DE69729128T2 - Taxoid-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Hiroshi Akaiwa-gun Okumoto
Koji Yokohama-shi Hara
Katsuhiko Yokohama-shi Mikuni
Kozo Yokohama-shi Hara
Yoshinori Tsuchiya
Kosho Yamashina-ku NAKAMURA
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende ErfNdung betrifft Taxoid-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, insbesondere Taxoid-Derivate mit verbesserter physiologischer Wirksamkeit und Löslichkeit in Wasser durch Binden von Galactose oder Mannose an eine der Verbindungen Paclitaxel, Docetaxel und 10-Desacetylbaccatin III über einen Spacer, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Technischer Hintergrund
  • Paclitaxel ist eine Diterpenverbindung, die aus der Rinde einer in Nordamerika wachsenden Eibe (Taxus brevifolia) isoliert wird [M. C. Wani et al.: J. Am. Chem. Soc., 93, 2325 (1971)], und ist ein starker Antitumorwirkstoff mit verbessernder Wirkung gegen Tumoren, die mit herkömmlicher Chemotherapie nicht geheilt werden können. Der Mechanismus, mit dem Taxol einen Tumor bekämpft, ist spezifisch; es verursacht übermäßige Bildung eines Mikrotubulus, um die Mitose zu hemmen, im Gegensatz zu vielen herkömmlichen Antitumorwirkstoffen, die die Bildung eines Mikrotubulus, der ein Hauptbestandteil eines mitotischen Spindelapparats ist, hemmen.
  • Obwohl Paclitaxel ein wichtiger Antitumorwirkstoff ist, ist wegen seiner schlechten Wasserlöslichkeit seine Anwendung als therapeutisches Arzneistoff beschränkt. Daher wurden eingehende Studien zur Verbesserung seiner Löslichkeit durch Verwendung von Lösungsvermittlern oder durch Umwandlung in Derivate durchgeführt. Bisher wurde allerdings noch keine befriedigende Lösung gefunden. Beispielsweise wird Paclitaxel gegenwärtig zusammen mit „Cremophor", einem Lösungsvermittler, verabreicht. Dies wird durch Verabreichen von 1 Liter über 6 Stunden in Abständen von 2 Wochen in 4 Zyklen durchgeführt, erlegt dem Patienten eine schwere Belastung auf [Eric K. Rowinsky et al.: Cancer Research, 49, 4640 (1989)] und hat zusätzlich das Problem, dass der Lösungsvermittler Nebenwirkungen aufweist.
  • Weiter wurde Docetaxel als ein Paclitaxel-Derivat mit verbesserter Löslichkeit entwickelt. Die Wasserlöslichkeit von Docetaxel ist nur 35 Mal so hoch wie die von Taxol [I. Ringel et al.: J. Natl. Cancer Inst., 83, 288 (1991)] und ist nicht besonders stark verbessert.
  • Um die Löslichkeit von Paclitaxel zu verbessern, wurde die Einführung verschiedener funktioneller Gruppen an eine Seitenkette oder den Kern von Taxol versucht. Allerdings wurde eine Verbesserung der Löslichkeit bei einigen Verbindungen solcher Derivate beobachtet, aber es wurde von keiner mit erhöhter physiologischer Wirksamkeit berichtet.
  • JP 9-241292 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Taxoidderivat-Einschlusskomponenten, um die Löslichkeit des Taxoid-Derivats durch Verwendung von Cyclodextrinen zu verbessern.
  • Es wurde nicht von Paclitaxel-Zuckerderivaten berichtet, mit der einen Ausnahme eines Berichts über die Existenz einer Verbindung, die aus Paclitaxel und Xylose, die über eine Etherbindung natürlich daran gebunden ist, besteht [H. Lataste et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 4090 (1984)].
  • Die chemische Glycosylierung von Paclitaxel schließt viele bekannte Verfahren ein, die zum Beispiel in „Experimental Chemistry Course 26, Organic Synthesis VIII, Chapter 3, 4th Edition, herausgegeben durch die Japan Chemical Society", beschrieben sind, von denen alle Verfahren ein Schwermetall oder eine starke Lewissäure verwenden müssen. Da aber Paclitaxel und Docetaxel ein Oxetangerüst, das gegen Säuren instabil ist, und ein Grundgerüst mit hoher sterischer Hinderung aufweisen, läuft ein herkömmliches chemisches Glycosylierungsverfahren nicht wirkungsvoll ab. Andererseits führt die Glycosylierung mit einem Enzym wegen der sehr niedrigen Wasserlöslichkeit von Paclitaxel und Docetaxel nicht zum Erhalt der Zielverbindung.
  • Ferner ist 10-Desacetylbaccatin III, das aus einer in Nordamerika wachsenden Eibe (Taxus brevifolia) extrahiert wird, wie Paclitaxel ein Vorläufer von Docetaxel, so dass die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung hydrophiler Taxoid-Derivate durch Verwendung dieses Stoffes erwartet werden kann.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Unter diesen Umständen ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Derivate von Paclitaxel etc. zu entwickeln, die verbesserte Löslichkeit und physiologische Wirksamkeit aufweisen, und ein wirksames therapeutisches Tumor-Arzneimittel bereitzustellen, das den Patienten eine geringere Belastung auferlegt.
  • Die Erfinder haben eingehende Forschungen mit dem Ziel, Paclitaxel-Derivate zu entwickeln, durchgeführt und haben als Ergebnis gefunden, dass Paclitaxel-Derivate erhalten werden können, die aus Paclitaxel und über eine Esterbindung über einen Spacer daran gebundener Galactose oder Mannose bestehen, und dass die entstehenden Derivate verbesserte Wasserlöslichkeit und physiologische Wirksamkeit aufweisen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Entdeckung geschaffen. Die Erfinder haben auch für die vorstehend beschriebenen Verbindungen Docetaxel und 10-Desacetylbaccatin III Verfahren eingeführt, um Taxoid-Derivate, in denen Galactose oder Mannose in einer ähnlichen Weise über eine Esterbindung gebunden ist, herzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft also Taxoid-Derivate, die eine der Verbindungen Paclitaxel, Docetaxel und 10-Desacetylbaccatin III, an die Galactose oder Mannose über einen Spacer gebunden ist, umfassen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine Abbildung, die die Wirkung von Taxoid-Derivaten auf das Körpergewicht von mit P388-Leukämiezellen implantierten Mäusen veranschaulicht.
  • Beste Art die Erfindung auszuführen
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung erklärt.
  • Nachstehend werden spezielle Beispiele der Taxoid-Derivate der vorliegenden Erfindung gezeigt. In den Formeln bedeutet Ph eine Phenylgruppe, Bz bedeutet eine Benzylgruppe und Ac bedeutet eine Acetylgruppe.
  • Galactosyloxyacetyl-7-paclitaxel (im Folgenden als „7-GAG-PT" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00040001
  • Mannosyloxyacetyl-7-paclitaxel (im Folgenden als „7-MAG-PT" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00040002
  • Galactosyloxyacetyl-10-paclitaxel (im Folgenden als „10-GAG-PT" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00040003
  • Mannosyloxyacetyl-10-paclitaxel (im Folgenden als „10-MAG-PT" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00050001
  • Galactosyloxyacetyl-7-docetaxel (im Folgenden als „7-GAG-DT" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00050002
  • Mannosyloxyacetyl-7-docetaxel (im Folgenden als „7-MAG-DT" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00050003
  • Galactosyloxyacetyl-10-docetaxel (im Folgenden als „10-GAG-DT" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00060001
  • Mannosyloxyacetyl-10-docetaxel (im Folgenden als „10-MAG-DT" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00060002
  • Galactosyloxyacetyl-7-baccatin III (im Folgenden als „7-GAG, 10-Desacetylbaccatin-III" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00060003
  • Mannosyloxyacetyl-7-baccatin III (im Folgenden als „7-MAG, 10-Desacetylbaccatin-III" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00070001
  • Galactosyloxyacetyl-10-baccatin III (im Folgenden als „10-GAG-Baccatin-III" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00070002
  • Mannosyloxyacetyl-10-baccatin III (im Folgenden als „10-MAG-Baccatin-III" abgekürzt), wiedergegeben durch die folgende Formel,
  • Figure 00070003
  • Die Taxoid-Derivate der vorliegenden Erfindung sind jene, die eine der Verbindungen Paclitaxel, Docetaxel und 10-Desacetylbaccatin III, an die Galactose oder Mannose über einen Spacer gebunden ist, enthalten, wie vorstehend beschrieben.
  • Paclitaxel kann durch Isolieren aus der Rinde einer in Nordamerika wachsenden Eibe (Taxus brevifolia) mit dem in Kingston, D. G. I.: Pharmacol. Ther., 52, 1 (1992) beschriebenen Verfahren erhalten werden, und außerdem kann chemisch synthetisiertes (R. A. Holton: EP-A 400971, 1990) verwendet werden. Docetaxel kann aus 10-Desacetylbaccatin III mit dem in Green, A. E. et al.: J. Org. Chem., 59, 1238 (1994) beschriebenen Verfahren abgeleitet werden. 10-Desacetylbaccatin III ist, wie vorstehend beschrieben, ein aus der in Nordamerika wachsenden Eibe extrahierter Naturstoff.
  • Die Umsetzung, Galactose oder Mannose an eine der Verbindungen Paclitaxel, Docetaxel und 10-Desacetylbaccatin III über einen Spacer zu binden, wird durch die Verwendung von Tetrabenzylacetyloxygalactosid oder Tetrabenzylacetyloxymannosid durchgeführt. Das Tetrabenzylacetyloxygalactosid oder Tetrabenzylacetyloxymannosid wird durch Binden eines Glykolats wie Ethylglykolat als einem Spacer an Tetrabenzylgalactose oder Tetrabenzylmannose erhalten, die aus Galactose bzw. Mannose als Ausgangsstoff durch herkömmliche Verfahren zur Bildung einer Esterverbindung und anschließender Desethylierung der Esterverbindung zur Bildung einer Carbonsäureverbindung, wiedergegeben durch die folgenden beiden Formeln, erhalten werden.
  • Figure 00080001
  • Als Nächstes wird nachstehend ein Beispiel des Herstellungsverfahrens für Tetrabenzylacetyloxygalactosid gezeigt.
  • Figure 00090001
  • Tetrabenzylgalactose (1), die durch ein herkömmliches Verfahren erhalten wurde, wird mit Ethylglykolat und p-Toluolsulfonsäure in Benzol bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise 110 °C, 0,5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 8 Stunden, umgesetzt, um Ethylglykolat an die 1-Position davon zu binden, um eine Ethylesterverbindung (2) zu erhalten. Danach wird die Verbindung (2) in einer alkalischen (z. B. 6 N NaOH) Methanol-Dioxan-Lösung 0,5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, bei Raumtemperatur bis 100 °C behandelt, und dann mit Salzsäure (z. B. 1 N HCl) angesäuert, um Desethylierung zu bewirken, um eine Carbonsäureverbindung (3) zu erhalten. Dieser Stoff ist Tetrabenzylacetyloxygalactosid.
  • Als Nächstes wird nachstehend ein Beispiel des Herstellungsverfahrens für Tetrabenzylacetyloxymannosid gezeigt.
  • Figure 00090002
  • Tetrabenzylmannose (4), die durch ein herkömmliches Verfahren erhalten wurde, wird mit Ethylglycolat und p-Toluolsulfonsäure in Benzol bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise 110 °C, 0,5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 8 Stunden, umgesetzt, um Ethylglykolat an die 1-Position davon zu binden, um eine Ethylesterverbindung (5) zu erhalten. Danach wird die Verbindung (5) in einer alkalischen (z. B. 6 N NaOH) Methanol-Dioxan-Lösung 0,5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, bei Raumtemperatur bis 100 °C behandelt, und dann mit Salzsäure (z. B. 1 N HCl) angesäuert, um Desethylierung zu bewirken, um eine Carbonsäureverbindung (6) zu erhalten. Dieser Stoff ist Tetrabenzylacetyloxymannosid.
  • In der vorliegenden Erfindung wird ein Glykolat wie Ethylglykolat als Spacer für den Zuckerdonator verwendet. Durch Verändern der Alkylkettenlänge dieses Stoffes kann die Länge des Spacers leicht reguliert werden. Beispielsweise kann 3-Hydroxybuttersäure oder ähnliches als Spacer verwendet werden.
  • Die Taxoid-Derivate der vorliegenden Erfindung können durch Umsetzen einer der Verbindungen Paclitaxel, Docetaxel und 10-Desacetylbaccatin III mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid oder Tetrabenzylacetyloxymannosid hergestellt werden. Spezielle Beispiele des Herstellungsverfahrens für Taxoid-Derivate schließen die Verfahren, die in den folgenden Reaktionsschemata (I), (II), (III), (IV) bzw. (V) veranschaulicht sind, ein.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00110001
  • Reaktionsschema II
    Figure 00120001
  • Reaktionsschema III
    Figure 00130001
  • Reaktionsschema IV
    Figure 00140001
  • Reaktionsschema V
    Figure 00150001
  • Das in Reaktionsschema (I) veranschaulichte Verfahren ist, 10-Desacetylbaccatin III (7) mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3) umzusetzen und dann das Produkt zu debenzylieren, wobei durch dieses Verfahren 7-GAG-Baccatin III (9), wiedergegeben durch die vorstehende Formel, erhalten werden kann.
  • Das bedeutet, dass 10-Desacetylbaccatin III (7) und Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3) bei Raumtemperatur 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, in Argonatmosphäre in Gegenwart einer Base wie 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), eines Kondensierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und eines Lösungsmittels wie Dichlormethan umgesetzt werden, um eine Glycosidverbindung (8) zu erhalten.
  • Dann wird Verbindung (8) zusammen mit einem Katalysator wie Palladiumschwarz und einer Säure wie Essigsäure unter heftigem Rühren in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 15 Stunden, umgesetzt, um Debenzylierung zu ermöglichen und 7-GAG, 10-Desacetylbaccatin III (9), zu erhalten.
  • Im Fall, dass Tetrabenzylacetyloxymannosid anstatt Tetrabenzylacetyloxygalactosid verwendet wird, kann 7-MAG, 10-Desacetylbaccatin III, wiedergegeben durch die vorstehende Formel, durch eine ähnliche Umsetzung erhalten werden.
  • Das in Reaktionsschema (II) veranschaulichte Verfahren ist, Docetaxel nach Schützen der 2'-Position oder der 2'- und 7-Positionen mit Triethylsilylgruppen mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3) umzusetzen und dann zu debenzylieren und detriethylsilylieren. Mit diesem Verfahren können 7-GAG-DT (15) und 10-GAG-DT (16), wie vorstehend beschrieben, erhalten werden.
  • Das bedeutet, dass Docetaxel (10) und ein Schutzmittel wie Chlortriethylsilan (TESCI), eine Base wie Imidazol und ein Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 0,5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, umgesetzt werden, um die 2'-Position oder die 2'- und 7-Positionen mit Triethylsilylgruppen zu schützen, um Verbindung (11) oder Verbindung (12) zu erhalten.
  • Dann werden die erhaltene Verbindung (11) oder Verbindung (12) und Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3), eine Base wie DMAP, ein Kondensierungsmittel wie DCC und ein Lösungsmittel wie Dichlormethan in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 3 Stunden, umgesetzt, um Glycosidverbindung (13) oder Verbindung (14) zu erhalten.
  • Danach wird Verbindung (13) oder Verbindung (14) zusammen mit einem Katalysator wie Palladiumschwarz und einer Säure wie Essigsäure in einer Wasserstoffatmosphäre unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur 0,5 bis 100 Stunden, vorzugsweise 15 Stunden, umgesetzt. Dann werden ein Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) und Wasser zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 0,5 bis 50 Stunden, vorzugsweise 15 Stunden, umgesetzt, um die Zielverbindung (15) oder Verbindung (16) zu erhalten. Verbindung (15) ist 7-GAG-DT, wiedergegeben durch die vorstehende Formel, und Verbindung (16) ist 10-GAG-DT, wiedergegeben durch die vorstehende Formel.
  • Im Fall, dass Tetrabenzylacetyloxymannosid anstatt Tetrabenzylacetyloxygalactosid verwendet wird, können 7-MAG-DT und 10-MAG-DT, jeweils durch die vorstehenden Formeln wiedergegeben, durch eine ähnliche Umsetzung erhalten werden.
  • Im Fall, dass 10-Desacetylpaclitaxel (17) anstatt Docetaxel verwendet wird, kann 10-GAG-PT (20), wiedergegeben durch die vorstehende Formel, gemäß Reaktionsschema (III) über Verbindung (19) erhalten werden, die durch Umsetzen von Verbindung (18), deren 2'- und 7-Positionen geschützt sind, mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3) erhalten wird. Ähnlich kann im Fall, dass Tetrabenzylacetyloxymannosid verwendet wird, 10-MAG-PT, wiedergegeben durch die vorstehende Formel, erhalten werden.
  • Ähnlich kann im Fall, dass Paclitaxel (21) anstatt Docetaxel verwendet wird, 7-GAG-PT (24), wiedergegeben durch die vorstehende Formel, gemäß Reaktionsschema (IV) über Verbindung (23) erhalten werden, die durch Umsetzen von Verbindung (22), deren 2'-Position geschützt ist, mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3) erhalten wird. Ähnlich kann im Fall, dass Tetrabenzylacetyloxymannosid verwendet wird, 7-MAG-PT, wiedergegeben durch die vorstehende Formel, erhalten werden.
  • Ferner kann im Fall, dass 10-Desacetylbaccatin III (7) anstatt Docetaxel verwendet wird, 10-GAG-Baccatin III (27), wiedergegeben durch die vorstehende Formel, gemäß Reaktionsschema (V) über Verbindung (26) erhalten werden, die durch Umsetzen von Verbindung (25), deren 7-Position geschützt ist, mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3) erhalten wird. Ähnlich kann im Fall, dass Tetrabenzylacetyloxymannosid verwendet wird, 10-MAG-Baccatin III, wiedergegeben durch die vorstehende Formel, erhalten werden.
  • Anomere der Taxoid-Derivate der vorliegenden Erfindung können durch Anwendung der Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung eines Trägers, der Silicagel als Matrix enthält, wie ODS, entfernt werden, so dass eine gereinigte Zubereitung, die als Medikament verwendbar ist, erhalten werden kann.
  • Jedes dieser Taxoid-Derivate hat eine verbesserte Wasserlöslichkeit; Paclitaxel hat eine Löslichkeit von 0,4 μg/ml im Vergleich zu 67,8 μg/ml (169-fach) für 7-GAG-PT, 103,0 μg/ml (257-fach) für 7-MAG-PT, 481,7 μg/ml (1204-fach) für 10-GAG-DT (α-Anomer), 301,4 μg/ml (753-fach) für 10-GAG-DT (β-Anomer) und 1038,6 μg/ml (2596-fach) für 10-MAG-DT (α-Anomer). Die Taxoid-Derivate haben auch verbesserte Löslichkeit in Alkoholen.
  • Bei in-vivo-Verabreichung der Taxoid-Derivate an Mäuse, denen P388-Leukämiezellen implantiert worden sind, zeigte 10-MAG-DT eine Wirkung auf das Überleben, die im Wesentlichen der von Paclitaxel entspricht, und 10-GAG-DT zeigte eine 1,2-fache Wirkung auf das Überleben im Vergleich zu Paclitaxel. Das Körpergewicht der Mäuse fiel zu dieser Zeit plötzlich ab, wenn Paclitaxel verabreicht wurde, während die Taxoid-Derivate keinen Abfall des Körpergewichts zeigten. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass sie auch in Bezug auf Sicherheit ausgezeichnet sind. Wie vorstehend beschrieben, ist die physiologische Wirksamkeit jedes Taxoid-Derivats entsprechend der oder höher als die von Paclitaxel und seine Sicherheit ist ebenfalls ausgezeichnet, so dass die Taxoid-Derivate der vorliegenden Erfindung als Antitumorwirkstoff verwendet werden können. Galactose und Mannose haben eine Affinität für den lebenden Körper, insbesondere Leberzellen, und daher sind die Taxoid-Derivate der vorliegenden Erfindung in der Therapie von Lebertumoren wirksam.
  • Als Nächstes wird die vorliegende Erfindung im Detail anhand von Beispielen beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 10 mmol Tetrabenzylgalactose (1), die mit einem herkömmlichen Verfahren erhalten wurde, 30 mmol Ethylglycolat, 1 mmol p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Benzol wurden bei 110 °C 8 Stunden umgesetzt, um Verbindung (2) zu erhalten (C38H42O8, Molekulargewicht: 626,74).
  • Dann wurden 3 mmol dieser Verbindung mit 10 ml 6 N NaOH, 10 ml Methanol und 15 ml Dioxan bei von Raumtemperatur bis zu 100 °C 3 Stunden umgesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 80 ml 1 N HCl überführt, um Desethylierung zu bewirken, um Verbindung (3) zu erhalten, d. h. eine Carbonsäureverbindung (C36H38O8, Molekulargewicht: 598,69).
  • Herstellungsbeispiel 2
  • 10 mmol Tetrabenzylmannose (4), die mit einem herkömmlichen Verfahren erhalten wurde, 30 mmol Ethylglycolat, 1 mmol p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Benzol wurden bei 110 °C 8 Stunden umgesetzt, um Verbindung (5) zu erhalten (C38H42O8, Molekulargewicht: 626,74).
  • Dann wurden 3 mmol dieser Verbindung mit 10 ml 6 N NaOH, 10 ml Methanol und 15 ml Dioxan bei von Raumtemperatur bis zu 100 °C 3 Stunden umgesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 80 ml 1 N HCl überführt, um Desethylierung zu bewirken, um Verbindung (6) zu erhalten, d. h. eine Carbonsäureverbindung (C36H38O8, Molekulargewicht: 598,69).
  • Beispiel 1
  • 0,3 mmol 10-Desacetylbaccatin III (7), 0,6 mmol Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3), das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, 1 mmol 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1 mmol Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 5 ml Dichlormethan wurden in Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden umgesetzt, um Verbindung (8) zu erhalten (C65H72O17, Molekulargewicht: 1125,27), die an der 7-Position glycosyliert war.
  • 0,2 mmol Verbindung (8) wurde zusammen mit 100 mg Palladiumschwarz und 3 ml Essigsäure in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Stunden unter heftigem Rühren umgesetzt, um Debenzylierung zu bewirken, um 7-GAG, 10-Desacetylbaccatin III (9) zu erhalten (C37H48O17, Molekulargewicht: 764,78). Diese Verbindung wurde gemäß Reaktionsschema (I) hergestellt.
  • Beispiel 2
  • Das Tetrabenzylacetyloxymannosid (6), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, wurde anstatt von Tetrabenzylacetyloxygalactosid mit 10-Desacetylbaccatin III in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel 1 umgesetzt, um Verbindung (28) zu erhalten. Danach wurden die Benzylgruppen entfernt, um 7-MAG, 10-Desacetylbaccatin III (29) (C37H48O17, Molekulargewicht: 764,78) zu erhalten. Diese Verbindung wurde gemäß Reaktionsschema (VI) hergestellt.
  • Reaktionsschema VI
    Figure 00210001
  • Beispiel 3
  • 0,5 mmol Docetaxel (10), 1 mmol Chlortriethylsilan (TESCI), 1 mmol Imidazol und 5 ml Dimethylformamid (DMF) wurden in Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden umgesetzt, um die 2'-Position oder die 2'- und 7-Positionen von Docetaxel mit Triethylsilylgruppen (TES) zu schützen, um die Verbindung (11) und die Verbindung (12) zu erhalten.
  • 0,3 mmol Verbindung (11) und Verbindung (12), 0,6 mmol Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3), das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, 1 mmol DMAP, 1 mmol DCC und 5 ml Dichlormethan wurden in Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden umgesetzt, um die Glycosidverbindungen (13) und (14) zu erhalten.
  • 0,2 mmol der erhaltenen Verbindungen (13) und (14), 100 mg Palladiumschwarz und 3 ml Essigsäure wurden in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 15 Stunden unter heftigem Rühren umgesetzt. Ferner wurden 1 ml Tetrahydrofuran (THF) und 1 ml Wasser zugegeben und eine Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden durchgeführt, um 7-GAG-DT (15) (C51H65NO21, Molekulargewicht: 1028,07) und 10-GAG-DT (16) (C51H65NO21, Molekulargewicht: 1028,07) zu erhalten.
  • Dann wurden 7-GAG-DT und 10-GAG-DT unter Verwendung einer Säule (Ø 20 mm × 250 mm), die mit Silicagel (Handelsname: ODS, von YMC Co., Ltd., hergestellt) und Methanol als mobiler Phase gefüllt war, auf jedes Anomer gereinigt. Die Verbindungen wurden gemäß Reaktionsschema (II) hergestellt.
  • Beispiel 4
  • Durch Verwendung von Tetrabenzylacetyloxymannosid (6), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, anstatt von Tetrabenzylacetyloxygalactosid konnten Glycosidformen in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel 3 erhalten werden.
  • Das heißt, Verbindungen (11) und (12), die durch Schützen der 2'-Position bzw. der 2'- und 7-Positionen von Docetaxel mit TES erhalten wurden, wurden mit Tetrabenzylacetyloxymannosid (6) umgesetzt, um Verbindungen (30) und (31) zu erhalten. Danach wurden die Benzylgruppen und TES von den Verbindungen (30) und (31) entfernt, um 7-MAG-DT (32) (C51H65NO21, Molekulargewicht: 1028,07) und 10-MAG-DT (33) (C51H65NO21, Molekulargewicht: 1028,07) zu erhalten.
  • Dann wurden 7-MAG-DT und 10-MAG-DT in einer Säule gereinigt. Diese Verbindungen wurden gemäß dem folgenden Reaktionsschema (VII) hergestellt.
  • Reaktionsschema VII
    Figure 00240001
  • Beispiel 5
  • Durch Verwendung von 10-Desacetylpaclitaxel (17) anstatt von Docetaxel wurde in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel 3 durch Schützen der 2'- und 7-Positionen von 10-Desacetylpaclitaxel mit TES-Gruppen Verbindung (18) erhalten. Danach wurde die erhaltene Verbindung mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3), das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, umgesetzt, um Verbindung (19) zu erhalten. Danach wurden die Benzylgruppen und TES-Gruppen von Verbindung (19) entfernt, um 10-GAG-PT (20) (C53H61NO20, Molekulargewicht: 1032,06) zu erhalten. Diese Verbindung wurde gemäß Reaktionsschema (III) hergestellt.
  • Beispiel 6
  • Durch Verwendung von Tetrabenzylacetyloxymannosid (6), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, anstatt von Tetrabenzylacetyloxygalactosid konnten Glycosidformen in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel 5 erhalten werden.
  • Das heißt, Verbindung (18) wurde durch Schützen der 2'- und 7-Positionen von Paclitaxel mit TES-Gruppen erhalten. Dann wurde die erhaltene Verbindung mit Tetrabenzylacetyloxymannosid (6), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, umgesetzt, um Verbindung (34) zu erhalten. Danach wurden die Benzylgruppen und TES-Gruppen von Verbindung (34) entfernt, um 10-MAG-PT (35) (C53H61NO20, Molekulargewicht: 1032,06) zu erhalten. Diese Verbindung wurde gemäß dem folgenden Reaktionsschema (VIII) hergestellt.
  • Reaktionsschema VIII
    Figure 00260001
  • Beispiel 7
  • Durch Verwendung von Paclitaxel (21) anstatt von Docetaxel wurde in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel 3 durch Schützen der 2'-Position von Paclitaxel mit einer TES-Gruppe Verbindung (22) erhalten. Danach wurde die erhaltene Verbindung mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3), das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, umgesetzt, um Verbindung (23) zu erhalten. Danach wurden die Benzylgruppen und die TES-Gruppe von Verbindung (23) entfernt, um 7-GAG-PT (24) (C55H63NO21, Molekulargewicht: 1074,10) zu erhalten. Diese Verbindung wurde gemäß Reaktionsschema (IV) hergestellt.
  • Beispiel 8
  • Durch Verwendung von Tetrabenzylacetyloxymannosid (6), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, anstatt von Tetrabenzylacetyloxygalactosid konnten Glycosidformen in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel 7 erhalten werden.
  • Das heißt, Verbindung (22) wurde durch Schützen der 2'-Position von Paclitaxel mit einer TES-Gruppe erhalten. Dann wurde die erhaltene Verbindung mit Tetrabenzylacetyloxymannosid (6), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, umgesetzt, um Verbindung (36) zu erhalten. Danach wurden die Benzylgruppen und die TES-Gruppe von Verbindung (36) entfernt, um 7-MAG-PT (37) (C55H63NO21, Molekulargewicht: 1074,10) zu erhalten. Diese Verbindung wurde gemäß dem folgenden Reaktionsschema (IX) hergestellt.
  • Reaktionsschema IX
    Figure 00280001
  • Beispiel 9
  • Durch Verwendung von 10-Desacetylbaccatin III (7) anstatt von Docetaxel wurde in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel 3 durch Schützen der 7-Position von 10-Desacetylbaccatin III mit einer TES-Gruppe Verbindung (25) erhalten. Danach wurde die erhaltene Verbindung mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid (3), das in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, umgesetzt, um Verbindung (26) zu erhalten. Danach wurden die Benzylgruppen und die TES-Gruppe von Verbindung (26) entfernt, um 10-GAG-Baccatin III (27) (C37H48NO17, Molekulargewicht: 764,78) zu erhalten. Diese Verbindung wurde gemäß Reaktionsschema (V) hergestellt.
  • Beispiel 10
  • Durch Verwendung von Tetrabenzylacetyloxymannosid (6), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, anstatt von Tetrabenzylacetyloxygalactosid, konnten Glycosidformen in der gleichen Weise wie im vorstehenden Beispiel 9 erhalten werden.
  • Das heißt, Verbindung (25) wurde durch Schützen der 7-Position von 10-Desacetylbaccatin III mit einer TES-Gruppe erhalten. Dann wurde die erhaltene Verbindung mit Tetrabenzylacetyloxymannosid (6), das in Herstellungsbeispiel 2 erhalten wurde, umgesetzt, um Verbindung (38) zu erhalten. Danach wurden die Benzylgruppen und die TES-Gruppe von Verbindung (38) entfernt, um 10-MAG-Baccatin III (39) (C37H48NO17, Molekulargewicht: 764,78) zu erhalten. Diese Verbindung wurde gemäß dem folgenden Reaktionsschema (X) hergestellt.
  • Reaktionsschema X
    Figure 00300001
  • Beispiel 11
  • Jeweils 10 mg Paclitaxel, 7-GAG-PT, 7-MAG-PT, 10-GAG-DT (α-Anomer), 10-GAG-DT (β-Anomer) und 10-MAG-DT (α-Anomer) wurden abgewogen. Dazu wurden 5 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Nach Beenden des Rührens wurde der Überstand durch ein Membranfilter (0,45 μm) filtriert, und das Filtrat mit HPLC analysiert. Das Ergebnis war die Wasserlöslichkeit jeder Verbindung, wie in Tabelle .1 gezeigt. Die Bedingungen der HPLC-Analyse waren wie folgt:
    Säule: Taxil 5μ (4,6 × 250 mm), von Metachem hergestellt
    Lösungsmittel: MeOH/H2O (80/20)
    Flussrate: 0,5 ml/min
    Detektor: Photodiodenmatrixdetektor (230 nm)
    Injektionsmenge: 20 μl
  • Tabelle 1
    Figure 00310001
  • Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wurde die Löslichkeit der Taxoid-Derivate im Vergleich zu Paclitaxel sprunghaft erhöht. Die Taxoid-Derivate wurden in wässriger Lösung nicht zersetzt und waren stabil.
  • Beispiel 12
  • Mit Paclitaxel, 10-GAG-DT (α-Anomer), 10-GAG-DT (β-Anomer) und 10-MAG-DT (α-Anomer) wurden Antitumortests unter Verwendung von mit P388-Leukämiezellen implantierten Mäusen durchgeführt.
  • Die verwendeten Mäuse waren 7 Wochen alte CDF1-Mäuse (männlich). P388-Leukämiezellen, die in DBA/2-Mäuse-Bauchhöhlen subkultiviert waren, wurden in einer Menge von 106 Zellen pro Maus in die Bauchhöhle eingespritzt. Im Fall von Paclitaxel wurden die Proben in einer Lösung Ethanol:Cremophor = 1:1 zu einer Konzentration von 6 mg/ml gelöst und dann mit physiologischer Kochsalzlösung 30-fach verdünnt. Dies wurde intraperitoneal in einer Dosis von 0,1 ml/ 10 g Maus/ Verabreichung verabreicht. Im Fall von Taxoid-Derivaten wurden die Proben in einer Lösung aus Ethanol:Cremophor = 1:1 zu einer Konzentration von 60 mg/ml gelöst und dann mit physiologischer Kochsalzlösung 30-fach verdünnt. Dies wurde intraperitoneal in einer Dosis von 0,1 ml/ 10 g Maus/ Verabreichung verabreicht.
  • Die Tests wurden durch Verabreichen der Probe an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag, der auf den Tag, an dem die P388-Leukämiezellen in die Bauchhöhle eingespritzt wurden, folgt, und Beobachten der Überlebenstage und der Änderung des Körpergewichts durchgeführt.
  • Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der Überlebenstage und 1 zeigt die Änderungen des Körpergewichts.
  • Tabelle 2
    Figure 00330001
  • Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass der Medianwert der Überlebenstage für die Kontrollgruppe 7 Tage betrug, während er 10 Tage für die Paclitaxelgruppe, 9 Tage für die 10-MAG-DT-(α-Anomer)-Gruppe, 12 Tage für die 10-GAG-DT-(α-Anomer)-Gruppe und 12 Tage für die 10-GAG-DT-(β-Anomer)-Gruppe betrug. Daraus folgt, dass die Taxoid-Derivate eine Antitumorwirkung entsprechend der oder höher als die von Paclitaxel aufweisen. Insbesondere weist 10-GAG-DT eine ausgezeichnete Antitumorwirkung auf.
  • Wie aus der Fig. ersichtlich ist, zeigte die Paclitaxelgruppe ferner ein plötzliches Abfallen des Körpergewichts nach der Verabreichung im Gegensatz zu den Taxoid-Derivaten, die im Wesentlichen keine Änderung des Körpergewichts zeigten, so dass die letzteren auch ausgezeichnete Sicherheit aufweisen.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die vorliegende Erfindung stellt Taxoid-Derivate mit erhöhter Wasserlöslichkeit und verbesserter physiologischer Wirksamkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung bereit. Die Taxoid-Derivate lindern die den Patienten auferlegte Belastung, und ihre Nutzbarmachung als wirksame therapeutische Arzneimittel kann erwartet werden.

Claims (24)

  1. Taxoid-Derivat, das eine der Werbindungen Paclitaxel, Docetaxel und 10-Desacetylbaccatin III umfasst, an die Galactose oder Mannose über einen Spacer gebunden ist.
  2. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, wobei der Spacer Glykolat ist.
  3. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Galactosyloxyacetyl-7-paclitaxel ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00350001
  4. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Mannosyloxyacetyl-7-paclitaxel ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00350002
  5. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Galactosyloxyacetyl-10-paclitaxel ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00360001
  6. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Mannosyloxyacetyl-10-paclitaxel ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00360002
  7. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Galactosyloxyacetyl-7-docetaxel ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00360003
  8. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Mannosyloxyacetyl-7-docetaxel ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00370001
  9. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Galactosyloxyacetyl-10-docetaxel ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00370002
  10. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Mannosyloxyacetyl-10-docetaxel ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00370003
  11. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Galactosyloxyacetyl-7-baccatin III ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00380001
  12. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Mannosyloxyacetyl-7-baccatin III ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00380002
  13. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Galactosyloxyacetyl-10-baccatin III ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00380003
  14. Taxoid-Derivat nach Anspruch 1, das Mannosyloxyacetyl-10-baccatin III ist, wiedergegeben durch die folgende Formel
    Figure 00390001
  15. Verfahren zur Herstellung des Taxoid-Derivats nach Anspruch 3 oder 7, das nach Schützen einer Hydroxylgruppe an der 2'-Position des Paclitaxels oder Docetaxels mit Chlortriethylsilan die Umsetzung des Produkts mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid der folgenden Formel und dann die Durchführung einer Debenzylierungs- oder Detriethylsilylierungsreaktion mit dem Produkt umfasst
    Figure 00390002
  16. Verfahren zur Herstellung des Taxoid-Derivats nach Anspruch 4 oder 8, das nach Schützen einer Hydroxylgruppe an der 2'-Position des Paclitaxels oder Docetaxels mit Chlortriethylsilan die Umsetzung des Produkts mit Tetrabenzylacetyloxymannosid der folgenden Formel und dann die Durchführung einer Debenzylierungs- oder Detriethylsilylierungsreaktion mit dem Produkt umfasst
    Figure 00390003
  17. Verfahren zur Herstellung des Taxoid-Derivats nach Anspruch 5 oder 9, das nach Schützen der Hydroxylgruppen an der 2'- und 7-Position des 10-Desacetylpaclitaxels bzw. Docetaxels mit Chlortriethylsilan die Umsetzung des Produkts mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid der folgenden Formel und dann Durchführung einer Debenzylierungs- oder Detriethylsilylierungsreaktion mit dem Produkt umfasst
    Figure 00400001
  18. Verfahren zur Herstellung des Taxoid-Derivats nach Anspruch 6 oder 10, das nach Schützen der Hydroxylgruppen an der 2'- und 7-Position, des 10-Desacetylpaclitaxels bzw. Docetaxels mit Chlortriethylsilan die Umsetzung des Produkts mit Tetrabenzylacetyloxymannosid der folgenden Formel und dann die Durchführung einer Debenzylierungs- oder Detriethylsilylierungsreaktion mit dem Produkt umfasst
    Figure 00400002
  19. Verfahren zur Herstellung des Taxoid-Derivats nach Anspruch 13, das nach Schützen einer Hydroxylgruppe an der 7-Position des 10-Desacetylbaccatins III mit Chlortriethylsilan die Umsetzung des Produkts mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid der folgenden Formel und dann die Durchführung einer Debenzylierungs- oder Detriethylsilylierungsreaktion mit dem Produkt umfasst
    Figure 00400003
  20. Verfahren zur Herstellung des Taxoid-Derivats nach Anspruch 14, das nach Schützen einer Hydroxylgruppe an der 7-Position des 10-Desacetylbaccatins III mit Chlortriethylsilan die Umsetzung des Produkts mit Tetrabenzylacetyloxymannosid der folgenden Formel und dann die Durchführung einer Debenzylierungs- oder Detriethylsilylierungsreaktion mit dem Produkt umfasst
    Figure 00410001
  21. Verfahren zur Herstellung des Taxoid-Derivats nach Anspruch 11, das die Umsetzung von 10-Desacetylbaccatin III mit Tetrabenzylacetyloxygalactosid der folgenden Formel und dann die Durchführung einer Debenzylierungsreaktion mit dem Produkt umfasst
    Figure 00410002
  22. Verfahren zur Herstellung des Taxoid-Derivats nach Anspruch 12, das die Umsetzung von 10-Desacetylbaccatin III mit Tetrabenzylacetyloxymannosid der folgenden Formel und dann die Durchführung einer Debenzylierungsreaktion mit dem Produkt umfasst
    Figure 00410003
  23. Antitumormittel, das Galactosyloxyacetyl-10-docetaxel als Wirkstoff umfasst
    Figure 00420001
  24. Antitumormittel, das Mannosyloxyacetyl-10-docetaxel als Wirkstoff umfasst
    Figure 00420002
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5280224A1 (es) * 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
EP1530465B2 (de) 2002-06-26 2015-12-16 MediGene AG Herstellung einer kationisch liposomalen zubereitung, einen lipophilen wirkstoff enthaltend
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
CN100522955C (zh) * 2002-08-02 2009-08-05 伊缪诺金公司 含有新型强效紫杉烷的细胞毒性剂及其治疗用途
CN101039957A (zh) 2003-05-16 2007-09-19 因特缪恩公司 合成的趋化因子受体配体及其使用方法
US7407973B2 (en) 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US20060188508A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Cohen Stanley N Methods and compositions for modulating angiogenesis
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
MX2008011978A (es) 2006-03-22 2009-04-22 Medigene Ag Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor.
AU2007250443B2 (en) 2006-05-16 2013-06-13 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds
EP2296645B1 (de) 2008-05-22 2014-11-19 Galera Therapeutics, LLC Antitumorale kombinationstherapie
US20110172293A1 (en) 2008-07-08 2011-07-14 Fish Jason E Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis
WO2011098904A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
WO2013141346A1 (ja) * 2012-03-22 2013-09-26 塩水港精糖株式会社 パクリタキセルモノグリコシド及び／又はドタキセルモノグリコシドを内包するリポソームの製造方法
KR102165464B1 (ko) 2012-07-19 2020-10-14 레드우드 바이오사이언스 인코포레이티드 Cd22에 대해 특이적인 항체 및 이들의 사용 방법
AU2013341711A1 (en) 2012-11-12 2015-05-21 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
EP4303232A3 (de) 2013-02-15 2024-04-17 The Regents of The University of California Chimärer antigen-rezeptor und verfahren zur verwendung davon
JP6410790B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法
WO2015081282A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
KR102319882B1 (ko) 2014-02-19 2021-11-03 아비브 테라퓨틱스, 인크. 암의 치료를 위한 폴리사이클릭 아미드와 결합하는 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소 2 (aldh2) 및 그의 용도
TWI731535B (zh) 2014-03-21 2021-06-21 美商艾伯維有限公司 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物
US10654875B2 (en) 2015-11-12 2020-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
EP3231421A1 (de) 2016-04-11 2017-10-18 Greenaltech, S.L. Verwendungen eines carotenoids bei der behandlung oder prävention von durch stress verursachten störungen
AU2017257504A1 (en) 2016-04-26 2018-10-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
KR102783452B1 (ko) 2016-06-01 2025-03-19 세르비에 아이피 유케이 리미티드 폴리알킬렌 옥시드-아스파라기나제의 제형, 및 그의 제조 및 사용 방법
BR112018075644A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco
EP3458479B1 (de) 2016-06-08 2020-11-04 AbbVie Inc. Anti-b7-h3-antikörper und antikörper-wirkstoff-konjugate
EP3469000A1 (de) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-b7-h3-antikörper und antikörperarzneimittelkonjugate
BR112018075630A2 (pt) 2016-06-08 2019-03-19 Abbvie Inc. anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo
JP2019526529A (ja) 2016-06-08 2019-09-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート
TWI852903B (zh) 2017-01-05 2024-08-21 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
SG10202107808SA (en) 2017-01-18 2021-08-30 F1 Oncology Inc Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof
EP3388082A1 (de) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Kombinationskrebsimmuntherapie mit makrocyclischem pentaaza-ringkomplex
CN118652192A (zh) 2017-05-24 2024-09-17 德克萨斯州大学系统董事会 用于抗体药物缀合物的接头
CA3095757A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating glioblastomas
CA3096202A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating egfrviii expressing glioblastomas
BR112020020930A2 (pt) 2018-04-11 2021-03-02 Ohio State Innovation Foundation composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit
US11897928B2 (en) 2018-07-18 2024-02-13 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
CN110003291B (zh) * 2019-01-23 2022-11-29 天津科技大学 一种氟代糖基修饰的紫杉醇类化合物及其合成方法和应用
BR112021019701A2 (pt) 2019-04-02 2021-12-14 Kenjockety Biotechnology Inc Anticorpos multiespecíficos para antígeno de câncer de bomba de efluxo e composições, reagentes, kits e métodos relacionados aos mesmos
CN115023443A (zh) 2020-01-29 2022-09-06 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗mdr1抗体及其用途
AU2021283080A1 (en) 2020-06-04 2022-12-15 William Robert ARATHOON ABCG2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
EP4161650A1 (de) 2020-06-04 2023-04-12 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2-antikörper und verwendungen davon
WO2022051390A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcc1 antibodies and uses thereof
EP4244257A1 (de) 2020-11-13 2023-09-20 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (codiert durch abcc4-gen) antikörper und verwendungen davon
KR20230122008A (ko) 2020-11-20 2023-08-22 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 항체-약물 접합체를 위한 글리코시드 이중-절단 링커
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
AU2022413942A1 (en) 2021-12-13 2024-05-30 William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies
WO2025047983A1 (ja) * 2023-08-31 2025-03-06 国立大学法人 東京大学 がん特異的酵素活性を標的とした新規プロドラッグ型抗がん剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US5760072A (en) * 1995-12-29 1998-06-02 Pharmachemie B.V. Paclitaxel prodrugs, method for preparation as well as their use in selective chemotherapy
US5767297A (en) * 1997-02-05 1998-06-16 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof
JP3816621B2 (ja) * 1996-02-20 2006-08-30 塩水港精糖株式会社 タキソイド誘導体およびその製造法
JP3786462B2 (ja) * 1996-03-07 2006-06-14 塩水港精糖株式会社 タキソイドの配糖化誘導体およびその製造方法
JP3786463B2 (ja) * 1996-03-07 2006-06-14 塩水港精糖株式会社 タキソイド誘導体包接物の製造法
CA2206739C (en) * 1997-06-03 2006-10-10 Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. Taxoid derivative and method of producing thereof

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