivirales Aktivitätsspektrum der Verbindungen I, II, III, IV und V
- Die Verbindungen I, II, III, IV und V zeigen eine deutliche Hemmung der HIV-1 (IIIB) Replikation in CEM Zellen. Ihre 50 % Hemmkonzentration liegt zwischen 0,004 und 0,05 μg/ml. Die Hemmaktivität der am meisten aktiven Verbindungen I, II, III, IV und V gegenüber Wildtyp HIV-1 ist besser als die der HIV-1 spezifischen RT Hemmer Nevirapin, BHAP, Pyridinon, TIBO und TSAO-m3T (Tabelle 1). Jedoch zeigen im starken Gegensatz zu den letzteren HIV-1 spezifischen RT Hemmern die Verbindungen I, II, III, IV und V eine wesentlich größere Hemmung der Cytopathogenität der Pyridinon-resistenten RT/181-Cys HIV-1 Mutante in CEM Zellen. Als Regel ist die Aktivität der Verbindungen I, II, III, IV und V gegenüber dem RT/181-Cys Mutantenvirus mindestens ein bis zwei Größenordnungen ausgeprägter als die der anderen HIV-1 spezifischen RT Hemmer.
- Ebenfalls ist die antivirale Stärke der Verbindungen I, II, III, IV und V gegen andere HIV-1 Mutantenstämme, die die 138 Glu → Lys und 106 Val → Ala Mutationen in ihrer RT enthalten, mindestens 10 bis 50-fach ausgeprägter, als es für die anderen Verbindungen erwähnt ist. Die Verbindungen I, II, III, IV und V sind gegen die RT/100-Ile Mutanten- und die RT/103 Asn Mutantenvirusstämme weniger aktiv, als gegen das Wildtypvirus. Trotzdem liegt ihre antivirale Stärke immer noch im ng/ml Bereich, der niedriger ist, als für andere HIV-1 spezifische RT Inhibitoren, die EK50 Werte von oder sogar deutlich höher als 1 μg/ml (Tabelle 1) aufweisen.
- Tabelle 1 Sensitivitäts-/Resistenzspektrum von unterschiedlichen HIV-1 Mutantenstämmen
-
- * WT = Wildtyp
- a 50 % effektive Konzentration oder Verbindungskonzentration, die zur Hemmung der Virus-indzierten Cythopathizität in CEM Zellen um 50 % erforderlich ist.
- b Mutantenvirusstämme, die die 100 Leu → Ile, 103 Lys → Asn, 106 Val → Ala, 138 Glu → Lys oder 181 Tyr → Cys Mutation in ihren RT enthalten, werden nach der Selektion in Zellkultur in Gegenwart von jeweils TIBO R82150, TIBO R82913, Nevirapin, TSAO-m3T und Pyridinon L-697 661 erhalten. Die Aminosäuremutationen wurden in Balzarini I, Balzarini II und Balzarini III, siehe obige Literaturstelle charakterisiert.
- Hemmende Effekte der Verbindungen I, II, IV und V gegen HIV-1 RT
- Die Verbindungen I, III, IV und V werden auf ihren hemmenden Effekt auf die rekombinante HIV-1 RT evaluiert. Sie sind sehr starke Hemmer der HIV-1 RT mittels Poly(C)-Oligo(dG) als Matrizenprimer und 2,95 μM [2,8-3H]dGTP als radioaktiv markiertes Substrat. Ihre HK50 Werte bewegen sich ausnahmslos zwischen 0,018 und 0,077 μg/ml. Höhere HK50 Werte werden für Nevirapin, Pyridinon, BHAP und TIBO gefunden und die HK50 von TSAO-m3T für HIV-1 RT liegt sogar 20 bis 50-fach höher als die der Verbindungen I, II, IV und V (Tabelle 2).
- Tabelle 2 Anti-HIV-1 RT (WT) Aktivität
-
- *50 % Hemmkonzentration. Substrat: [2,8-3H)dGTP (2,95 μM). Matrize: Poly(rC)oligo(dG).
- Knock-out Konzentrationen
- Die Verbindungen I, II, III, IV und V und auch BHAP U88204 und Nevirapin werden zu HIV-1 (IIIB) infizierten CEM Zellen bei Anfangskonzentrationen von 0,1, 0,5 und 2,5 μg/ml zugegeben. Die Arzneimittelkonzentrationen werden über den gesamten Zeitraum des Experiments konstant gehalten (10 Subkultivierungen oder 35 Tage). Dann werden die Arzneimittel aus den Zellkulturen entfernt und die Zellen werden weiter für mindestens 5 zusätzliche Passagen subkultiviert. Das Virus tritt nur in Gegenwart der geringsten Konzentrationen (das heißt 0,1 μg/ml) der Verbindungen I, II, III und IV auf. Die Verbindung V erlaubt einen späten Virusausbruch bei 0,5 μg/ml (Tabelle 3). Im Gegensatz dazu tritt Virus, das gegenüber den hemmenden Effekten von 0,1 und 0,5 μg/ml BHAP und 0,1, 0,5 und 2,5 μg/ml Nevirapin resistent ist, in den infizierten Zellkulturen unter ähnlichen experimentellen Bedingungen auf. Daher können die Verbindungen I, II, III, IV und V den Ausbruch des Virus in HIV-1 infizierten Zellkulturen mindestens 5 bis 25-fach effizienter verhindern, als jeweils BHAP oder Nevirapin (Tabelle 3). Nach der 10. Subkultivierung bilden die mit HIV-1 infizierten CEM Zellkulturen, die vollkommen gegen die durch HIV-1 induzierte Cytopathizität durch die UR Derivate geschützt sind, keine detektierbaren p24 Spiegel und ihnen fehlt jede provirale DNA. Nach der Entfernung der Testverbindungen und einer weiteren Subkultivierung der Zellen in Abwesenheit der Testverbindung, taucht das Virus nicht auf. Daher kann geschlossen werden, dass die durch HIV-1 infizierten Zellkulturen vom Virus befreit wurden, wenn sie in Anwesenheit von deutlich geringeren Konzentrationen der Verbindungen I, II, III, IV und V angezogen werden, als die anderen für HIV-1 spezifischen RT Hemmer.
- Tabelle 3 Ausbruch der durch HIV-1(IIIB) induzierten Cytopathizität in CEM Zellkulturen
-
- a Vom 35. Tag an finden alle Subkultivierungen in Abwesenheit der Testverbindungen statt
- Charakterisierung der HIV-1 Mutantenstämme, die unter der Therapie mit den Verbindungen I, II, III, IV und V auftreten
- Die RT Gene von 7 HIV-1 Mutantenstämmen, die unter der Therapie mit den Verbindungen I, II, III, IV und V und mit den Verbindungen A und B (unten definiert) auftreten werden in Bezug auf potentielle Mutationen in ihrer RT charakterisiert. Es werden Mutationen an den Aminosäurepositionen 100, 101, 103 und 138 gefunden. Interessanterweise werden drei neue Mutationen entdeckt. Der HIV-1/IV Mutantenstamm enthält die 103 Lys → Thr Mutation aufgrund eines Austausches der zweiten Base (A → C) des Codons 103. Die Verbindung B selektiert auf eine neue Mutation an der Aminosäureposition 101 der RT, das heißt Substitution von Lys (AAA) durch Glu (GAA). Wenn sie mit 0,1 μg/ml verwendet wird, selektiert die Verbindung V auf einen Virus, der eine zweifache Mutation in der RT enthält, nämlich 101 Lys → Ile und 141 Gly → Glu (Tabelle 4).
- Die Struktur von Verbindung A ist folgende
- Die Struktur der Verbindung B ist folgende
- Tabelle 4 Aminosäuremutationen in der reversen Transkriptase von mutierten HIV-1 Stämmen, die unter Selektionsdruck der Verbindungen A, B, I, II, III, IV, V, BHAP oder Nevirapin erhalten werden
- Die anderen Mutantenviren, die unter der Therapie mit den Verbindungen I, II, III, IV, A und B auftreten, enthalten Aminosäureveränderungen an den Positionen 100, 101, 103 und 138 in ihren RT, die vorher für andere HIV-1 spezifische RT Hemmer berichtet wurden, einschließlich TIBO R82150, TIBO R829132, BHAP U88204, Pyridinon L-697 661 und TSAO Derivate. Das Virus, das unter BHAP und Nevirapinbehandlung auftritt, enthält in der RT jeweils die 181 Tyr → Cys und 106 Val → Ala Mutation.
- Empfindlichkeit/Resistenz von HIV-1 Mutantenstämmen gegenüber anderen HIV-1 spezifischen RT Inhibitoren
- Die Mutante HIV-1/B, die die neue 101 Lys → Glu Mutation in der RT enthält, zeigt ein eigenartiges Resistenzmuster. Die Verbindung I wie auch alle anderen HIV-1 spezifischen Inhibitoren werden weniger effektiv gegen diesen Virusstamm um 2 bis 3 Größenordnungen (EK50: ≥ 1 μg/ml). Jedoch behält Pyridinon L-697 661 eine ausgeprägt hemmende Effizienz gegen diesen mutierten Virusstamm (EK50 0,035 μg/ml) (Tabelle 5). Die drei HIV-1 Mutantenstämme, die die 103 Lys → Asn Mutation in ihrer RT enthalten. unterscheiden sich stark in ihrem Empfindlichkeitsspektrum gegenüber den HIV-1-spezifischen Inhibitoren. Beispielsweise sind TIBO, BHAP, Nevirapin, Pyridinon und MKC-442 10 bis 30-fach hemmender gegenüber HIV-1/III (0,1 ) als HIV-I/V (0,5). Die Verbindungen I, II und IV sind nur 3 bis 5-fach weniger hemmend gegenüber HIV-1/V (0,5) als HIV-1/III (0,1), während TSAO-m3T gegenüber beiden Virusmutanten gleich hemmend ist. Der dritte RT/103 Asn Mutantenvirusstamm [HIV-I/I (0,1)] zeigt ein Resistenz-/Sensitivitätsspektrum gegenüber den HIV-1 spezifischen RT Inhibitoren, das zwischen dem von beiden anderen RT/103 Asn Mutantenviren liegt. Der HIV-1/V (0,1) Stamm, der die Doppelmutation (101 Lys → Ile + 141 Gly → Glu) enthält, behält eine deutliche Sensitivität gegenüber mehreren Verbindungen, einschließlich Pyridinon, TSAO-m3T, MKC-442 und sogar den Verbindungen II und III.
- Tabelle 5 Sensitivitäts-/Resistenzspektrum von HIV-1 Mutanten gegenüber HIV-1 spezifischen RT Inhibitoren
-
- *(-)-2'-Desoxy-3'-thiacytidin
- Schließlich behält der HIV-1/IV (0,1) Mutantenstamm, der die neue Thr Mutation an der Position 103 der RT enthält, eine Sensitivität gegenüber den meisten HIV-1 spezifischen Inhibitoren im ng/ml Bereich, außer für Nevirapin, TIBO R82913, der Verbindung III und der Verbindung V, die diese Virusmutante nur mit einer EK50 von 1,1 bis 2,75 μg/ml hemmen.
- Doppel- und Dreifacharzneimittelkombinationsbehandlung mit der Verbindung IV, TSAO-m3T und/oder BHAP 090152
- Die Verbindung IV, BHAP und TSAO-m3T werden zu HIV-1 infizierten CEM Zellkulturen mit 0,04, 0,10 und 0,25 μg/ml (Verbindung IV und BHAP) oder 1,0, 2,5 und 5,0 μg/ml (TSAO-m3T) gegeben. Zusätzlich werden verschiedene Doppel- und Dreifacharzneimittelkombinationen der Verbindung IV, BHAP und TSAO-m3T ausgeführt, wobei diese Hemmer mit ihrer geringsten (0,04 μg/ml) oder mittleren (0,1 μg/ml) Konzentration kombiniert werden, wie sie in den Einzelarzneimittelexperimenten verwendet werden. Unter den Experimentalbedingungen entsteht ein mutiertes Virus bei der Einzelarzneimitteltherapie bei allen evaluierten Konzentrationen. Unter bestimmten Bedingungen entsteht das Virus 7 bis 11 Tage nach dem Beginn des Experiments. Bestenfalls kann der Ausbruch des Virus bis zum Tag 14 (bei den höheren Konzentrationen von BHAP und TSAO) oder Tag 21 (bei der höchsten Konzentration von Verbindung IV) verzögert werden (Tabelle 6).
- Wenn jedoch die Verbindung IV und TSAO-m3T bei ihren geringsten Konzentrationen (das heißt 0,04 μg/ml für die Verbindung IV und 1,0 μg/ml für TSAO-m3T) kombiniert werden, tauchen die ersten Anzeichen einer durch HIV-1 induzierten Cytopathizität am Tag 18 nach der Infektion auf, während die Kombination der Verbindung IV mit 0,04 μg/ml mit TSAO-m3T bei 2,5 μg/ml den Virusausbruch für 28 Tage nach der Infektion verzögert, was eine deutlich längere Zeit ist, als wenn beide Verbindungen zu den Zellkulturen als einzelne Arzneimittel in derselben oder 2,5-fach (TSAO-m3T) oder 6-fach (Verbindung IV) höheren Konzentration zugegeben werden (Tabelle 6).
- Der Virusausbruch wird sogar mit der Kombination von Verbindung IV (mit 0,1 μg/ml) und TSAO-m3T (mit 1,0 oder 2,5 μg/ml) noch weiter verzögert. Unter diesen experimentellen Bedingungen wird das Virus vollständig für bis zu 13 Subkultivierungen unterdrückt (Tag 46 nach der Infektion). Wenn die Kulturen weiter in Abwesenheit der Testverbindungen für weitere 10 Subkultivierungen (Tag 77 nach der Infektion) subkultiviert werden, dann wird keine durch Virus induzierte Cytopathizität ersichtlich und die Kulturen sind bezüglich des Virusantigens (p24) negativ. Wenn die Verbindung IV oder TSAO-m3T in 2,5 bis 5 fach höheren Konzentrationen als einzelnes Arzneimittel verwendet wird, kann das Virus für nur 14 bis 25 Tage in Zellkultur unterdrückt werden. Daher resultiert die Kombination der Verbindung IV mit TSAO-m3T in einer deutlichen Verzögerung oder sogar vollständigen Prävention des mutierten Virusausbruchs, die nicht erhalten wird, wenn die Verbindungen einzeln bei den gleichen oder sogar 2,5 bis 5 fach höheren Konzentrationen verwendet werden. Die Dreifachkombinationen der Verbindung IV, TSAO-m3T und BHAP ergeben einen sogar noch stärkeren Effekt. Wenn sie in geringeren Konzentrationen zugegeben werden, sind die Dreifacharzneimittelkombinationen dazu fähig, das Auftreten des resistenten Virus wesentlich zu verzögern (bis zum Tag 39, Tag 46 oder Tag 56) oder zu verhindern [kein Virusausbruch bis zum Tag 77 (22. Subkultivierung)], während die höchsten Einzelarzneimittelkonzentrationen den Virusausbruch nur bis zum Tag 14 oder 21 verhindern können (Tabelle 6). Alle Dreifacharzneimittelkonzentrationen, worin die Verbindung IV mit 0,1 mg/ml kombiniert wird, sind dazu in der Lage, die mit HIV-1 infizierten CEM Zellkulturen vom Virus zu befreien. Tatsächlich werden diese Kulturen frei von Provirus, wie dies durch PCR gezeigt wird, bilden kein p24 und wachsen in Abwesenheit von Testverbindungen nach der 13. Passage mit einer Geschwindigkeit, die sich von den nicht infizierten CEM Zellkulturen nicht unterscheidet.
-
-
Claims (19)
- Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung einer HIV-1 Infektion, wobei die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge umfasst von a) einem ersten HIV-1 RT-Hemmer der Formelwobei X1 und X2 unabhängig für O oder S stehen; Q für
oder COYR5 steht; Y für O oder S steht; R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C3-C4-Alkenyloxy, C3-C4-Alkinyloxy, Mono-, Di- oder Trihalogenmethyl, Trifluormethoxy, C1-C4-Alkylthio, C3-C4 verzweigtes Alkylthio, Nitro oder Cyano steht; R2 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Halogen steht; R3 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht; R4 steht für C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxyalkyl, C1-C8-Alkylthioalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C8-Acyloxyalkyl, C1-C8-Aroyloxyalkyl, C1-C8-Carboxyalkyl, C1-C8-Alkylcarboxyalkyl, C6-C12-Arylcarboxyalkyl, C1-C8-Aminoalkyl, C1-C8-Alkylaminoalkyl, C1-C8-Dialkylaminoalkyl, C1-C8-Trialkylsilylalkyl, wobei jeder der zuvor genannten Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein kann; C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C6-Alkyl)phenyl, C7-C12-Arylalkyl, C1-C12-Alkarylalkyl oder Heterocyclylalkyl, wobei der Heterocyclylrest für Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrofuranyl steht; und R5 steht für (i) Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere C1-C4-Alkyl; oder (ii)
wobei R6 steht für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl; und R7 und R8 unabhängig stehen für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl; b) einem zweiten HIV-1 RT-Hemmer, der nicht nach dem/den gleichen HIV-1 Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, nach dem/denen der erste HIV-1 RT-Hemmer von a) selektiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus TSAO-Derivaten, Dipyridodiazepinonen, Pyridinonderivaten, Chinoxalin, Bis(heteroaryl)piperazin (BHAP)-Derivaten, Tetrahydroimidazo[4.5.1-jk](1,4)-benzodiazepin-2(1H)-on und -thion (TIBO)-Derivaten, Cumarinderivaten, Diarylsulfonen, Anilidophenylacetamiden (alpha-APA), Phenethylthiazolthioharnstoffderivaten (PETT) und 1-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)-thymin (HEPT)-Derivaten; und c) gegebenenfalls einem dritten HIV-RT-Hemmer.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei X1 für O steht und X2 für S steht.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Q für COYR5 steht.
- Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei Y für O steht.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R1 für Halogen steht.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R4 steht für C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl oder (C1-C8-Alkyl)thio(C1-C8)alkyl, wobei jeder der zuvor genannten Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein kann; C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R5 steht für (i) Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Methyl; oder (ii)wobei R6 steht für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl; und R7 und R8 stehen für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl.
- Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei R6 für lineares, verzweigtes oder cyclisches C3-C6-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl steht; und R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der zweite HIV-1 RT-Hemmer von b) für eine TSAO Verbindung der folgenden Formel stehtwobei B steht für (i) ein Pyrimidin der folgenden Formel
wobei X2 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Halogen, Cyano, Thiocyano, Hydroxymethyl, C1-C2-Halogenalkyl, Nitro oder Amino; X3 steht für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl; X4 steht für OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2 oder NHCOCH3; (ii) ein Purin der Formel
oder ein Purin der folgenden Formel
wobei X5 steht für H oder C1-C4-Alkyl; und X6 steht für H, OH, Halogen, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2; oder (iii) ein Triazol der Formel
wobei X7 und X8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Trimethylsilyl, Acetyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2; R1' steht für Amino, C1-C4-Aminoalkyl, C2-C4-Aminoalkenyl oder C2-C4-Aminoalkinyl; und R2' und R3' jeweils unabhängig stehen für Silyl trisubstituiert durch die gleichen oder verschiedenen Phenyl oder linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl.
- Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei B steht für (i) ein Pyrimidin der Formelwobei X2 steht für ein Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; X3 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; X4 steht für NH2, NHCH3 oder N(CH3)2; (ii) ein Purin der Formel
wobei X5 für C1-C4-Alkyl steht; oder (iii) ein Triazol der Formel
wobei X7 und X8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Trimethylsilyl, Acetyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCN3 oder N(CH3)2.
- Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei B steht für (i) ein Pyrimidin der Formelwobei X2 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; X3 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; (ii) ein Purin der Formel
wobei X5 steht für C1-C4-Alkyl; oder (iii) ein Triazol der Formel
wobei X7 und X8 jeweils unabhängig stehen für NH2, NHCH3 oder N(CH3)2.
- Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei R1' steht für Amino oder C1-C4-Aminoalkyl.
- Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der dritte HIV-RT-Hemmer nicht nach dem/den gleichen HIV-1 Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, wie der erste HIV-1 RT-Hemmer oder der zweite HIV-1-RT-Hemmer.
- Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei der dritte HIV-RT-Hemmer ein dritter HIV-1-RT-Hemmer ist, der nicht nach dem/den gleichen HIV-1-Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, wie der erste HIV-1-RT-Hemmer oder der zweite HIV-1-RT-Hemmer.
- Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der dritte HIV-RT-Hemmer für einen HIV-RT-Hemmer steht, der nicht unterscheidet zwischen HIV-1- und HIV-2-RT.
- Zusammensetzung nach Anspruch 1, die umfasst: a) einen ersten HIV-1-RT-Hemmer der Formelwobei Q für
oder COYR5 steht; Y für O steht; R1 steht für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl; R2 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; R3 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; R4 steht für C3-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl oder (C1-C8-Alkyl)thio(C1-C8)-alkyl, wobei jeder der zuvor genannten Alkylreste geradkettig oder verzweigt sein kann; C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl; und R5 steht für (i) Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Methyl; oder (ii)
wobei R6 steht für lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C6-Alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Hydroxyalkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Hydroxyalkinyl, C1-C6-Mono-, Di- oder Tri-Halogenalkyl oder C1-C6-Thioalkyl; und R7 und R8 stehen für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C4-Alkyl; b) einen zweiten HIV-1-RT-Hemmer der Formel
wobei B steht für (i) ein Pyrimidin der Formel
wobei X2 steht für ein Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; X3 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; X4 steht für NH2, NHCH3 oder N(CH3)2; (ii) ein Purin der Formel
wobei X5 steht für C1-C4-Alkyl; oder (iii) ein Triazol der Formel
wobei X7 und X8 jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Trimethylsilyl, Acetyl, C1-C6-Alkyoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, NH2, NHCH3 oder N(CH3)2; R1' steht für Amino oder C1-C4-Aminoalkyl; und R2' und R3' jeweils unabhängig stehen für Silyl trisubstituiert durch die gleichen oder verschiedenen Phenyl oder linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl; und c) gegebenenfalls einen dritten HIV-RT-Hemmer, der nicht nach dem/den gleichen HIV-1-Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, nach dem/denen der erste HIV-1-RT-Hemmer von a) oder der zweite HIV-1-RT-Hemmer von b) selektiert.
- Zusammensetzung nach Anspruch 14, die umfasst a) einen ersten HIV-1-RT-Hemmer der Formelwobei R2 steht für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; und R5 steht für i) Phenyl oder C3-C7-Cycloalkyl; oder ii)
wobei R6 steht für Wasserstoff oder lineares, verzweigtes oder cyclisches C3-C6-Alkyl, Mono-, Di- oder Tri-Halogen-C1-C6-alkyl oder C1-C6-Thioalkyl; und R7 und R8 für Wasserstoff stehen; b) einen zweiten HIV-1-RT-Hemmer der Formel
wobei B steht für i) ein Pyrimidin der Formel
wobei X2 steht für ein Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; X3 steht für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl; ii) ein Purin der Formel
wobei X5 für C1-C4-Alkyl steht; oder iii) ein Triazol der Formel
wobei X7 und X8 jeweils unabhängig stehen für NH2, NHCH3 oder N(CH3)2; R1' steht für Amino oder C1-C4-Aminoalkyl; und R2' und R3' jeweils unabhängig stehen für Silyl trisubstituiert durch die gleichen oder verschiedenen Phenyl oder linearen oder verzweigten C1-C4-Alkyl; und c) gegebenenfalls einen dritten HIV-RT-Hemmer, der nicht nach dem/den gleichen HIV-1-Mutantenstamm oder -stämmen selektiert, nach dem/denen entweder der erste HIV-1-RT-Hemmer von a) oder der zweite HIV-1-RT-Hemmer von b) selektiert.
- Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von HIV-1-Infektionen.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/346,721 US5968910A (en) | 1994-11-30 | 1994-11-30 | Compositions containing two or three inhibitors of different HIV reverse transcriptases |
| US346721 | 1994-11-30 | ||
| PCT/EP1995/004704 WO1996016675A2 (en) | 1994-11-30 | 1995-11-29 | Composition for prevention and treatment of hiv-1 infection comprising at least two different hiv-1 reverse transcriptase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69535366D1 DE69535366D1 (de) | 2007-02-22 |
| DE69535366T2 true DE69535366T2 (de) | 2007-10-11 |
Family
ID=23360750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69535366T Expired - Lifetime DE69535366T2 (de) | 1994-11-30 | 1995-11-29 | Zusammensetzung zur behandlung und vorbeugung von hiv-1 infektionen, welche mindestens zwei verschiedene hiv-1 reverse transcriptase inhibitoren enthalt |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5968910A (de) |
| EP (1) | EP0794793B1 (de) |
| JP (1) | JP3655636B2 (de) |
| KR (1) | KR100403545B1 (de) |
| CN (1) | CN1104909C (de) |
| AU (1) | AU717025B2 (de) |
| BR (1) | BR9509925A (de) |
| CA (1) | CA2204652C (de) |
| DE (1) | DE69535366T2 (de) |
| HU (1) | HU223548B1 (de) |
| IL (1) | IL115944A (de) |
| MX (1) | MX9704024A (de) |
| NZ (1) | NZ297006A (de) |
| RU (1) | RU2227750C2 (de) |
| WO (1) | WO1996016675A2 (de) |
| ZA (1) | ZA9510108B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5696151A (en) * | 1995-11-30 | 1997-12-09 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Compounds useful for the inhibition of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants |
| WO1999008110A1 (en) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Newbiotics, Inc. | Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy |
| IL137164A0 (en) | 1998-01-23 | 2001-07-24 | Newbiotics Inc | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
| US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| US6683061B1 (en) * | 1999-07-22 | 2004-01-27 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
| BR0012676A (pt) | 1999-07-22 | 2003-07-01 | Newbiotics Inc | Métodos para tratamento de tumores resistentes a terapia |
| WO2001021160A2 (en) * | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens |
| UA74826C2 (en) * | 2000-05-17 | 2006-02-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | ?-carboline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| CN101108178B (zh) * | 2006-07-20 | 2010-09-15 | 复旦大学 | 一种亲环素a抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5268389A (en) * | 1989-10-16 | 1993-12-07 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same |
| IL99843A0 (en) * | 1990-11-01 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Synergistic combination of hiv reverse transcriptase inhibitors |
| DE69120069T2 (de) * | 1991-09-04 | 1996-10-02 | Consejo Superior Investigacion | Substituierte Nukleosidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
1994
- 1994-11-30 US US08/346,721 patent/US5968910A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-11-09 IL IL11594495A patent/IL115944A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-28 ZA ZA9510108A patent/ZA9510108B/xx unknown
- 1995-11-29 CA CA002204652A patent/CA2204652C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-29 AU AU41769/96A patent/AU717025B2/en not_active Expired
- 1995-11-29 KR KR1019970703579A patent/KR100403545B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-29 JP JP51818896A patent/JP3655636B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-29 WO PCT/EP1995/004704 patent/WO1996016675A2/en not_active Ceased
- 1995-11-29 BR BR9509925A patent/BR9509925A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-11-29 HU HU9800354A patent/HU223548B1/hu active IP Right Grant
- 1995-11-29 MX MX9704024A patent/MX9704024A/es unknown
- 1995-11-29 DE DE69535366T patent/DE69535366T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-29 NZ NZ297006A patent/NZ297006A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-29 RU RU97110670/15A patent/RU2227750C2/ru active
- 1995-11-29 EP EP95940258A patent/EP0794793B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-29 CN CN95196540A patent/CN1104909C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL115944A (en) | 2001-10-31 |
| BR9509925A (pt) | 1997-09-30 |
| JPH10500996A (ja) | 1998-01-27 |
| ZA9510108B (en) | 1996-06-06 |
| JP3655636B2 (ja) | 2005-06-02 |
| HUT77573A (hu) | 1998-06-29 |
| CN1167442A (zh) | 1997-12-10 |
| NZ297006A (en) | 2001-03-30 |
| AU4176996A (en) | 1996-06-19 |
| MX9704024A (es) | 1998-02-28 |
| KR987000088A (ko) | 1998-03-30 |
| CA2204652A1 (en) | 1996-06-06 |
| WO1996016675A3 (en) | 1996-08-29 |
| HU223548B1 (hu) | 2004-09-28 |
| DE69535366D1 (de) | 2007-02-22 |
| CN1104909C (zh) | 2003-04-09 |
| US5968910A (en) | 1999-10-19 |
| WO1996016675A2 (en) | 1996-06-06 |
| AU717025B2 (en) | 2000-03-16 |
| IL115944A0 (en) | 1996-05-14 |
| RU2227750C2 (ru) | 2004-04-27 |
| EP0794793A1 (de) | 1997-09-17 |
| CA2204652C (en) | 2009-04-07 |
| EP0794793B1 (de) | 2007-01-10 |
| KR100403545B1 (ko) | 2004-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69635671T2 (de) | Verwendung von roxithromycin zur herstellung eines medikaments zur verbesserung der biologischen und antiviralen aktivität von protease-inhibitoren | |
| DE60203702T2 (de) | Verwendung eines adenosin-a3-rezeptor-agonisten zur hemmung der virenreplikation | |
| AT401470B (de) | Pharmazeutische verwendung von 17-ketosteroiden | |
| DE69206876T3 (de) | Nukleosidanalogen enthaltende Antiviren-Zubereitungen | |
| DE69535366T2 (de) | Zusammensetzung zur behandlung und vorbeugung von hiv-1 infektionen, welche mindestens zwei verschiedene hiv-1 reverse transcriptase inhibitoren enthalt | |
| DE69909747T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend peg-asparaginase, für die behandlung von hiv infektionen | |
| EP0977570A1 (de) | Chinoxaline in dreier-kombination mit proteaseinhibitoren und reverse transkriptaseinhibitoren als arzneimittel zur behandlung von aids | |
| DE69031340T2 (de) | 3'-azido-2',3'-dideoxy-5-methylcytidin enthaltende antivirale zusammensetzungen | |
| HU201672B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising podophyllotoxin | |
| DE69327153T2 (de) | Anti-hiv-medikament | |
| DE3780814T2 (de) | Verwendung von nukleosiden zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von krankheiten, die durch einen retrovirus oder den hepatitis-b-virus verursacht werden. | |
| DE68927055T2 (de) | 2',5'-oligoadenylat-derivate zur verwendung als heilmittel | |
| DE60006495T2 (de) | Pharmazeutische kombination von antiviralen wirkstoffen | |
| DE60118592T2 (de) | Verbindungen aus phyllanthus zur prävention und/oder behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit einem retrovirus | |
| DE19813802A1 (de) | Anti-virale Wirkung von Propolis durch Inhibition viraler Nukleinsäure Polymerasen | |
| DE69518984T2 (de) | Verfahren zum aufspüren von nukleosidanalogen, die durch die reverse transcriptase aus hiv eingebaut werden und falsche basenpaarung verursachen | |
| DE3881864T2 (de) | Antivirale zusammensetzungen mit aromatischen polycyclischen dionen sowie methode zur behandlung retroviraler infektionen. | |
| MXPA97004024A (en) | Composition and method for the prevention and treatment of infection with vi | |
| DE3885090T2 (de) | Zusammensetzung und verfahren zur behandlung von hepatitisvirusinfektionen unter verwendung von 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-d-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil. | |
| DE3885798T2 (de) | Proteinhaltiges Polysaccharid zur Behandlung retroviraler Infektionen. | |
| DE69806062T2 (de) | Kombinationstherapie zur behandlung von aids | |
| DE69332904T2 (de) | Hemmung von hiv-infektion | |
| DE3724951A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend modifizierte desoxyribonukleinsaeure und dessen verwendung | |
| DE60027691T2 (de) | Beta-D-2',3'-didehydro-2',3'-didesoxy-5-fluorcytidin für die Verwendung in der Behandlung von HIV Infektionen | |
| DE69316621T2 (de) | Antivitale zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336 |
|
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN |