DE69735552T2

DE69735552T2 - Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der analinkontinenz und analem juckreiz

Info

Publication number: DE69735552T2
Application number: DE69735552T
Authority: DE
Inventors: Michael Albert Kamm; Robin Kenneth Stewart Phillips
Original assignee: SLA Pharma AG
Current assignee: SLA Pharma AG
Priority date: 1996-12-23
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2007-02-01
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: JP4246265B2; AU5331598A; DE69735552D1; WO1998027971A1; DK0946155T3; US6635678B1; US20080058363A1; DE69735552T3; US7781444B2; AU728889B2; DK0946155T4; ES2259806T5; EP0946155B2; ATE320796T1; PT946155E; CA2275663C; EP0946155A1; JP2001507020A; US20030216420A1; EP0946155B1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines α-adrenergischen Agonisten zur Herstellung eines Medikaments zur tropischen Anwendung für die Behandlung oder die Erleichterung fäkaler Inkontinenz und analem Juckreiz (Pruritis ani), insbesondere für Patienten bei denen eine größere Darmresektion und Reanastomosis durchgeführt wurde sowie Zusammensetzungen davon.
Des Weiteren werden topisch wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen, angepasst zur lokalen rektalen Anwendung bei der Behandlung fäkaler Inkontinenz oder analem Juckreiz bei einem Patienten zur Verfügung gestellt, umfassend den α-adrenergischen Agonisten Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger und wobei das (die) einzige (einzigen) aktive(n) Mittel ein α-adrenergischer (α-adrenergische) Agonist(en) ist (sind).
Anale oder fäkale Inkontinenz ist die Unfähigkeit, willkürlich die Passage von Fäkalien oder Gas durch den Anus zu kontrollieren. Es kann entweder als fäkale Verschmutzung oder als seltene Inkontinenzepisoden für Gas oder wässrigem Stuhlgang auftreten. Es ist eine sehr quälende Erkrankung, die zu selbst zugefügter sozialer Isolation und Verzweiflung führen kann.
Konventionelle Behandlungen der fäkalen Inkontinenz schließen medikamentöse Behandlung, um die Stuhlkonsistenz zu verbessern, wie Morphin, Loperamid und Codeinphosphat ein, um die Darmbewegung zu reduzieren und Laxative, um den Stuhlgang aufzuweichen und Verstopfung zu lösen. Biofeedbacktraining ist eine weitere Behandlung, die muskelstärkende Übungen involviert, um den Analkanalruhedruck und den Pressdruck zu verbessern und um die Symmetrie der Analkanalfunktion beizubringen. Die häufigste Behandlungsform ist jedoch ein chirurgischer Eingriff, wie die Bildung eines Neo-Sphinkters, was das Aufpfropfen auf Muskeln aus anderen Teilen des Anus einschließt oder eine Kolosto mie (Gastroenterology in Practice, Summer 1995, S. 18-21; Dig. Dis. 1990; 8:179-188; und The New England Journal of Medicine, April 1992, S. 1002-1004). In milden Fällen analer Leckagen wird der Patient oftmals versuchen, den Anus mit einem Ball einer Baumwollewandung zu dichten.
In Gut, 1991, 32, S. 345-346, wurde berichtet, dass zwei Drittel der Patienten mit idiopathischer fäkaler Inkontinenz einen erniedrigten Analruhedruck aufwiesen, der auf eine abnormale interne Sphinkterfunktion zurückzuführen war. Bei zahlreichen inkontinenten Patienten wurden gefunden, dass der interne Analsphinkter abnormal dünn war, während andere einen externen Analsphinkterdefekt hatten.
Es wurde auch berichtet, dass bei Inkontinenz die in vitro kontraktile Reaktion des internen Analsphinkters gegenüber Noradrenalin vermindert ist (Br. J. Surg. 1992, Band 79, August, S. 829-832; Digestive Diseases and Sciences, Band 38, Nr. 11, Nov. 1993, S. 1961-1969). Eine weitere Diskussion der Innervierung und Kontrolle des internen Analsphinkters und der Wirkstoffe, die den normalen Analruhedruck erhöhen oder vermindern können, wird in dem Lehrbuch Coloproctology and the Pelvic Floor (Butterworths), zweite Auflage, 1992, in Kapitel 3, S. 37-53; Automic Control of Internal Anal Sphincter; und Journal of Clinical Investigation 1990, 86: S. 424-429, diskutiert.
In Surgery 1990, 107: S. 311-315 wurde gefunden, dass Natriumvalproat nützlich in der Behandlung schwächerer Inkontinenz nach ileo-analer Anastomosis ist.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass fäkale Inkontinenz und analer Juckreiz durch die topische Behandlung mit α-adrenergischen Agonisten aufgelöst werden kann.
Dies ist überraschend, da immer davon ausgegangen wurde, dass, sobald der Analsphinkter begann abnormal zu funktionieren, der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff benötigt.
Auf diese Weise wird die anale Leckage reduziert oder beseitigt, ohne dass der Patient sich einer größeren chirurgischen Operation unterziehen muss.
Demgemäß wird in einem ersten Aspekt der Erfindung die Verwendung eines α-adrenergischen Agonisten in der Herstellung eines topischen Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von fäkaler Inkontinenz oder analem Juckreiz zur Verfügung gestellt.
Die Mittel dieser Erfindung scheinen zumindest partiell die Inkontinenz durch Erhöhen des Ruhedrucks des internen Analsphinkters zu behandeln.
Beispiele geeigneter α₁-adrenergischer Agonisten sind Noradrenalin, Methoxamin, insbesondere bevorzugt ist aber Phenylephrin.
Das Medikament kann ein einziges wirksames Mittel oder eine Kombination der oben genannten aktiven Medikamente enthalten.
Phenylephrin (ein α₁-adrenergischer Agonist) wird als ein mydriatisches Mittel in der Augenheilkunde eingesetzt und als ein Dekongestivum z. B. in Erkältungs- und Fieberarzneien.
Nach dem Wissen der Erfinder wurde jedoch die Verwendung einer dieser wirksamen Mittel, um topisch fäkale Inkontinenz oder analen Juckreiz zu behandeln, nicht vorgeschlagen.
Wie hier verwendet, schließt "fäkale Inkontinenz" alle Formen analer Leckagen ein, von kleineren Leckagen oder "Flecken" über moderate Leckagen bis hin zu schwereren Fällen fäkaler Inkontinenz und schließt neurogene, aktive, akute und passive Inkontinenz ein.
Im Spezielleren wird die Gruppe der inkontinenten Patienten, die am meisten von der vorliegenden Erfindung profitieren wird, die mit idiopathischer Inkontinenz und die, deren Inkontinenz zumindest teilweise auf eine Schwäche entweder des internen oder externen Sphinkters zurückzuführen ist, sein, insbesondere die mit einem normalen oder niedrigen Maximumanaldruck und einem strukturell intakten internen Analsphinktermuskel sowie mit einem abnormal dünnen Sphinkter. Jedoch werden Patienten mit kleineren strukturellen Beschädigungen, wie ein fragmentierter Sphinkter, dennoch von der Erfindung profitieren. Nicht nur inkontinente Patienten mit einem beschädigten oder abnormalen internen Analsphinkter können behandelt werden, sondern auch Patienten mit einem beschädigten oder abnormalen externen Sphinkter, da die Zunahme im internen Analruhetonus, die durch die Erfindung induziert wird, den schwach funktionierenden externen Sphinkter kompensieren wird.
Eine weitere Patientengruppe, die insbesondere von der Erfindung profitieren wird, sind die postchirurgischen Patienten, die sich einer größeren Darmresektion und Reanastomosis unterziehen mussten. Zum Beispiel Patienten mit ileoanalem Pouch (restorative Proktokolektomie), koloanale (mit oder ohne kolonischem Pouch) Anastomosis, tiefere vordere Resektion und Kolektomie mit ileorektaler Anastomosis.
Der Schaden am Sphinkter kann durch ein Trauma, wie es bei der Kindergeburt erlitten wird, chirurgische Operationen oder Straßenverkehrsunfälle verursacht werden. Weiterhin wird auch angenommen, dass Inkontinenz, die durch primäre interne Analdegeneration verursacht wird, ebenfalls durch die Erfindung erleichtert werden kann.
Anale Leckage führt oft zu Pruritis des Anus und daher wird durch die Reduktion oder Eliminierung der Leckage der Pruritis oder anale Juckreiz auch erleichtert oder vorgebeugt.
Weiterhin wird infolge des erhöhten Analruhedrucks der Patient nicht länger die Unbehaglichkeit der geweiteten Analsphinktermuskeln aufweisen.
Physiologisch annehmbare Salze der oben genannten wirksamen Verbindungen sind ebenfalls im Bereich der Erfindung. Geeignete Salze schließen die ein, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden, wie die, die durch Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Zitronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Brenztrauben-, Essig-, Trifluoressig-, Bernstein-, Oxal-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Methansulfon-, Ethansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon- und Isethionsäure gebildet werden.
Mit Salz meinen wir einschließlich aller Komplexe oder Pseudosalze, worin das wirksame Mittel (wie Phenylephrin) verbunden ist z. B. mit einem Derivat einer organischen oder anorganischen Säure.
Wirkstoffvorstufen und alle anderen Biovorstufen, die in vivo zu aktiven Mitteln (wie Phenylephrin) umgesetzt werden, sind ebenfalls innerhalb des Bereichs der Erfindung.
Ein besonders bevorzugtes Salz von Phenylephrin ist das Hydrochloridsalz.
Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine topisch wirkende pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, adaptiert zur lokalen rektalen Anwendung in der Behandlung von fäkaler Inkontinenz oder analem Juckreiz, umfassend den α-adrenergischen Agonisten Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, vorzugsweise in einer Menge von mindestens 5 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 10 %, zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger und worin das (die) einzige(n) wirksame(n) Mittel ein (mehrere) α-adrenergischer Agonist(en) ist (sind).
Die Inkontinenz ist durch lokale oder topische Anwendung des Medikaments in und/oder um dem Analkanal, insbesondere um den Analsphinkter des inkontinenten Patienten zu behandeln. Zumindest wird ein pharmakologisch annehmbarer Träger zusammen mit dem Wirkstoff anwesend sein. Die Zusammensetzungen können als Salben, Cremes, Weichmacher, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Schaum oder Öle vorliegen. Sie können Emulgatoren, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien umfassen. Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen auch Steroide und lokal wirkende Anästhetika.
Die Dosierung der Zusammensetzung wird vom Schweregrad der Inkontinenz abhängen, dem Alter, dem Gewicht und der Erkrankung des zu behandelnden Patienten.
Für Wirkstoffe wie Phenylephrin ist der prozentuale Anteil des Wirkstoffes mindestens 5 Gew.-%, stärker bevorzugt mindestens 10 Gew.-% und vorteilhafterweise bis zu etwa 50 Gew.-% der Zusammensetzung. Die Dosierung des Wirkstoffes wie Phenylephrin beträgt vorzugsweise mindestens 40 mg pro 0,5 ml Zusammensetzung, stärker bevorzugt mindestens 50 mg pro 0,5 ml Zusammensetzung, wie bis zu etwa 250 mg/0,5 ml. Tatsächlich zeigen frühe Untersuchungen, dass höhere Dosierungen vorteilhafter sind, wegen der subnormalen Sensitivität des Analsphinkters. Die Gesamtwirkstoffmenge, die in der topischen Zusammensetzung (wie in einer Tube zur Verfügung gestellt) anwesend ist, ist geeigneterweise von 40 bis 5000 mg, wie 40 bis 1000 mg oder 40 bis 500 mg Wirkstoff. Die topische Zusammensetzung sollte 1- bis 6-mal täglich angewandt werden, wie 3-mal täglich, bis es zu einem Nachlassen der Inkontinenz kommt.
Die topische Zusammensetzung kann hautpenetrierende Mittel, insbesondere Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO), vorzugsweise mit 25 bis 50 Gew.-% umfassen. Amide (DMA, DMF), Pyrrolydone, organische Lösungsmittel, Laurocaprom (AZONE) und Calciumthioglycollat sind geeignete alternative Penetrantien. Die Zusammensetzung kann wahlweise auch ein Polyacrylsäurederivat, insbesondere ein Carbomer enthalten. Dieses würde sowohl als ein Haut hydratisierendes Mittel, um die Penetration des Wirkstoffes zu unterstützen, aber auch als ein Emulgationsmittel wirken. Das Carbomer wird die Emulgation des DMSO unterstützen, dabei Hautirritationen lindern und eine verstärkte Hauthydratisierung zur Verfügung stellen. Propylenglykol kann in der Zusammensetzung ebenfalls anwesend sein, um die Haupt aufzuweichen, das thermodynamische Potenzial zu erhöhen und die Hauptpenetration des DMSO und daher des Wirkstoffes zu unterstützen. Der End-pH der Zusammensetzung ist vorteilhafterweise ein pH von 3,5 bis 4,5.
Die Erfindung wird jetzt durch Beispiele ausschließlich durch Bezug auf die begleitenden Zeichnungen beschrieben, in denen:
1 stellt einen Graphen des maximalen Analruhedrucks nach intraanaler Anwendung an gesunden Freiwilligen von 0,5 ml 10 % Phenylephrin (50 mg) dar;
2 stellt einen dosisabhängigen Graphen von Phenylephrin bei gesunden Freiwilligen dar (preRx = Vorbehandlung; MRP +/– 1SD);
3 stellt einen Graphen des maximalen Ruhedrucks bei gesunden Freiwilligen vor und nach der intraanalen Anwendung von 10 % Phenylephrin dar;
4 stellt einen Graphen der Wirkungsdauer von 10 % Phenylephrin dar; und
5 stellt einen Graphen des maximalen Ruhedrucks nach 0,5 ml 10 % Phenylephrin (50 mg), intraanal angewandt, bei 10 Patienten mit passiver Fäkalinkontinenz dar.
Beispiel 1 (Zusammensetzung kein Teil der Erfindung)
Protokoll
Zubereitungen der kommerziell erhältlichen ophthalmischen 10 % Phenylephrinhydrochlorid-(Minims)-Lösung wurden intraanal an dem Subjekt in der linken lateralen Position angewandt. Die Dosierungen werden sowohl als ein Volumen einer Konzentration an Phenylephrinlösung und auch als Milligramm-Phenylephrin bezeichnet. Vor der intraanalen Verwendung der ophthalmischen Phenylephrinlösung wurden Salbenpräparate aus Phenylephrin, angemacht in gelbem weichem Paraffin, am Analrand angewandt, aber es wurde gefunden, dass dies bis zu einer Dosis von näherungsweise 500 mg 10 % Salbe (50 mg Phenylephrin) keinen Effekt hatte. Dies stellt wahrscheinlich ein Ausbleiben der transkutanen Absorption dar und danach wurde nur noch ophthalmische Phenylephrinlösung intraanal eingeträufelt.
Manometrie (um den maximalen Analruhedruck zu bestimmen) wurde durchgeführt, unter Verwendung eines wassergefüllten Mikroballonsystems, das mit einem steifen Plastikkatheter und einem Umsetzer und dann mit einem Messwertdrucker verbunden ist. Ein maximaler Analruhedruck wurde erhalten, unter Verwendung einer stationären Durchzugstechnik. Der Katheter wurde an das Gesäß gegurtet und ein kontinuierliches Ablesen wurde durchgeführt, bis ein konstanter Analruhedruck erreicht wurde. Nachdem der Wirkstoff verabreicht wurde, wurden zwischen 15 und 31 Minuten kontinuierlich Druckablesungen durchgeführt. Die Pulsrate und der Blutdruck wurden überwacht und das Subjekt wurde nach Kopfweh, Angstgefühl, Herzklopfen und abdominalen oder analen Schmerzen befragt.
Dosiswirkungsstudie bei einem einzelnen Freiwilligen
10 % Phenylephrin wurde seriell mit 0,9 % Salzwasser und einer Standard-0,5ml-Dosis, die einem einzelnen gesunden Freiwilligen verabreicht wurde, verdünnt. Beginnend bei 1 % wurden an verschiedenen Tagen zunehmende Konzentrationen an Phenylephrin verabreicht, bis es zu einer Zunahme im Analruhedruck kam. Um die Wirkungsdauer bei diesem einzigen Freiwilligen zu erfassen, wurde die Manometrie nach 13 Stunden wiederholt.
Es kam zu keiner signifikanten Zunahme im maximalen Ruhedruck bei 0,5 ml 0,1 % (0,5 mg), 0,5 % (2,5 mg), 1 % (5 mg) oder 5 % (25 mg) Phenylephrin. Wenn 0,5 ml 10 % Phenylephrin (50 mg) in den Analkanal eingeträufelt wurden, kam es zu einer Zunahme im Ruhedruck von 120 auf 210 cm H₂O (12-21 kPa). Die Zunahme im Analruhedruck war während 25 Minuten kontinuierlicher Aufnahme offenkundig, aber ging 13 Stunden später auf Vorbehandlungsniveau.
Beispiel 2 (Zusammensetzung kein Teil der Erfindung)
Gruppe gesunder Freiwilliger
Zehn gesunde Freiwillige (fünf Männer) erhielten eine intraanale Dosis des 0,5 ml 10 Phenylephrins (50 mg) gemäß Beispiel 1. Das mittlere Alter war 26 Jahre (Bereich 22-37). Keiner der Freiwilligen hatte Symptome analer Inkontinenz oder vorhergehende Analchirurgie und alle Frauen waren Nullipara und daher wurde davon ausgegangen, dass sie intakte interne und externe Analsphinkter aufwiesen. Der mittlere Vor-Phenylephrin-Ruhedruck war 110 cm H₂O (11 kPa) (Bereich 45-125 cm H₂O; 4,5-12,5 kPa).
Nach der Anwendung von 0,5 ml 10 % Phenylephrin (50 mg) kam es zu einer signifikanten Erhöhung des maximalen Ruhedrucks auf 180 cm H₂O (17,5 kPa) (Bereich 120-210 cm H₂O; 12-20,5 kPa) (p < 0,05, Wilcoxon Rangsummentest) (1). Der erhöhte Druck wurde während der Dauer der Aufzeichnung, im Mittel 23 Minuten (Bereich von 14-31 Minuten), beibehalten.
Beispiel 3:
Eine Zusammensetzung eines Basisgels hatte die folgende Zusammensetzung: Natriumcarmellose 6 g, Polyethylenglykol 30 ml, Methylhydroxybenzoat 150 mg, Propylhydroxybenzoat 15 mg, mit destilliertem Wasser (pH 4) auf Volumen gebracht.
Verschiedene Mengen an Phenylephrin, 5 %, 10 %, 20 % und 30 Gew.-%, wurden zugegeben, um mehrere Zusammensetzungen für Dosisbereichsstudien zu bilden (2).
Beispiel 4:

Eine Basiscreme der Erfindung hatte die folgende Zusammensetzung:

Dimethylsulfoxid	250 g
Carbomer 974P	5 g
weißes weiches Paraffin	15 g
Cetomacrogol-Emulgationssalbe*	115 g
Propylenglykol	23 g
Methylhydroxybenzoat (Konservierungslösung)	Rest des Volumens

zu der 10 Gew.-% Phenylephrinhydrochlorid gegeben wurde.

* Zusammensetzung: weißes weiches Paraffin 50 g, flüssiges Paraffin 20 g, Cetomacrogol-Emulgationswachs 30 g (Cetosterylalkohol 24 g und Cetomacrogol 1000, 6g).

Eine Basiscreme wurde gebildet, indem zunächst die wässrigen und nichtwässrigen Komponenten der Creme getrennt voneinander gemischt wurden. Abgewogene Quantitäten an Propylenglykol und ein Teil der Konservierungslösung wurden in einem Erlenmeyerkolben platziert, zu dem die gewogene Quantität des Carbomerpulvers zugegeben wurde, unter Verwendung eines Flügelmischertyps, um eine kolloidale Suspension des Carbomers zu bilden. Anschließend wurde die abgewogene DMSO-Menge zugegeben und das schnelle Rühren wurde bei Raumtemperatur fortgesetzt, bis ein durchscheinendes einheitliches Gel gebildet worden war.
In der Zwischenzeit wurden die abgewogenen Mengen an weißem, weichen Paraffin und an Cetomacrogol-Emulgationssalbe in einen getrennten Erlenmeyerkolben gegeben, bis zum Schmelzpunkt erhitzt und leicht gerührt, um eine einheitliche Basis zu bilden.
Der Wirkstoff wird anschließend zum Rest der Konservierungslösung gegeben, die wurde wiederum zum Gel gegeben und während heftig gerührt wurde, wurde die einheitliche Basis (siehe oben) zugegeben, um eine Creme zu bilden. Das Carbomer, das als ein zweifa ches Neutralisierungsmittel und als primäres Emulgationsmittel wirkt (des Öls und der wässrigen Phasen), bildet die einheitliche Cremebasis.
Beispiel 5:
Zwölf menschliche Freiwillige im Alter zwischen 21 bis 53 (Mittelwert 35) wurden bei vier Gelegenheiten untersucht. Messungen des Analsphinkterruhedrucks und des anodermalen Blutflusses (unter Verwendung eines Laserdopplerdurchflussmeters) wurden durchgeführt, bevor und nach der topischen Anwendung zunehmender Konzentrationen an Phenylephringel gemäß Beispiel 3 (geliefert von Slaco Pharma (UK) Ltd.) am Anus. Ablesungen wurden nach einer einzelnen Anwendung während des Tages durchgeführt, um die Dauer des Effekts zu bestimmen.
Wie aus 2 ersichtlich ist, kam es zu einer dosisabhängigen Zunahme im mittleren Analsphinkterruhedruck (MRP) mit einem leichten (6 %) Anstieg, nachdem 5 % Phenylephrin (p 0,04) und einem klinisch signifikanten 33%igen Anstieg mit 10 % Phenylephrin, im Vergleich zum Sphinkterdruck vor der Behandlung (85 ± 12 v 127 ± 12 cm H₂O (8,3 ± 1,2 v 12,5 ± 1,2 kPa), vor versus nach der Behandlung MRP. P < 0,0001) – 3. Danach wurde kein zusätzlicher Effekt mit höheren Phenylephrinkonzentrationen gemessen. Die Wirkungsdauer einer einfachen Anwendung von 10 % Phenylephrin war im Mittel 7 (im Bereich 6-8) Stunden (4). Keine merklichen Änderungen wurde im anodermalen Blutfluss aufgezeichnet. Demzufolge führt die topische Anwendung von 10 % Phenylephringel zu einer signifikanten Zunahme des Analsphinkterruhedrucks bei gesunden Freiwilligen.
Beispiel 6 (Zusammensetzung kein Teil der Erfindung)
Patientengruppe
Zehn Patienten (drei Männer) erhielten ebenfalls eine intra-anale Dosis von 0,5 ml 10 % Phenylephrin (50 mg) gemäß Beispiel 1. Ihr mittleres Alter betrug 45 Jahre (Bereich 27-76). Alle hatten passive Inkontinenz mit oder ohne akuter fäkaler Inkontinenz. Die Patienten wurden auf Basis ihrer passiven fäkalen Inkontinenz ausgewählt, die dafür bekannt ist, mit internem Sphinkterschaden einherzugehen. Um zu bestimmen, ob die Behandlung bei denjenigen mit struktureller Fragmentation oder einfach einem ausgedünnten internen Analsphinkter nützlich ist, wurden jeweils fünf jedes Patiententyps gesammelt.
Der mittlere Vor-Phenylephrin-Ruhedruck betrug 25 cm H₂O (2,5 kPa) (Bereich 20-100 cm H₂O; 2-10 kPa). Endoanaler Ultraschall demonstrierte einen abnormalen internen Analsphinkter bei allen Patienten. Bei der Hälfte der Patienten war er strukturell fragmentiert, während er bei den anderen fünf Patienten intakt war, aber abnormal dünn (weniger als 1 mm). Sieben Patienten wiesen ebenfalls etwas strukturellen Schaden am externen Analsphinkter auf, während er bei drei peripher intakt war.
Nach der intraanalen Einträufelung von 0,5 ml 10 % Phenylephrin (50 mg) stieg der mittlere maximale Ruhedruck auf 55 cm H₂O (5,5 kPa) (Bereich 20-80 cm H₂O; 2-8 kPa)(p = 0,39, Wilcoxon Rangsummentest) (5). Sieben Patienten zeigten einen Anstieg im Analdruck, während zwei einen Abfall und ein Patient keine Änderung zeigte. Ein erhöhter Ruhedruck wurde bei Patienten mit sowohl fragmentiertem als auch strukturell intaktem, aber dünnem internem Analsphinkter beobachtet. Anhand des Vorbehandlungsruhedrucks konnte die Reaktion auf Phenylephrin nicht vorhergesagt werden.
Der Druckanstieg bei inkontinenten Patienten, obwohl weniger konsistent und nicht so markant wie bei gesunden Patienten, ist trotzdem überraschend und therapeutisch wertvoll bei der Behandlung von Inkontinenz. Die niedrigere Zunahme im Analruhedruck von inkontinenten Patienten kann hinsichtlich der bekannten Pathologie dieser Erkrankung erklärt werden. Patienten mit passiver fäkaler Inkontinenz weisen einen erhöhten Fibrose- und Collagenersatz des internen Analsphinkters auf. Daher, obwohl die absolute Zunahme im Analruhedruck durch Phenylephrin bei den ansprechenden Patienten nicht so ausgeprägt war wie bei Kontrollen, so ist es doch ein größerer Fortschritt bei der nicht-chirurgischen Behandlung passiver fäkaler Inkontinenz.
Obwohl manche Patienten nicht auf Phenylephrin ansprachen, so kann dies auf eine strukturelle Abnormität oder eine veränderte Sensitivität ihrer internen Analsphinkter zurückzuführen sein. Diese Patienten werden wahrscheinlich eine erhöhte Dosis (über den 50 mg, die in dieser Studie getestet wurden) benötigen, um eine Zunahme in ihrem Analruhedruck zu zeigen.
Beispiel 7
Eine aussichtsreiche randomisierte, placebo-kontrollierte Cross-Over-Untersuchung wurde durchgeführt, um die Verwendung von 10 % Phenylephrin topischer Creme (gemäß den Beispielen 3 und 4) zur Behandlung idiopathischer passiver fäkaler Inkontinenz zu evaluieren.
30 Patienten vervollständigten die Studie. Alle Patienten wurden durch endoanalen Ultraschall sowie anorektaler Physiologie (um den maximalen Analruhedruck zu bestimmen) und Laserdopplerdurchflussmessung vor der Behandlung untersucht. Die letzteren beiden Messungen werden nach einer dreiwöchigen Untersuchung mit dem aktiven Mittel (Phenylephrin 10 %) wiederholt und Placebo-"Inkontinenzergebnisse" werden vor und nach jeder Behandlung bestimmt.
Von den 30 untersuchten Patienten hatten drei (10 %) signifikante subjektive Verbesserungen ihrer Symptome nach Phenylephrin, im Vergleich zur Vorbehandlungsbasislinie und zu dem Placebo. Alle drei waren Frauen im Alter von 55 bis 64 (Mittelwert 59), die vor der Behandlung niedrigen/normalen Analruhedruck und nach Ultraschall einen strukturell intakten Analsphinkter aufwiesen. Anorektale Manometrie zeigte keine wesentliche Änderung im mittleren Analruhedruck nach 10 % Phenylephrin (von 62 bis 58 cm H₂O (6,1 bis 5,7 kPa) vor und nach Phenylephrin). In ähnlicher Weise wurde keine wesentliche Änderung im Druck vor und nach der Placeboverabreichung beobachtet. Die Inkontinenzergebnisse verbesserten sich im Mittel von 14 auf mittlere 10. Es gab keine signifikante Änderung im anodermalen Blutfluss nach Phenylephrin oder Placebo.
Im Endeffekt zeigten 3/30 Patienten mit idiopathischer fäkaler Inkontinenz subjektive Verbesserung ihrer Symptome nach der topischen Anwendung von 10 % Phenylephrincreme mit merklicher Verbesserung in ihren Inkontinenzergebnissen.
Beispiel 8:
Eine vorausschauende randomisierte, placebo-kontrollierte Cross-Over-Untersuchung wurde durchgeführt, um die Verwendung von topischer 10%iger Phenylephrincreme (gemäß Beispiel 2a und 3) zur Behandlung fäkaler Inkontinenz bei Patienten mit ileo-analem Pouch zu evaluieren.
12 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 10 die Studie beendeten. 10 Patienten sind im Wesentlichen nur durch nocturne Inkontinenz geplagt und zwei weisen sowohl Tages- als auch nocturne Inkontinenz auf.
Bei den 10 beendeten Studien waren 7 Frauen und 3 Männer im Altersbereich (34-67). Bei allen Patienten wurde anorektale Manometrie und Laserdopplerdurchflussmessung durchgeführt. Die Inkontinenzergebnisse wurden bestimmt. Alle diese Messungen der Ergebnisse wurden nach der Behandlung mit beiden Kremen der Untersuchung (Phenylephrin und Placebo) wiederholt.
6/10 (60 %) der Patienten zeigten signifikante Verbesserung ihrer Symptome mit Phenylephrin 10 % im Vergleich zum Placebo. Dies korrelierte gut mit der Zunahme im mittleren Analsphinkterruhedruck bei diesen Patienten nach Phenylephrin, aber nicht nach dem Placebo (29 % Zunahme nach Phenylephrin versus –8 % bei dem Placeb, im Vergleich zur Basislinie, p < 0,005). Die Inkontinenzergebnisse verbesserten sich im Mittel um 45 % nach Phenylephrin, im Vergleich zu 3 % nach dem Placebo. Keine Unterschiede im anodermalen Blutfluss wurden gemessen. Die mittlere subjektive Verbesserung der Symptome, die von Patienten berichtet wurden, betrug 83 % nach Placebo und 14 % nach Placebo (p < 0,01).
Eine Patientin zeigte keine messbare Zunahme im Analsphinkterdruck, obwohl sich im Vergleich zum Placebo ihre Inkontinenzwerte um 47 % verbesserten und sie sich subjektiv 75 % besser nach der Phenylephringabe fühlte. 3/10 Patienten zeigten keine Verbesserung.
Im Endeffekt zeigten 7/10 Patienten mit ileo-analem Pouch Verbesserungen der Inkontinenzsymptome nach der topischen Anwendung von 10%iger Phenylephrincreme, wobei 6 auch objektive Verbesserung zeigten, d.h. nach der Messung des Analsphinkterdrucks.

Claims

Verwendung eines α-adrenergen Agonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur topischen Verabreichung bei der Behandlung oder Prophylaxe fäkaler Inkontinenz oder analem Juckreiz.
Verwendung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin der α-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus Phenylephrin, Noradrenalin, Methoxamin und pharmakologisch annehmbaren Salzen davon.
Verwendung, wie in Anspruch 2 beansprucht, worin der α-adrenerge Agonist ausgewählt ist aus Phenylephrin und pharmakologisch annehmbaren Salzen davon.
Verwendung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, worin das Medikament zur lokalen Anwendung am internen Analsphincter bestimmt ist.
Verwendung, wie in Anspruch 4 beansprucht, worin das topische Medikament zur topischen Anwendung bestimmt ist und ein Gel, eine Salbe, eine Creme, ein Weichmacher, eine Lotion, ein Pulver, eine Lösung, eine Suspension, ein Spray, eine Paste, ein Öl oder Schaum ist.
Verwendung, wie in einem der vorhergehenden Ansprüche beansprucht, worin die zu behandelnden Patienten einen normalen oder niedrigen maximalen Analruhedruck und einen strukturell intakten internen Analsphinctermuskel aufweisen.
Verwendung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, worin bei den zu behandelnden Patienten eine größere Darmresektion und Reanastomose vorgenommen wurde.
Topisch wirkende pharmazeutische Zusammensetzung, angepasst zur lokalen, rektalen Anwendung bei der Behandlung fäkaler Inkontinenz oder analem Juckreiz, umfassend den α-adrenergen Agonisten Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger, worin das einzige aktive bzw. die einzigen aktiven Mittel, ein α-adrenerger Agonist ist bzw. adrenerge Agonisten sind.
Topische Zusammensetzung, wie in Anspruch 8 beansprucht, worin das einzig aktive Mittel Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
Topische Zusammensetzung, wie in Anspruch 9 beansprucht, worin das Phenylephrin oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon in einer Menge von mindestens 5 % (Gew./Gew.) anwesend ist.
Topische Zusammensetzung, wie in Anspruch 10 beansprucht, worin das Phenylephrim oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon in einer Menge von mindestens 10 % (Gew./Gew.) anwesend ist.
Zusammensetzung, wie in einem der Ansprüche 8 bis 11 beansprucht, in der Form eines Gels, einer Salbe, einer Creme, eines Weichmachers, einer Lotion, eines Pulvers, einer Lösung, eines Sprays, einer Paste, eines Öls, einer Suspension oder eines Schaums.