DE69802498T2

DE69802498T2 - Idebenon enthaltendes kombinationspräparat zur alzheimer behandlung

Info

Publication number: DE69802498T2
Application number: DE69802498T
Authority: DE
Inventors: Giichi Goto; Masaomi Miyamoto; Hiroyuki Ohta
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2018-01-15
Also published as: WO1998031356A1; EP0952826B1; AU5495398A; DE69802498D1; EP0952826A1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit und zur Verwendung bei der Hemmung des Fortschreitens von Demenz, die Idebenon in Kombination mit einer Verbindung umfaßt, die Acetylcholinesterase-Hemmaktivität aufweist.

STAND DER TECHNIK

Die Alzheimer-Krankheit ist Berichten nach eine organische Hirnerkrankung mit primären Läsionen im Gehirn und ihre Ätiologie bleibt zum größten Teil ungelöst. Das derzeitige Wissen legt jedoch nahe, daß die Alzheimer-Krankheit ein Krankheitsbild ist, das durch organische Hirnschäden gekennzeichnet ist, die gegenüber einem verursachenden Ereignis mindestens zweitrangig sind, und die bisher vorgeschlagene Art und Weise der Therapie umfaßt das Heilen der zugrundeliegenden Erkrankung, die diese organische Hirnstörung auslöst oder das Beseitigen oder Unschädlichmachen der krankheitserzeugenden Faktoren oder direkt an der Äußerung einer solchen organischen Störung beteiligten Faktoren auf irgendeine andere Weise.
Die der Alzheimer-Krankheit zugrundeliegende Erkrankung weist mehrere Aspekte auf und schließt zerebrovaskuläre Störungen (z. B. mit Gehirnblutung und Infarkt verbundene Hirnapoplexie, Bluthochdruck, Angitis, Gefäßanomalie usw.), Degenerationskrankheiten (z. B. Pick-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Epilepsie, Hydrocephalus usw.), endokrine Krankheiten (Myxödem, Addison- Krankheit, Hypothyreose, Hypoglykämie, Vitaminmangel usw.), Stoffwechselkrankheiten (z. B. Urämie, Leberstörung, Anoxie usw.), Vergiftungen (z. B. Kohlenmonoxidvergiftung, Manganvergiftung, Alkoholismus, Barbiturismus, Korsakoff-Syndrom usw.), Infektionskrankheiten (z. B. chronische Enzephalitis), Tumor-erzeugende Krankheiten (z. B. entfernte Wirkungen von Krebs) und traumatische Erkrankungen (z. B. Kopfverletzung) ein.
Bezüglich der mit dem Beginn der Alzheimer-Krankheit direkt beteiligten ätiologischen Faktoren haben die Genabnormalitätstheorie (Alzheimer-Gen, Down-Syndrom-Gen usw.), die Theorie der abnormen Proteinablagerung [Amyloidproteintheorie (senile Plaques), Theorie neurofibrillärer Verknäuelungen usw.] und Aluminiumanreicherungstheorie Fortschritte gemacht.
Von dem Beginn und dem Fortschreiten von Alzheimer-Krankheit wird angenommen, daß sie sich aus einer Komplikationswechselwirkung der vorstehend angeführten, zugrundeliegenden, Alzheimer-Krankheit auslösenden Erkrankung und dem ätiologischen Faktor oder den Faktoren ergeben, die die Expression von Alzheimer-Krankheit direkt auslösen.
Die JP-A-3 81 218 (USP-5 059 627) berichtet, daß substituierte 1,4-Benzochinonderivate einschließlich Idebenon und die entsprechenden Hydrochinonderivate eine Aktivität des Auslösens der Ausscheidung von Nervenwachstumsfaktor aufweisen und bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit brauchbar sind.
Die JP-A-7 61 923 (EP-A-629 400) berichtet, daß hohe Dosen von Idebenon bei der Therapie von seniler Demenz vom Alzheimer-Typ klinisch wirksam sind.
The Lancet, 340, 671 (1992), berichtet, daß eine Kombinationstherapie unter Verwendung von Coenzym Q&sub1;&sub0;, einer Eisenzubereitung, und Vitamin B&sub6; bei der Therapie und dem Hemmen des Fortschreitens von familiärer Alzheimer-Krankheit wirksam ist.
Die JP-A-1 221 316 offenbart eine nootrope Zusammensetzung, die Idebenon in Kombination mit Vinpocetin umfaßt.
Es gibt jedoch keinen Bericht über ein therapeutisches oder prophylaktisches Arzneimittel für die Alzheimer-Krankheit, das je Idebenon in Kombination mit anderen medizinischen Substanzen eingesetzt hat.
Zur Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Alzheimer-Krankheit, die wie vorstehend angeführt eine Mehrzahl ätiologischer Faktoren umfaßt, sind therapeutische Wirkstoffe für die zugrundeliegenden Krankheiten zur symptomatischen Erleichterung nur mit eingeschränktem Erfolg unabhängig verwendet worden. Weiterhin ist das einzige symptomatische Mittel für Alzheimer-Krankheit, das bisher zur Verfügung steht, Tacrin (1,2,3,4-Tetrahydro- 9-acridinaminhydrochlorid) und Donepezil (2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-onhydrochlorid), die jedoch den Nachteil der Lebertoxizität und/oder anderer cholinerger Nebenwirkungen aufweisen.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist eine diagrammartige Darstellung der Besserungswirkung der Idebenon- Verbindung-A-Kombinationstherapie auf die Beeinträchtung des Erlernens eines passiven Vermeidungsverhaltens bei alten Ratten, worin A die Gruppe junger Ratten (Kochsalzlösung) darstellt, B die Kontrollgruppe darstellt, C die Gruppe der Verbindung A darstellt, D die Idebenongruppe darstellt und E die Kombinationsgruppe darstellt.
Fig. 2 ist eine diagrammartige Darstellung der Besserungswirkung der Idebenon- Verbindung-A-Kombinationstherapie (die hierin nachstehend beschrieben wird) auf die Beeinträchtigung des Lernverhaltens beim Wasserlabyrinth bei alten Ratten, worin -O- die Gruppe junger Ratten (Kochsalzlösung) darstellt, - - die Kontrollgruppe darstellt, -Δ- die Gruppe der Verbindung A darstellt, - - die Idebenongruppe darstellt und - - die Kombinationsgruppe darstellt.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung betrieben sehr viel Forschung und fanden, daß ein neues pharmazeutisches Gemisch, eine Kombinationsdosierungsform oder die gleichzeitige Pharmakotherapie, die Idebenon in Kombination mit wenigstens einer anderen, medizinisch aktiven Substanz, insbesondere eine Verbindung mit Acetylcholinesterase- Hemmaktivität, wenn es vereint oder in geeigneter Kombination verwendet wird, als Arzneimittel, das eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Therapie (Behandlung) oder Prophylaxe (Verhütung) von Alzheimer-Krankheit und bei der Hemmung dies Fortschreitens von Alzheimer-Krankheit bei im wesentlichen keinem Risiko von Nebenwirkungen und somit mit größerer Sicherheit zeigt, als es bei der Monotherapie mittels irgendeiner der vorstehend angeführten, aktiven Substanzen der Fall ist, klinisch vorteilhafte Wirkungen erzeugt. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage des vorstehenden Befundes entwickelt worden.
Die vorliegende Erfindung ist daher auf eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Demenz oder der Hemmung des Fortschreitens von Demenz und genauer auf eine therapeutische und prophylaktische Zusammensetzung gerichtet, die Idebenon in Kombination mit einer Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität umfaßt, wie sie zur Behandlung oder Hemmung (Verlangsamung) des Fortschreitens von seniler Demenz des Alzheimer-Typs und Alzheimer-Krankheit verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf:
(1) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, die Idebenon in Kombination mit einer Verbindung, die Acetylcholinesterase-Hemmaktivität aufweist, umfaßt;
(2) eine Zusammensetzung nach vorstehend (1), wobei die Verbindung mit der Acetylcholesterinesterase-Hemmaktivität eine Verbindung der Formel
worin X (i) R¹-N< , wobei R¹ Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, oder Acyl, das substituiert sein kann, (ii) Sauerstoff oder (iii) Schwefel darstellt; R² Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann, darstellt; Ring A einen Benzolring, der substituiert sein kann, darstellt; k eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt; m eine ganze Zahl von 1 bis 8 darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt,
oder ein Salz davon ist [hierin nachstehend kurz als Verbindung (I) bezeichnet],
(3) eine Zusammensetzung nach vorstehend (1), wobei die Verbindung mit Acetylcholesterinesterase-Hemmaktivität 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-yl)-1-propanonfumarat ist,
(4) eine Zusammensetzung nach vorstehend (1), wobei die Verbindung mit Acetylcholesterinesterase-Hemmaktivität 2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1- (phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-onhydrochlorid, (S)-3-[1- (Dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamat oder 9-Amino- 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[b]chinolin ist,
(5) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Hemmung des Fortschreitens von Demenz, die Idebenon in Kombination mit einer Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität umfaßt,
(6) die Verwendung von Idebenon in Kombination mit einer Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit.
Idebenon, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist der generische Name der zum Beispiel in der JP-B-62 3134 (1987), USP-4 139 545 usw. beschriebenen Verbindung. Sein chemischer Name ist 6-(10-Hydroxydecyl)- 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon.
Die aktive Substanz, die in Kombination mit Idebenon verwendet wird, kann praktisch jede Substanz sein, die bei der Behandlung oder Verhütung von Alzheimer-Krankheit verwendet werden kann. Bevorzugt sind Verbindungen mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität.
Die Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität schließt zum Beispiel die folgenden Verbindungen ein.
1) 1,2,3,4-Tetrahydro-9-aminoacridinaminhydrochlorid (Tacrin) [The New England Journal of Medicine, 327, 1253-1259, 1992].
2) Die in der JP-A-5 140 149 oder USP-5 273 974 beschriebene Verbindung (I).
Bezüglich der vorstehenden Formel (I) schließt die für R¹ und R² definierte "Kohlenwasserstoffgruppe" der "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" zum Beispiel Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, eine verbrückte, cyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, Aryl, Aralkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Cycloalkylalkyl usw. ein.
Das Alkyl schließt zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub1;&sub1;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl usw.) ein.
Das Alkenyl schließt zum Beispiel geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl (z. B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl usw.) ein.
Das Alkinyl schließt zum Beispiel C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl (z. B. Propargyl, 2-Butinyl usw.) ein.
Das Cycloalkyl schließt zum Beispiel C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.) ein.
Die verbrückte, cyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe schließt zum Beispiel verbrücktes, gesättigtes C&sub8;&submin;&sub1;&sub4;-Alicyclyl (z. B. Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl, Bicyclo[3.3.1]non-2-yl, Adamantan-1-yl usw.) ein.
Das Aryl schließt zum Beispiel C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl usw.) ein.
Das Aralkyl schließt zum Beispiel C&sub7;&submin;&sub1;&sub8;-Aralkyl (z. B. Phenyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-alkyl und a- Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl wie etwa Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl, a-Naphthylmethyl usw.) ein.
Das Arylalkenyl schließt zum Beispiel C&sub8;&submin;&sub1;&sub8;-Arylalkenyl (z. B. Phenyl-C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-alkenyl wie etwa Styryl, Cinnamyl, 4-Phenyl-2-butenyl, 4-Phenyl-3-butenyl usw.) ein.
Das Arylalkinyl schließt zum Beispiel C&sub8;&submin;&sub1;&sub8;-Arylalkinyl (z. B. Phenyl-C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-alkinyl wie etwa Phenylethinyl, 3-Phenyl-2-propinyl, 3-Phenyl-1-propinyl usw.) ein.
Das Cycloalkylalkyl schließt zum Beispiel C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Cycloheptylethyl, Cyclopropylbutyl, Cyclobutylbutyl, Cyclopentylbutyl, Cyclohexylbutyl, Cycloheptylbutyl, Cyclopropylpentyl, Cyclobutylpentyl, Cyclopentylpentyl, Cyclohexylpentyl, Cycloheptylpentyl, Cyclopropylhexyl, Cyclobutylhexyl, Cyclopentylhexyl, Cyclohexylhexyl, Cycloheptylhexyl usw.) ein.
Der Substituent für die für R¹ oder R² definierte "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" schließt zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl usw.), Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl (z. B. Trifluormethyl, Pentafluorethyl usw.), Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.), Nitro, Cyan, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy usw.), Mercapto, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio usw.), Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino usw.), 5- bis 7- gliedriges, cyclisches Amino (z. B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino usw.), Formyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino usw.), Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylaminocarbonyloxy (z. B. Methylaminocarbonyloxy, Ethylaminocarbonyloxy, Dimethylaminocarbonyloxy, Diethylaminocarbonyloxy, Methylethylaminocarbonyloxy usw.), C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonylamino (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino usw.), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl usw.), Hydroxycarbonyl, C&sub1;&submin; &sub6;-Alkylcarbonyl (z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Butylcarbonyl usw.), C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylcarbonyl (z. B. Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl usw.), Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Dibutylcarbamoyl usw.), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl usw.), C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylsulfonyl (z. B. Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy (z. B. Phenoxy usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl (z. B. Benzoyl usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl usw.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylcarbamoyl (z. B. Benzylcarbamoyl usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl usw.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;- Aralkylcarbonylamino (z. B. Benzylcarbonylamino usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonylamino (z. B. Benzoylamino usw.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylsulfonyl (z. B. Benzylsulfonyl usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Arylsulfonyl (z. B. Phenylsulfonyl usw.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylsulfinyl (z. B. Phenylsulfinyl usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylamino (z. B. Phenylsulfonylamino usw.) und so weiter ein. Vorstehend angeführtes C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;- Aryloxycarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylcarbamoyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbamoyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylcarbonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;- Aralkylsulfinyl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonylamino können jeweils 1 bis 4 Substituenten wie etwa unter anderem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxy, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Nitro und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl aufweisen.
Die "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" kann in geeigneter (geeigneten) Stellung(en) 1 bis 5 Substituenten wie etwa die vorstehend angeführten aufweisen.
Die "Kohlenwasserstoffgruppe" der für R1 definierten "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" ist vorzugsweise unter anderem geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, Pentyl, Hexyl usw.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl usw.).
Die "Kohlenwasserstoffgruppe" der "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" ist vorzugsweise unter anderem C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkyl (z. B. Phenyl methyl, Phenylethyl, Phenyl propyl usw.).
Das "Acyl" des für R¹ definierten "Acyl, das substituiert sein kann" schließt zum Beispiel von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl, von einer Sulfonsäure abgeleitetes Acyl, von einer Phosphorsäure abgeleitetes Acyl und substituiertes Oxycarbonyl ein.
Das von einer Carbonsäure abgeleitete Acyl schließt zum Beispiel Formyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.) und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl (z. B. Benzoyl usw.) ein.
Das von einer Sulfonsäure abgeleitete Acyl schließt zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl usw.) und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylsulfonyl ein, das durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert sein kann (z. B. Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl usw.).
Das von einer Phosphorsäure abgeleitete Acyl schließt zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphosphonyl (z. B. Methanphosphonyl, Ethanphosphonyl, Propanphosphonyl usw.) und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylphosphonyl (z. B. Phenylphosphonyl usw.) ein.
Das substituierte Oxycarbonyl schließt zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl usw.) und C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyloxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl usw.) ein. Unter anderem ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bevorzugt.
Der Substituent für das "Acyl, das substituiert sein kann" für R¹ schließt zum Beispiel Halogen, Amino, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamino und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy ein. Dieses Acyl kann in geeigneter Stellung oder geeigneten Stellungen 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten wie etwa die vorstehend angeführten aufweisen.
Der "Benzolring, der substituiert sein kann" für Ring A in der Formel (I) kann 1 bis 3 aus den vorstehend für die "Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" von R¹ angeführten Substituenten ausgewählte Substituenten aufweisen.
X ist vorzugsweise R¹-N< .
R¹ ist vorzugsweise Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl usw.), C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl (z. B. Benzyl usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl (z. B. Phenyl usw.), C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl usw.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl (z. B. Benzoyl usw.), C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.) und so weiter.
R² ist vorzugsweise C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, das durch 1 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl (z. B. Methyl usw.), Nitro und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy (z. B. Methoxy) besteht (z. B. Benzyl, a- Naphthylmethyl usw.]. Besonders bevorzugt ist Benzyl.
Die bevorzugte Substituentengruppe an Ring A schließt unter anderem Halogen (z. B. Fluor, Chlor usw.), C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl (z. B. Methyl usw.), Halogen-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl (z. B. Trifluormethyl usw.), C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy (z. B. Methoxy usw.) ein. Besonders bevorzugt ist Fluor.
k und m sind bevorzugt solcherart, daß die Summe von k und m (k + m) eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; das heißt, der Ring der Formel
ist vorzugsweise ein 5- bis 9-gliedriger Ring. Bevorzugte spezielle Kombinationen von k und m sind derart, daß wenn k 0 ist, m 2, 3, 4 oder 5 ist; wenn k 1 ist, m 1, 2 oder 3 ist und wenn k 2 ist, m 2 ist.
Der stickstoffhaltige, kondensierte, heterocyclische Ring der Formel
schließt vorzugsweise unter anderem 2,3-Dihydro-1H-indol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin, 2,3-Dihydro-1H-isoindol, 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepin, 2,3,4,5-Tetrahydro- 1H-3-benzazepin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-benzazocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro- 2-benzazocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H- 1-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-2-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro- 1H-3-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-4-benzazonin ein.
Der sauerstoffhaltige, kondensierte, heterocyclische Ring der Formel
schließt vorzugsweise unter anderem 2,3-Dihydrobenzofuran, 1,3-Dihydroisobenzofuran, 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran, 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyran, 2,3,4,5- Tetrahydro-1-benzoxepin, 1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin, 1,2,4,5-Tetrahydro- 3-benzoxepin, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-1-benzoxocin, 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-2- benzoxocin, 1,4,5,6-Tetrahydro-2H-3-benzoxocin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1- benzoxonin, 1,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-benzoxonin, 1,2,4,5,6,7-Hexahydro-3- benzoxonin, 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-4-benzoxonin ein.
Der schwefelhaltige, kondensierte, heterocyclische Ring der Formel
schließt vorzugsweise unter anderem 2,3-Dihydro[b]thiophen, 1,3-Dihydrobenzo- [c]thiophen, 3,4-Dihydro-2H-1-benzothiopyran, 3,4-Dihydro-1H-2-benzothiopyran, 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin, 1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin, 1,2,4,5-Tetrahydro-3-benzothiepin, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-1-benzothiocin, 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-2-benzothiocin, 1,4,5,6-Tetrahydro-2H-3-benzothiocin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-benzothionin, 1,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-benzothionin, 1,2,4,5,6,7-Hexahydro-3-benzothionin und 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-4-benzothionin ein.
Der bevorzugte kondensierte, heterocyclische Ring der Formel
schließt zum Beispiel den stickstoffhaltigen, kondensierten, heterocyclischen Ring der Formeln
worin R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl darstellt, ein.
Das C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl für R³ schließt unter anderem zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein.
n ist vorzugsweise 1, 2 oder 3 und ist bevorzugter 2.
Genauer schließt die bevorzugte Verbindung (I) die ein, bei denen
X (i) R¹-N< , worin R¹ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl ist, oder (ii) Sauerstoff ist;
R² (1) Wasserstoff oder (2) Benzyl ist, das durch 1 bis 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Nitro und C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy besteht;
Ring A ein Benzolring ist und
die Summe von k und m (k + m) eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist.
Das Salz der Verbindung von Formel (I) ist vorzugsweise ein physiologisch annehmbares Salz. Das Salz schließt Säureadditionssalze wie etwa Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw.) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure usw.) ein. Wenn die Verbindung eine saure Gruppe wie etwa -COOH aufweist, kann sie mit anorganischen Basen (z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammoniak usw.) oder organischen Basen (z. B. Triethylamin usw.) Salze bilden.
Verbindung (I) ist vorzugsweise 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-(2,3,4,5- tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl)-1-propanonfumarat.
3) Das cyclische Aminderivat der folgenden Formel oder ein pharmakologisch annehmbares Salz wie in der JP-A-64 79 151 oder USP-4 895 841 beschrieben
worin J (a) eine substituierte oder unsubstituierte Gruppe, die aus der aus (1) Phenyl, (2) Pyridyl, (3) Pyrazyl, (4) Chinolyl, (5) Cyclohexyl, (6) Chinoxalyl und (7) Furyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; (b) eine einwertige oder zweiwertige Gruppe, in der das Phenyl (einen) Substituenten aufweist, der (die) aus der aus (1) Indanyl, (2) Indanonyl, (3) Indenyl, (4) Indenonyl, (5) Indandionyl, (6) Tetralonyl, (7) Benzosuberonyl, (8) Indanonyl und (9) einer Gruppe der Formel C&sub6;H&sub5;-CO-CH(CH&sub3;)- bestehenden Gruppe ausgewählt ist (sind); (c) eine einwertige Gruppe, die von einer cyclischen Amidverbindung abgeleitet ist; (d) eine Niederalkylgruppe oder (e) eine Gruppe der Formel R&sub1;- CH=CH- darstellt, worin R&sub1; Wasserstoff oder Niederalkoxycarbonyl darstellt;
B eine Gruppe der Formel -(CHR&sub2;)n- oder -CO-(CHR&sub2;)n-, eine Gruppe der Formel -NR&sub3;-(CHR&sub2;)n-, worin R&sub3; Wasserstoff, Niederalkyl, Acyl, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, das substituiert sein kann, oder Benzyl darstellt; eine Gruppe der Formel -CO-NR&sub4;-(CHR&sub2;)n-, worin R&sub4; Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl darstellt; eine Gruppe der Formel -CH=CH-(CHR&sub2;)n-, eine Gruppe der Formel -OCOO-(CHR&sub2;)n-, eine Gruppe der Formel -O-CO-NH-(CHR&sub2;)n-, eine Gruppe der Formel -NH-CO-(CHR&sub2;)n-, eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CO-NH-(CHR&sub2;)n-, eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)&sub2;-CO-NH-(CHR&sub2;)n-, eine Gruppe der Formel -CH(OH)-(CHR&sub2;)n- darstellt;
in den vorstehenden Formeln stellt n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 10 dar; stellt R&sub2; Wasserstoff oder Methyl, so daß die Alkylengruppe der Formel -(CHR&sub2;)n- unsubstituiert ist oder eine oder mehr Methylgruppen aufweist, eine Gruppe der Formel =(CH-CH=CH)b-, worin b eine ganze Zahl 1 bis 3 darstellt, eine Gruppe der Formel =CH-(CH&sub2;)-, worin c 0 oder eine ganze Zahl 1 bis 9 darstellt, eine Gruppe der Formel =(CH-CH)d= , worin d eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, eine Gruppe der Formel -CO-CH=CH-CH&sub2;-, eine Gruppe der Formel -CO-CH&sub2;- CH(OH)-CH&sub2;-, eine Gruppe der Formel -CH(CH&sub3;)-CO-NH-CH&sub2;-, eine Gruppe der Formel -CH=CH-CO-NH-(CH&sub2;)&sub2;-, eine Gruppe der Formel -NH-, eine Gruppe der Formel -O-, eine Gruppe der Formel -S-, Dialkylaminoalkylcarbonyl oder Niederalkoxycarbonyl dar;
stellt T Stickstoff oder Kohlenstoff dar;
stellt Q Stickstoff, Kohlenstoff oder eine Gruppe der Formel > N→O dar;
stellt K Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Aralkyl, bei dem das Phenyl substituiert sein kann, Cinnamyl, bei dem das Phenyl substituiert sein kann, Niederalkyl, Pyridylmethyl, Cycloalkylalkyl, Adamantanmethyl, Furylmethyl, Cycloalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Acyl dar;
stellt q eine ganze Zahl 1 bis 3 dar.
Unter diesen ist 2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-onhydrochlorid (Donepezil, E2020) bevorzugt.
4) 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[b]chinolin (Ipidacrin) [JP- A-59 55830, USP-4 550 113].
5) Die in der JP-A-61 225 158 oder USP-4 948 807 beschriebene Verbindung der folgenden Formel oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon
worin R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Cyclohexyl, Allyl oder Benzyl darstellt; R&sub2; Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl darstellt; oder R¹ und R² mit dem benachbarten Stickstoffatom zusammengenommen Morpholino oder Piperidino darstellen; R&sub3; Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt; R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sein können und jeweils Niederalkyl darstellen und sich die Dialkylaminoalkylgruppe in der meta-, ortho- oder para-Stellung befindet.
Unter anderem ist (S)-3-[1-(Dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamat (Rivastigmin, SDZ-ENA-713) bevorzugt.
6) Eine in der JP-A-60 174 788 oder USP-4 599 338 beschriebene Xanthinverbindung der folgenden Formel oder ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz
worin R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub5;)Alkyl besteht; R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub5;)Alkyl, eine Doppelbindung enthaltendem, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub5;)Alkyl und Benzyl besteht; R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Methyl besteht; A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polymethylenketten (CH&sub2;)n besteht, worin n eine ganze Zahl 1 bis 4 ist und derartige Ketten durch ein Hydroxy substituiert sind, wenn n größer als 1 ist; X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Stickstoff und > CH-NH- besteht; die durch R dargestellten Substituenten jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C&sub1;&submin;&sub5;- Alkylgruppen besteht oder zwei R miteinander verbunden aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C&sub4;&submin;&sub6;-Polymethylenketten besteht und solche Gruppen ein Heteroatom enthalten, das aus der aus Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt ist, um mit dem benachbarten Stickstoffatom eine ein bis zwei Heteroatome enthaltende heterocyclische Gruppe zu bilden.
Unter anderem ist 8-[3-[4-(Diethylcarbamoyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3,7-trimethylxanthinhydrochlorid (Stacofyllin, S-9977) bevorzugt.
7) 4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2- ef][2]benzazepin-6-ol (Galanthamin) [z. B. European Journal of Medicinal Chemistry, 27, 565-570 (1992); Psychopharmacology, 121, 164-172 (1995)].
8) Dimethyl-(2,2,2-trichlor-1-hydroxyethyl)phosphonat (Metrifonat) [z. B. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 16, 1014-1025 (1996)].
Das bevorzugte Beispiel der Kombination von Idebenon und einer Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität ist die Kombination von Idebenon mit 3-[1- (Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl)-1- propanonfumarat. Ferner ist die Kombination von Idebenon mit Donepezil bevorzugt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit oder die pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen des Fortschreitens von Demenz der vorliegenden Erfindung umfassen Idebenon in Kombination mit einer Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität als aktive Bestandteile. Diese Zusammensetzung kann oral in Form einer Dosierungsform verwendet werden, die durch Mischen jeder der beiden vorstehenden Verbindungen (aktive Bestandteile) mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger und ihrem anschließenden Vereinigen erhältlich ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit oder die pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen des Fortschreitens von Demenz der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel in den alternativen Formen bereitgestellt werden, die durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. (1) Die vorstehenden Verbindungen werden gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger oder dergleichen durch die bekannte pharmazeutische Technik unter Liefern einer Dosierungsform gemischt, (2) die jeweiligen Verbindungen werden unabhängig, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger oder dergleichen zur Verwendung in Kombination mit unabhängigen Dosierungsformen verarbeitet oder (3) die jeweiligen Verbindungen werden unabhängig, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger oder dergleichen unter Liefern unabhängig hergestellter Dosierungsformen als Zusammenstellung verarbeitet.
Im Falle, daß bei der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die jeweiligen Verbindungen unter Liefern unabhängig hergestellter Dosierungsformen unabhängig verarbeitet werden, können sie einem Patienten oder voraussichtlichen Patienten zu ein und demselben Zeitpunkt oder zu versetzten Zeitpunkten verabreicht werden und die Anzahl der Dosierungen der entsprechenden Dosierungsformen braucht nicht gleich zu sein.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit oder die pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen des Fortschreitens von Demenz der vorliegenden Erfindung kann in irgendwelchen Dosierungsformen bereitgestellt werden, die an Patienten auf oralem Weg verabreicht werden können, wie etwa unter anderem Tabletten, feines Granulat, Kapseln und Granulat. Bevorzugt sind Tabletten, feines Granulat und Kapseln.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch die an sich bekannten Verfahren oder irgendwelche dazu analogen unter Verwenden gebräuchlicher Arzneimittelträger, Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Gleitmittel und/oder anderer Formulierungsadditive hergestellt werden.
Der Arzneimittelträger schließt zum Beispiel Sucrose, Lactose, Glucose, Stärke, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talkum und Cyclodextrine ein. Das Bindemittel schließt zum Beispiel Cellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum, Polyethylenglykol, Sucrose und Stärke ein. Das Zerfallhilfsmittel schließt zum Beispiel Stärke, Carboxymethylcellulose und Carboxymethylcellulosecalcium ein. Das Gleitmittel schließt zum Beispiel Talkum usw. ein.
Wenn nötig kann die Zusammensetzung als Dosierungsform zur verzögerten Freisetzung bereitgestellt werden. Die Dosierungsformen können durch die an sich bekannte Technik, zum Beispiel durch Überziehen der Tabletten, des Granulats, feinen Granulats, der Kapseln usw. mit gebräuchlichen öligen Substanzen (z. B. Triglyceride), Polyglycerinfettsäureester, Hydroxypropylcellulose usw. hergestellt werden.
Die Idebenon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung kann zum Beispiel in verschiedenen Dosierungsformen (z. B. Tabletten, Kapseln, feines Granulat, Granulat, Pulver usw.) gemäß den an sich bekannten Verfahren wie etwa den unter anderem in der JP-A-3 81 218, JP-B-1 12 727 (1989), JP-B-63 51 123 (1988) und JP-B-1 39405 (1989) beschriebenen oder irgendwelchen dazu analogen pharmazeutischen Verfahren bereitgestellt werden.
Bevorzugte Dosierungsformen sind unter anderem Tabletten, die jeweils 30 mg oder mehr Idebenon enthalten, Kapseln, die jeweils 30 mg oder mehr Idebenon enthalten, feines Granulat, das jeweils 30 mg oder mehr Idebenon je Packung enthält, und Granulat, das jeweils 30 mg oder mehr Idebenon je Packung enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit und die pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen des Fortschreitens von Demenz der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung oder Prophylaxe und/oder zum Hemmen des Fortschreitens von Alzheimer- Krankheit, insbesondere bei Patienten mit seniler Demenz des Alzheimer-Typs und Patienten mit Alzheimer-Krankheit brauchbar. Weiterhin sind die vorstehenden Zusammensetzungen zur Behandlung neurologischer Symptome nach Schlaganfall, Demenz des vaskulären Typs und so weiter brauchbar.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit und die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung beim Hemmen des Fortschreitens von Demenz der vorliegenden Erfindung sind von niedriger Toxizität und können auf oralem Weg sicher an Menschen verabreicht werden.
Die Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit oder der pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung beim Hemmen des Fortschreitens von Demenz der vorliegenden Erfindung hängt von der jeweiligen Dosierungsform, der Art der aktiven Bestandteile und dem Verabreichungsverfahren ab.
Die Dosierung von Idebenon ist etwa 90 mg bis etwa 3000 mg/Tag, vorzugsweise etwa 180 mg bis etwa 1500 mg/Tag, bevorzugter etwa 270 mg bis etwa 1440 mg/Tag. Die Dosierung wird gemäß der symptomatischen Schwere der Alzheimer-Krankheit eingestellt.
Die Dosierung der Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität hängt von der besonderen Art der verwendeten Verbindung ab, kann aber etwas unter der Schwelle liegen, bei der sich Symptome peripherer Nerven [hauptsächlich aufgrund ihrer Wirkungen auf parasympathetische Nerven (z. B. Diarrhöe, Tränenfluß, Mundwäßrigkeit usw.)] nicht in ausgeprägtem Maße zeigen. Wenn zum Beispiel 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- benzazepin-8-yl)-1-propanonfumarat [hierin nachstehend als Verbindung A bezeichnet] eingesetzt wird, ist seine Dosierung etwa 1 mg bis etwa 300 mg/Tag, vorzugsweise etwa 8 mg bis etwa 120 mg/Tag. Wenn zum Beispiel 2,3-Dihydro- 5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1- onhydrochlorid (Donezepil, E2020) eingesetzt wird, ist seine Dosierung etwa 0,1 mg bis etwa 50 mg/Tag, vorzugsweise etwa 0,5 mg bis etwa 10 mg/Tag. Wenn Tacrin eingesetzt wird, ist seine Dosierung etwa 10 mg bis etwa 500 mg/Tag, vorzugsweise etwa 50 mg bis etwa 200 mg/Tag. Wenn Ipidacrin eingesetzt wird, ist seine Dosierung etwa 10 mg bis etwa 500 mg/Tag, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 300 mg/Tag. Wenn zum Beispiel (S)-3-[1- (Dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamat (Rivastigmin, SDZ-ENA- 713) eingesetzt wird, ist seine Dosierung etwa 1 mg bis etwa 50 mg/Tag, vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 20 mg/Tag. Wenn zum Beispiel 8-[3-[4- (Diethylcarbamoyl)piperazin-1-yl]propyl]-1,3,7-trimethylxanthinhydrochlorid (Stacofyllin, S-9977) eingesetzt wird, ist seine Dosierung etwa 1 mg bis etwa 500 mg/Tag, vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 200 mg/Tag.
Die Dosierung der Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität kann der Dosierung von Idebenon entsprechend in vernünftiger Weise erhöht oder erniedrigt werden. Die relative Dosierung einer derartigen Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität ist 0,0005 bis 1 Gewichtsteil auf 1 Gewichtsteil Idebenon.
Die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit oder die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung beim Hemmen des Fortschreitens von Demenz der vorliegenden Erfindung können außer Idebenon und der Verbindung mit Acetylcholinesterase-Hemmaktivität in Kombination mit verschiedenen verträglichen Arzneimitteln wie etwa zentral wirkenden Wirkstoffen [z. B. angstlösende Wirkstoffe, schlafauslösende Mittel, therapeutische Mittel für Schizophrenie, Anti-Parkinson-Wirkstoffe, nootrope Mittel (z. B. den Hirnkreislauf verbessernde Mittel, Aktivatoren des Hirnstoffwechsels usw.)], blutdrucksenkenden Mitteln, Antidiabetika, antihyperlipidämischen Wirkstoffen, Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. Vitamine usw.), Verdauungshilfsmitteln und Absorptionsförderern, Wirkstoffen für den Magen-Darm-Trakt und so weiter verwendet werden.

BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG

Die folgenden Test- und Formulierungsbeispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter.

Beispiele

Die Besserungswirkung der kombinierten Verwendung von Idebenon und Verbindung A auf Lernschwächen wurde bei alten Ratten untersucht.

Verfahren

Männliche, junge (3 Monate alt) Ratten des Stammes Fischer 344 und männliche, alte (27 Monate alt) Ratten des Stammes Fischer 344 wurden verwendet.
Die alten Ratten wurden in die folgenden vier Gruppen aufgeteilt.
1) Kontrollgruppe: Kochsalzlösung
2) Idebenon-Gruppe: wiederholte orale Verabfolgung von 3 mg/kg Idebenon
3) Gruppe der Verbindung A: wiederholte orale Verabfolgung von 0,3 mg/kg Verbindung A
4) Kombinationsgruppe: wiederholte orale Verabfolgung von 3 mg/kg Idebenon und 0,3 mg/kg Verbindung A
Bei der Kombinationsgruppe wurde Idebenon 30 Minuten nach der Verabfolgung von Verbindung A verabfolgt.
Der Test auf das Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens wurde am 14. Behandlungstag und der Morris-Lernverhaltenstest beim Wasserlabyrinth wurde am 20. Behandlungstag begonnen.
An jedem Versuchstag wurden Idebenon und Verbindung A 30 Minuten beziehungsweise 1 Stunde vor Versuchsbeginn verabfolgt.

1. Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens

Der Test auf das Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens wurde unter Verwenden einer Kammer ausgeführt, die aus hellen und dunklen Abteilungen bestand. Junge Ratten (Kochsalzlösung, 10 Tiere) und alte Ratten (Kontrollgruppe, 9 Tiere; Idebenon-Gruppe, 7 Tiere; Gruppe der Verbindung A, 8 Tiere; Kombinationsgruppe, 8 Tiere) wurden einzeln in die helle Abteilung gesetzt und 10 Sekunden später wurde die Schiebetür geöffnet. Nachdem sich eine Ratte in die dunkle Abteilung bewegt hatte, wurde die Ratte dort etwa 10 Sekunden bei geschlossener Türe gehalten. Eine bis zwei Stunden nach dem Gewöhnungsversuch wurde ein Aneignungsversuch ausgeführt.
Bei dem Aneignungsversuch wurde einer Ratte, nachdem sie sich zur dunklen Abteilung bewegt hatte, durch den Gitterboden ein Fußschock (0,4 mA, 3 Sekunden) erteilt. Behaltensversuche wurden 24 Stunden nach den Aneignungsversuchen ausgeführt.
Bei jedem Versuch wurde die Verzögerung vom Öffnen der Schiebetüre bis sich das Tier zur dunklen Abteilung bewegte (Durchtrittsverzögerung) gemessen.

2. Morris-Lernverhaltenstest beim Wasserlabyrinth

Der Lernverhaltenstest beim Wasserlabyrinth wurde an jungen Ratten (Kochsalzlösung, 10 Tiere) und alten Ratten (Kontrollgruppe, 7 Tiere; Idebenon- Gruppe, 6 Tiere; Gruppe der Verbindung A, 6 Tiere; Kombinationsgruppe, 6 Tiere) durchgeführt.
Beim Vortraining, das zum Schwimmtraining und der Motivierung zum Entfliehen des Wassers ausgeführt wurde, wurden unter Verwenden eines Wasserbades von 80 cm Durchmesser vier Versuche in dem Zustand ausgeführt, bei dem die Plattform sichtbar war. Vom folgenden Tag an wurden unter Verwenden eines Wasserbades von 120 cm Durchmesser Lernversuche in einer Sitzung (vier Versuche) je Tag ausgeführt, wobei die Plattform unterhalb der Wasseroberfläche angebracht war.

Ergebnisse

1. Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens

Es bestand zwischen alten und jungen Ratten kein Unterschied bei der Verzögerung im Gewöhnungsversuch und Aneignungsversuch. Eine Wirkstoffbehandlung hatte auf die Verzögerungen keinen Einfluß.
Bei den 24 Stunden nach der Schockerteilung ausgeführten Behaltensversuchen pflegten die Idebenon-Gruppe und die Gruppe der Verbindung A Verbesserungen beim Lerndefizit alter Ratten zu zeigen, der Effekt war aber nicht signifikant. Andererseits zeigte die Kombinationsgruppe verglichen mit der Kontrollgruppe eine signifikante Verbesserung [Fig. 1].
Diese Ergebnisse zeigen, daß eine Behandlung mit Idebenon allein oder Verbindung A allein das Defizit beim Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens bei alten Ratten nicht verbesserte, wogegen die Kombination von Idebenon und Verbindung A das Lerndefizit bei alten Ratten verbesserte.

2. Lernverhalten beim Wasserlabyrinth

Zwischen den Gruppen bestand kein Unterschied in der Verzögerung beim Auffinden der Plattform beim Vortraining zum Zweck des Schwimmtrainings und der Motivation zum Entfliehen des Wassers.
Die durchschnittlichen Wartezeiten beim Auffinden der Plattform bei den nachfolgenden Tests auf das Lernverhalten beim Wasserlabyrinth sind in Fig. 2 dargestellt, wobei vier Versuche am Tag als eine Sitzung gewertet werden.
Bei der Kontrollgruppe war die Verzögerung durch Training wenig verkürzt. Die Idebenongruppe zeigte eine geringe Neigung zur Verbesserung des Defizit des Lernverhaltens beim Wasserlabyrinth in letzterem Trainingszeitraum. Die Gruppe der Verbindung A zeigte eine Abnahme bei der Wartezeit an Tag 2 des Versuchs, unterschied sich aber an Tag 3 nicht von der Kontrollgruppe. Andererseits zeigte die Kombinationsgruppe an Tag 2 und 3 des Versuchs eine ausgeprägte Verbesserung.
Die Analyse der Ergebnisse in Fig. 2 durch eine Zweiwege-Varianzanalyse zeigte signifikante Unterschiede (F(4,30) = 9,49, P < 0,01) zwischen den Gruppen und einen Trainingseffekt (F(2,60) = 7,06, P < 0,01).
Ein Gruppenvergleich der durchschnittlichen Verzögerungen beim Auffinden der Plattform bei allen Versuchen ergab, daß die Kontrollgruppe verglichen mit jungen Ratten eine signifikante Verlängerung (P < 0,01) zeigte, was ein offenkundiges Lerndefizit anzeigt. Die Idebenon-Gruppe und die Gruppe der Verbindung A zeigten verglichen mit der Kontrollgruppe keine signifikante Verkürzung der Verzögerung, während die Kombinationsgruppe verglichen mit der Kontrollgruppe eine signifikante Verkürzung (P < 0,01) der Verzögerung zeigte.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Behandlung mit Idebenon allein oder Verbindung A das Defizit des Lernverhaltens beim Wasserlabyrinth bei alten Ratten nicht verbesserte, wogegen eine Kombination von Idebenon und Verbindung A das Defizit des Lernverhaltens beim Wasserlabyrinth bei alten Ratten verbesserte.

Versuchsbeispiel 2

Die Besserungswirkung der kombinierten Verwendung von Idebenon und Donepezil (hierin nachstehend als Verbindung B bezeichnet) auf Lerndefizite wurde an alten Ratten untersucht.

Verfahren

Männliche, junge (3 Monate alt) Ratten des Stammes Fischer 344 (F344) und männliche, alte /27 Monate alt) des Stammes F344 wurden verwendet.
Die alten Ratten wurden in die folgenden vier Gruppen aufgeteilt.
1) Kontrollgruppe: wiederholte Verabfolgung von Kochsalzlösung
2) Idebenon-Gruppe: wiederholte orale Verabfolgung von 3 mg/kg Idebenon
3) Gruppe der Verbindung B: wiederholte orale Verabfolgung von 0,3 mg/kg Verbindung B
4) Kombinationsgruppe: wiederholte orale Verabfolgung von 3 mg/kg Idebenon und 0,3 mg/kg Verbindung B
Bei der Kombinationsgruppe wurde Idebenon 30 Minuten nach der Verabfolgung von Verbindung B verabfolgt.
Der Test auf das Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens wurde am 14. Behandlungstag und der Morris-Lernverhaltenstest wurde am 20.
Behandlungstag begonnen.
An jedem Versuchstag wurden Idebenon und Verbindung B 30 Minuten beziehungsweise 1 Stunde vor Versuchsbeginn verabfolgt.

1. Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens

Der Test auf das Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens wurde unter Verwenden Einer Kammer ausgeführt, die aus hellen und dunklen Abteilungen bestand. Junge Ratten (Kochsalzlösung, 10 Tiere) und alte Ratten (Kontrollgruppe, 10 Tiere; Idebenon-Gruppe, 10 Tiere; Gruppe der Verbindung B, 10 Tiere; Kombinationsgruppe, 10 Tiere) wurden einzeln in die helle Abteilung gesetzt und 10 Sekunden später wurde die Schiebetür geöffnet. Nachdem sich eine Ratte in die dunkle Abteilung bewegt hatte, wurde die Ratte dort etwa 10 Sekunden bei geschlossener Türe gehalten. Eine bis zwei Stunden nach dem Gewöhnungsversuch wurde ein Aneignungsversuch ausgeführt.
Bei dem Aneignungsversuch wurde einer Ratte, nachdem sie sich zur dunklen Abteilung bewegt hatte, durch den Gitterboden ein Fußschock (0,4 mA, 3 Sekunden) erteilt. Behaltensversuche wurden 24 Stunden nach den Aneignungsversuchen ausgeführt.
Bei jedem Versuch wurde die Verzögerung vom Öffnen der Schiebetüre bis sich das Tier zur dunklen Abteilung bewegte (Durchtrittsverzögerung) gemessen.

2. Morris-Lernverhaltenstest beim Wasserlabyrinth

Der Lernverhaltenstest beim Wasserlabyrinth wurde an jungen Ratten (Kochsalzlösung, 10 Tiere) und alte Ratten (Kontrollgruppe, 10 Tiere; Idebenon-Gruppe, 10 Tiere; Gruppe der Verbindung B, 10 Tiere; Kombinationsgruppe, 10 Tiere) durchgeführt.
Beim Vortraining, das zum Schwimmtraining und der Motivierung zum Entfliehen des Wassers ausgeführt wurde, wurden unter Verwenden eines Wasserbades von 80 cm Durchmesser vier Versuche in dem Zustand ausgeführt, bei dem die Plattform sichtbar war, Vom folgenden Tag an wurden unter Verwenden eines Wasserbades von 120 cm Durchmesser Lernversuche in einer Sitzung (vier Versuche) je Tag ausgeführt, wobei die Plattform unterhalb der Wasseroberfläche angebracht war.

Ergebnisse

1. Erlernen eines passiven Vermeidungsverhaltens

Die Kontrollgruppe zeigt verglichen mit der jungen Gruppe eine signifikante Abnahme der Vermeidungszeit. Die Idebenon-Gruppe oder die Gruppe der Verbindung B pflegt eine Verbesserung des Lerndefizits bei alten Ratten zu zeigen. Andererseits zeigt die Kombinationsgruppe verglichen mit der Kontrollgruppe eine signifikante Verbesserung.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Kombination von Idebenon und Verbindung B das Lerndefizit bei alten Ratten verbessert.

2. Lernverhalten beim Wasserlabyrinth

Zwischen den alten Gruppen bestand kein Unterschied in der Verzögerung beim Auffinden der Plattform beim Vortraining zum Zweck des Schwimmtrainings und der Motivation zum Entfliehen des Wassers.
In dem Wasserlabyrinthtask zeigt die Kontrollgruppe verglichen mit der jungen Gruppe eine signifikante Verlängerung der Verzögerung beim Auffinden der in das Wasser untergetauchten Plattform. Die Idebenon-Gruppe und die Gruppe der Verbindung B zeigen eine geringe Neigung zur Verbesserung des Lerndefizits beim Wasserlabyrinth. Verglichen mit der Kontrollgruppe zeigt die Kombinationsgruppe jedoch eine signifikante Verkürzung der Verzögerung.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Kombination von Idebenon und Verbindung B das Lerndefizit beim Wasserlabyrinth bei alten Ratten deutlich verbessert.

Herstellungsbeispiel 1

Herstellung 90 mg Idebenon enthaltender Tabletten

Idebenon 90 000 g
Lactose (EP) 233 186 g
gelatinierte Stärke 11 210 g
Calciumsalz von Carboxymethylcellulose (ECG 505) 67 270 g
Magnesiumstearat (EP) 1 120 g
Hydroxypropylmethylcellulose USP (Pharmacoat 606) 5 573 g
Polyethylengllykol (NF 6000) 1 393 g
Propylenglykol (EP) 465 g
Talkum (EP) 1 858 g
Titanoxid (EP E171) 2 786 g
Red Color 30 (E172) 139 g
Summe 415 000 g
Nachdem Idebenon und Wasser den vorstehenden Arzneimittelträgern für pharmazeutische Zubereitungen zugesetzt und mit ihnen verknetet worden waren, wurde das Gemisch getrocknet. Diesem trockenen Knetprodukt wurden die vorstehenden Zerfallhilfsmittel und Gleitmittel zugesetzt, gefolgt vom gleichförmigen Mischen, wonach das gesamte Gemisch und Verwenden einer Tablettenpreßmaschine unter Liefern von 1 000 000 Tabletten mit 11 mm Durchmesser, 4,3 mm Dicke und 415 mg Gewicht, die 90 mg Idebenon je Tablette enthielten, verpreßt wurden.

Herstellungsbeispiel 2

Herstellung 120 mg Idebenon enthaltender Tabletten

Idebenon 120 000 g
Lactose (EP) 203 186 g
gelatinierte Stärke 11 210 g
Calciumsalz von Carboxymethylcellulose (ECG 505) 67 270 g
Magnesiumstearat (EP) 1 120 g
Hydroxypropylmethylcellulose USP (Pharmacoat 606) 5 573 g
Polyethylenglykol (NF 6000) 1 393 g
Propylenglykol (EP) 465 g
Talkum (EP) 1 858 g
Titanoxid (EP E171) 2 786 g
Red Color 30 (E172) 139 g
Summe 415 000 g
Nachdem Idebenon und Wasser den vorstehenden Arzneimittelträgern für pharmazeutische Zubereitungen zugesetzt und mit ihnen verknetet worden waren, wurde das Gemisch getrocknet. Diesem trockenen Knetprodukt wurden die vorstehenden Zerfallhilfsmittel und Gleitmittel zugesetzt, gefolgt vom gleichförmigen Mischen, wonach das gesamte Gemisch und Verwenden einer Tablettenpreßmaschine unter Liefern von 1 000 000 Tabletten mit 11 mm Durchmesser, 4,3 mm Dicke und 415 mg Gewicht, die 120 mg Idebenon je Tablette enthielten, verpreßt wurden.

Herstellungsbeispiel 3

Herstellung Verbindung A enthaltender Tabletten

Verbindung A 1 g
Lactose 19 g
Maisstärke 50 g
Magnesiumstearat 2 g
Summe 72 g
Die vorstehende Verbindung A, Lactose und Maisstärke (20 g) wurden vermischt. Dieses Gemisch wurde mit einer aus Maisstärke (15 g) und Wasser (25 ml) hergestellten Paste granuliert. Nach Zusatz von Maisstärke (15 g) und Magnesiumstearat (2 g) wurde die Granulierung mit einer Tablettiermaschine unter Liefern von 2000 Tabletten (3 mm Durchmesser), die jeweils 0,5 mg Verbindung A enthielten, verpreßt.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Das Gemisch, die Kombinationsdosierungsform oder die gleichzeitige Therapie, die Idebenon in Kombination mit einer Verbindung mit Acetylcholinesterase- Hemmaktivität umfaßt, können an Personen mit Demenz, insbesondere Patienten mit seniler Demenz des Alzheimer-Typs und Patienten mit Alzheimer-Krankheit mit großem Erfolg beim Bessern verschiedener Symptome von Demenz sicher verabreicht oder angewandt werden.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention der Alzheimerschen Krankheit, umfassend Idebenon in Kombination mit einer Verbindung, die Acetylcholin-Esterase-hemmende Wirkung aufweist.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung, die die Acetylcholin-Esterase-hemmende Wirkung aufweist, eine Verbindung der Formel

wobei X (i) R¹-N< , wobei R¹ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder gegebenenfalls substituiertes Acyl darstellt, (11) Sauerstoff oder (iii) Schwefel darstellt;

R² Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt;

Ring A einen gegebenenfalls substituierten Benzolring darstellt;

k eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt;

m eine ganze Zahl von 1 bis 8 darstellt; und

n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt;

oder ein Salz davon ist.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung, die die Acetylcholin-Esterase-hemmende Wirkung aufweist, um 3-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-1-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-8-yl)-1- propanonfumarat handelt.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung, die die Acetylcholin-Esterase-hemmende Wirkung aufweist, um 2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyi)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-on-Hydrochlorid, (S)-3-[1-(Dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N- methylcarbamat oder 9-Amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[b]chinolin handelt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Hemmung des Fortschreitens von Demenz, umfassend Idebenon in Kombination mit einer Verbindung, die Acetylcholin-Esterase-hemmende Wirkung aufweist.

6. Verwendung von Idebenon in Kombination mit einer Verbindung, die Acetylcholin-Esterase-hemmende Wirkung aufweist, zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention der Alzheimerschen Krankheit.