DE69730347T2

DE69730347T2 - Kationische filmbildende polymerzusammensetzungen und ihre verwendung, einschliesslich topischem abgabesystem und verfahren zur abgabe von wirkstoffen an haut und haar

Info

Publication number: DE69730347T2
Application number: DE69730347T
Authority: DE
Inventors: Carlos Samour; F. Scott KRAUSER
Original assignee: Macrochem Corp
Current assignee: Macrochem Corp
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: ES2226011T3; WO1998028355A1; EP0946621B1; US5807957A; PT946621E; EP0946621A4; AU5903698A; JP2001507386A; DE69730347D1; JP4036480B2; ATE274008T1; EP0946621A1; CA2275567A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft kationische filmbildende Polymere, die lipophil, hydrophil oder amphipil sein können, Zusammensetzungen, die diese Polymere enthalten, und die Verwendung derselben, einschließlich topischer Applikation auf die Haut oder das Haar, um die Eigenschaften der Haut (oder des Haares) zu modifizieren und/oder um als ein Resevoir für andere Agentien zu dienen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser kationischen filmbildenden Polymere allein, z. B. als Emulgatoren, oder in Kombination mit den nicht-ionischen filmbildenden Polymeren der Anmelder (PCT/US96/11001, eingereicht am 27. Juni 1996 und veröffentlicht als WO97/01327) und mit therapeutischen oder kosmetischen Wirkstoffen für die topische und nicht-systemische Zuführung dieser Agentien auf oder zu der Haut oder dem Haar.
Hintergrund der Erfindung
Die Zuführung dermatologischer Produkte zu Zielzellen innerhalb der Hautschichten ist behindert worden durch die variablen Geschwindigkeiten von Absorption und Stoffwechsel, die durch orale Behandlungen und durch Absorption des Produktes in den Blutstrom erhalten werden, oder fehlende Absorption überhaupt bei Behandlungen mit transdermaler Arzneistoffabgabe. Eine große Mehrzahl dermatologischer Zustände sind traditionellerweise durch topische Verabreichung von Arzneistoff und Hautbehandlungsmitteln behandelt worden. Die Hautoberfläche stellt jedoch eine natürliche Barriere für diese Mittel dar, die effektive topische Zuführung oft schwierig macht. Topische Verabreichung ist nichtsdestoweniger oft bevorzugt gegenüber oraler Verabreichung von Arzneistoffen und anderen Mitteln, um dermatologische Probleme zu behandeln, weil beträchtlich weniger Arzneistoff in den Blutstrom eintritt und systemische Nebenwirkungen eliminiert oder signifikant verringert werden können.
Verschiedene topische Arzneistoffabgabesysteme sind im Stand der Technik bekannt. Diese topischen Abgabesysteme fallen im allgemeinen in eine von mehreren Hauptkategorien. Eine erste Kategorie besteht aus traditionellen Formulierungsstoffen, wie etwa zum Beispiel Ethanol, Propylenglykol, verschiedene Fettverbindungen und Tensiden. Unter bestimmten Bedingungen können diese Mittel als Penetrationsverstärker funktionieren, aber sie liefern im allgemeinen keine verlängerte Dauer der Wirkung von Arzneistoffen oder Hautpflegemitteln. Häufig sind sie nicht sehr wirkungsvoll, sofern sie nicht in Dosen verwendet werden, die Hautirritation oder andere nachteilige Nebenwirkungen hervorrufen oder im Gegenteil übermäßige und schlecht kontrollierte Absorption erzeugen können, insbesondere in das Gefäßsystem. Eine zweite Kategorie von Hautpflegeabgabesystemen sind diejenigen, die spezialisierte Abgabetechnologien einsetzen. Diese schließen zum Beispiel Liposome, Mikrokügelchen, transdermale Pflaster und Iontophorese ein. Liposome (ein flüssiges Enkapsulierungssystem) und Mikrokügelchen (ein festes Einfangsystem) erfordern Enkapsulierung des Arzneistoffes oder Hautpflegemittels, was komplex, kostspielig sein oder Arzneistoffstabilitätsprobleme einführen kann. Transdermale Pflaster und Iontophorese können verwendet werden, um dermatologische Erkrankungen zu behandeln, aber diese Technologien können unpraktisch für die Verwendung an mehreren Hautstellen oder auf bestimmten Flächen, wie etwa dem Gesicht, sein. Eine dritte Hauptkategorie von bekannten topischen Arzneistoffabgabesystemen schließt nicht-invasive Langzeitflüssigkeitsreservoirs zum Halten und Abscheiden therapeutischer oder kosmetischer Mittel in und auf dem Stratum corneum und der Epidermis ein. Eine Beispiel dieser Art von topischen Abgabesystemen sind Polyol-Präpolymere, die Hydroxy-terminierte Polyalkylenglykol-basierte Polyurethan-Polymere sind, die in der Lage sind, Reservoirs in den oberen Schichten der Haut zu bilden, um therapeutische oder kosmetische Mittel in und auf dem Stratum corneum und der Epidermis zu halten und abzuscheiden. US-Patente 4,971,800, 5,045,317 und 5,051,260, alle für Chess et al., betreffen diese Zusammensetzungen und Verfahren. Diese polymeren Mittel neigen jedoch dazu, viskose Materialien zu sein, die schwierig auf der Haut zu verteilen sind und beträchtlichen hydrodynamischen Widerstand, öliges Gefühl und Klebrigkeit zeigen.
Beim Auswählen eines topischen Arzneistoffabgabesystems ist es wesentlich, daß nachteilige systemische Wirkungen und irreversible Schädigung der Hautstruktur vermieden werden. Es ist auch wünschenswert, daß die Verbindung selbst keine Irritation oder allergische Reaktion hervorruft und das Abgabesystem widerstandsfähig ist gegen zufällige Entfernung und auf und in den oberen Schichten der Haut für einen längeren Zeitraum verbleibt. Die Abgabesysteme sollten auch ein annehmbares Gefühl und Verteilbarkeit bereitstellen. Es ist auch wünschenswert, daß das polymere Arzneitstoffabgabesystem kompatibel ist mit einem breiten Bereich von „aktiven" Agentien und Formulierungsinhaltsstoffen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungsfiguren
1 ist eine schematische Ansicht, die ein zweischichtige Liposomenstruktur darstellt, die von dem Polymer dieser Erfindung gebildet werden kann;
2 ist eine schematische Ansicht, in Seitenansicht, die ein zweischichtiges Polymersystem gemäß der Erfindung darstellt, aufgebracht auf die Haut;
3-A, 3-B und 3-C sind schematische Darstellungen von unbehandelter Haut, Haut, die mit einem amphiphilen (hydrophilen) Polymer gemäß der Erfindung behandelt ist, bzw. Haut, die nacheinander mit dem hydrophilen und dann einem okklusiven hydrophoben (lipophilen) Polymer gemäß der Erfindung behandelt ist.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zur Verfügung, die substantiell für Haut und Haar sind und bestimmte amphiphile, hydrophile oder lipophile kationische Urethan-Polymerverbindungen oder Mischungen derselben enthalten.
Die Begriffe „hydrophil", „lipophil" und „amphiphil" beziehen sich auf relative Affinitäten für, und Kompatibilität mit, Wasser gegenüber typischen öligen/fettigen organischen Materialien. Ein einfacher Test ist, eine Probe unbekannten Materials mit einer Mischung aus sowohl Wasser als auch einem wasserunmischbaren organischen Lösemittel, wie etwa Octanol, physisch zu schütteln, bis Gleichgewicht erreicht ist, und sich die flüssigen Phasen trennen zu lassen. Eine Substanz, die überwiegend in der Wasserphase zu finden ist, würde als hydrophil beurteilt werden, während im Gegensatz dazu ein Material, das in die Octanol-Phase geht, als lipophil angesehen würde. Amphiphile Substanzen sind diejenigen, die eine beträchtliche, obgleich nicht notwendigerweise gleiche, Affinität für beide zeigen; diese werden dazu neigen, sich an der Grenzfläche der zwei Phasen zu konzentrieren, was charakteristischerweise zu einer Verringerung der Grenzflächenspannung führt.
Die amphiphilen, hydrophilen und lipophilen Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen vom Typ filmbildendes kationisches Polymer und haben eine im allgemeinen lineare, symmetrische Struktur mit endständigen hydrophoben Kohlenwasserstoffgruppen oder Polyalkylenoxidgruppen, die, in einer Ausführungsform, über Polyoxyalkylamingruppen oder quaternisierte Polyoxyalkylamingruppen mit den zentralen Urethanylkerngruppen verknüpft sind; und wobei, in einer alternativen Ausführungsform, Polyoxyalkylamingruppen oder quaternisierte Polyoxyalkylamingruppen mehrere Urethanylgruppen miteinander verknüpfen. Demgemäß soll, wie hierin verwendet, der Begriff „kationisch" die Verbindungen mit den Polyoxyalkylamin-Verknüpfungsgruppen einschließen, und die unter sauren pH-Bedingungen kationisch sind, ebenso wie die eine quartäre Gruppe enthaltenden Verbindungen. Diese kationischen Verbindungen können dargestellt werden mit der folgenden Formel (I): R(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹O)_n-(CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y²-(CH₂CH₂R²O)_n'')_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y¹(CO)_mR (I)
In der obigen Formel (I) stellt R (i) eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkaryl-Kohlenwasserstoffgruppe mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen dar oder (ii) eine Polypropylenoxidgruppe (PPO) oder Polybutylenoxidgruppe (PBO); stellen R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe dar; stellt Z eine zweiwertige verknüpfende Kohlenwasserstoffgruppe dar; stellt Y¹ O, NR³ oder N^⊕R3R4X^– dar; stellt Y² O, NR³, N^⊕R³R⁴X^–, (R³NCH₂CH₂)_t oder [(R³R⁴N^⊕CH₂CH₂)X^–]_t dar; stellen R³ und R⁴ unabhängig C₁-C₂₂-Alkyl dar und stellt X ein Anion dar; ist m 0 oder 1, mit den Maßgaben, daß Y¹ und Y² nicht beide gleichzeitig Sauerstoff (O) sind und daß, wenn Y¹ = NR³ oder N^⊕R³R⁴X^–, dann m = 0; n, n' und n'' jeweils unabhängig eine positive Zahl sind; p ≥ 0, ist vorzugsweise p 0 oder 1 ist, und t eine positive ganze Zahl ist. Am bevorzugtesten werden n, n', n'' und p so ausgewählt, daß 2n + pn' + pn'' wenigstens etwa 20 ist.
Die Gruppen R in Formel (I) können an die Polyalkylenoxygruppe (CH₂CHR¹O) durch entweder Ether- (m = 0) oder Ester-Verknüpfungen (m = 1) gebunden sein, wenn Y¹ O ist. Im allgemeinen sind Etherverknüpfungen (m = 0) wegen ihrer vergleichsweisen chemischen Stabilität bevorzugt, insbesondere wenn Extreme im pH angetroffen werden könnten. Wenn Y¹ die Amingruppe NR³ oder quartäre Amoniumgruppe N^⊕R³R⁴X^– darstellt, dann m = 0. Vorzugsweise stellt Y¹ NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– dar.
Die Polymere dieser Erfindung sind filmbildenden Verbindungen, die polar/hydrophil, mittlere Polarität/amphiphil oder nicht-polar/lipophil sein können, primär in Abhängigkeit von der Auswahl für R, R¹ und R². Im allgemeinen werden größere R-, R¹- und R²-Gruppen dazu neigen, die Lipophilie zu fördern, während die kleineren R-, R¹- und R²-Gruppen dazu neigen werden, die Hydrophilie zu erhöhen. Kombinationen von kleinen und großen Gruppen unter R, R¹ und R² werden dazu neigen, Amphiphilie und folglich Oberflächenaktivität zu erzeugen; da R, R¹ und R² unabhängig durch Auswahl von Ausgangsmaterialien gesteuert werden können, sind verschiedene amphiphile Strukturen möglich, wie den Fachleuten offensichtlich sein wird. Beispielhafte Kombinationen sind in Tabelle 1 angegeben:
TABELLE 1
In Tabelle I bezieht sich „kurzer Kohlenwasserstoff" auf ungefähr C₁-C₄-Alkyl oder -Alkenyl, und „langer Kohlenwasserstoff" bezieht sich auf ein ungefähr C₇-C₃₀-Alkyl, -Alkenyl oder -Alkaryl. Für mittlere Kohlenstoffkettenlängen kann das oben beschriebene Verfahren verwendet werden, um zu bestimmen, ob irgendein bestimmtes Polymer hydrophil, amphiphil oder lipophil ist.
Angesichts ihrer relativ hohen Molekulargewichte (im allgemeinen von etwa 1.000 bis etwa 30.000) und der sich wiederholenden Polyoxyalkyl- und Diurethan-Einheiten, können diese Verbindungen gelegentlich im weiteren hierin als polymere Produkte oder Polymerprodukte bezeichnet werden. Insbesondere innerhalb des bevorzugten Molekulargewichtsbereiches von etwa 1.000 bis 25.000, bevorzugter von etwa 2.000 bis etwa 22.000, noch bevorzugter von etwa 2.000 bis etwa 15.000 (d. h. wobei 2n + pn' + pn'' von etwa 20 bis etwa 150 reicht), sind die Polymere substantiv auf Haut und liefern Okklusions- und/oder Barriereeigenschaften, während sie selbst wenig oder keine tatsächliche Penetration in die Haut zeigen. In Abhängigkeit von der Auswahl primär der Polyoxyalkylgruppen (d. h. von R¹ und R²), können die Polymere eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften zeigen: Feuchthaltefähigkeit, Benetzbarkeit, Erweichungsfähigkeit, Löslichmachung.
In ähnlicher Weise wird die Auswahl der endständigen Kohlenwasserstoffgruppe R die Eigenschaften des Polymers beeinflussen. Zum Beispiel sind im hydrophilen Typ (i) die bevorzugten C₁-C₄-Alkyl- oder C₂-C₄-Alkenylgruppen nur groß genug, um die Hydroxylgruppen abzudecken, die von der Polyoxyethylengruppe (R¹ = R² = H) bereitgestellt werden. Solche Verbindungen werden als wirklich hydrophil angesehen. Im Gegensatz dazu stellen längere Alkyl-, Alkenyl-, Alicyclo- oder Alkaryl-(R)=Endgruppen sicher, daß das Polymer, in Abhängigkeit von R¹ und R², amphiphil ist und Oberflächenaktivität zeigt (R¹ oder R² = H, Typ (iii)) oder im wesentlichen lipophil ist (R¹ und R² = Me oder Et, Typ (iv)).
Die Auswahl von Y¹ und Y² wird den ionischen Charakter des Polymers bestimmen. Wenn Y¹ und Y² -O- sind, hat das Polymer eine nicht-ionischen Charakter. Solche nicht-ionischen Polymere sind Gegenstand der vorgenannten WO97/01327. Im Gegensatz dazu haben die Polymere, wenn Y¹ und/oder Y² ein oder mehr tertiäre und/oder quartäre Amine an den Polymerendgruppen bzw. enthalten in der Polymerhauptkette darstellen, einen kationischen Charakter. Genauer gesagt werden die tertiären Amingruppen in dem Ausmaß kationisch sein, daß sie säureneutralisiert sind, wohingegen die quartären Amine unter allen Bedingungen kationisch sein werden.
Die Amingruppen und quartären Gruppen können durch Auswahl von Ausgangsmaterialien eingeführt werden; alternativ können zunächst tertiäre Gruppen in das Polymer eingebaut und später quaternisiert werden.
Im Falle tertiärer Aminprodukte wird die Abhängigkeit des Ionisationsgrades vom Ausmaß der Neutralisation, d. h. vom pH, in einigen Fällen ein Element liefern, durch das kationischer Charakter getrennt kontrolliert werden kann. Im Gegensatz dazu können die Amine verwendet werden, um Säurekomponenten, die in einer Formulierung vorliegen, zu neutralisieren, während gleichzeitig die Nutzen ihrer polymeren Strukturen verliehen werden. Zusätzliche können diese Produkte verwendet werden, um quartäre Derivate herzustellen, die ansonsten nicht praktisch erhaltbar wären, zum Beispiel wegen der Nichtverfügbarkeit der erforderlichen Ausgangsmaterialien.
Die Urethanverknüpfungen, die verwendet werden zur Kopplung der Polyoxyalkylgruppen, sind stabil und biokompatibel und können auch zu physikalischen Eigenschaften beitragen. In Lösung in geeigneten Lösemitteln oder Trägerstoffen können die Urethangruppen zum Beispiel intermolekularer Wasserstoffbindung zeigen, und wenn topisch angewendet, spezifische Bindung mit Hautproteinen bereitstellen.
Die Brückengruppe Z (vorzugsweise Alkylen oder Cycloalkylen mit von 2 bis etwa 16 Kohlenstoffatomen) liefert eine oder mehrere Stellen mit entweder relativer Starrheit oder Flexibilität.
Im allgemeinen werden die Komponentengruppen der polymeren Verbindungen der Erfindung von Ausgangsmaterialien abgeleitet, die selbst im breiten Umfang zur Verwendung in den Bereichen der kosmetischen, pharmazeutischen und biomedizinischen Polymere anerkannt sind.
In einem besonderen Aspekt der Erfindung werden Mischungen aus einem oder mehreren, im allgemeinen hydrophilen und/oder amphiphilen Polymeren und/oder einem oder mehreren, im allgemeinen lipophilen Polymeren in Tabelle 1 in Kombination verwendet. Wegen der allgemeinen Inkompatibilität der hydrophilen oder amphiphilen Polymere und der lipophilen Polymere, in Abwesenheit eines gemeinsamen Lösemittels, werden solche Kombinationen in phasengetrennter Form existieren, obgleich die gemeinsamen hydrophoben Endgruppen dazu neigen werden, eine gewissen Assoziation zwischen diesen unähnlichen Polymeren zu konservieren und so die grobe Gleichförmigkeit der Mischung zu verbessern. Das Ergebnis ist eine innige Mischung, in der die hydrophilen und lipophilen Phasen weitgehend unabhängig im Hinblick auf physikalische Eigenschaften funktionieren. In einer bestimmten Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung wird zum Beispiel eine hydrophile Depotmatrix unter einem wasserbeständigen hydrophoben Film über eine einzige Anwendung einer Lösung von hydrophilen und lipophilen Polymeren in einem flüchtigen gemeinsamen Lösemittel ausgebildet. Durch aufeinanderfolgende Einzelanwendungen verschiedener Produkte, d. h. mehrteilige Systeme, können gewünschte additive Effekte erreicht werden.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen für topische Applikationen auf die Haut oder das Haar zur Verfügung. Diese Zusammensetzungen schließen ein oder mehrere der polymeren Urethane von Formel (I), die oben beschrieben sind, und einen oder mehrere Wirkstoffe ein. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können kosmetische, pharmazeutische oder andere biologische oder therapeutische Substanzen sein. Weil die Polymere vermischte Formulierungskomponenten weitgehend zurückhalten, einschließlich Wirkstoffen, während sie selbst nicht in oder durch die Haut ein- bzw. durchdringen, neigen solche Wirkstoffe dazu, ihre kosmetische, pharmakologische oder andere therapeutische oder biologische Aktivität lokal und nicht-systemisch zu zeigen, d. h. treten nicht in den Blutstrom des Benutzers ein.
In einem weiteren besonderen Aspekt der Erfindung stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Anfeuchten von Haut oder Haar durch Aufbringen einer okklusiven, als Feuchtigkeitsbarriere wirksamen Schicht aus einer lipophilen Urethan-Polymerverbindung, wie etwa dem Typ (iv) in Tabelle 1 oben, bereit.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die filmbildenden Urethan-Polymerverbindungen dieser Erfindung modifizieren und verbessern die Hydroxy-terminierten Urethanverbindungen der in den vorgenannten U.S.-Patenten 4,971,800, 5,045,317 und 5,015,260 für Chess et al., angegebenen Formeln. Obgleich die Patente von Chess et al. die Urethanverbindungen als Penetrationsverstärker beschreiben, die nützlich sind für topische oder transdermale Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen, haben anschließende Arbeiten und Studien von den Pateninhabern Chess et al. und deren Übernehmer gezeigt, daß die Urethanverbindungen als Penetrationsverstärker für transdermale Verabreichungen nicht wirksam sind.
Die polymeren filmbildenden Urethan-Mittel dieser Erfindung unterscheiden sich von den Urethanverbindugen von z. B. U.S. 4,971,800 primär im Hinblick auf den Ersatz der Hydroxyl-Endgruppen durch hydrophobe Einheiten R in den Verbindungen von Formel (I) durch Ester- oder Ether-Verknüpfungen oder durch Amingruppen-Verknüpfungen (Amin oder quartäre Gruppen). Die hydrophilen, lipophilen und amphiphilen filmbildenden kationischen Polymere dieser Erfindung können durch die folgende Formel (I) dargestellt werden. R(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹O)_n-[CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y²-(CH₂CH₂R²O)_n'']_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y¹(CO)_mR (I),wobei R (i) eine Kohlenwasserstoffgruppe, wie etwa Alkyl-, Alkenyl- oder Alkaryl-, vorzugsweise Alkyl- oder Alkarylgruppe, mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt oder (ii) eine Polypropylenoxidgruppe, H(CH₂CH₂CH₂O)_r, wobei r eine positive Zahl von vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 60 ist oder Polybutylenoxidgruppe (H(CH₂CH₂CH₂O)_s, wobei s eine positive Zahl von vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 60 ist; R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe (Me) oder Ethylgruppe (Et) darstellt; Z eine zweiwertige verknüpfende Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; Y¹ O, NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– darstellt, Y² O, NR³, N^⊕R³R⁴X^–, (R³NCH₂CH₂)_t oder [(R³R⁴N^⊕CH₂CH₂)X^–]_t darstellt, R³ und R⁴ unabhängig C₁-C₂₂-Alkyl darstellen und X ein Anion darstellt; m 0 oder 1 darstellt, n, n' und n'' positive Zahlen sind; p ≥ 0 ist, vorzugsweise 0 oder 1; und t eine positive ganze Zahl ist. Y¹ und Y² sind nicht beide gleichzeitig Sauerstoffatome (O). Es liegt innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung, in Kombination mit einer kationischen polymeren Verbindung von Formel (I) eine nicht-ionische polymere Verbindung derselben Formel (I) einzubeziehen, bei der aber Y¹ und Y² beide Sauerstoffatome sind.
Es ist bevorzugt, um gewünschte Molekulargewischte zu erreichen, daß, wenn R die Kohlenwasserstoffgruppe (i) darstellt, n, n', n'' und p so ausgewählt werden, daß die Gesamtzahl an Alkylenoxidgruppen im Molekül 2n + pn' + pn'' wenigstens etwa 20 beträgt, wie etwa von etwa 20 bis etwa 400. In ähnlicher Weise ist, wenn R die Propylenoxidgruppe (PPO) oder Butylenoxidgruppe (BPO) (ii) darstellt, 2n + pn' + pn'' + r bzw. 2n⁺pn' + pn'' + s wenigstens etwa 20, wie etwa von 20 bis etwa 400.
Die Amingruppen-enthaltenden filmbildenden Polymere vom kationischen Typ dieser Erfindung können dargestellt werden durch die folgende Formel (I)-1 oder (I)-2: R-Y^a-(CH₂CHR¹O)_n-[CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y^b-(CH₂CH₂R²O)_n'']_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y^aR (I)-1,wobei R, R¹, R², Z, n, n', n'' und p wie definiert in Formel (I) sind;
Y^a O, COO, NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– darstellt und
Y^b NR³, N^⊕R³R⁴X^–, (R³NCH₂CH₂) oder [(R³R⁴N^⊕CH₂CH₂)X^–]_t darstellt,
wobei R³, R⁴ und t wie in Formel (I) definiert sind; R-Y^c-(CH₂CHR¹O)_n-[CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n']_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y^cR (I)-2,wobei R, R¹, R², R; n, n' und p wie in Formel (I) definiert sind und
Y^c NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– darstellt, wobei R³, R⁴ und X^– wie oben definiert sind.
Das lipophile filmbildende Polymer von Formel (I) kann dargestellt werden durch die allgemeine Formel (I-a): R^a(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹¹O)_n-[CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR¹²)_n'-Y²-(CH₂CHR¹²O)_n'']_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹¹)_n-Y¹(CO)_mR^a (I-a),wobei Y¹, Y², Z, m, n, n', n'' und p sind, wie in Formel (I) definiert, R^a eine C₁-C₃₀-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, wie etwa Alkyl, Alkenyl und Alkaryl, bevorzugt Alkyl oder Alkaryl, R¹¹ und R¹² Methyl- oder Ethylgruppen darstellen R^a stellt vorzugsweise C₅-C₃₀-Alkyl dar, insbesondere C₈-C₂₆-Alkyl oder C₇-C₃₀-Alkaryl.
Das hydrophile filmbildende Polymer von Formel (I) kann durch die allgemeine Formel (I-b1) dargestellt werden: R^b(CO)_mY¹-(CH₂CH₂O)_n-[CONH-Z-NHCO(OCH₂CH₂)_n'-Y²-(CH₂CH₂O)_n'']_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CH₂)_n-Y¹(CO)_n'R^b (I-b1),wobei Y¹, Y², Z, m, n, n', n'' und p dieselben Bedeutungen wie in Formel (I) haben; und R^b eine kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, wie etwa C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkenyl, vorzugsweise C₁-C₄-Alkyl.
Das amphiphile filmbildende Polymer von Formel (I) kann dargestellt werden durch die allgemeine Formel (I-b2): R^b(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹O)_n-[CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y²-(CH₂CHR²O)_n'']_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y¹(CO)_mR^c (I-b2),wobei Y¹, Y², Z, R¹, R², m, n, n' und p dieselben Bedeutungen wie in Formel (I) haben; und R^c eine kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, wie etwa Alkyl oder Alkenyl mit von 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise C₁-C₄-Alkyl, oder eine lange Kohlenwasserstoffgruppe mit von etwa 7 bis etwa 30 Kohlenstoffatomen, wie etwa C₇-C₃₀, vorzugsweise C₇-C₂₈, bevorzugter C₈-C₂₆ und besonders bevorzugt C₁₂-C₂₂, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe; mit der Maßgabe, daß, wenn R^c eine kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, eines von R¹ oder R² (p ≠ 0) ein Wasserstoffatom ist und das andere eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist; und, wenn R^c eine lange Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, R¹ und R² beide Wasserstoffatome darstellen.
In den obigen Formeln (I-a), (I-b1) und (I-b2) ist 2n + p(n' + n'') wenigstens etwa 20, wie etwa von etwa 20 bis etwa 400.
Die nicht-ionischen filmbildenden Polymere von Formel (I), die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung eingeschlossen sein können, können dargestellt werden durch die folgende Formel (I)-3: R-(CO)_mO-(CH₂CHR¹O)_n-[CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n']_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-O(CO)_mR (I)-3,wobei R, R¹, R², Z, m, n, n' und p wie in Formel (I) definiert sind.
Zusätzlich zu den bevorzugten Kohlenwasserstoffgruppen, dargestellt durch R^a, R^b und R^c in den Formeln (I-a), (I-b1) bzw. (I-b2), können R^a, R^b und R^c auch Propylenoxidgruppen, H(CH₂CH₂CH₂O)_r, oder Butylenoxidgruppen, H(C₂H₅CH₂CH₂O)_s, darstellen, wobei der Wert von r oder s, der die Anzahl von Propylenoxidgruppen bzw. Butylenoxidgruppen darstellt, ausgewählt wird, um die gewünschte hydrophile, amphiphile oder lipophile Eigenschaft bereitzustellen.
Überdies wird man in den obigen und folgenden Formeln anerkennen, daß Bezugnahmen auf Molekulargewichte sich auf Molekulargewichte im Gewichtsmittel beziehen und daß in ähnlicher Weise die Anzahl der sich wiederholenden Alkylenoxid-Einheiten, dargestellt durch n, n', n'', p, q, r und s, typischerweise Durchschnittswerte sein werden. In ähnlicher Weise werden die Fachleute verstehen, daß, in Abhängigkeit vom Ursprung der Kohlenwasserstoffgruppe R, wie etwa in den Kohlenwasserstoff-terminierten Glykolen von Formel (II), wie unten beschrieben, Mischungen von z. B. Alkylgruppen oder Alkenylgruppen mit unterschiedlichen Kohlenstoffkettenlängen vorliegen können.
Die nicht-ionischen Polymere von Formel (I)-1, einschließlich nicht-ionischer Polymere, die den obigen Formeln (I-a), (I-b1) und (I-b2) entsprechen, worin Y¹ und Y² beide Sauerstoffatome sind, können hergestellt werden durch Umsetzen von Kohlenwasserstoff-terminierten linearen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylglykolen mit einem monomeren organischen Diisocyanat, um die Kohlenwasserstoff-terminierten Urethan-Verbindungen dieser Erfindung zu bilden, wie im Detail beschrieben in der vorstehenden WO97/01327.
Die Amin-/kationischen Polymere von Formel (I), und insbesondere Formel (I)-1 und (I)-2, können in ähnlicher Weise durch Umsetzen von Kohlenwasserstoff-terminierten tertiären linearen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylaminen oder quartären Ammoniumverbindungen mit dem vorstehenden monomeren organischen Diisocyanat hergestellt werden, um die betreffenden Polymere zu bilden. Alternativ können die quaternisierten Aminverbindungen erhalten werden durch Einbeziehung der tertiären Aminverbindungen in das Polymer und anschließendes Quaternisieren mit einem der gut bekannten und herkömmlichen Methoden, zum Beispiel direkte Alkylierung mit quaternisierenden Reagenzien, wie Ethylchlorid, Dimethylsulfat und dergleichen.
Im Falle der ethylierten Amin- und ethylierten quartären Amingruppen wie Y² werden Derivate von kommerziell verfügbaren Polyethylenaminen (z. B. die Epomins von Nippon Shokubai Co.) als Ausgangsmaterialien verwendet. Alkylierung, um das tertiäre Amin und das quartäre Amin zu bilden, kann durchgeführt werden, wie beschrieben. Reaktion mit 2 Molen Ethylenoxid würde zum angemessenen Hydroxyl-terminierten Rohmaterial führen.
Die Einbeziehung der Amingruppen, und insbesondere kationischen Amingruppen, wird im allgemeinen die Polarität des Moleküls über diejenige hinaus erhöhen, die bereits durch existierende Struktureinheiten bereitgestellt wird, die ihrerseits dazu neigen werden, z. B. die Wasserlöslichkeit zu fördern und das Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht relativ zu nichtionischen Analogen zu erhöhen.
Zusätzlich werden Amine spezifische Bindung erzeugen und daher Substantivität für anionische Strukturen, insbesondere an Oberflächen wie etwa Haut und Haar. Überdies neigen kationische Verbindungen normalerweise dazu, zufällige negative Ladungen zu neutralisieren, und somit können die Polymere antistatische Beschichtungen bereitstellen. Folglich werden verbesserte Dauerhaftigkeit auf Haut oder Haar oder antistatische Eigenschaften von Polymeren, die gleichzeitig als Feuchthaltemittel, Erweichungsmittel, etc. funktionieren, in vielen Fällen erhalten werden.
Geeignete repräsentative Kohlenwasserstoff-terminierte tertiäre Aminverbindungen, die als Zwischenprodukte nützlich sind, können dargestellt werden durch die allgemeine Formel (VI):
wobei R, R¹, R³ und n oben definiert sind.
Repräsentative Beispiele für die Kohlenwasserstoffgruppe R schließen Alkyl mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ein. Das Alkyl kann linear, verzweigt oder zyklisch sein. Im Falle hydrophiler Polymere sind Niederalkylgruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Die Beispiele schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl ein. Beispiel für Cycloalkylgruppen schließen zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Die Cycloalkylgruppen können auch Niederalkylgruppensubstituenten mit im allgemeinen von 1 bis 2 Kohlenstoffatomen einschließen, wie etwa Methylcyclopropyl, Ethylcyclobutyl, etc. Für amphiphile und lipophile Polymere wird die Kohlenwasserstoffgruppe R vorzugsweise von etwa 7 bis 28 Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere vorzugsweise von etwa 12 bis 22 Kohlenstoffatome, wie etwa zum Beispiel Heptyl, Octyl, Nonyl, Dodecyl, Octadecyl, Eicosyl, Heptenyl, Octenyl, Decenyl, Myristyl, Hexadecenyl, etc. Beispiele für Alkylarylgruppen schließen zum Beispiel Benzyl, Tolyl, Phenethyl, Trimethylphenyl, Hexylphenyl, Nonylphenyl, Dodecylphenyl und dergleichen ein. In ähnlicher Weise kann, wenn R Alkenyl darstellt, das Alkenyl linear oder verzweigt oder zyklisch sein. R kann auch eine Polypropylenoxidgruppe, d. h. H(CH₃CH₂CH₂O)_r, worin r eine positive Zahl von etwa 10 bis etwa 60 ist, vorzugsweise von 15 bis 50; oder Polybutylenoxidgruppe, d. h. H(C₂H₅CH₂CH₂O)_s, worin s eine positive Zahl von etwa 10 bis etwa 60 ist, vorzugsweise von etwa 15 bis etwa 50. Polypropylenoxid ist die bevorzugte Polyalkylenoxidgruppe.
Repräsentative Beispiele für die Alkylgruppen für R³ schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-, i-, sec- und tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl, 4-Ethyl-1-pentyl, 3-Methyl-1-pentyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Dodecyl, Octadecyl, Eicosyl und dergleichen ein.
Geeignete repräsentative Kohlenwasserstoff-terminierte quartäre Ammoniumverbindungen können dargestellt werden mit der folgenden allgemeinen Formel (VII):
wobei R, R¹, R³, R⁴ und n wie oben definiert sind.
Repräsentative Beispiele für R und R³ sind wie oben erwähnt.
Repräsentative Beispiele für R⁴ sind dieselben, wie oben für R³ erwähnt.
Repräsentative Beispiele für das Anion X schließen zum Beispiel Cl^–, Br^–, SO₄ ^–, HSO₃ ^–, CH₃SO₄ ^– und dergleichen ein.
Ähnlich zur Herstellung der nicht-ionischen Polymere können, im Falle der Amin-/kationischen Polymere von Formel (I)-1 und (I)-2, Glykole, die durch die folgende allgemeine Formel (III) dargestellt sind, ebenfalls als Zwischenstufe einbezogen werden: H-(OCH₂CHR²)_n'OH (III),wobei R² und n' wie oben definiert sind. n' stellt eine positive Zahl dar und kann im allgemeinen bis zu etwa 400 betragen, vorzugsweise wenigstens 2, wie etwa von etwa 4 bis etwa 200, bevorzugter von etwa 10 bis etwa 180, besonders bevorzugt von etwa 20 bis etwa 150.
Wenn R² Wasserstoff darstellt, sind die Verbindungen von Formel (III) Polyethylenglykol-Derivate; wenn R² Methyl darstellt, sind sie Polypropylenglykol-Derivate; und wenn R² Ethyl darstellt, stellt Formel (III) Polybutylenglykol-Derivate dar.
Wenn Glykole von Formel (III) eingeschlossen sind, können sie mit dem organischen Diisocyanat in Vermischung mit den Kohlenstoff-terminierten Glykolen von Formel (II) oder aufeinanderfolgend umgesetzt werden, wie den Fachleuten auf dem Gebiet der Polyurethan-Synthese offensichtlich sein wird.
Mischungen verschiedener reaktiver Polyalkylenglykole oder Polyalkarylglykole können bei der Herstellung der Kohlenwasserstoff-terminierten filmbildenden Urethan-Polymerverbindungen, die in der Praxis der vorliegenden Verbindung verwendet werden, eingesetzt werden. Überdies wird, im Falle von Formel (I)-2, wenn p ≠ 0, ein Diglykol der folgenden allgemeinen Formel (III-A) als eine Zwischenstufe einbezogen werden HO-(CH₂CHR²O)_n'-Y^b-(OCH₂CHR²)_n''-OH (III-A),wobei R², Y⁶, n' und n'' wie oben definiert sind.
Bei der Formulierung der Kohlenwasserstoff-terminierten Urethan-Verbindungen dieser Erfindung kann eine breite Vielfalt von monomeren organischen Diisocyanaten verwendet werden. Diese Diisocyanate werden dargestellt durch die allgemeine Formel O=C=N-Z-N=C=O, wobei Z eine zweiwertige Kohlenwasserstoff-Verknüpfungsgruppe ist, wie etwa Alkylen-, oder Alkenylen-, Arylen- oder Alkylarylenrest, im allgemeinen einer, der von etwa einem bis etwa 20 Kohlenstoffatome enthält. Der Alkylen- oder Alkenylenrest kann gerade oder verzweigt oder zyklisch sein (von etwa 5 bis etwa 10 Kohlenstoffatome), wie etwa zum Beispiel Dimethylen, Trimethylen, Dimethyltrimethylen, Cyclopentylen, Cyclohexylen, Cyclohexenylen, Propenylen, Butenylen, Hexamethylen, Octenylen, Decamethylen und dergleichen. In dem Fall, daß Z ein Alkenylenrest ist, ist es im allgemeinen einer, der zwischen einer und etwa drei Doppelbindungen, vorzugsweise eine Doppelbindung aufweist, Wenn Z Aryl darstellt, ist es entweder ein einkerniger oder kondensierter Ringarylenrest, im allgemeinen einer, der von etwa sechs bis etwa zehn Kohlenstoffatome enthält, wie etwa Phenylen oder Naphthalin, die alle substituiert sein können, z. B. mit Alkylgruppen, im allgemeinen Alkylgruppen mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen, Arylgruppen, die mit Amin-Einheiten, Nitro, Niederalkyl (1-6C), Niederalkoxy (1-6C), Niederalkoxy (1-6C)-substituiertes Niederalkyl (1-6C), Halogen und dergleichen substituiert sein können. Eingeschlossen unter solchen Diisocyanaten können zum Beispiel aromatische Diisocyanate erwähnt werden, wie etwa m-Phenylendiisocyanat, p-Phenylendiisocyanat, 4-t-Butyl-m-phenylendiisocyanat, 4-Methoxy-m-phenylendiisocyanat, 4-Phenoxy-m-phenylendiisocyanat, 4-Chlor-m-phenylendiisocyanat, Toluoldiisocyanate (entweder als eine Mischung von Isomeren, z. B. kommerziell verfügbare Mischung aus 80% 2,4-Toluoldiisocyanat und 20% 2,6-Toluoldiisocyanat, oder als die einzelnen Isomere selbst), m-Xylylendiisocyanat, p-Xylylendiisocyanat, Cumol-2,4-diisocyanat, Duroldiisocyanat, 1,4-Naphthylendiisocyanat, 1,5-Naphthylendiisocyanat, 1,8-Naphthylendiisocyanat, 2,6-Naphthylendiisocyanat, 1,5-Tetrahydronaphthylendiisocyanat, p,p-Diphenyldiisocyanat, Diphenylmethan-4,4'-diisocyanat, 2,4-Diphenylhexan-1,6-diisocyanat, Bitolylendiisocyanat (3,3'-Dimethyl-4,4'-biphenylendiisocyanat), Dianisidindiisocyanat (3,3'-Dimethoxy-4,4'-biphenylendiisocyanat), aliphatische Diisocyanate, wie Methylendiisocyanate, Ethylendiisocyanat, die Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa-, Octa-, Nona- und Decamethylen-α,-ω-diisocyanate, Isophorondiisocyanat, Bis(4-isocyanatocyclohexyl)methan, 2-Chlortrimethylendiisocyanat, 2,3-Dimethyltetramethylendiisocyanat und dergleichen sowie Mischungen derselben.
Durch die hydrophoben Endgruppen werden die Urethan-Polymere amphiphil gemacht, wenn R¹ oder R² H ist, und können leichter für spezifische Endverbraucheranwendungen und Produkttypen maßgeschneidert werden, die für die Hydroxyl-terminierten Urethan-Verbindungen, die in den vorgenannten Patenten für Chess beschrieben sind, nicht verfügbar waren.
In ähnlicher Weise wird die Auswahl von R³ und R⁴ eine Wirkung auf die „Philie" des resultierenden Polymers und der resultierenden Polymermischungen haben. Diese Wirkung wird im allgemeinen ähnlich zu der Wirkung auf die „Philie" der Gruppe R sein (wenn R die Kohlenwasserstoffgruppe ist). Das heißt, wenn die Gruppe R³ oder R⁴ größer wird, wird das Polymer lipophiler, wobei alle anderen Variablen konstant bleiben. Der Nettoeffekt auf die Hydrophilie, oder Lipophilie, wird von den anderen Struktureinheiten abhängen, primär R, R¹ und R².
Überdies neigen die kationischen Polymere, da ionische Gruppen invariabel hydrophil sind, dazu, primär hydrophil oder amphiphil zu sein, aber nicht vollständig lipophil. Für sehr große R³ und/oder R⁴, z. B. 12 bis 14 oder mehr Kohlenstoffatome, kann jedoch das Polymer dazu neigen, lipophiler zu werden. Wegen der Tendenz zu hydrophilem oder amphiphilem Charakter sind sowohl Y¹ als auch Y² in Formel (I-a) vorzugsweise Sauerstoff (O).
Zum Beispiel bilden die hydrophob-terminierten Polymere dieser Erfindung, in den Produkten vom amphiphilen Typ, molekulare Zweischichtstrukturen, wie etwa Liposome. So sind die α,ω-terminalen hydrophoben R-Gruppen, wie schematisch in 1 dargestellt, kompatibel mit den gegenüberliegenden öligen Schichten (10) und binden diese, während die inneren Polyoxyalkyl-Einheiten und Urethangruppen sich an eine wäßrige Zwischenphase (20) binden.
Die hydrophob-terminierten filmbildenden Urethan-Polymere dieser Erfindung können auch verwendet werden, um ein multilaminares Depotsystem zu bilden, durch Vermischen hydrophiler/amphiphiler und lipophiler Produkte. Die entsprechenden Polymere werden dazu neigen, aufgrund ihrer teilweise Inkompatibiltäten Phasentrennungen zu durchlaufen, während eine innige Verbindung zwischen den diskreten Phasen aufgrund der chemischen Ähnlichkeit in der Struktur aufrechterhalten wird. Durch richtige Auswahl der R-, R¹- und R²-Gruppen und der Werte für n und n' (wenn p ≠ 0), kann eine Struktur erhalten werden, wie sie in 2 dargestellt ist. In 2 werden diskrete hydrophile Phasen 21 in innigem Kontakt mit der Stratum-corneum-Hautschicht SC unter einer kontinuierlichen oder im wesentlichen kontinuierlichen Filmschicht aus wasserabstoßender hydrophober Phase 11 erhalten. Hydrophile Phasen 21 können daher leicht als eine Depotmatrix für irgendeinen wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Wirkstoff funktionieren, der in der hydrophilen Phase vorliegt. In Abhängigkeit von der Natur des Wirkstoffes kann er in die Stratum-corneum-Hautschicht SC eindringen und vielleicht durch das Stratum corneum hindurch in die Epidermis E oder Dermis D.
Wenn Mischungen aus hydrophilem/amphiphilem Polymer und lipophilem Polymer verwendet werden, können die Mengen von jedem in breitem Umfang variieren, in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie den gewünschten Eigenschaften, dem Grad der „Philie" oder „Phobie", anderen Zusatzstoffen und/oder Wirkstoffen etc. Im allgemeinen können jedoch, bezogen auf 100 Gewichtsteile der Mischung, von 0,5 bis 95 Gewichtsteile von jedem Polymertyp vorhanden sein. Überdies können, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung Mengen von jedem Polymertyp im allgemeinen im Bereich von etwa 0,5 bis 25 Gew.-% liegen, vorzugsweise von etwa 1 bis 10 Gew.-%. Breiter gesagt können jedoch Zusammensetzungen für topische oder dermale Verabreichung zum Beispiel von etwa 0,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 Gew.-%, und bis zu etwa 99 Gew.-% Verbindung oder Mischung von Verbindungen von Formel (I) enthalten.
Die Mischung aus amphiphilem oder hydrophilem Polymer und lipophilem Polymer kann auf der Haut mit irgendeiner der üblichen Methoden, die im Stand der Technik zur Formulierung topischer Zusammensetzungen bekannt sind, abgeschieden werden. Insbesondere ist es bevorzugt, die Polymermischung, gelöst in einem gemeinsamen flüchtigen Lösemittel (z. B. Ethanol, Ethylacetat und dergleichen), zu gießen. Wenn die resultierende Lösung auf die Haut aufgebracht wird, wird das flüchtige Lösemittel verdampfen, was einen Filmrückstand der Polymermischung und irgendwelcher anderen Komponenten, die in die Zusammensetzung eingearbeitet sein können, zurückläßt. Nach der Trocknungsphase werden die entsprechenden Polymere entsprechend ihrer intrinsischen Inkompatibilität eine Phasentrennung durchlaufen. Wie dargestellt in 2, wird das hydrophilere Polymer dazu neigen, diskrete hydrophile Bereiche 21 zu bilden, die am Stratum corneum anhaften. Eine kontinuierliche Schicht 11 des lipophileren Polymers kann die hydrophile Polymerphase und alle wasserlöslichen oder hydrophilen Wirkstoffe, die in der hydrophilen Polymerphase vorhanden sind, überdecken und für diese eine okklusive Schutzbarriere bilden. Im allgemeinen werden andere Zusatzstoffe in Abhängigkeit von ihren entsprechenden Affinitäten für die Polymere im lipophilen Polymer und/oder hydrophilen und/oder amphiphilen Polymer verteilt.
Die Polymermischung kann in jedem flüchtigen Lösemittel gelöst werden, in dem beide Polymere löslich sind und das im allgemeinen als für topische Applikation auf die Haut als sicher anerkannt ist. Zusätzlich zu Ethanol und Ethylacetat kann das flüchtige Lösemittel wäßrig oder nicht-wäßrig sein. Die Auswahl des flüchtigen Lösemittels kann für einen Praktiker leicht durchgeführt werden in Abhängigkeit von zum Beispiel den Löslichkeiten jedes entsprechenden Polymers sowie aller anderen Komponenten, die in die Zusammensetzung eingeschlossen sein können.
Überdies zieht die Erfindung, obgleich die zweischichtige Struktur, die in 2 dargestellt ist, durch die Einzelapplikation einer Mischung aus hydrophilen (oder amphiphilen) und lipophilen Polymeren erhalten werden kann, auch aufeinanderfolgende Applikationen von verschiedenen Typen von Polymer(en) und Wirkstoff(en) in Betracht, um verschiedene zusätzliche Effekte und multilaminare Struktur zu erreichen.
Die filmbildenden Polymere dieser Erfindung können für sich allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen verwendet werden. Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Wirkstoff" nicht nur kosmetische, pharmakologische oder andere therapeutische oder biologische Aktivität einschließen, sondern auch Hautpenetrationsverstärker, wie etwa Fettalkohole, Fettester, Alkyl-1,3-dioxolane, etc. Hautpenetrationsverstärker sollen für sich gesehen keine physiologische Wirkung ausüben. Stattdessen ermöglichen oder erleichtern sie die Penetration anderer Wirkstoffe, die in der Formulierung vorhanden sind. Daher wird die Kontrolle der Verfügbarkeit der Hautpenetrationsverstärker für die Haut, wie möglich gemacht durch diese Erfindung, die praktische Wirkung haben, die Penetration der kosmetischen oder pharmakologischen Wirkstoffen zu regulieren.
Wenn allein verwendet wird das lipophile Polymer im allgemeinen als ein hydrophobes (okklusives) filmbildendes Polymer formuliert werden, das substantiv für Haut, Haar oder anderes Epithelgewebe ist. Das Aufbringen einer dünnen Schicht aus solchem Polymer auf die Haut, das Haar, etc. wird dazu dienen, Feuchtigkeit zurückzuhalten, die in der Haut vorhanden ist oder zur Haut zugesetzt ist, durch Verringerung des transepidermalen Wasserverlustes (TEWL). Wegen seiner hohen Substantivität auf Haut können die Effekte der dermalen Wasserretention (TEWL-Reduktion) lang andauernd sein.
Selbst länger andauernde und effektivere Feuchtigkeitsretentions- und Hauterweichungseffekte können durch aufeinanderfolgende Applikationen einer Schicht aus nicht-okklusivem, hydrophilem Urethan-Polymer, gefolgt von einer Schicht aus einem okklusiven hydrophoben oder lipophilen Urethan-Polymer erreicht werden. Überdies können eine oder beide (oder keine) der nicht-okklusiven und okklusiven Filmschichten Feuchthaltemittel oder Wirkstoffe) mit oder ohne Penetrationsverstärker einschließen.
Die Applikation eines solchen Doppelfilmsystems ist schematisch veranschaulicht in den 3A–3C. 3-A ist eine schematische Darstellung unbehandelter Haut, einschließlich der Stratum-corneum-Außenschicht SC und der epidermalen und dermalen Unterschichten E/D. Wie dargestellt in 3-B wird zunächst hydrophiles Polymer (üblicherweise in der Form einer Lösung oder eines Gels, wie unten beschrieben, aufgebracht) über eine definierte Hautfläche verteilt. Das hydrophile Polymer dringt teilweise in die obere Hautschicht Stratum corneum (SC) ein, um einen ersten Film 22 zu bilden, der in der SC-Schicht eingebettet ist.
Der Film 22 konzentriert Feuchtigkeit aus der Haut oben auf oder in der SC-Schicht. Als nächstes wird, wie dargestellt in 3-C, eine Lösungs- oder Gelformulierung aus hydrophobem/lipophilem Polymer über der zuvor behandelten Fläche der Haut aufgebracht, um eine okklusive Filmschicht 12 zu bilden. Die Viskosität der hydrophoben Polymerformulierung, gekoppelt mit ihrer allgemeinen Inkompatibilität mit dem ersten Polymerfilm 22 führt zu einer im wesentlichen gleichförmigen okklusiven Filmschicht 12, die die SC-Schicht überdeckt und, mit der Schicht 22, dazu dient, eine hohe Feuchtigkeitskonzentration in der SC-Schicht aufrechtzuerhalten.
Die Ausbildung einer hydrophoben (okklusiven) Filmschicht kann leicht gezeigt werden durch Zugabe eines Tropfens Wasser, der charakteristischerweise auf der Oberfläche von Filmschicht 12 abperlen wird. Dieses Abperlen ist eine Manifestation eines hohen Kontaktwinkels (θ), das heißt, eines, der nahezu 90° ist, zwischen der Kante des Tropfens und der Oberfläche. Der genaue Wert von θ und der entsprechende Grad an Hydrophobie kann unter Verwendung von Methoden, die im Stand der Technik zur Oberflächenmessung gut bekannt sind, gemessen werden. Die resultierende Reduktion von TEWL kann auch unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik zur Hautcharakterisierung gut bekannt sind, gemessen werden.
Verfahren zum Synthetisieren von Urethanen sind im Stand der Technik gut bekannt. U.S.-Patent Nr. 2,266,777, erteilt im Jahre 1941, beschreibt zum Beispiel die Reaktion von Isocyanat-Verbindungen mit Polyhydroxyalkoholen, um Polyurethane zu bilden, heutzutage eine Standardsynthesemethode. Für einen Überblick über die Chemie der Urethane kann Bezug genommen werden auf Saunders, Polyurethane: Chemistry and Technology (New York: Wiley & Sons, 1961).
Bei der Herstellung der Urethan-Polymerverbindungen dieser Erfindung ist das Molverhältnis von Diol zu Diisocyanat etwa 1 : 1 und die Reaktion wird bei einer erhöhten Temperatur (wenigstens etwa 37,8°C (100°F), und vorzugsweise wenigstens etwa 65,6°C (150°F); Temperaturen können in Abhängigkeit von den besonderen Reaktanten und von der verwendeten Katalysatormenge höher sein) unter konstantem Mischen durchgeführt. Das Lösemittel, falls verwendet, ist ein geeignetes organisches Lösemittel, wie etwa Dioxan, Xylol, Cyclohexan oder dergleichen. Die Verwendung von Katalysatoren ist fakultativ. Geeignete Katalysatoren schließen organische Zinnalkyltitanate oder -octoate und Amine ein, wie etwa diejenigen in der Dabco-Gruppe (d. h. Dabco DC-1, DC-2, R-8020, R-595, 33 LV, DF und WT, alle erhältlich von Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, Pa., unter der „Dabco"-Marke) und N-Ethylmorpholin. Weitere Informationen im Hinblick auf analoge Reaktionen sind zu finden in U.S.-Patent Nrn. 2,266,777 und 2,282,827.
Die bevorzugten Werte für p in den Polymeren der vorliegenden Erfindung sind 0 oder 1, obgleich es anerkannt ist, daß, als eine natürliche Folge ihrer Synthese, eine gewisse Menge an höherem Polymer resultieren kann. Der Wert p für die Verbindung von Formel (I) kann während der Synthese durch Variieren der Reaktionstemperatur oder der Menge, falls zutreffend, Wasser in der Reaktionsmischung über 1 ansteigen. Das Erhöhen des Wassergehaltes wird zum Beispiel typischerweise zu einer höher polymerisierten Struktur führen, d. h. einer mit einem höheren p-Wert. Man glaubt, daß die Auswahl von Reaktionsbedingungen hierin sehr wohl innerhalb der Fähigkeiten im Stand der Technik liegt, und sie kann in jedem Falle einfach abgeleitet werden aus den oben genannten Literaturstellen zu Urethan-Chemie.
Die Polymere von Formel (I) können allein oder in Zusammensetzungen für verschiedene industrielle Anwendungen verwendet werden, wie zum Beispiel als ein Emulgator, wie in Cremes, Lotionen und dergleichen. Insbesondere werden jedoch die kationischen Polymere und Polymerzusammensetzungen dieser Erfindung vorteilhafterweise in Zusammensetzungen für topische Verabreichung eines dermatologischen Mittels oder kosmetischen Mittels verwendet. Pharmakologische oder biologische Wirkstoffe können ebenfalls mit den Polymeren dieser Erfindung verabreicht oder auf die Haut aufgebracht werden. Zusammensetzungen scheiden sich ab und halten Arzneistoffe und Hautpflegemittel an bestimmten Zielen auf oder in den oberen Schichten der Haut, statt die Arzneistoffe oder Mittel in den Blutstrom abzugeben. Die Erfindungszusammensetzungen schließen eine Mischung aus zwei oder mehr filmbildenden Urethan-Polymeren von Formel (I) ein, die wenigstens ein hydrophiles/amphiphiles Polymer und wenigstens ein lipophiles Polymer einschließen, wie zuvor beschrieben.
Gemäß eines weiteren Aspektes dieser Erfindung werden jedoch auch Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine Mischung aus einem hydrophilen/amphiphilen Polymer von Formel (I) mit einem lipophilen Polymer der Formel (IV) einschließen R(CO)_mO-(CH₂CHR¹²O)_q(CO)_mR (IV),wobei m, R und R¹² wie zuvor definiert sind und q eine positive Zahl von wenigstens 2 und bis zu etwa 400 ist, wie etwa von 2 bis 200.
In noch einer weiteren alternative Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen bereit, die auf einer Mischung aus einem lipophilen Polymer von Formel (I-a) mit einem hydrophilen Polymer von Formel (V) beruhen: RO-(CH₂CH₂O)_qR (V)und wobei R und q wie zuvor definiert sind. In irgendeiner spezifischen Kombination von Polymeren müssen die durchschnittlichen Werte für m, n, n', n'', p, q, r, s, R, R¹, R², R¹¹ und R¹² nicht für jedes Polymer der Mischung dieselben sein.
Zusammensetzungen, die die Mischung aus einem Polymer von Formel (I), z. B. (I-a), (I-b1), (I-b2), mit einem Polymer von Formel (IV) oder Formel (V) enthalten, können in derselben Art und Weise, wie zuvor für die Zusammensetzungen auf Basis von Mischungen von Polymer(en) von Formel (I) beschrieben, hergestellt und verwendet werden.
Das (Die) filmbildende(n) Polymer(e) kann (können) in einem geeigneten topischen Trägerstoff dispergiert sein. Ein ausgewähltes „aktives" Mittel, das zum Beispiel ein pharmakologischer Wirkstoff, eine dermatologisches Mittel, ein kosmetisches Mittel, ein Feuchthaltemittel oder ein anderes Hautpflege- oder Hautbehandlungsmittel sein kann, können ebenfalls in der Zusammensetzung vorhanden sein. Die topisch aufgebrachten Zusammensetzungen sind darin wirksam, das Anhaften von Wirkstoff auf oder an der Haut zu verstärken sowie Feuchtigkeit zurückzuhalten.
Mit „topischer Verabreichung" oder „dermaler Verabreichung" ist die lokale, nicht-systemische Verabreichung eines topischen pharmakologischen Wirkstoffes oder kosmetischen Mittels auf der Haut oder dem Haar gemeint, das heißt ohne Durchgang des Mittels in den Blutstrom.
„Topische Trägerstoffe", wie hierin verwendet, beziehen sich auf für topische Applikationen von Arzneistoffen oder Kosmetika geeignete Vehikel und schließen alle solche flüssigen oder nicht-flüssigen Lösemittel, Verdünnungsmittel oder ähnliche Materialien ein, die auf dem kosmetischen und medizinischen Gebiet bekannt sind, zur Ausbildung irgendeines flüssigen oder halbfesten Gels, einer Creme, einer Salbe, einer Emulsion, eines Aerosols, eines Schaums, einer Lotion oder dergleichen, und die lebendes Tiergewebe nicht nachteilig beeinflussen oder mit anderen Komponenten der Zusammensetzung in einer schädlichen Art und Weise in Wechselwirkung treten. Topische Trägerstoff werden verwendet, um die Zusammensetzungen der Erfindung in ihrer bevorzugten flüssigen Form bereitzustellen. Beispiele für geeignete topische Trägerstoffe zur Verwendung hierin schließen Wasser, flüssige Alkohole, flüssige Glykole, flüssige Polyalkylenglykole, flüssige Ester, flüssige Amide, flüssige Proteinhydrolysate, flüssige alkylierte Proteinhydrolysate, flüssiges Lanolin und Lanolin-Derivate und ähnliche Materialien und Mischungen derselben ein.
Mit den Begriffen „pharmakologischer Wirkstoff" oder „Arzneistoff", wie hierin verwendet, ist jedes chemische Material oder jede chemische Verbindung gemeint, die für topische Verabreichung geeignet ist, die irgendeinen gewünschte lokalen Effekt induziert. Solche Substanzen schließen zum Beispiel Antipilzmittel, Chemotherapeutika, Antibiotika, antimikrobielle Mittel, antivirale Mittel, Hormone, Hautwachstumsverstärker, einschließlich für das Haar und die Nägel, Haarpflegemittel, Antipsoriasis-Mittel, Retinoide, Antiakne-Medikamente, antineoplastische Mittel, topische Anästhetika, phototherapeutische Mittel, Sonnenschutzmittel, Hautschutzmittel, alpha-Hydroxysäuren (einschließlich Milchsäure und Glykolsäure), Insektenabstoßungsmittel und dergleichen ein.
Lokal verabreichte topische kosmetische Mittel schließen zum Beispiel Haar- oder Hautpflegemittel, einschließlich Färbemittel und Mascaras, Feuchthaltemittel, Haut- oder Haarerweichungsmittel, Pigmentmodulatoren, antiproliferative Mittel, Antipsoriasis-Mittel, Retinoide, Antiakne-Medikamente, antineoplastische Mittel, phototherapeutische Mittel, Sonnenschutzmittel, Hautschutzmittel, alpha-Hydroxysäuren, einschließlich Milch- und Glykolsäuren, und dergleichen ein.
Mit „wirksame" Menge eines pharmakologischen Wirkstoffes ist eine nicht-toxische, aber ausreichende Menge einer Verbindung gemeint, um den gewünschten lokalen Effekt und die gewünschte Leistung bei einem gewünschten Nutzen/Risiko-Verhältnis, wie bei jeder medizinischen Behandlung, bereitzustellen. Eine „wirksame" Menge eines Hautpermeationsverstärkers, wie hierin verwendet, bedeutet eine Menge, die so ausgewählt ist, daß sie den gewünschten Anstieg der Permeabilität der oberen Hautschichten und entsprechend die gewünschte Penetrationstiefe, Verabreichungsrate und abgegebene Arzneistoffmenge bereitstellt.
Die mit hydrophoben Gruppen abgeschlossenen Urethane dieser Erfindung können verwendet werden, um Haut oder anderes Epithelgewebe vor topischer Verabreichung pharmazeutischer oder kosmetischer Mittel vorzubehandeln. Alternativ, und bevorzugt, wird das hydrophob- terminierte Urethan gleichzeitig mit den pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln verabreicht. Das hydrophob-terminierte Urethan kann mit oder ohne einen topischen Trägerstoff verabreicht werden, vorzugsweise mit einem topischen Trägerstoff. Eine Formulierung kann so wenig wie etwa 0,5 Gew.-%, wie etwa 1 bis 99 Gew.-% hydrophob-terminierte Urethan-Verbindung oder -Verbindungen von Formel (I) einschließen, vorzugsweise von etwa 3 bis 95 Gew.-% hydrophob-terminierte Urethan-Verbindung(en). Am bevorzugtesten enthalten die vorliegenden Formulierungen von 10 bis 50 Gew.-% der Kohlenwasserstoff-terminierte Urethan-Verbindung oder -Verbindungen von Formel (I).
Beispielhafte Trägerstoffe, die hierin verwendet werden können, schließen Wasser, Alkohol, einschließlich sowohl einwertiger als auch mehrwertiger Alkohole, z. B. Ethanol, Isopropanol, Glycerol, Sorbitol, 2-Methoxyethanol, Diethylenglykol, Ethylenglykol, Hexylenglykol, Mannitol und Propylenglykol; Ether, wie etwa Diethyl- oder Dipropylether; Polyethylenglykole und Methoxypolyoxyethylen; Carbowachse mit Molekulargewichten im Bereich von 200 bis 20.000; Polyoxyethylenglycerole; Polyoxyethylen; Sorbitole; und Stearoyldiacetin ein.
Die topischen Trägerstoffe, die hierin beschrieben sind, schließen verschiedene Mittel und Inhaltsstoffe ein, die üblicherweise in dermatologischen und kosmetischen Salben, Cremes, Gelen, Aerosolen, Schäumen und Lotionen eingesetzt werden. Zum Beispiel können ein oder mehrere Hilfsstoffe, Duftstoffe, Trübungsmittel, Konservierungsstoffe, Antioxidationsmittel, Gelierungsmittel, Parfüms, Verdickungsmittel wie etwa Carboxymethylcellulose, Stabilisatoren, Tensiden, Emulgatoren, Erweichungsmittel, Färbemittel, Aerosoltreibmittel, Schaummittel und dergleichen vorhanden sein.
Die Menge an pharmakologischem Wirkstoff wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der zu behandelnden Erkrankung, der Natur und Aktivität des Mittels, dem gewünschten Effekt, möglichen nachteiligen Reaktionen, der Fähigkeit und Geschwindigkeit des ausgewählten Mittels, ein beabsichtigtes Ziel zu erreichen, der Kosten und Verfügbarkeit des Mittels, der Verwendung von zwei oder mehr pharmakologischen Wirkstoffen und anderen Faktoren innerhalb des besonderen Wissens des Patienten und Arztes.
Wie oben angemerkt, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit irgendeiner Zahl von pharmakologischen Wirkstoffen, die topisch verabreicht werden können, verwendet werden. Beispiele für pharmakologische Wirkstoffe, die zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Harnstoff und Milchsäure ein, z. B. bei der Behandlung von an X-Chromosomen gebundener Ichthyosis, einer genetischen Hauterkrankung, die durch übermäßige Schuppenbildung gekennzeichnet ist.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind ähnlich nützlich bei der Erleichterung des Anhaftens von lokal verabreichten topischen Medikamenten, wie etwa Kosmetika, Sonnenschutzmittel, Insektenabstoßungsmittel oder dergleichen, und als Hauterweichungsmittel und Feuchthaltemittel.
Irgendeine besondere Formulierung wird weiter von der chemischen Natur des zu verabreichenden pharmakologischen Wirkstoffes sowie von der gewünschten Tiefe der Hautpenetration abhängen. Die Abgabemethode kann ebenfalls variieren, involviert aber notwendigerweise das Aufbringen der Formulierung der vorliegenden Erfindung auf Haut oder Haar oder anderes Epithelgewebe für einen ausreichenden Zeitraum, um die gewünschte Penetration des ausgewählten Arzneistoffes oder topischen Medikamentes zu ermöglichen. Die Methode kann direktes Aufbringen der erfinderischen Zusammensetzung als eine Salbe, ein Gel, eine Creme oder dergleichen involvieren.
Die Kohlenwasserstoff-terminierten Polymere und Arzneistoffe und/oder Kosmetika können separat zu einer Basisträgerstoffformulierung zugegeben werden. Alternativ können der pharmakologische Arzneistoff oder die kosmetische Verbindung zu dem Polymer oder den Polymeren zugegeben und die Mischung mit dem Basisträgerstoff vermischt werden.
Die Kohlenwasserstoff-terminierten Urethan-Verbindungen dieser Erfindung können ohne weiteren aktiven Inhaltsstoff als Hautfeuchthaltemittel verwendet werden. Die Erfindung schließt somit ein Verfahren zum Feuchthalten von Haut unter Verwendung dieser Verbindungen ein. Die Erfindungspolymere können auch in einem Verfahren zur Behandlung proliferativer Hauterkrankungen verwendet werden. Diese Zustände sind typischerweise gekennzeichnet durch Epidermiszellproliferation oder unvollständige -zelldifferenzierung und schließen zum Beispiel an X-Chromosomen gebundene Ichthyosis, Psoriasis, atopische Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis ein. Auch eingeschlossen sind solche Leiden wie etwa Räude, die spezifisch für nicht-menschliche Tiere sind. Eine bevorzugte Formulierung zur Verwendung als ein Feuchthaltemittel schließt von wenigstens etwa 0,5 Gew.-% und bis zu etwa 25 Gew.-% Kohlenwasserstoff-terminiertes Urethan, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-%, in einem topischen Trägerstoff, wie oben beschrieben, ein. Solch eine Formulierung bewirkt, daß sich an der Hautoberfläche eine lipophile „Barriere" bildet, was Feuchtigkeitsretention darauf bewirkt.
Die hydrophilen und hydrophoben Polymere dieser Erfindung können zum Beispiel in separate Zusammensetzungen zur Verwendung als ein topisches Arzneistoffabgabesystem oder Hautfeuchthaltesystem mit Doppelfilm formuliert werden. Solch ein Arzneistoffabgabesystem schließt eine erste Zusammensetzung (A), die ein filmbildendes hydrophiles Polymer enthält, und eine zweite Zusammensetzung (B), die ein filmbildendes hydrophobes Polymer enthält, ein, wobei letztere Zusammensetzung mit der hydrophilen Zusammensetzung inkompatibel ist. Jede Zusammensetzung wird zum Beispiel als eine Creme, eine Lösung oder ein Gel formuliert, um Applikation der ersten Zusammensetzung direkt auf der Haut und Applikation der zweiten Zusammensetzung über der ersten Zusammensetzung zu ermöglichen.
Das hydrophile filmbildende Polymer der ersten Zusammensetzung (A) ist ein Polymer vom Feuchthaltemitteltyp, zum Beispiel gebildet durch Umsetzen eines Polyethylenglykol-Derivats mit Diisocyanat. Die erste Zusammensetzung (A) kann fakultativ einen Penetrationsverstärker, einen Coverstärker, einen pharmakologischen Wirkstoff oder eine Kombination davon enthalten.
Die jeweiligen Mengen des hydrophilen Polymers und hydrophoben/lipophilen Polymers können in breitem Umfang in Abhängigkeit von der Natur und Verwendung der Zusammensetzung und den einzelnen Polymeren und anderen Zusatzstoffen variieren. Im allgemeinen können die Zusammensetzungen jedoch von etwa 0,5 bis 99,5 Gewichtsteile hydrophiles Polymer und von etwa 0,5 bis 99,5 Gewichtsteile hydrophobes Polymer, bezogen auf die Gesamtmenge dieser Polymere, enthalten.
Die zweite Zusammensetzung (B) enthält ein okklusives hydrophobes filmbildendes Polymer und kann fakultativ einen Penetrationsverstärker, Coverstärker, pharmakologischen Wirkstoff oder Kombinationen davon enthalten.
Das topische Abgabesystem mit Doppelfilm dieser Erfindung enthält somit eine filmbildende, feuchthaltende, hydrophile Polymerzusammensetzung und eine filmbildende, okklusive, hydrophobe Polymerzusammensetzung, von denen jede oder eine fakultativ ein pharmakologisch oder kosmetisch wirksames Mittel, Penetrationsverstärker, Coverstärker oder Kombinationen davon enthalten kann.
Die Verwendung des topischen Arzneistoffabgabesystems mit Doppelfilm dieser Erfindung ist schematisch dargestellt in den 3-A bis 3-C und involviert die Applikation einer therapeutisch wirksamen Menge jeder der filmbildenden Zusammensetzungen (A) und (B) auf die Haut. Die Reihenfolge der Zugabe von Zusammensetzung (A) und (B) ist kritisch für den Erfolg der Ausbildung von hydrophilen (22) und hydrophoben (12) Schichten auf der Haut. Die hydrophile Schicht (22) wird zunächst auf der zu behandelnden Oberfläche der Haut, d. h. auf dem Stratum corneum, verteilt, um die Feuchtigkeit aus den oberen Schichten der Haut oben auf oder in dem Stratum corneum zu konzentrieren, das die äußerste Hautschicht ist. Die Feuchtigkeit konzentriert sich im Stratum corneum wegen der hydrophilen Natur von Zusammensetzung (A). Die okklusive Natur der hydrophoben Zusammensetzung (B), die oben auf der Filmschicht (22), die durch Zusammensetzung (A) gebildet ist, verteilt wird, um Filmschicht 12 zu bilden, dient dazu, die „eingefangene" Feuchtigkeit im Stratum corneum aufrechtzuerhalten. Die hydrophobe Zusammensetzung (B) wird im allgemeinen unmittelbar im Anschluß an die Applikation von Zusammensetzung (A) aufgebracht, aber kann soviel später aufgebracht werden wie bis zu mehreren bis zehn Minuten später. Wegen ihrer hohen Viskosität, Fluidität und Inkompatibilität mit Zusammensetzung (A) bildet Zusammensetzung (B) leicht eine Schicht (12) über Film (22). Diese Doppelschichtsystem fängt damit Feuchtigkeit im Stratum corneum ein und konzentriert diese darin.
Die topischen Arzneistoffabgabe- und Hautfeuchtehaltesysteme dieser Erfindung werden unter Verwendung eines breiten Spektrums von flüssigen Kohlenwasserstoff-terminierten Polymeren formuliert, die klare, geruchlose, nicht-flüchtige, viskose Materialien sind. Die Polymere variieren nach Molekulargewicht, Löslichkeit und Struktureigenschaften und sind dazu gedacht, Arzneistoffe und/oder Hautpflegemittel in gewünschten Konzentration auf oder in den oberen Schichten der Haut abzuscheiden und zu halten, statt die Arzneistoffe oder Mittel in den Blutstrom abzugeben. Dieser Hautbeladungsansatz zielt auf Hautschichten ab, um Wirksamkeits- und Sicherheitsvorteile für dermatologische Produkte bereitzustellen.
Die topischen Arzneistoffabgabepolymere und unterschiedlichen Zusammensetzungen dieser Erfindung haben Bindungseigenschaften, die sie widerstandsfähig gegen zufällige Entfernung machen, was bewirkt, daß sie auf oder in den oberen Schichten der Haut für längere Zeiträume verbleiben. Diese Bindungsfähigkeit verbessert dadurch die Dauer der Abgabe von Arzneistoffen oder kosmetischen Mitteln.
Die vorliegenden Polymere und Zusammensetzungen können, wenn kombiniert mit pharmakologischen dermatologischen Mitteln, die erforderliche Menge oder Dosierung des dermatologischen Mittels verringern, weil das Mittel direkt auf den Zielbereich aufgebracht wird. Probleme mit gastrointestinaler Irritation, Absorption und Metabolismus, die bei oraler Zuführung anzutreffen sind, werden somit vermieden. Die vorliegenden Polymere und Zusammensetzungen bleiben an oder nahe der Oberfläche der Haut, mit nur sehr geringen Niveaus der Penetration unter das Stratum corneum. Diese niedrige systemische Absorption und niedrige systemische Toxizität der Polymere trägt zur Sicherheit der vorliegenden Polymere und Zusammensetzungen gegenüber anderen Abgabeverbindungen bei, die die Haut aufbrechen oder in hohen Gehalten in den Blutstrom eintreten.
Wo Penetration durch das Stratum corneum und Epidermisschichten in und durch die Hautschicht und den Blutstrom erwünscht oder physiologisch wichtig ist, kann ein Permeationsverstärkungsmittel in das Arzneistoffabgabesystem einbezogen werden. Beispiele für geeignete Penetrationsverstärker sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispiele schließen diejenigen ein, die zum Beispiel in den folgenden U.S.-Patentdokumenten erwähnt sind: 4,867,764, 4,415,563, 3,551,554, 4,959,365, 3,989,816, 3,903,256, 3,952,099, 3,472,931, 4,557,934, 4,746,515.
Obgleich die vorstehende Diskussion primär auf pharmakologische und kosmetische Formulierungen und Anwendungen gerichtet ist, werden die Fachleute auch verstehen, daß aufgrund der kationischen Natur, gekoppelt mit hydrophilen, amphiphilen oder lipophilen Eigenschaften, die Polymere von Formel (I) breite Nützlichkeit für eine Vielzahl von Anwendungen und Verwendungen haben können. Es können zum Beispiel Allzweckemulgator für Anstriche, Insektizide, Klebstoffe, Membranen und dergleichen erwähnt werden.
Die folgenden Beispiele sind repräsentativ für die Herstellung, Formulierung und Verwendung der Polymere und Zusammensetzungen der Erfindung.
Beispiel 1
Zu einem 500 ml-Kolben, der 45,7 g (0,174 mol) Dicyclomethan-4,4'-diisocyanat und 100 mg Dibutylzinndilaurat enthält, erhitzt auf 50–60°C, wird eine vakuumgetrocknete Mischung aus Ethoquad 18/25 (PEG-15-Stearmoniumchlorid, H-(OCH₂CH₂)_a-N^⊕R_cR_d-(CH₂CH₂O)-H, a + b = 15, R_c = Methyl, R_d = n-Stearyl; Akzo Chemicals, Inc.; 69,1 g, 0,0894 mol) und Polyoxyethylen-(20)-stearylether (202 g, 0,176 mol) zugegeben. Die Temperatur wird für 2,5 Stunden bei 90°C gehalten, wonach kein Isocyanat nachweisbar ist.
Beispiel 2

Die folgenden Inhaltsstoffe werden zusammengebracht und homogenisiert, um ein im hohen Maße erweichende und substantive Feuchthaltelotion zu ergeben:

Wasser	66,00
Glycerin	4,00
Polymer von Beispiel 1	2,00
Arlamol E	9,00
Steareth-20	2,00
Steareth-2	3,50
Propylenglykoldicaprylat	5,00
Ceterarylalkohol	3,80
Decyloleat	4,00
Germaben-II	0,70

Beispiel 3
Unter Verwendung des grundlegenden Verfahrens von Beispiel 1 wird ein aminhaltiges filmbildendes Polymer aus Steareth-20, N-Methyldiethanolamin und Methylendicyclohexyldiisocyanat hergestellt.
Beispiele 4–5
Unter Befolgung des folgenden grundlegenden Verfahrens werden hydrophile filmbildende Polymere aus den in der folgenden Tabelle angegebenen Materialien hergestellt; wo verwendet, werden Diole (Polyethylenglykole) mit einer äquivalenten Menge von Kohlenwasserstoff-terminiertem Polyethylenoxid zugegeben:
800 g Polyoxyethylen-Verbindung wird durch Erhitzen auf 60°C geschmolzen und in einen 1 Liter-Glasreaktionsbehälter, ausgestattet mit mechanischem Rührer und Vakuumleitung/Kältefalle, gegeben. Während die Temperatur bei 60°C gehalten wird, wird Vakuum unter Rühren angelegt und fortgesetzt, bis kein Wasser mehr in der Kältefalle gesammelt wird. Während dieses Schritts wird die Temperatur allmählich auf 100°C angehoben. Die Temperatur wird erneut auf 60°C eingestellt und 85,0 g 4,4'-Diisocyanat und 0,4 g Zinnoctoat wird zugegeben; die Temperatur steigt an und erreicht nach 10 Minuten bei etwa 77°C einen Peak. Nachdem die Exotherme abnimmt wird das Heizen bei 60°C für 1,5 Stunden fortgesetzt, anschließend bei 65°C für 5 Stunden, bis kein weiteres Isocyanat nachweisbar ist. Die resultierenden Polymere sind filmbildende amphiphile Polymere.
Beispiel 6 und 7
Unter Verwendung des folgenden grundlegenden Verfahrens werden lipophile filmbildende Polymere aus den in der Tabelle unten angegebenen Materialien hergestellt; wo verwendet, wird Polypropylenoxid (Diol) mit einer äqivalenten Menge von Stearyl-terminiertem Polypropylenoxid zugegeben:
Ein 1 l-Glasreaktionsbehälter wird mit 115,4 g 4,4'-Diisocyanat beschickt und Rühren beginnt bei Raumtemperatur. Zinnoctoat (2,7 g) und Kohlenwasserstoff-terminiertes Polypropylenoxid (320 g) werden zugegeben. Die Temperatur steigt leicht auf etwa 30°C an, woraufhin zusätzliche Polypropylenoxid (500 g) und Zinnoctoat (1,5 g) zugegeben werden. Die Mischung wird bei 50°C für 1 Stunde, 70°C für 1 Stunde und schließlich bei 64°C für 5 Stunden erhitzt, woraufhin kein weiteres Isocyanat mehr nachweisbar ist. Die resultierenden Polymere sind filmbildende lipophile Polymere.

Claims

Kationische, Kohlenwasserstoff-terminierte Urethan-Polymerverbindung mit der Formel (I) R-(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹O)_n-(CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y²-(CH₂CHR²O)_n'')_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y¹(CO)_mR (I),in der R (i) eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen oder (ii) eine Polypropylenoxidgruppe oder Polybutylenoxidgruppe darstellt; R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; Z eine zweiwertige verknüpfende Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; m 0 oder 1 ist; wenn m = 0, Y¹ O, NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– darstellt, und wenn m = 1, Y¹ O darstellt; Y² O, NR³ und N^⊕R³R⁴X^–, (R³NCH₂CH₂)_t oder [(R³R⁴N^⊕CH₂CH₂)X^–)_t darstellt, mit der Maßgabe, daß Y¹ und Y² nicht beide gleichzeitig Sauerstoffatome (O) sind; R³ und R⁴ unabhängig C₁-C₂₂-Alkyl darstellen; X ein Anion darstellt; t eine positive ganze Zahl ist; n, n' und n'' jeweils unabhängig eine positive Zahl sind; und p ≥ 0 ist.
Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y¹ und Y² jeweils NR³ darstellen.
Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y¹ O darstellt.
Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y² O darstellt.
Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eines von Y¹ und Y² N^⊕R³R⁴X^– darstellt.
Polymerverbindung nach Anspruch 1 mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 2.000 bis etwa 22.000.
Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2n + pn' + pnn'' von etwa 20 bis etwa 400 reicht.
Polymerverbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (I)-1: R-Y^a-(CH₂CHR¹O)_n-{CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y^b-(CH₂CHR²O)_n''}_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y^aR (I)-1,in der R, R¹, R², Z, n, n', n'' und p sind, wie für Formel (I) definiert; Y^a O, COO, NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– darstellt und Y^b NR³, N^⊕R³R⁴X^–, (R³NCH₂CH₂) oder ((R³R⁴N^⊕CH₂CH₂)X^–)_t darstellt, wobei R³, R⁴, X und t sind, wie definiert für Formel (I).
Polymerverbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (I)-2: R-Y^c-(CH₂CHR¹O)_n-{CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'}_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y^cR (I)-2In der R, R¹, R², Z, n, n' und p sind, wie definiert für Formel (I); und Y^c NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– darstellt, wobei R³, R⁴ und X sind, wie definiert für Formel (I).
Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eines von R¹ und R² ein Wasserstoffatom darstellt und das andere eine Methylgruppe darstellt.
Polymerverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z zweiwertiges Alkylen oder Cycloalkylen mit von 2 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt.
Zusammensetzung, die wirksam für Haut oder Haar ist und eine Feuchtigkeitssperrschicht bereitstellt, wenn sie darauf aufgebracht wird, wobei besagte Zusammensetzung (a) eine kationische, lipophile, Kohlenwasserstoff-terminierte, filmbildende Urethan-Polymerverbindung mit der Formel (I) oder (b) eine kationische, amphiphile oder hydrophile Verbindung mit der Formel (I) R-(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹O)_n-(CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y²-(CH₂CHR²O)_n'')p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y¹(CO)_mR (I), in der R (i) eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen oder (ii) eine Polypropylenoxidgruppe oder Polybutylenoxidgruppe darstellt; R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; Z eine zweiwertige verknüpfende Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; m 0 oder 1 ist; wenn m = 0, Y¹ O, NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– darstellt, und wenn m = 1, Y¹ O darstellt; Y² O, NR³ und N^⊕R³R⁴X^–, (R³NCH₂CH₂)_t oder [(R³R⁴N^⊕CH₂CH₂)X^–]_t darstellt, mit der Maßgabe, daß Y¹ und Y² nicht beide gleichzeitig Sauerstoffatome (O) sind; R³ und R⁴ unabhängig C₁-C₂₂-Alkyl darstellen; X ein Anion darstellt; t eine positive ganze Zahl ist; n, n' und n'' jeweils unabhängig eine positive Zahl sind; und p ≥ 0 ist; oder (c) eine Mischung von (a) und (b) umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie (b) eine hydrophile Verbindung von Formel (I) umfaßt, in der R eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie (b) eine amphiphile Verbindung von Formel (I) umfaßt, in der R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe mit von 7 bis 28 Kohlenstoffatomen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie (b) eine Verbindung von Formel (I) umfaßt, in der R eine Polypropylenoxidgruppe oder Polybutylenoxidgruppe darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie von etwa 0,5 bis 99,5 Gewichtsteile von (a) und von etwa 99,5 bis 0,5 Gewichtsteile von (b), bezogen auf (a) plus (b) insgesamt, umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet daß sie (a) die lipophile Verbindung von Formel (I) umfaßt, in der R¹ Methyl darstellt und R², falls vorhanden, Methyl darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiter einen topischen Trägerstoff umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der topische Trägerstoff einen flüssigen oder nicht-flüssigen Trägerstoff umfaßt und die Zusammensetzung in der Form eines Gels, einer Creme, einer Salbe, einer Lotion, eines Aerosols, eines Schaums oder einer Emulsion vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile, Kohlenwasserstoff-terminierte, filmbildende Urethan-Polymerverbindung (a) und die amphiphile oder hydrophile Verbindung (b) jeweils in einer Menge von etwa 0,5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Verbindung (a) und die amphiphile oder hydrophile Verbindung (b) jeweils in einer Menge von etwa 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegen.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiter ein aktives Agens umfaßt, das ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Antipilzmittel, Antibiotikum, Hormon, Antiaknemedikament, Sonnenschutzmittel, Feuchtigkeitscreme, Lokalanästhetikum, Antipsoriasismittel und chemotherapeutischem Mittel besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I) n, n', n'' und p ausgewählt sind, um die Polymerverbindung mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 22.000 zu versehen.
Zusammensetzung nach Anspruch 13 in der Form einer Lösung, die erhalten ist durch Vermischen der lipophilen und hydrophilen oder amphiphilen Polymere der Formeln (I) in einem beiderseitigen Lösungsmittel.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiter, zusätzlich zu besagtem kationischen Polymer (a), kationischen Polymer (b) oder Mischung (c) derselben, wenigstens ein nicht-ionisches Polymer von Formel (I) umfaßt, wobei Y¹ und Y² jeweils Sauerstoffatome sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I) p 0 oder 1 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiter, zusätzlich zu besagtem kationischen Polymer (a), kationischen Polymer (b) oder Mischung (c) derselben, wenigstens ein nicht-ionisches Polymer von Formel (I) umfaßt, wobei Y¹ und Y² jeweils Sauerstoffatome sind.
Verfahren zum Feuchthalten von Haut oder Haar, welches das topische Aufbringen einer Menge, die eine wirksame okklusive Feuchtigkeitssperrschicht bildet, eines lipophilen filmbildenden Polymers von Formel (I-a) umfaßt R^a(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹¹O)_n-(CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR¹²)_n'-Y²-(OCH₂CHR¹²)_n'')_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹¹O)_n-Y¹(CO)_mR^a (I-a),in der R^a eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkaryl-Kohlenwasserstoffgruppe mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist; Z eine zweiwertige verknüpfende Kohlenwasserstoffgruppe ist; Y¹ O, NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– ist (mit der Maßgabe, daß, wenn m = 1, Y¹ O ist); Y² O, NR³, N^⊕R³R⁴X^–, (R³NCH₂CH₂)_t oder ((R³R⁴N^⊕CH₂CH₂)X^–)_t ist, mit der Maßgabe, daß Y¹ und Y² nicht gleichzeitig Sauerstoffatome (O) sind; R³ eine C₁₀-C₂₂-Alkylgruppe ist; R⁴ eine C₁₀-C₂₂-Alkylgruppe ist; R¹¹ eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist; R¹² eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist; m 0 oder 1 ist; n eine positive Zahl von wenigstens 2 ist; n' eine positive Zahl von wenigstens 2 ist; und p ≥ 0 ist; und t eine positive ganze Zahl ist.
Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß Y¹ O ist.
Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel (I-a) R^a Alkyl mit von 5 bis 30 Kohlenstoffatomen oder Alkaryl mit von 7 bis 30 Kohlenstoffatomen ist.
Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß es das topische Aufbringen einer Zusammensetzung umfaßt, die das lipophile filmbildende Polymer von Formel (I-a) und wenigstens ein kosmetisch wirksames Agens umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt, daß vor dem Aufbringen des lipophilen filmbildenden Polymers von Formel (I-a) eine Schicht aus einem hydrophilen filmbildenden Polymer von Formel (I-b1) aufgebracht wird R^b(CO)_m-O-(CH₂CH₂O)_n-[OCNH-Z-NHCO₂(CH₂CH₂O)_n')p-OCNH-Z-NHCO₂-(CH₂CH₂O)_n-(CO)_mR^b (I-b1),in der Z, m, n, n' und p dieselben Bedeutungen haben wie in Formel (I-a); und R^b eine kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C₁-C₆-Alkyl und C₂-C₆-Alkenyl besteht; und das lipophile filmbildende Polymer über der Schicht aus dem Polymer von Formel (I-b1) aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß es weiter umfaßt, daß vor dem Aufbringen des lipophilen filmbildenden Polymers von Formel (I-a) eine Schicht aus einem amphiphilen filmbildenden Polymer von Formel (I-b2) aufgebracht wird R^c-(CO)_mO-(CH₂CHR¹O)_n-[OCNH-Z-NHCO₂(CH₂CHR²O)_n')_p-OCNH-Z-NHCO₂-(CH₂CHR¹O)_n-(CO)_mR^c (I-b2),in der Z, m, n, n' und p dieselben Bedeutungen haben wie in Formel (I-a); R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen; und R^c eine kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C₁-C₆-Alkyl und C₂-C₆-Alkenyl besteht, oder R^c eine lange Kohlenwasserstoffgruppe mit von etwa 7 bis etwa 30 Kohlenstoffatomen darstellt, mit den Maßgaben, daß, wenn R^c besagte kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, eines von R¹ oder R² (p ≠ 0) ein Wasserstoffatom ist und das andere eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist; und, wenn R^c besagte lange Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, R¹ und R² beide Wasserstoffatome darstellen.
Verfahren zur Erleichterung des Anhaltens eines Agens, das auf die Haut oder das Haar aufgebracht wird, welches umfaßt, daß auf die Haut oder das Haar (1) ein lokal anwendbares topisches Agens und (2) eine Zusammensetzung aufgebracht werden, die wirksam für Haut oder Haar ist und eine okklusive Feuchtigkeitssperrschicht bereitstellt, wenn sie darauf aufgebracht wird, wobei besagte Zusammensetzung eine Kohlenwasserstoff-terminierte filmbildende Urethan-Polymerverbindung mit der Formel (I) R-(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹O)_n-(CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y²-(OCH₂CHR²)_n'')_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y¹(CO)_mR (I),in der R (i) eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen oder (ii) eine Polypropylenoxidgruppe oder Polybutylenoxidgruppe darstellt; R¹ und R² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen; Z eine zweiwertige verknüpfende Kohlenwasserstoffgruppe darstellt; m 0 oder 1 ist; wenn m = 0, Y¹ O, NR³ oder N^⊕R³R⁴X^– darstellt, und wenn m = 1, Y¹ O darstellt; Y² O, NR³ und N^⊕R³R⁴X^–, (R³NCH₂CH₂)_t oder [(R³R⁴N^⊕CH₂CH₂)X^–]_t darstellt, mit der Maßgabe, daß Y¹ und Y² nicht beide gleichzeitig O sind; R³ und R⁴ unabhängig C₁-C₂₂-Alkyl darstellen; X ein Anion darstellt; t eine positive ganze Zahl ist; n und n' jeweils unabhängig eine positive Zahl sind; und p ≥ 0 ist, umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (I) wenigstens eine amphiphile oder hydrophile Verbindung mit der Formel (I-b1) oder (I-b2) umfaßt R^b(CO)_m-Y¹-(CH₂CH₂O)_n-(CONH-Z-NHCO(OCH₂CH₂)_n'-Y²-(CH₂CH₂O)_n')_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CH₂)_n-Y¹(CO)_n-R^b (I-b1),in der Z, Y¹, Y², m, n, n', n'' und p dieselben Bedeutungen haben wie in Formel (I); und R^b eine kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C₁-C₆-Alkyl und C₂-C₆-Alkenyl besteht; R^c-(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹O)_n-[CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR²)_n'-Y²-(CH₂CHR²O)_n'']_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹)_n-Y¹(CO)_mR^c (I-b2),wobei Z, Y¹, Y², R¹, R², m, n, n' und p dieselben Bedeutungen haben wie in Formel (I); und R^c eine kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus C₁-C₆-Alkyl und C₂-C₆-Alkenyl besteht; oder R^c eine lange Kohlenwasserstoffgruppe mit von etwa 7 bis etwa 30 Kohlenwasserstoffatomen darstellt, mit den Maßgaben, daß, wenn R^c besagte kurze Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, eines von R¹ oder R² (p ≠ 0) ein Wasserstoffatom ist und das andere eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist; und, wenn R^c besagte lange Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, R¹ und R² beide Wasserstoffatome darstellen; und daß das lipophile filmbildende Polymer über der Schicht aus dem Polymer von Formel (I-b1) oder (I-b2) aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung von Formel (I) wenigstens eine lipophile Verbindung von Formel (I-a) umfaßt R^a(CO)_mY¹-(CH₂CHR¹¹O)_n-(CONH-Z-NHCO(OCH₂CHR¹²)_n'-Y²-(CH₂CHR¹²O)_n'')_p-CONH-Z-NHCO-(OCH₂CHR¹¹)_n-Y¹(CO)_mR^a (I-a),in der R^a eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkarylgruppe mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist; Z, Y¹, Y², m und p dieselbe Bedeutung haben wie in Formel (I); R¹¹ eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist; und R¹² eine Methylgruppe oder Ethylgruppe ist; n eine positive ganze Zahl von wenigstens 2 ist; n' eine positive ganze Zahl von wenigstens 2 ist; und n'' eine positive ganze Zahl von wenigstens 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 36, welches weiter umfaßt, daß wenigstens ein hydrophiles Polymer von Formel (V) aufgebracht wird: RO-(CH₂CH₂O)_qR (V),in der R wie in Formel (I) definiert ist und q eine positive Zahl von wenigstens 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 37, welches weiter umfaßt, daß wenigstens ein lipophiles Polymer von Formel (IV) aufgebracht wird: R(CO)_mO-(CH₂CHR¹²O)_q(CO)_mR (IV),in der R und m in Formel (I) definiert sind, R¹² in Formel (I-a) definiert ist und q eine positive Zahl von wenigstens 2 ist.