DE69710557T2

DE69710557T2 - Zinc, Kupferverbindung und Aminosäure enthaltende Zusammensetzung zur oralen Verabreichung

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Publication number: DE69710557T2
Application number: DE69710557T
Authority: DE
Inventors: John C. Godfrey
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-11-18
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2017-11-18
Also published as: JP3224767B2; CA2217768C; MX9707902A; ZA978920B; ES2173400T3; EP0842664A1; JPH10175870A; DE69710557D1; EP0842664B1; BR9705484A; IL121895A; AU4525697A; ATE213418T1; IL121895A0; US5897891A; AU722478B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zinkzusammensetzungen zur oralen Aufnahme. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die eine Zinkverbindung und eine relativ geringere Menge einer Kupferverbindung enthalten, die bei oraler Einnahme schmackhaft und ohne unerwünschten Nachgeschmack sind. Diese Zusammensetzungen umfassen zusätzlich zu der Zinkverbindung und der Kupferverbindung ein Grundmaterial und eine Aminosäure.
Der Wert von Nahrungsergänzungen aus elementarem Zink ist anerkannt. Obwohl seit mehr als einem Jahrhundert bekannt ist, dass Zink für das Pflanzenwachstum essentiell ist, wurde dessen essentielle Bedeutung für das normale Wachstum von Tieren 1934 und für den Menschen 1963 berichtet. Hypogonadismus bei Männern, Hautveränderungen, geringer Appetit und mentale Lethargie sind nur einige der in Verbindung mit Zinkmangel beim Menschen zu beobachtenden Wirkungen. Carbonsäureanhydrase war das erste Metalloenzym, das in den 30er Jahren entdeckt wurde. Bis heute wurden etwa 100 Enzyme, von denen viele für das menschliche Wohlergehen essentiell sind, ermittelt, die Zink enthalten, und es liegen starke Anzeichen vor, dass Zink für viele (wenn nicht alle) dieser Enzyme zur Expression ihrer Aktivität erforderlich ist. Es wurde gezeigt, dass mehrere für den Aminosäurestoffwechsel erforderliche Enzyme Zink benötigen. Zu dieser Gruppe gehören Ribonucleinsäure(RNA)- und Desoxyribonucleinsäure(DNA)polymerasen, Desoxythymidinkinase und reverse Transkriptase. Es wurde experimentell gezeigt, dass die Aktivität von Desoxythymidinkinase hinsichtlich der schnellen Regeneration von Bindegewebe bereits 6 Tage nach dem Setzen von Tieren auf eine Zinkmangeldiät abnimmt. Dieser von einem Nahrungszinkmangel herrührende Stoffwechseldefekt ist ein Zeichen für die fundamentale Bedeutung von Zink für Zellteilung und Proteinsynthese.
Bis vor kurzem wurde ein Zinkmangel beim Menschen wegen der weitverbreiteten Verfügbarkeit von Zink in der Natur als unwahrscheinlich angesehen. Die Anzeichen in letzter Zeit legen jedoch nahe, dass ein Nahrungszinkmangel unter den Menschen vieler Entwicklungsländer, die sich von Nahrung mit viel Getreideprotein ernähren, verbreitet ist. Erst vor kurzem wurde erkannt, dass der Phytatgehalt einer solchen Nahrung die Verfügbarkeit von Zink stark einschränkt, was nahrungsmäßig zu einer stark verminderten Zinkabsorption beim Menschen unter vielen praktischen Umständen führt. Ein marginaler Zinkmangel kann selbst in den Vereinigten Staaten wegen selbstauferlegter Nahrungsbeschränkungen, der Verwendung von Alkohol und Getreideproteinen und der zunehmenden Verwendung verfeinerter Nahrungsmittel, die die Aufnahme von Spurenelementen vermindern, weit verbreitet sein. Da Fleisch eine Hauptnahrungsquelle für Zink ist, besteht bei Vegetariern, die Getreide als Hauptproteinquelle aufnehmen, die zweifache Gefahr eines Zinkmangels.
Therapeutisch besitzt Zink eine vitale Rolle bei bestimmten Krankheits- oder Schwächezuständen. Eine Zinktherapie ist bei Acrodermatitis enteropathica, einer durch ein autosomes rezessives Merkmal verursachten genetischen Erkrankung, lebensrettend, die - wenngleich selten - eine äußerst hohe Mortalitätsrate aufwies, bis 1973 entdeckt wurde, dass eine chronische Verabreichung von oralen Zinksalzen nicht nur lebensrettend war, sondern die Lebensdauer bei der Erkrankung steuern konnte. Eine Zinkergänzung verbessert die Wundheilung bei Individuen mit Zinkmangel deutlich. Zinkmangel ist ein wichtiges Merkmal in vielen Fällen von Sichelzellenanämie, die durch Wuchsverzögerung und Hypogonadismus gekennzeichnet ist, und Zink scheint eine pharmakologische Anti-Sichelzellenwirkung zu besitzen. Es wurde auch gezeigt, dass Zink von Nutzen bei der Linderung akuter Entzündungszustände in Verbindung mit rheumatoider Arthritis ist.
Die Sicherheit von Zinkergänzungen im Überschuss zu den in normaler Nahrung gefundenen Mengen ist gut dokumentiert. Obwohl übermäßiges Zink toxische Symptome erzeugt, sind diese Symptome selten. Eine akute Dosis von 2 g Zinksulfat wurde als Brechmittel empfohlen. Außer in äußerst großen Dosen ist Zink nichttoxisch. Trotzdem ist bekannt, dass die chronische Aufnahme von Zink in täglichen Mengen von über etwa 100 mg, d. h. die etwa 7-fache Menge der empfohlenen täglichen erlaubten Menge (RDA) von Zink als Nahrungsergänzung, bei einigen Individuen zur Verringerung der Blutspiegel der günstigen Form von zirkulierendem Lipoprotein, das als High-density-Lipoprotein (HDL) bekannt ist, führen kann. Es ist ferner bekannt, dass der für diese Wirkung verantwortliche biochemische Mechanismus die kompetitive Hemmung der Absorption des Cu(II)-Ions, Cu²+, aus dem Darm durch darin vorhandene, mehr als normale Mengen des Zinkions, Zn²+, ist. Beide Ionen zählen auf die Vermittlung des Metallothioninproteins zum Transport durch die Darmwand in den Blutstrom. Obwohl Kupfer(II)-Ionen mit Metallothionin stärker als Zinkionen wechselwirken, kann das Vorliegen einer relativ großen Menge von Zinkionen die Absorption von Kupfer(II)-ionen durch direkte Konkurrenz um das verfügbare Metallothionin unterdrücken. Der letztendliche Effekt dieser kompetitiven Hemmung der Absorption von Kupfer ist die unerwünschte Verringerung von zirkulierendem HDL, da das Kupfer(II)-Ion eine essentielle Komponente von einem der Enzyme in der Reihe, die HDL im Körper synthetisiert, ist. Es ist ferner bekannt, dass die Hemmung der Cu²+-Absorption aus dem Darm durch Zn²+ bewältigt werden kann, wenn das Individuum, das die relativ großen Mengen von Zn²+ aufnimmt, gleichzeitig 1 bis 2 RDA Cu²+ aufnimmt. Die RDA für Kupfer beträgt 2 mg. Eine mäßige Erhöhung der Kupferaufnahme ist wegen der im vorhergehenden genannten größeren Affinität des Kupfer(II)-Ions zu Metallothionin relativ zur Affinität des Zinkions zu Methallothionin effektiv.
Bis zum jetzigen Zeitpunkt wurden die mehr oder weniger wasserlöslichen Zinkverbindungen, wie das Sulfat, Chlorid, Acetat, Gluconat und dgl., als feste Tabletten oder in Gelatinekapseln eingeschlossen, die ganz geschluckt wurden, formuliert. Daher sind die Geschmacksknospen und andere Geschmackseinrichtungen in Mund und Gaumen nicht betroffen. Diese Formulierungen lösen sich allgemein im Magensaft des Magens auf und sie setzen die im System über den Magen und den Darm zu absorbierenden Zinkionen frei. Durch eine glückliche zufällige Beobachtung von G. A. Eby, D. R. Davis und W. W. Halcomb gemäß dem Bericht in "Reduction in Duration of Common Colds by Zinc Gluconate Lozenges in a Double- Blind Study", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 25(I), S. 20-24 (1984) wurde gefunden, dass, wenn mäßige Zinkmengen langsam durch den Mund so aufgenommen werden, dass die innere Oberfläche von Mund und Gaumen intermittierend in einer Lösung mit Zinkionen gebadet werden, sowohl der Zeitverlauf als auch die Stärke der Symptome der Erkältung auf günstige Weise beträchtlich verändert werden. Ihre klinische Doppelblinduntersuchung an 65 Menschen zeigte, dass, wenn eine Tablette, die etwa 23 mg des Elements Zink, beispielsweise Zinkgluconat, enthielt, alle 2 Stunden einmal während 12-16 h eines Tages (die Wachstunden) langsam im Mund auflösen gelassen wurde, dies die Dauer von Erkältungen von 10,8 Tagen in der unbehandelten Gruppe auf 3,9 Tage in der mit Zink behandelten Gruppe verringerte und jedes Mal nach etwa einem Tag die mit Zink behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten, die kein Zink erhielten, eine starke Verminderung der Erkältungssymptome aufwiesen.
Während die berichteten Beobachtungen sowohl vom Gesichtspunkt der statistischen Gültigkeit als auch der Bedeutung dieser Beobachtungen für die Volksgesundheit hoch signifikant sind, stellten die Autoren in ihrer Arbeit wiederholt fest, dass der unangenehme Geschmack der Zinkgluconattabletten ein ernsthaftes Problem war. Viele Patienten, die Zinkgluconat erhielten, setzten die Behandlung am ersten Tag "wegen Widerwillen gegen die Behandlung" nicht fort. Die Autoren stellten fest, dass "die von uns verwendeten Zinkgluconatpastillen [Tabletten] einen unerwünschten unangenehmen Geschmack und eine Geschmacksverzerrung bei vielen Personen verursachten..." und sie erwähnten "den etwas bitteren Nachgeschmack, den einige Leute für Zinkgluconat angeben." Ferner waren "unangenehmer Geschmack", "Geschmacksverzerrung" und "Mundreizung" häufige Beanstandungen.
Die ursprüngliche Beobachtung der Wirksamkeit von geschmacklosen Zinkgluconattabletten erhielt eine starke Bestätigung. Zwei große Placebo-kontrollierte klinische Untersuchungen im Doppelblindversuch wurden durchgeführt und in der medizinischen Literatur berichtet. Die erste wurde am Dartmouth College Cold Clinic in New Hampshire durchgeführt und von J. C. Godfrey, B. Conant Sloane, D. S. Smith, J. H. Turco, N. Mercer und N. J. Godfrey in "Zinc gluconate and the common cold: A controlled clinical study", Journal of International Medical Research, 20(2), S. 234-246 (1992) berichtet. Diese Untersuchung verwendete Pastillen auf Zukkerbasis, die zu 23 mg Zink äquivalentes Zinkgluconat und Glycin enthielten, die durch ein Reihenverdünnungsverfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß US-A-4 684 528 und US-A-4 758 439 hergestellt worden waren. Die Teilnehmer an dieser Untersuchung, die Protokollanforderungen genügten und die aktive Pastillen innerhalb von 2 Kalendertagen nach dem Einsetzen von Erkältungssymptomen erhielten und sie im Mund alle 2 Stunden während des Wachseins auflösten, wie im unter einer US Investigational New Drug Application durchgeführten Protokoll angegeben, machten Erkältungen durch, die nur 58% (mittlere Dauer) so lange wie bei Patienten, die ein Placebo erhielten, dauerten. Die Patienten in dieser Untersuchung, die das aktive Arzneimittel erhielten, erfuhren auch deutliche Verminderungen der Symptomstärke und -dauer im Vergleich zu denjenigen, die das Placebo erhielten.
Die zweite Doppelblinduntersuchung erfolgte an der Cleveland Clinic Foundation durch S. B. Moussad, M. L. Macknin, S. V. Medendork und P. Mason und wurde in "Zink gluconate lozenges for treating the common cold", Annals of Internal Medicine, 125(2), S. 81-88 (1996) berichtet. Patienten, die sich für diese Untersuchung qualifizierten, zeigten Erkältungssymptome seit nicht mehr als 24 h vor dem Eintritt. Die-Untersuchung verwendete Glycin enthaltende Zinkgluconatpastillen, die auf die gleiche Weise wie für die Dartmouth-Untersuchung hergestellt wurden, jedoch nur 13,3 mg Zink enthielten. Bei der Analyse der Daten aus dieser Untersuchung auf der gleichen statistischen Basis wie die Dartmouth-Untersuchung, d. h. bei Verwendung von lediglich 83 von 100 Patienten, die alle im Protokoll angegebenen Kriterien erfüllten, zeigte sich, dass Patienten, die das aktive Arzneimittel einnahmen, Erkältungen nur 52% so lange wie diejenigen, die ein Placebo erhielten, aufwiesen. Wie in der Dartmouth-Untersuchung erfuhren die Patienten in dieser Untersuchung auch eine rasche Verringerung der Symptomschwere im Vergleich zu denjenigen mit einem Placebo.
Wie angegeben, besitzt Zinkgluconat als solches einen sehr schlechten Geschmack, der durch Formulierungen, die einen Überschuss von Glycin oder bestimmten anderen ausgewählten Aminosäuren enthalten, wie in der US-A-4 684 528 und der US-A-4 758 439 beschrieben, überwunden werden kann. Es wurde ermittelt, dass nahrungsmäßig verwendbare Kupfersalze, wie Kupfer(II)-gluconat, Kupfer(II)-sulfat, Kupfer(II)- acetat und Kupfer(II)-chlorid, ebenfalls unerwünschte organoleptische Eigenschaften als solche oder im Gemisch mit Zinkgluconat in Verhältnissen (beispielsweise 1/33 mol Kupfer(II)-salz pro mol Zinksalz), die zur Verhinderung des genannten nachteiligen Effekts auf HDLs verwendbar sind, aufweisen. Um daher einen Vorteil aus der bedeutsamen Wirkung von Zink auf eine Erkältung ohne eine mögliche nachteilige Wirkung der Zinkaufnahme auf die High-density- Lipoproteine von Menschen zu negieren, zu ziehen, ist es notwendig, eine Zubereitung oder Zubereitungen pharmazeutisch akzeptabler Zinksalze in Kombination mit einem geringeren Anteil von Kuper(II)-salzen, die schmackhaft genug sind, um mit der zur Unterdrückung der Symptome einer Erkältung notwendigen Häufigkeit eingenommen zu werden, zu entwickeln.
Ein weiterer Grund zur Entwicklung von Zinkformulierungen mit annehmbarem Geschmack besteht darin, eine erhöhte oder länger dauernde orale Dosisgabe zu ermöglichen. Wie im vorhergehenden beschrieben, wurde ermittelt, dass die Aufnahme von Zink als Tabletten oder Kapseln, die vor dem Zerfall direkt in den Magen gelangen, zur Lieferung einer Zinkergänzung für bestimmte Anwendungen einschließlich der Bekämpfung von Erkältungssymptomen ineffektiv ist. Wenn zinkhaltige Pastillen zur Behandlung einer mittleren Erkältung oral gelöst werden, war ein Eintreten einer Wirkung auf HDLs nicht zu beobachten. Wenn ein Nutzer jedoch die zinkhaltigen Pastillen auf täglicher Basis als Nahrungsergänzung oder zur Bekämpfung von Atmungsallergien einzunehmen beschließt, oder wenn er zahlreiche nah aufeinanderfolgende Erkältungen erfährt, kann diese länger dauernde Aufnahme von Zink HDLs beeinflussen.
Daher ist das der Erfindung zugrundeliegende Problem die Bereitstellung einer Zinkergänzung zur oralen Aufnahme, die schmackhaft ist, die keinen unangenehmen Nachgeschmack aufweist und die eine in einfacher und passender Form zu verabreichende große orale Dosisgabe von Zink ohne eine nachteilige Beeinflussung von HDLs gestattet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer zinkhaltigen Zusammensetzung zur oralen Aufnahme, die ein Grundmaterial, wie Kandis oder Sirup, eine Zinkverbindung und mindestens eine Monocarboxylaminosäure umfasst und dadurch gekennzeichnet ist, dass sie zusätzlich einen geringeren molekularen Anteil einer Kupferverbindung umfasst, wobei das Molverhältnis Aminosäure/Zink im Bereich von 2-20 und das Molverhältnis Kupferverbindung/Zink im Bereich von 0,1-0,01 liegt. Diese Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie geschmacklich sehr angenehm sind und keinen unangenehmen Nachgeschmack zurücklassen.
Aminosäuren, die in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verwendet werden können, sind Glycin, L-Alanin, D,L- Alanin, L-2-Aminobuttersäure, D,L-2-Aminobuttersäure, L- Valin, D,L-Valin, L-Isovalin, D,L-Isovalin, L-Leucin, D,L- Leucin, D-Isoleucin, D,L-Isoleucin, L-Lysin udn D,L-Lysin. Es wurde auch ermittelt, dass Komplexe zwischen Zink und den angegebenen Aminosäuren mit der Zusammensetzung Zink(Aminosäure)2 wasserlöslich sind und sehr guten Geschmack aufweisen, wenn sie mit einem Überschuss der gleichen Aminosäure formuliert werden, wobei der Überschuss im Bereich von 2-20 mol der Aminosäure pro mol Zink(Aminosäure)2 liegt. Es wurde ferner ermittelt, dass bestimmte andere Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure, für diesen Zweck nicht verwendbar sind. Deshalb wurde ermittelt, dass nicht vorhergesagt werden kann, welche Kombination von Zink und Aminosäure einen angenehmen Geschmack aufweist, wenn diese nicht hergestellt und getestet wird.
Die Zinkverbindung, die in Kombination mit den oben angegebenen Aminosäuren verwendet werden kann, kann in einer der üblicherweise verwendeten Formen, wie Sulfat, Chlorid, Acetat, Gluconat, Ascorbat, Citrat, Aspartat, Picolinat, Orotat, und als Transferrinsalze sowie Zinkoxid und Komplexe von zweiwertigem Zink mit den Aminosäuren vorliegen. Der geringere Anteil der Kupferverbindung, der in Kombination mit dem Zink und den oben angegebenen Aminosäuren verwendet werden kann, kann in einer der üblicherweise verwendeten Formen, wie Sulfat, Chlorid, Acetat, Gluconat, Ascorbat, Citrat, Aspartat, Picolinat, Orotat, und als Transferrinsalze sowie Kupferoxid und Komplexe von zweiwertigem Kupfer mit den Aminosäuren vorliegen. Es wurde jedoch ermittelt, dass die Gluconat-, Citrat- und Acetatsalze von Zink und Kupfer wegen der Kompatibilität mit den Aminosäuren und dgl. bevorzugt sind.
Das Grundmaterial, das als Träger für die Zinkverbindung, die einen geringeren Molekülanteil einer Kupferergänzung enthält, und die ausgewählte Aminosäure verwendet werden kann, kann ein Süßungsmittel, wie eine weiche oder harte Bonbongrundlage; ein Sirup, wie Maissirup; ein Gummimaterial einschließlich von Kaugummis oder eine beliebige andere Form sein, die die orale Aufnahme der Zinkverbindung gestattet und insbesondere, wenn die Zusammensetzung während eines wesentlichen Zeitraums im Mund behalten wird, einen länger dauernden Kontakt im Mund mit dem Zink ermöglicht, um eine langsame Freisetzung von Zink in den Mund zu bieten. Vorzugsweise ist das Grundmaterial eine harte oder weiche Bonbongrundlage, die optional einen Geschmacksstoff, wie ein Obstgeschmackkonzentrat, oder einen Sirup, wie einen natürlichen oder künstlich gesüßten Sirup, enthält.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Zinkergänzungszusammensetzungen, die die ausgewählten Aminosäuren und eine Spur ausgewählter Kupfersalze enthalten, zur Bildung eines passenden Gleichgewichts bei Menschen, die diese Ergänzung verwenden, besitzen im allgemeinen einen angenehmen Geschmack. Obwohl der charakteristische Geschmack und das charakteristische Mundgefühl der Zinkionen vorhanden ist, wird es durch das Vorliegen ausgewählter Aminosäuren deutlich und unerwarteterweise verändert und durch das Vorliegen von Kupfersalzspuren nicht verschlechtert in einem Maße, dass der unangenehme Geschmack, die Geschmacksverzerrung und die Mundreizung, die mit beispielsweise nichtformuliertem Zinkgluconat verbunden sind, stark vermindert oder beseitigt werden. Dies ermöglicht die Formulierung von Zusammensetzungen, die über einen längeren Zeitraum wesentliche Mengen von Zinkionen lokal in Mund und Gaumen entsprechend der Notwendigkeit für bestimmte Anwendungen einschließlich der Bekämpfung einer Erkältung freisetzen. Beispielsweise wird eine Pastille mit einer harten Bonbongrundlage etwa 14 mg Zinkionen gleichförmig über etwa 20 min bei einem Erwachsenen mit einer normalen Menge von unter der Stimulation eines harten Bonbons produziertem Speichel freisetzen. Es ist klar, dass die freizusetzende Menge von Zinkionen durch die in das Grundmaterial eingearbeitete Menge der Zinkverbindung gesteuert werden kann.
Die Verbindung wird durch die folgenden Beispiele derzeit bevorzugter Zusammensetzungen erläutert.
Die Beispiele 1-7 verwenden harten Bonbonrohstoff als Grundlage, während Beispiel 8 eine Kaugummigrundlage verwendet.
Die Herstellung des harten Bonbonrohstoffs zur Verwendung in den Beispielen 1-7 ist die folgende:
Ein Gemisch von 400 g Saccharose, 160 ml weißem Maissirup und 160 ml entionisiertem Wasser wurde unter Rühren in einer teflonbeschichteten 1-1-Aluminiumpfanne auf 100ºC erhitzt. Nachdem eine klare Lösung erhalten wurde, wurde das Gemisch ohne weiteres Rühren mit möglichst schneller Geschwindigkeit ohne Überkochen bis zum Erreichen einer Temperatur des Gemischs von 149ºC erhitzt. Das blass strohfarbige Produkt wurde in einer Schicht von 4 mm auf eine leicht gefettete schwere Aluminiumpfanne gegossen. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Schicht in Stücke passender Größe gebrochen und in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Die Ausbeute betrug 522,9 g Produkt, das einschlägig als "Bruchkaramel" bekannt ist.
Die Beispiele 1-7 erläutern Hartbonbongrundlagen, die 2,31 bis 4,67 mg Zinkionen pro g der Zusammensetzung und 0,068 mg Kupfer(II)-Ionen pro g der Zusammensetzung enthalten.

Beispiel 1

Zinkgluconatformulierung mit Zitronengeschmack

70 g Hartbonbonrohstoff wurden in eine Pfanne aus rostfreiem Stahl (SS) gegeben und unter Rühren erhitzt, um den Rohstoff gerade vorsichtig zu schmelzen. Zu diesem heißen Rohstoff wurden 5,510 g eines trockenen, feingemahlenen Gemischs, das 2,480 g Zinkgluconattrihydrat, 2,920 g kristallwasserfreies Glycin und 0,110 g Kupfer(II)-gluconat enthielt, gegeben. Die trockene Verbindung wurde durch sorgfältiges Vermischen gleichmäßig in dem geschmolzenen Rohstoff verteilt und während das erhaltene Gemisch noch heiß war, wurden 1,0 ml eines natürlichen Zitronengeschmackkonzentrats zugegeben und eingerührt. Das noch heiße Gemisch wurde auf 24 leicht gefettete Stahlbonbonformen verteilt. Die Ausbeute waren 24 runde Pastillen eines mittleren Gewichts von 2,6 g. Der Zinkgehalt betrug 4,2 mg/g und der Kupfergehalt betrug 0,20 mg/g.
Ein ähnliches Produkt, das kein Glycin enthielt, besaß einen unangenehmen Geschmack und Nachgeschmack.

Beispiel 2

Zinkacetatformulierung mit Zitronengeschmack

70 g Hartbonbonrohstoff wurden in eine Pfanne aus rostfreiem Stahl (SS) gegeben und unter Rühren erhitzt, um den Rohstoff gerade vorsichtig zu schmelzen. Zu diesem heißen Rohstoff wurden 3,468 g eines trockenen, feingemahlenen Gemischs, das 0,780 g Zinkacetatdihydrat, 2,668 g kristallwasserfreies Glycin und 0,020 g Kupfer(II)-acetatmonohydrat enthielt, gegeben. Die trockene Verbindung wurde durch sorgfältiges Vermischen gleichmäßig in dem geschmolzenen Rohstoff verteilt und während das erhaltene Gemisch noch heiß war, wurden 1,0 ml eines natürlichen Zitronengeschmackkonzentrats zugegeben und eingerührt. Das noch heiße Gemisch wurde auf 24 leicht gefettete Stahlbonbonformen verteilt. Die Ausbeute waren 24 runde Pastillen eines mittleren Gewichts von 2,6 g. Der Zinkgehalt betrug 4,2 mg/g und der Kupfergehalt betrug 0,20 mg/g.
Ein ähnliches Produkt, das kein Glycin enthielt, besaß einen unangenehmen Geschmack und Nachgeschmack.

Beispiel 3

Zinkcitratformulierung mit Zitronengeschmack

20,000 g Hartbonbonrohstoff wurden in eine Pfanne aus rostfreiem Stahl (SS) gegeben und unter Rühren erhitzt, um den Rohstoff gerade vorsichtig zu schmelzen. Zu diesem heißen Rohstoff wurden 0,727 g eines trockenen, feingemahlenen Gemischs, das 0,200 g Zinkcitratdihydrat, 0,517 g kristallwasserfreies Glycin und 0,010 g Kupfer(II)-citrathemihydrat enthielt, gegeben. Die trockene Verbindung wurde durch sorgfältiges Vermischen gleichmäßig in dem geschmolzenen Rohstoff verteilt und während das erhaltene Gemisch noch heiß war, wurden 0,25 ml eines natürlichen Zitronengeschmackkonzentrats zugegeben und eingerührt. Das noch heiße Gemisch wurde auf 24 leicht gefettete Stahlbonbonformen verteilt. Das fertige Gemisch wurde in der Pfanne abkühlen gelassen und in Stücke passender Größe zur Bewertung gebrochen. Der Zinkgehalt betrug 3,1 mg/g und der Kupfergehalt betrug 0,095 mg/g.
Ein ähnliches Produkt, das kein Glycin enthielt, besaß einen unangenehmen. Geschmack und Nachgeschmack.

Beispiel 4

Zink-Glycin-Komplex-Formulierungen mit Zitronengeschmack (a) Herstellung des Zink-Glycin-Komplexes Ein Gemisch aus 4,0690 g, 0,500 mol ultrareinem Zinkoxid (ZnO) und 8,2577 g, 0,1100 mol kristallwasserfreiem Glycin wurde in 75 ml entionisiertem Wasser 30 min in einem siedenden Wasserbad auf 88ºC erhitzt. Nur eine kleine Menge einer weißen Substanz blieb ungelöst. Die Lösung wurde in der Wärme schwerkraftfiltriert, das Filter wurde mit 5 ml heißem Wasser gewaschen und das Filtrat wurde in einem Eisbad abgeschreckt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert mit 60 ml 90%igem Isopropyalkohol gewaschen und 12 h bei 65,5ºC luftgetrocknet. Die Ausbeute betrug 6,805 g. '
Analyse: berechnet für Zinkglycinatsesquihydrat: ZnO, 33,83%.
Gefunden: ZnO, 33,51%.
Der Komplex zwischen Zink und Glycin ist eine bekannte Verbindung gemäß der Beschreibung in "Glycinate Complexes of Zinc and Cadmium", B. W. Low, F. K. Hirshfield und F. M. Richards, J. Am. Chem. Soc., 81, 4412-4416 (1959); J. V. Dubski und A. Rabas, Spisy Vidavny Prevodovedeclsou Fakultou Masarykovy Univ., Nr. 123, 3-18 (1930); Chem. Abstr. 25, 26557 (1932); und "Complex Formation Between Metallic Cations and Proteins, Peptides and Amino Acids", F. R. N. Gurd und P. F. Wilcox, Adv. in Protein Chem., 11, 311-348 (1956).

(b) Herstellung des Produkts mit Zitronengeschmack

22,500 g des Hartbonbonrohstoffs wurden in eine Pfanne aus rostfreiem Stahl (SS) gegeben und unter Rühren erhitzt, um den Rohstoff gerade vorsichtig zu schmelzen. Zu diesem heißen Rohstoff wurden 0,792 g eines trockenen, feingemahlenen Gemischs gegeben, das 0,400 g Zinkglycinatsesquihydrat, 0,3750 g kristallwasserfreies Glycin und 0,0166 g Kupfer(II)-sulfatpentahydrat enthielt. Die trockene Verbindung wurde durch sorgfältiges Vermischen in dem geschmolzenen Rohstoff gleichmäßig verteilt und zu der noch heißen Mischung wurden 0,25 ml natürliches Zitronengeschmackskonzentrat gegeben und eingerührt. Das Gemisch wurde in der Pfanne abgekühlt und dann in Stücke passender Größe gebrochen. Der Zinkgehalt betrug 4,67 mg/g und der Kupfergehalt betrug 0,182 mg/g.
Ein ähnliches Produkt, das kein Glycin enthielt, wies einen unangenehmen Geschmack und Nachgeschmack auf.

Beispiel 5

Zink-Alanin-Komplex-Formulierungen mit Zitronengeschmack

(a) Herstellung des Zink-Alanin-Komplexes

Ein Gemisch aus 0,4690 g, 0,500 mol ultrareinem Zinkoxid (ZnO) und 8,909 g, 0,1000 mol kristallwasserfreiem D,L- Alanin wurde in 75 ml entionisiertem Wasser 20 min in einem siedenden Wasserbad auf 88ºC erhitzt. Eine beträchtliche Menge der Substanz verblieb ungelöst. Die Lösung wurde in heißem Zustand schwerkraftfiltriert und das klare Filtrat wurde mit 91%igem Isopropyalkohol auf ein Gesamtvolumen von 170 ml verdünnt. Beim Abkühlen auf -4ºC bildete sich ein kristallines Produkt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und 12 h bei 65,5ºC luftgetrocknet. Die Ausbeute betrug 4,897 g.
Analyse: berechnet für Zink-D,L-αlaninathemihydrat: ZnO, 32,48%.
Gefunden: ZnO, 32,60%.
Der Komplex zwischen Zink und D,L-Alanin ist eine bekannte Verbindung gemäß der Beschreibung in "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses. XXXIV. Antiviral Effects of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus", S. Akihama und S. Toyoshima, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 1254-1257 (1962); und "Chelation of some Bivalent Metal lons with Alanine and Phenylalanine", V. Simeon und A. O. Weber, Croat. Chem. Acta, 38, 161-167 (1966).

(b) Herstellung des Produkts mit Zitronengeschmack

20,500 g des Hartbonbonrohstoffs wurden in eine Pfanne aus rostfreiem Stahl (SS) gegeben und unter Rühren erhitzt, um den Rohstoff gerade vorsichtig zu schmelzen. Zu diesem heißen Rohstoff wurden 0,1355 g eines trockenen, feingemahlenen Gemischs, das 0,1350 g Zink-D,L-αlaninathemihydrat, 0,3750 g kristallwasserfreies Glycin und 0,0055 g Kupfer(II)-phosphattrihydrat enthielt, gegeben. Die trockene Verbindung wurde durch sorgfältiges Mischen in dem geschmolzenen Rohstoff gleichmäßig verteilt und in das erhaltene noch heiße Gemisch wurden 0,25 ml natürliches Zitronengeschmackskonzentrat gegeben und eingerührt. Das Gemisch wurde in der Pfanne abgekühlt und dann zu Stücken passender Größe gebrochen. Der Zinkgehalt betrug 2,31 mg/g und der Kupfergehalt betrug 0,116 mg/g.
Ein ähnliches Produkt, das kein Glycin enthielt, wies einen unangenehmen Geschmack und Nachgeschmack auf.

(c) Herstellung eines Produkts mit Zusatz von Alanin

Das gleiche Verfahren wurde zur Kombination von 21,600 g Hartbonbonrohstoff, 0,1500 g Zink-D,L-αlaninathemihydrat, 0,0067 g Kupfer(II)-tartrattrihydrat und 0,5000 g D,L- Alanin verwendet. Das erhaltene Produkt enthielt 2,47 mg Zink pro Gramm und 0,072 mg Kupfer pro Gramm. Es wies einen angenehmen Geschmack ohne unangenehmen Nachgeschmack auf.

Beispiel 6

Zink-L-Leucin-Formulierungen mit Zitronengeschmack

(a) Herstellung des Zink-L-Leucin-Komplexes

5,2472 g, 0,0400 mol kristallwasserfreies L-Leucin wurden in 30 ml entionisiertem Wasser gelöst und auf 49ºC erhitzt. 4,3900 g, 0,200 mol ultrareines Zinkacetatdihydrat wurden in kleinen Mengen während einer Stunde unter Rühren zugegeben. Die Lösung wurde nicht klar, so dass weitere 20 ml Wasser zugesetzt wurden und das Gemisch weitere 2 l/2 h in einem siedenden Wasserbad auf 88ºC erhitzt wurde. Danach wurde Wasser auf ein Gesamtvolumen von 75 ml zugegeben, das Gemisch erneut auf 88ºC erhitzt und schwerkraftfiltriert.
Der erhaltene Feststoff wurde 12 h bei 65,5ºC getrocknet. Er wog 2,717 g und wurde analysiert.
Analyse: berechnet für Zink-L-leucinatmonohydrat: ZnO, 24,98%.
Gefunden: ZnO, 25,46%.
Das klare Filtrat von diesem ersten Produkt wurde mit 91%igem Isopropylalkohol auf 300 ml verdünnt. Der erhaltene Niederschlag aus weißen Flocken wurde abfiltriert und getrocknet. Vor dem Trocknen wurde ermittelt, dass einige Flocken in einigen Tropfen Wasser unmittelbar löslich waren. Nach 12stündigem Trocknen bei 65,5ºC war das Produkt, 1,1216 g, in Wasser nicht mehr frei löslich.
Analyse: berechnet für kristallwasserfreies Zink-Lleucinat: ZnO, 26,45%.
Gefunden: ZnO, 26,51%.
Der Komplex zwischen Zink und L-Leucin ist eine bekannte Verbindung gemäß der Beschreibung in "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses. XXXIV. Antiviral Effects of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus", S. Akihama und S. Toyoshima, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 1254-1257 (1962).

(b) Herstellung des Produkts mit Zitronengeschmack

20,5000 g des Hartbonbonrohstoffs wurden in eine Pfanne aus rostfreiem Stahl (SS) gegeben und unter Rühren erhitzt, um den Rohstoff gerade vorsichtig zu schmelzen. Zu diesem heißen Rohstoff wurden 0,3005 g eines trockenen, feingemahlenen Gemischs, das 0,2930 g kristallwasserfreies Zink-Lleucinat und 0,0075 g Kupfer(II)-glycinatdihydrat enthielt, gegeben. Die trockene Verbindung wurde durch sorgfältiges Mischen im geschmolzenen Rohstoff gleichmäßig verteilt und zu dem erhaltenen noch heißen Gemisch wurden 0,25 ml natürliches Zitronengeschmackskonzentrat gegeben und eingerührt. Das Gemisch wurde in der Pfanne gekühlt und dann zu Stücken passender Größe gebrochen. Der Zinkgehalt betrug 2,82 mg/g und der Kupfergehalt betrug 0,092 mg/g.

(c) Herstellung des Produkts mit Zusatz von Glycin

Das gleiche Verfahren wurde zur Kombination von 21,6000 g Hartbonbonrohstoff, 0,4170 g kristallwasserfreiem Zink-Lleucinat, 1,3500 g kristallwasserfreiem Glycin und 0,0106 g Kupfer(II)-glycinatdihydrat verwendet. Das entstandene Produkt besaß einen Zinkgehalt von 3,58 mg/g und einen Kupfergehalt von 0,116 mg/g.

Beispiel 7

Zink-D,L-Lysin-Komplex-Formulierungen mit Zitronengeschmack

(a) Herstellung des Zink-D,L-Lysin-Komplexes

Ein Gemisch aus 2,035 g, 0,025 mol ultrareinem ZnO, 7,310 g, 0,050 mol kristallwasserfreiem D,L-Lysin und 25 ml entionisiertem Wasser wurde 20 min auf 88ºC erhitzt und gerührt. Die trübe Lösung wurde schwerkraftfiltriert und das Filter wurde mit weiteren 20 ml heißem Wasser gespült. Wenn das klare Filtrat auf 29,5ºC gekühlt wurde, traten keine Anzeichen eines Niederschlags auf, so dass 225 ml von 91%igem Isopropylalkohol zugesetzt wurden. Eine Ölschicht setzte sich am Boden des Becherglases ab. Beim Kühlen auf Raumtemperatur über Nacht kristallisierte das Öl aus. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und 21 h bei 65,5ºC getrocknet. Ausbeute: 6,80 g.
Analyse: berechnet für Zink-D,L-lysinattetrahydrat: ZnO, 19, 02%.
Gefunden: ZnO, 19,15%.
Der Komplex von Zink mit D,L-Lysin ist eine bekannte Verbindung gemäß der Beschreibung in "Chemotherapeutic Drugs Against Viruses. XXXIV. Antiviral Effects of Zinc Complexes on Japanese B Encephalitis Virus", 5. Akihama und S. Toyoshima, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, 1254-1257 (1962).

(b) Herstellung des Produkts mit Zitronengeschmack

20,1000 g Hartbonbonrohstoff wurden in eine Pfanne aus rostfreiem Stahl (SS) gegeben und unter Rühren erhitzt, um den Rohstoff gerade vorsichtig zu schmelzen. Zu diesem heißen Rohstoff wurden 0,459 g eines trockenen feingemahlenen Gemischs, das 0,450 g Zink-D,L-lysinattetrahydrat und 0,009 g Kupfer(II)-salicylattetrahydrat enthielt, gegeben. Die trockene Verbindung wurde in dem geschmolzenen Rohstoff durch sorgfältiges Vermischen gleichmäßig verteilt und zu dem entstandenen noch heißen Gemisch wurden 0,25 ml natürliches Zitronengeschmackskonzentrat gegeben und eingerührt. Das Gemisch wurde in der Pfanne gekühlt und dann zu Stücken passender Größe gebrochen. Der Zinkgehalt betrug 3,35 mg/g und der Kupfergehalt betrug 0,068 mg/g.

(c) Herstellung des Produkts mit Zusatz von Glycin

Das gleiche Verfahren wurde zur Kombination von 20,1000 g Hartbonbonrohstoff, 0,450 g Zink-D,L-lysinattetrahydrat, 1,180 g kristallwasserfreiem Glycin und 0,010 Kupfer(II)- salicylattetrahydrat verwendet. Das entstandene Produkt besaß einen angehmen Geschmack und enthielt 3,16 mg Zink und 0,071 mg Kupfer pro Gramm.
Ähnliche Formulierungen mit guter bis hervorragender Schmackhaftigkeit wurden aus den Zinkkomplexen von D,L-α - Aminobuttersäure, L-Valin, D,L-Valin, L-Isoleucin, D,L- Isoleucin, L-Isovalin, D,L-Isovalin, L-Lysin und L-Alanin hergestellt. Ähnliche Zubereitungen, die mit den zweibasischen Aminosäure/Zink-Komplexen von L-Asparaginsäure, D,L- Asparaginsäure, L-Glutaminsäure und D,L-Glutaminsäure hergestellt wurden, erwiesen sich als äußerst unschmackhaft und sie hinterließen einen unerwünschten und beständigen Nachgeschmack.

Beispiel 8

Dieses Beispiel verwendet Kaugummi als Grundmaterial bei der Herstellung eines Kaugummis mit Grüne-Minze-Geschmack, der Zinkgluconat, Kupfergluconat und Glycin enthält.
64,000 g Grüne-Minze-Gummi wurde 20 min in einer Pyrexschale auf 121ºC erhitzt und 6,859 g eines feingemahlenen Gemischs aus 2,750 g Zinkgluconattrihydrat, 4,050 g kristallwasserfreiem Glycin und 0,0594 g Kupfer(II)- gluconatmonohydrat wurden mit einem Löffel aus rostfreiem Stahl eingemischt. Das Gemisch kühlte rasch ab, doch dessen Temperatur wurde durch zwei, insgesamt 35 s dauernde Mikrowellenstöße von 750 W während des Mischverfahrens beibehalten. Nachdem es sorgfältig gemischt war, wurde das Gemisch auf etwa 40ºC abkühlen gelassen und zu einer 3-mm-Lage gewalzt, die dann in 3,1 g wiegende Stäbchen geschnitten wurde. Dieses Produkt enthielt 4,98 mg Zink und 0,11 mg Kupfer pro Gramm. Der Geschmack und die Konsistenz waren hervorragend. Zink wird beim Kauen langsam freigesetzt, was durch EDTA(Ethylendiamintetraessigsäure)-Titration der Zinkionen im Speichel und das typische adstringierende Mundgefühl von Zink gezeigt wurde, doch bleibt der Geschmack angenehm und es besteht kein unangenehmer Nachgeschmack.

Claims

1. Zusammensetzung mit langsamer Freisetzung zur oralen Aufnahme, die ein Grundmaterial umfasst, das eine Zinkverbindung und eine Monocarboxylaminosäure gleichförmig enthält, wobei das Zink während der oralen Aufnahme der Zusammensetzung langsam und gleichförmig freigesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ferner eine Kupferverbindung umfasst, dass das Molverhältnis Aminosäure/Zink 2-20 beträgt und dass die Kupferverbindung in einem Molverhältnis von 0,1-0,01 gegenüber Zink vorliegt.

2. Zusammensetzung mit langsamer Freisetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure aus einer Gruppe aus Glycin, L-Alanin, D,L-Alanin, L- 2-Aminobuttersäure, D,L-2-Aminobuttersäure, L-Valin, D,L-Valin, L-Isovalin, D,L-Isovalin, L-Leucin, D,L- Leucin, D-Isoleucin, D,L-Isoleucin, L-Lysin und D,L- Lysin ausgewählt ist.

3. Zusammensetzung mit langsamer Freisetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupferverbindung aus einer Gruppe aus Kupfer(II)-Lalaninat, Kupfer(II)-carbonat, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II) -citrat, Kupfer(II) -gluconat, Kupfer(II)- glycinat, Kupfer(II)-oxid, Kupfer(II)-salicylat, Kupfer(II)-sulfat und Kupfer(II)-tartrat ausgewählt ist.

4. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei die Zusammensetzung 1-5 mg Zink pro Gramm der Gesamtzusammensetzung enthält.

5. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei die Aminosäure Glycin ist.

6. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-5, wobei die Zinkverbindung ein Zinksalz in der Form eines Sulfat-, Chlorid-, Acetat-, Gluconat-, Ascorbat-, Citrat- Aspartat-, Picolinat-, Orotat- und Transferrinsalzes ist.

7. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1-5, wobei die Zinkverbindung ein Komplex von zweiwertigem Zink mit einer Aminosäure ist.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Zinkkomplex ein Zink-Glycin-Komplex der Formel Zn (C&sub2;H&sub4;NO&sub2;)&sub2;·nH&sub2;O, in der n den Wert 1, 1,5 oder 2 besitzt, ist und die Zusammensetzung 1,8-7,1 Gewichtsteile kristallwasserfreies Glycin pro Gewichtsteil des Zinkkomplexes enthält.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Zinkkomplex ein Zink-Alanin-Komplex der Formel Zn (C&sub3;H&sub6;NO&sub2;)&sub2;·nH&sub2;O, in der n den Wert 0,5, 1 oder 2 besitzt, ist und die Zusammensetzung 1,8-7, 1 Gewichtsteile kristallwasserfreies Alanin pro Gewichtsteil des Zinkkomplexes enthält.

10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Zinkkomplex ein Zink-D,L-Lysin-Komplex der Formel Zn (C&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub2;)2·nH&sub2;O ist und die Zusammensetzung 0,9- 3,5 Gewichtsteile kristallwasserfreies Glycin pro Gewichtsteil des Zinkkomplexes enthält.

11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Zinkkomplex ein Zink-L-Leucin-Komplex der Formel Zn(C&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub2;)2, ist und die Zusammensetzung 1,1-4, 6 Gewichtsteile kristallwasserfreies Glycin pro Gewichtsteil des Zinkkomplexes enthält.

12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Zinkkomplex ein Zink-D,L-α -Aminobuttersäure-Komplex der Formel Zn(C&sub4;H&sub3;NO&sub2;)&sub2; ist und die Zusammensetzung 1,4-5,6 Gewichtsteile kristallwasserfreies Glycin pro Gewichtsteil des Zinkkomplexes enthält.

13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Zinkkomplex ein Zink-L-Valin-Komplex der Formel Zn(C&sub5;H&sub1;&sub0;NO2)&sub2; ist und die Zusammensetzung 1,2-5,0 Gewichtsteile kristallwasserfreies Glycin pro Gewichtsteil des Zinkkomplexes enthält.