DE69809232T2

DE69809232T2 - Lösungspolymerisation von hochmolekularen polyphosphorestern in toluol

Info

Publication number: DE69809232T2
Application number: DE69809232T
Authority: DE
Inventors: Zhong Zhao
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Eisai Corp of North America
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-23
Publication date: 2003-07-24
Anticipated expiration: 2018-06-24
Also published as: AU8261198A; WO1999000446A1; AU744323C; WO1999000446A8; JP2002508799A; AU744323B2; US6028163A; ATE227317T1; EP0990008B1; US5952451A; CA2295158A1; EP0990008A1; DE69809232D1; WO1999000446A9

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Feld der Erfindung

Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Lösungspolymerisationsverfahren zur Herstellung von hochmolekularen Polymeren, die Phosphoresterverbindungen enthalten, insbesondere solche, die in vivo zu nichttoxischen Rückständen abgebaut werden. Die durch das erfindungsgerechte Verfahren hergestellten Polymere sind besonders nützlich für medizinische Implantate und Systeme zur Langzeitarzneistofffreisetzung.

2. Beschreibung der bisherigen Technik

Polymere mit Phosphatverbindungen, sogenannte Poly(Phosphate), Poly(Phosphonate) und Poly(Phosphite), sind bekannt. Siehe Penczek et al., Handbook of Polymer Synthesis [Handbuch der Polymersynthese], Kapitel 17: "Phosphorhaltige Polymere" (Hans R. Kricheldorf ed., 1992). Diese drei Verbindungsklassen, von denen eine jede eine unterschiedliche, mit dem Phosphoratom verbundene Seitenkette aufweist, haben jeweils folgende Strukturen:
Die Vielseitigkeit dieser Polymere rührt von der Vielseitigkeit des Phosphoratoms her, das für seine multiplen Reaktionen bekannt ist. Seine Verbindung kann 3p Orbitale oder verschiedene 3s-3p Hybride involvieren; spd Hybride sind auch möglich wegen der zugänglichen d Orbitale. So können die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Poly(Phosphorester) leicht verändert werden durch die Veränderung entweder der R - oder der R'- Gruppe. Die biologische Abbaubarkeit des Polymers beruht in erster Linie auf der physiologisch labilen Phosphoresterverbindung in der Hauptkette des Polymers. Durch die Manipulation der Hauptkette oder Seitenkette kann die Rate der biologischen Abbaufähigkeit vielfältig beeinflusst werden.
Ein weiteres Merkmal der Poly(Phosphorester) ist die Verfügbarkeit funktioneller, Seitengruppen. Da das Phosphor fünfwertig sein kann, können Arzneimittelmoleküle oder andere biologisch wirksame Substanzen chemisch an das Polymer gebunden werden. Zum Beispiel können Arzneistoffe mit -O-Carboxygruppen an das Phosphor über eine Esterverbindung gekoppelt werden, die hydrolysierbar ist. Die P-O-C-Gruppe in der Hauptkette senkt auch die Vitrifizierungstemperatur des Polymers und bewirkt, was wichtig ist, Löslichkeit in gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln, was für leichte Bestimmbarkeit und leichtes Verfahren wünschenswert ist.
Die häufigste allgemeine Reaktion bei der Herstellung von Poly(Phosphaten) ist die Dehydrochlorierung zwischen einem Phosphordichloridat und einem Diol nach folgender Gleichung:
Die meisten Poly(Phosphonate) werden auch durch Kondensation zwischen entsprechend substituierten Dichloriden und Diolen erzeugt.
Poly(Phosphite) werden aus Glykolen in einer zweistufigen Kondensationsreaktion hergestellt. Ein 20%iger molarer Überschuss eines Dimethylphosphits wird dazu verwendet, um eine Reaktion mit dem Glykol zu erzielen, gefolgt von der Entfernung der Methoxyphosphonylendgruppen im Oligomer durch hohe Temperatur.
Eine Friedel-Crafls-Reaktion kann auch zur Synthetisierung von Poly(Phosphaten) verwendet werden. Polymerisation wird typischerweise bewirkt durch Reaktion entweder von Bis-Chlormethylverbindungen mit aromatischen Kohlenwasserstoffen oder von Chlormethyl- Diphenylether mit Triarylphosphaten. Poly(Phosphate) können auch durch Massenkondensation erzeugt werden zwischen Phosphor-Di-Imidazoliden und aromatischen Diolen, wie Resorzin und Chinolin, üblicherweise unter Stickstoffgas oder einem anderen inerten Gas.
Hochmolekulargewichte sind im Allgemeinen möglich durch Massenpolykondensation. Häufig sind jedoch strenge Bedingungen zu erfüllen, die zu Kettenacidolyse (oder Hydrolyse, wenn Wasser anwesend ist) führen können. Unerwünschte wärmeinduzierte Nebenreaktionen, wie Vernetzungsreaktionen, können auch auftreten, wenn die Polymerhauptkette zur Wasserstoffatomentziehung oder Oxydation mit nachfolgender makroradikaler Rekombination anfällig ist.
Zur Minimierung dieser Nebenreaktionen kann die Polymerisation auch in Lösung durchgeführt werden. Lösungspolykondensation erfordert, dass sowohl das Diol als auch die Phosphorkomponente in einem üblichen Lösungsmittel löslich sind. Typischerweise wird ein chloriertes organisches Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan oder Dichlorethan verwendet. Die Lösungspolymerisation muss in Gegenwart von äquimolekularen Mengen der Reaktionspartner und einer stöchiometrischen Menge eines Säureakzeptors, gewöhnlich eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triethylamin, erfolgen. Das Produkt wird dann typischerweise durch Trennung mit einem nicht lösenden Mittel aus der Lösung isoliert und gereinigt, um das Hydrochloridsalz zu entfernen mit Hilfe der konventionellen Techniken, die jedem, der mit der normalen Technik vertraut ist, bekannt sind, wie das Waschen mit einer wasserhaltigen Säurelösung, z. B. mit verdünntem HCl.
Reaktionszeiten haben die Tendenz, bei einer Lösungspolymerisation länger zu dauern als bei einer Massenpolymerisation. Jedoch werden, weil insgesamt schonendere Reaktionsbedingungen angewandt werden können, Nebenreaktionen minimiert, und es können empfindlichere funktionelle Gruppen dem Polymer beigemengt werden. Der Nachteil der Lösungspolymerisation ist, dass das Erreichen hoher Molekulargewichte, wie ein Molekulargewicht über etwa 10.000 bis 20.000, wenig wahrscheinlich ist.
Grenzflächenpolykondensation kann angewendet werden, wenn hochmolekulare Polymere bei hohen Reaktionsraten erwünscht sind. Schonende Bedingungen minimieren Nebenreaktionen. Auch entfällt die den Lösungsmethoden innewohnende Abhängigkeit des hohen Molekulargewichts von der stöchiometrischen Äquivalenz zwischen Diol und Dichloridat. Jedoch kann eine Hydrolyse des Säurechlorids in der alkalischen, wasserhaltigen Phase eintreten, da empfindliche Dichloridate, die eine gewisse Wasserlöslichkeit besitzen, im allgemeinen eher der Hydrolyse als der Polymerisation unterliegen.
Toluol wurde erwähnt als mögliches Lösungsmittel bei der Lösungspolymerisation einer Vielzahl von Polymerprodukten aus einer Reihe verschiedener Gründe. Zum Beispiel beschreibt Kerst mit dem am 23. Mai 1972 erteilten U.S. Patent Nr. 3,664,975 die Bildung von feuerresistenten Polyurethanverbindimgen, wenn dem das Urethan bildenden Reaktionsgemisch ein substituiertes Ethandiphosponat hinzugefügt wird. Toluol wird auch als eines der vielen verschiedenen Lösungsmittel genannt, das eingesetzt werden kann, wenn ein inertes, flüssiges, nicht wasserhaltiges Reaktionsmedium verwendet wird. Siehe Spalte 6, Zeile 56-61.
Okamoto et al., U.S. Patente Nr. 4,072,658 und 4,156,663, beschreibt die Herstellung von phosphor- und bromhaltigen Polymeren. Wird das Polymer mittels Lösungspolymerisation hergestellt, sind die Lösungsmittel vorzugsweise basische polare Lösungsmittel, und die vielen genannten Beispiele der möglichen verwendbaren Lösungsmittel schließen Toluol mit ein. Siehe Spalte 6, Zeile 67 bis Spalte 7, Zeile 7.
Renier et al., "Development and Characterization of a Biodegradable Polyphosphate" [Entwicklung und Charakterisierung eines biologisch abbaufähigen Polyphosphats], J. Biomed. Materials Res., 34: 95-104 (1997), beschreibt die Herstellung eines biologisch abbaufähigen Polyphosphatpolymers in Toluol. Ausdrücklich erwähnt er, dass Poly(Bisphenol A-Phenylphosphat) (Mn 18 kDa, Mw/Mn = 3.2) hergestellt wird, indem Bisphenol A in Anwesenheit von Triethylamin und Argongas Phenylphosphordichloridat hinzugefügt wird. Es ist jedoch bekannt, dass Bisphenol A ein ungewöhnlich aktives Diol für Polykondensationen ist.
So besteht weiterhin der Bedarf eines Polymerisationsverfahrens für standardisiertere, weniger aktive Monomerreaktanden, welches Materialien liefert, die bedeutend höhere Molekulargewichte aufweisen, als diejenigen, die mit den üblichen, bei Lösungspolymerisationsreaktionen benutzten Lösungsmitteln hergestellt werden, mit sogar weniger aktiven Polykondensationsreaktanden, unter gleichzeitiger Minimierung der Nebenreaktionen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Das erfindungsgerechte Verfahren dient der Herstellung eines hochmolekularen Poly(Phosphoresters), der die wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I umfasst:
wobei
X = -O- oder -NR"- ist und R" aus H oder Alkyl besteht,
L aus einem divalenten, organischen Anteil besteht, unter dem Vorbehalt, dass L nicht die folgende Formel besitzen kann:
und R' H ist oder aus Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy in heterozyklischer oder heterozykloxyscher Verbindung besteht,
n zwischen etwa 25 und 2000 beträgt,
und das Verfahren folgende Schritte umfasst:
(a) Im wesentlichen Lösung von p mol einer Di-XH-Verbindung, welche die Formel II hat:
II H-X-L-X-H
in einem Lösungsmittel, das mindestens zu 75% des Volumens Toluol enthält bei einer ersten Temperatur zwischen etwa -75ºC und +60ºC, um ein Reaktionsgemisch zu bilden,
(b) während die erste Temperatur des Reaktionsgemischs aufrechterhalten bleibt, Hinzufügen von q mol (p = q) einer Phospor-Di-Halogenverbindung, welche die Formel III hat:
wobei R' wie oben definiert ist und "halo" aus Brom, Chlor oder Iod besteht,
(c) stufenweise Steigerung der ersten Temperatur soweit erforderlich mit einer Steigerungsrate von weniger als 1,5ºC pro Minute, um eine zweite Temperatur zwischen ungefährer Raumtemperatur und 110ºC zu erreichen, und Mischen des Reaktionsgemischs bei der zweiten Temperatur, um ein Polymer der Formel I zu bilden und
(d) Isolierung des Polymers der Formel I.
In einer anderen Ausführung umfasst die Erfindung den hochmolekularen Poly(Phosphorester), der mittels oben beschriebenen Verfahrens hergestellt wird.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Abb. 1 stellt ein GPC Chromatogramm für Poly(BHDPT-EOP/TC) (100 : 50 : 50) nach Refluxen während der Nacht in Toluol dar.
Abb. 2 stellt ebenfalls ein GPC Chromatogramm für Poly(BHDPT-EOP/TC) (100 : 50 : 50) nach 1,5 stündigem Refluxen in Toluol dar.
Abb. 3 stellt ein GPC Chromatogramm für Poly(BHDPT-EOP/TC) (100 : 50 : 50) nach 18 stündigem Refluxen in Dichlormethan dar.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die erfindungsgerechten Polymere

Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "aliphatisch" auf ein lineares, verzweigtes oder zyklisches Alkan, Alkylen oder Alkyn. Bevorzugte aliphatische Gruppen des erfindungsgerechten Poly(Phosphat)Polymers sind lineare oder verzweigte Alkane, die 1 bis 10 Kohlenstoffe besitzen, vorzugsweise lineare Alkangruppen sind, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "aromatisch" auf eine ungesättigte zyklische Kohlenstoffverbindung mit 4n + 2π Elektronen.
Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "heterozyklisch" auf eine gesättigte oder ungesättigte Ringverbindung, die ein oder mehrere Atome im Ring besitzt, die keine Kohlenstoffatome sind, sondern z. B. Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
Das erfindungsgerechte Polymer umfasst die wiederkehrenden monomeren Einheiten, die in der Formel I gezeigt werden:
wobei
X = -O- oder -NR"- und R" H ist oder aus einem Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.Butyl besteht. Vorzugsweise ist X = -O-.
L kann in der Formel I irgendein divalenter organischer Anteil sein, solange er nicht die folgende Formel besitzt
und nicht in die Polymerisationsreaktion des entsprechenden Monomers eingreift. Vorzugsweise ist L nicht halogenisiert. Auch umfasst L vorzugsweise einen aromatischen Ring, einen aliphatischen Ring, eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe oder eine Carbonylgruppe. Insbesondere kann L eine aliphatische Gruppe enthalten, z. B. Alkylen wie Ethylen, 1,2-Dimethylethylen, n-Propylen, Isopropylen, 2,2-Dimethylpropylen oder tert. Butylen, tert. Pentylerl, n-Hexylen und n-Heptylen oder eine Alkylengruppe, ersetzt durch einen nicht störenden Substituenten, oder eine zykloaliphatische Gruppe, wie Cyclopentylen, 2-Methylcyclopentylen, Cyclohexylen und Cyclohexenylen.
L kann eine divalente aromatische Gruppe enthalten, wie Phenylen, Benzylen, Naphthalen und Phenanthrenylen, oder eine divalente aromatische Gruppe, die durch einen nicht störenden Substituenten ersetzt ist. L kann auch eine divalente heterozyklische Gruppe enthalten, wie Pyrrolylen, Furanylen, Thiophenylen, Alkylen-Pyrrolylen-Alkylen, Pyridylen, Pyrazinylen und Pyrimidinylen oder eine dieser Gruppen, ersetzt durch einen nicht störenden Substituenten.
Vorzugsweise wird jedoch L aus einer Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
wobei R ein abzweigendes oder geradkettiges Alkylen ist und R''' H ist oder aus Alkyl, Aryl oder Heterozyklyl besteht. Vorzugsweise ist R eine Alkylengruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt, und am bevorzugtesten wird R aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Ethylen und 2,2-Dimethylpropylen besteht.
R' in der Formel I besteht aus H, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy in heterozyklischer oder heterozykloxyscher Verbindung. Beispiele brauchbarer Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl und tert-Butyl, -C&sub8;H&sub1;&sub7;. Der Begriff "Alkyl" umfasst auch Alkylgruppen, die durch einen nicht störenden Substituenten ersetzt sind, wie Halogen oder Alkyl konjugiert mit einer biologisch aktiven Substanz, um ein anhängendes Arzneimittelfreisetzungssystem abzugeben.
Wenn R' aromatisch ist, enthält es typischerweise 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 12 Kohlenstoffatome und kann wahlweise einen oder mehrere Ringe enthalten, die miteinander verschmolzen sind. Beispiele besonders geeigneter aromatischer Gruppen sind Phenyl, Naphtyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl u. ä..
Ist R' heterozyklisch, enthält es typischerweise 5 bis 14 Ringatome, vorzugsweise 5 bis 12 Ringatome und ein oder mehrere Heteroatome. Beispiele geeigneter heterozyklischer Gruppen sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Isöpyrrol, 3-Isopyrrol, Pyrazol, 2-Isoimidazol, 1,2,3- Triazol, 1,2,4-Triazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5- Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3,4-Oxatriazol, 1,2,3,5-Oxatriazol, 1,2,3-Dioxazol, 1,2,4- Dioxazol, 1,3,2-Dioxazol, 1,3,4-Dioxazol, 1,2,5-Oxatriazol, 1,3-Oxathiol, 1,2-Pyran, 1,4- Pyran, 1,2-Pyron, 1,4-Pyron, 1,2-Dioxin, 1,3-Dioxin, Pyridin, N-Alkylpyridinium, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Oxazin, 1,3,2-Oxazin, 1,3,5-Oxazin, 1,4-Oxazin, o-Isoxazin, p-Isoxazin, 1,2,5-Oxathiazin, 1,2,6-Oxathiazin, 1,4,2- Oxadiazin, 1,3,5,2-Oxadiazin, Azepin, Oxepin, Thiepin, 1,2,4-Diazepin, Inden, Isoinden, Benzofuran, Isobenzofuran, Thionaphthen, Isothionaphthen, Indol, Indolenin, 2-Isobenzazol, 1,4-Pyrindin, Pyrando [3,4-b]-Pyrrol, Isoindazol, Indoxazin, Benzoxazol, Anthranil, 1,2- Benzopyran, 1,2-Benzopyron, 1,4-Benzopyron, 2,1-Benzopyron, 2,3-Benzopyron, Chinolin, Isochinolin, 12,-Benzodiazin, 1,3-Benzodiazin, Naphthyridin, Pyrido[3,4-b]Pyridin, Pyrido [3,2-b]-Pyridin, Pyrido[4,3-b]Pyridin, 1,3,2-Benzoxazin, 1,4,2-Benzoxazin, 2,3,1-Benzoxazin, 3,1,4-Benzoxazin, 1,2-Benzisoxazin, 1,4-Benzisoxazm, Carbazol, Xanthen, Acridin und Purin. Vorzugsweise wird R', wenn es heterozyklisch ist, aus der Gruppe ausgewählt, die aus Furan, Pyridin, N-Alkylpyridin, 1,2,3- und 1,2,4-Triazolen, Inden, Anthrazen und Purin besteht.
In einer besonders bevorzugten Ausführung ist R' eine Alkoxy- oder Phenoxygruppe und, noch bevorzugter, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzt. Am bevorzugtesten ist R' eine Ethoxy- oder Hexyloxygruppe.
Vorzugsweise sind die erfindungsgerechten Polymere biologisch abbaubar, d. h. sie können während der in vivo Therapie durch den Körper abgebaut werden. Dies bringt im Allgemeinen den Zerfall des Polymers in seine monomeren Untereinheiten mit sich. Im Prinzip sind die letzten hydrolytischen Zerfallsprodukte typischerweise Phosphat, ein Alkohol und ein Diol, die alle potentiell nicht toxisch sind. Die oligomeren Zwischenprodukte der Hydrolyse können verschiedene Eigenschaften haben, aber die Toxikologie eines für die Implantation oder Injektion bestimmten, biologisch abbaubaren Polymers, sogar eines aus offenbar unschädlichen, monomeren Strukturen bestehenden Polymers, wird typischerweise nach einer oder mehreren in vitro Toxizitätsanalysen bestimmt.
Das erfindungsgerechte Polymer ist vorzugsweise ausreichend rein, damit es selbst biokompatibel ist und nach dem biologischen Abbau biologisch kompatibel bleibt. Mit dem Begriff biologisch kompatibel ist gemeint, dass die biologischen Abbauprodukte des Polymers nicht toxisch sind und nur minimale Gewebereizungen hervorrufen, wenn sie in vaskulär versorgtes Gewebe implantiert oder injiziert werden.
Das erfindungsgerechte Polymer ist vorzugsweise löslich in einem oder mehreren üblichen, organischen Lösungsmitteln zur Erleichterung der Herstellung und des Verfahrens. Übliche organische Lösungsmittel umfassen z. B. Lösungsmittel wie Chloroform, Dichlormethan, Aceton, Ethylazetat, DMAC, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Das Polymer ist vorzugsweise löslich in mindestens einem der obengenannten Lösungsmittel.

Polymerisationsverfahren

Die Funktion des erfindungsgerechten Polymerisationsverfahrens ist dazu bestimmt, das DI-XH-Startmaterial der Formel II mit der Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III zu phosphorylieren, um einen hochmolekularen Poly(Phosphorester) zu bilden. Der erste Schritt bei der Bildung des Polymers der Formel I besteht darin, im wesentlichen p mol einer Di-XH-Verbindung in einem Lösungsmittel zu lösen, das mehr als 75% Toluol bei einer ersten Temperatur zwischen etwa -75ºC und +60ºC enthält, um ein Reaktionsgemisch zu bilden, vorzugsweise zwischen etwa -70ºC und Raumtemperatur. Ein Lösungsmittel wird verwendet, um eine einheitliche Verteilung der Reaktionspartner im Verhältnis zu einander und das Vermeiden unerwünschter Nebenreaktionen sicher zu stellen.
Das in dem erfindungsgerechten Verfahren benutzte Lösungsmittel enthält mindestens 75% des Volumens Toluol, vorzugsweise mindestens 99,9% des Volumens Toluol. Jedoch können auch geringe Anteile eines oder mehrerer zusätzlicher Lösungsmittel mit enthalten sein, zum Beispiel halogenisierte Lösungsmittel, wie Dichlorethan, Dichlormethan, Chloroform oder irgendein Lösungsmittel einer großen Reihe anderer organischer Lösungsmittel. Wird ein zusätzliches Lösungsmittel verwendet, sind die brauchbaren Parameter für die Auswahl eines geeigneten zusätzlichen Lösungsmittels Folgende:
1. Trägheit gegenüber der Polymerisationsreaktion,
2. Gute Löslichkeit für Reaktionspartner und irgendwelche bei der Polymerisation verwendete Katalysatoren,
3. Niedriger Wassergehalt, denn einige Poly(Phosphorester)-Verbindungen sind gegen Feuchtigkeit empfindlich,
4. Relativ hoher Siedepunkt, so dass die Polymerisationsreaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann, wenn dies vorteilhaft ist, und
5. Niedrige Löslichkeit der Salze, die während der Polymerisationsreaktion gebildet werden, um die Reaktion weiter zur Vollendung anzutreiben.
Mit dem Begriff "im wesentlichen Lösung" ist gemeint, dass gewöhnlich, zumindest aber durch Erwärmung, die Verbindung der Formel II sich bei der ersten Temperatur des Verfahrens vollständig in dem Lösungsmittel löst und vollständig gelöst bleibt, oder lediglich etwas trübe wird. Eine Trübung der Verbindung der Formel II in dem Lösungsmittel kann besonders dann beobachtet werden, wenn die erste Temperatur bedeutend unter der Raumtemperatur liegt. Einige Grade Unlöslichkeit der Verbindung der Formel II kann toleriert werden, so lange ein bedeutender Teil der Verbindung gelöst bleibt und für die Reaktion mit der Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III zur Verfügung steht.
Die erste Temperatur kann erheblich schwanken zwischen etwa -75ºC und +60ºC, vorzugsweise zwischen -70ºC und etwaiger Raumtemperatur. Die erste Temperatur sollte nicht so niedrig sein, dass die Verbindung der Formel II in dem erfindungsgerechten Lösungsmittel im wesentlichen unlöslich ist. Auf der anderen Seite sollte die erste Temperatur nicht so hoch sein, dass eine erhebliche Verdampfung der Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III möglich wird, bevor sie mit der Verbindung der Formel II reagieren kann.
Zwischen diesen beiden Grenzwerten ist die erste Temperatur jedoch im Wesentlichen eine Frage des Beliebens.
Liegt die erste Temperatur unter der Raumtemperatur, kann ein Kühleffekt erzielt werden, durch irgendein angemessenes konventionelles Mittel, wie durch Anschluss des Reaktionsgefäßes an ein kühlendes Wasserbad, Plazierung des Gefäßes in ein Eisbad oder in Kontakt mit Trockeneis, den von Trockeneis oder einem Trockeneisbad ausgehenden kühlenden Dämpfen und mit einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Ethanol oder Isopropanol.
Der Anteil des im erfindungsgerechten Verfahren typischerweise verwendeten Lösungsmittels kann stark variieren, ist aber gewöhnlich erheblich über den molaren Anteilen der anwesenden Reaktionspartner, um eine einheitliche Verteilung der Reaktionspartner zu gewährleisten. Zum Beispiel übersteigt der Lösungsmittelanteil typischerweise etwa 5 ml pro Gramm der Di-XH-Startverbindung der Formel II. Vorzugsweise wird genügend Lösungsmittel verwendet, um sicher zu stellen, dass zwischen 5 und 15 ml Lösungsmittel pro Gramm der Verbindung der Formel II vorhanden sind.
Da das erfindungsgerechte Verfahren eine Polykondensationsreaktion ist, bei welcher im Allgemeinen eine Säure, wie z. B. HCl, als Nebenprodukt gebildet wird, ist vorteilhafterweise ein Säureakzeptor während des Polymerisationsschritts (a) anwesend. Eine besonders geeignete Klasse von Säureakzeptoren umfasst tertiäre Amine wie Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin, substituierte Aniline und substituierte Aminopyridine. Der bevorzugteste Säureakzeptor ist das substituierte Aminopyridin 4-Dimethylaminopyridin ("DMAP").
Beim Schritt (b) des erfindungsgerechten Verfahrens werden, während die erste Temperatur des Reaktionsgemischs aufrechterhalten bleibt, q mol, wobei p = q ist, einer Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III zugefügt. Die Formel III lautet wie folgt:
wobei R' wie oben definiert ist, vorzugsweise aus einem niedrigen Alkyl, wie Methyl, Ethyl oder Isopropyl besteht. Am bevorzugtesten ist R' eine Ethylgruppe. Der "halo" Substituent kann aus Brom, Chlor oder Iod bestehen, besteht aber vorzugsweise aus Chlor. Die Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III kann vorteilhafterweise vor dem Verfahren frisch destilliert sein, um eine adäquate Reinheit für eine erfolgreiche Polymerisation sicher zu stellen.
Beim Schritt (c) des erfindungsgerechten Verfahrens wird die erste Temperatur soweit erforderlich stufenweise erhöht mit einer Steigerungsrate von weniger als etwa 1,5ºC pro Minute, um eine zweite Temperatur zwischen ungefährer Raumtemperatur und 110ºC zu erreichen. Diese stufenweise Temperaturänderungsrate ist, wenn eine Temperaturänderung erforderlich ist, wichtig, um eine einheitliche, stetige Reaktionsrate zwischen der Verbindung der Formel II und der Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III zu gewährleisten. Ist die erste Temperatur nicht dieselbe wie die zweite Temperatur, wird jede Verbindung der Formel II, die noch nicht in dem erfindungsgerechten Lösungsmittel gelöst ist, vollständig gelöst und kann nun mit der Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III reagieren, bevor ein bedeutender Teil der Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III verdampft und dem Reaktionsgefäß entweicht, das den Rest des Reaktionsgemischs enthält. Des Weiteren kann, wenn die erste Temperatur niedriger als die zweite ist, und die erste Temperatur zu schnell verändert wird, die Polymerisation diskontinuierlich werden und eine Phasentrennung eintreten, die eher in der Bildung eines festen, unlöslichen Gels, als eines brauchbaren Phosporesterpolymers resultiert.
Nachdem benötigte stufenweise Temperaturänderungen durchgeführt wurden, findet der verbleibende Schritt (c) bei der zweiten Temperatur des Verfahrens statt. Die zweite Temperatur kann auch stark variieren, was vorrangig von der Schnelligkeit der gewünschten Polymerisation und der Neigung der Reaktionspartner zu Nebenreaktionen abhängt. Vorzugsweise liegt die zweite Temperatur jedoch zwischen etwa 0ºC und etwa 150ºC, vorzugsweise zwischen etwaiger Raumtemperatur und 110ºC (der Refluxtemperatur des Toluol).
Die für den verbleibenden Schritt (c) benötigte Zeit kann auch stark variieren, wird aber normalerweise bedeutend abgekürzt im Vergleich zur Reaktionszeit mit den anderen, typischerweise bei Lösungspolymerisationsreaktionen verwendeten Lösungsmitteln. Nach dem konventionellen Wissen der Vergangenheit wurde die Polymerisationszeit, in dem Maße erhöht, wie sie benötigt wurde, uni das gewünschte Molekulargewicht zu erreichen. Zum Beispiel kann die Reaktion durch GPC gesteuert und einfach fortgesetzt werden, bis das Molekulargewicht den gewünschten Wert erreicht.
Mit Toluol als primärem Lösungsmittel tritt die Polykondensationsreaktion jedoch überraschend schnell ein, während immer noch ein unerwartet hohes Molekulargewicht erreicht wird. Grundsätzlich sollte die Reaktionszeit nicht so kurz sein, dass das gewünschte Molekulargewicht nicht erzielt wird, aber auch nicht so lange dauern, dass das Reaktionsgemisch geliert. Vorzugsweise findet dieser erste Poymerisationsschritt (a) während einer Dauer zwischen etwa 10 Minuten und 18 Stunden statt.
Der Anstieg des Molekulargewichts als Resultat des erfindungsgerechten Verfahrens ist bedeutend. Das erreichte Molekulargewicht ist häufig um mindestens 25% größer als das Molekulargewicht, das erreicht wird, wenn die identische Reaktion mit einem anderen Standardlösungsmittel, wie dem Dichlonnethan, erfolgt. Vorzugsweise ist das Molekulargewicht um mindestens 50% größer und noch bevorzugter um mindestens 100% größer (zweimal so groß) als bei einer identischen Reaktion, bei welcher Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wird.
Die bei verschiedenen Phosphoresterpolymeren erreichten tatsächlichen Molekulargewichte können stark variieren, je nach den ausgewählten Monomeren, den für die Polymerisation verwendeten Zeiten und Temperaturen, der Anwesenheit eines Komonomers oder mehrerer Komonomere, dem Anteil irgendeines verwendeten zusätzlichen Lösungsmittels o. ä.. Typischerweise variiert das Molekulargewicht jedoch zwischen etwa 4.000 und 120.000 Dalton, durch GPC gemessen. Vorversuche zur Bestimmung des Molekulargewichts dieser Polymere durch Lichtstreuungsmethoden geben höhere Molekulargewichtswerte an als die durch GPC gemessenen, bis zum etwa 3-fachen GPC- Wert.
Entscheidend ist jedoch, dass das mit einem Toluollösungsmittel erreichte Molekulargewicht fast immer bedeutend höher ist, als wenn dieselbe Reaktion mit einem Standardlösungsmittel durchgeführt würde. Des Weiteren werden entgegen der Lehre der Wissenschaft, nach welcher das Toluol nicht besser oder schlechter als jedes andere, üblicherweise bei Lösungspolymerisationen verwendete Lösungsmittel sei, höhermolekulare Poly(Phosphorester) erzielt ohne Bildung zusätzlicher Nebenprodukte, die normalerweise das Erreichen hochmolekularer Materialien bei Massen- oder Schmelzpolymerisationen begleiten.
So produziert der erfindungsgerechte Polymerisationsschritt, bei welchem Toluol als primäres Lösungsmittels verwendet wird, ein unerwartet höheres Molekulargewicht in unerwartet kürzeren Reaktionszeiten und unter schonenderen Bedingungen ohne Entstehung unerwünschter Nebenreaktionen. Der präzise Mechanismus, auf Grund dessen dieses unerwartet höhere Molekulargewicht erzielt wird, ist unklar.
Es wird vermutet, dass das erzielte höhere Molekulargewicht zumindest zum Teil der höheren Refluxtemperatur des Toluol zu verdanken sei. Dies erklärt jedoch noch nicht den Mangel an Nebenreaktionen bei der höheren Temperatur. Eine andere Theorie besagt, dass die Wirkung auf die Ähnlichkeit des Toluolmoleküls mit vielen anderen bei der Erfindung verwendeten Monomeren, als den gemeinhin verwendeten chlorierten Lösungsmitteln, wie Chloroform oder Dichlormethan, zurückzuführen sei.
Das Polymer der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch mittels konventioneller Techniken isoliert werden, wie durch Ausfällen, Extraktion mit einem unvermischbaren Lösungsmittel, Verdampfung, Filtration, Kristallisation und Ähnlichem. Typischerweise wird das Reaktionsgemisch jedoch ein oder mehrere Male mit einer Salzlösung gewaschen, wie z. B. einer gesättigten NaCl-Lösung, um das oben erwähnte neutralisierte Säurenebenprodukt zu entfernen. Das Polymer der Formel I kann dann isoliert und gereinigt werden durch Löschen mit einem nicht oder teilweise lösenden Mittel, wie Diethylether oder Petroleumether.
Das erfindungsgerechte Verfahren kann serienweise oder kontinuierlich durchgeführt werden.

Polymerzusammensetzungen

Das Polymer der Formel I kann entweder allein oder als Zusammensetzung verwendet werden, die zusätzlich eine biologisch aktive Substanz enthält, um eine Vielfalt brauchbarer, biologisch abbaufähiger Stoffe zu ergeben. Zum Beispiel kann das Polymer der Formel I für eine biologisch resorbiere Naht, orthopädische Hilfsmittel oder als Knochenzement zur Reparatur von Knochen- oder Bindegewebsschäden, als Schichtstoff für abbaufähige oder nicht abbaufähige Gewebe oder als Überzug eines Implantats, auch ohne Beigabe einer biologisch aktiven Substanz, verwendet werden.
Vorzugsweise umfasst die erfindungsgerechte Polymerzusammensetzung jedoch eine biologisch aktive Substanz, ebenso wie das erfindungsgerechte Polymer.
Die erfindungsgerechte, biologisch aktive Substanz kann je nach dem Zweck der Zusammensetzung stark variieren. Die aktiven Substanz(en) kann (können) als eine einzelne Einheit oder als Kombination von Einheiten beschrieben werden. Das Freisetzungssystem ist derart konzipiert, dass es sowohl mit biologisch aktiven Substanzen mit hoher Wasserlöslichkeit, als auch mit solchen mit niedriger Wasserlöslichkeit benutzt werden kann, um so ein Freisetzungssystem mit gesteuerten Freisetzungsraten abzugeben. Der Begriff "biologisch aktive Substanz" umfasst - ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre - Medikamente, Vitamine, mineralische Ergänzungsstoffe, zur Behandlung, Vorbeugung, Diagnose, Heilung oder Milderung von Krankheiten eingesetzte oder in Struktur oder Funktion des Körpers eingreifende Substanzen oder Arzneimittelvorstufen, die biologisch aktiv oder aktiver werden, nachdem sie in eine vorbestimmte physiologische Umgebung eingepflanzt worden sind.
Nicht erschöpfende Beispiele einer Vielzahl von Kategorien brauchbarer biologisch aktiver Substanzen schließen folgende verbreitete, therapeutische Kategorien ein: Anabolika, Antazida, Antiasthmatika, Cholesterolsynthesehemmer und Lipidsenker, Antikoagulantia, Antiepileptika, Antidiarrhoika, Antiemetika, Antiinfektiosa, Antiphlogistika, Neuroleptika, Anti-Nausea-Agenzien, Antineoplastika, Antiadiposita, Antipyretika, Analgetika, Antispasmodika, Thrombolytika, Anti-Hyperurikämie-Agenzien, Rezeptorenblocker, Antihistaminika, Antitussiva, Appetitsuppressoren, biologische Agenzien, Zerebraldilatatoren, Koronardilatatoren, stauungsmildernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Erythropoietika, Expektorantia, gastrointestinale Sedativa, blutzuckersenkende und blutzuckersteigernde Therapeutika, Hypnotika, Ionenaustauschharze, Laxantia, mineralische Ergänzungsstoffe, Mukolytika, neuromuskuläre Wirkstoffe, periphere Vasodilatätoren, Psychopharmaka, - Sedativa, Stimulantia, Thyroid- und Anti-Thyroid-Wirkstoffe, Uterusrelaxanzien, Vitamine und Arzneimittelvorstufen.
Spezifische Beispiele nützlicher, biologisch aktiver Substanzen aus den obenerwähnten Kategorien umfassen: (a) Antineoplastische Mittel wie Andrögeninhibitoren, Antimetabolite, cytotoxische Wirkstoffe und Immunmodulatoren; (b) Antitussiva, wie Dextromethorphan, Dextromethorphan-Hydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat und Chlorphedianol-Hydrochlorid; (c) Antihistaminika wie Chlorpheniraminmaleat, Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat und Phenyltoloxamincitrat; (d) stauungsmildernde Substanzen wie Phenylephrin-Hydrochlorid, Phenylpropanolamin- Hydrochlorid, Pseudoephedrin-Hydrochlorid und Ephedrin; (e) verschiedene Alkaloide wie Codeinphosphat, Codeinsulfat und Morphin; (f) mineralische Zusatzstoffe wie Kaliumchlorid, Zinkchlorid, Calciumcarbonat; Magnesiumoxid und andere Alkalimetall- und alkalische Erdmetallsalze; (g) Ionenaustauschharze wie Cholestyramin; (h) Antiarrhythmika wie N- Acetylprocainamid; (i) Antipyretika und Analgetika wie Acetaminophen, Aspirin und Ibuprofen; (j) Appetitsuppressoren wie Phenylpropanolamin-Hydrochlorid oder Koffein; (k) Expektorantia wie Guaifenesin; (l) Antazida wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid; (m) biologische Agenzien wie Peptide, Polypeptide, Proteine und Aminosäuren, Hormone, Interferone oder zytokinetische Agenzien und andere biologisch aktive Peptidverbindungen wie hGH, t-PA, Calcitonin, ANF, EPO und Insulin; und (n) Antünfektiosa wie Fungistatika, Virusstatika, Antiseptika und Antibiotika.
Noch spezifischere Beispiele nützlicher biologisch aktiver Substanzen schließen folgende therapeutische Kategorien ein, ohne dass diese Aufzählung erschöpfend wäre: Analgetika wie nichtsteroidale Antirheumatika, Opiatagonisten und Salicylate; Antihistaminika wie H&sub1; - Blocker und H&sub2; - Blocker; Antünfektiosa wie Anthelminthika, Antianaerobika, Antibiotika, Aminoglykosidantibiotika, fungizide Antibiotika, Cephalosporin-Antibiotika, Makrolid-Antibiotika, verschiedene β-Lactam-Antibiotika, Penicillin-Antibiotika, Chinolin-Antibiotika, Sulfonamid-Antibiotika, Tetracyclin- Antibiotika, Wirkstoffe gegen Mycobacterium und gegen Mycobacterium tuberculosis, Anti- Protozoen-Agenzien, Antimalaria-Antiprotozoen-Agenzien, antivirale und anti-retrovirale Agenzien, Scabazide und Harninfektionsmittel, antineoplastische Mittel wie alkylierende Wirkstoffe, Stickstoffiost alkylierende Wirkstoffe, Nitroso-Urea alkylierende Wirkstoffe, Antimetabolite, purinanaloge Antimetabolite, pyrimidinanaloge Antimetabolite, hormonale antineoplastische Mittel, natürliche antineoplastische Mittel, antibiotische natürliche antineoplastische Mittel, Vinca- alkaloide natürliche antineoplastische Mittel; autonome Wirkstoffe wie Anticholinergika, Antimuscarin-Anticholinergika, Ergotalkaloide, Parasympathikomimetika, Cholinergagonisten-Parasympathikomimetika, Cholinesteraseinhibitoren-Parasympathikomimetika, Sympathikolytika, α-Blocker- Sympathikolytika, β-Blocker-Sympathikolytika, Sympathikomimetika und Adrenergagonisten-Sympathikoznimetika; kardiovaskuläre Agenzien wie Anti-Angina- pectoris-Agenzien, β-Rezeptorenblocker, Calciumkanalblocker, Vasodilatatoren, Antiarrhythmika, Herzglykosidantiarrhythmika, Klasse-I-Antiarrhythmika, Klasse-II- Antiarrhythmika, Klasse-III-Antiarrhythmika, Klasse-IV-Antiarrhythmika, Antihypertonika, α-Blocker-Antihypertonika, Angiotensin-converting-enzyme-Hemmer (ACE-Inhibitoren)- Antihypertonika, β-Blocker-Antihypertonika, Calciumkanalblocker-Antihypertonika, zentralaktive adrenerge Antihypertonika, diuretische Antihypertonika, periphere Vasodilatoren-Antihypertonika, Lipidsenker, gallensäuresequestrierende Lipidsenker, HMG- CoA-Reduktasehemmer, Inotrope, Herzglykosidinotrope und Thrombolytika; Dermatika wie Antihistamine, Entzündungshemmer, kortikosteroidale Entzündungshemmer, Antipruriginosa/Lokalanästhetika, topische Antiinfektiosa, fungizide topische Antiinfektiosa, antivirale topische Antiinfektiosa und topische Antineoplastika; elektrolytische und renale Agenzien, wie säurebildende Agenzien, alkalisierende Agenzien, Diuretika, kohlenstoffanhydrasehemmende Diuretika, Schleifendiuretika, osmotische Diuretika, kaliumsparende Diuretika, Thiaziddiuretika, Elektrolytaustausch-Agenzien und Urikosurika; Enzyme wie Pankreasenzyme und thrombolytische Enzyme; gastrointestinale Agenzien wie Antidiarrhoika, Antiemetika, gastrointestinale Antiphlogistika, gastrointestinale Salicylatentzündungshemmer, antazide Ulkusmittel, Magensafipumpenhemmende Ulkusmittel, Magenschleimhautulkusmittel, H&sub2;-Blocker-Anti-Ulkusmittel, Cholelitholytagenzien, Digestionsmittel, Emetika, Laxativa und Stuhlerweicher und prokinetische Agenzien; Vollnarkosemittel wie Inhalationsanästhetika, halogenisierte Inhalationsanästhetika, intravenöse Anästhetika, intravenöse Barbituratanästhetika, intravenöse Benzodiazepinanästhetika und intravenöse Opiatagonisten-Anästhetika; hämatologische Agenzien wie Antianämieagenzien, hämatopoietische Antianämieagenzien, Koagulationsagenzien, Antikoagulationsagenzien, hämostatische Koagulationsagenzien, Ihrombozyten-hemmende Koagulationsagenzien, Thrombolyseenzym-Koagulationsagenzien und Plasmavolumenexpander; Hormone und Hormonmodifikatoren wie Abortiva, Adrenalagenzien, kortikosteroidale Adrenalagenzien, Androgene, Antiandrogene, Antidiabetika, Sulfonylharnstoff-Antidiabetika, Antihypoglykämika, orale Kontrazeptiva, Gestagenkontrazeptiva, Östrogene, Fertilitätsagenzien, Oxytocica, Parathyroidagenzien, Hypophysenhormone, Gestagene, Antithyroidagenzien, Thyroidhormone und Tokolytika; immunbiologische Agenzien wie Immunglobuline, Immunsuppressiva, Toxoide und Vaccina; Lokalanästhetika wie Amidlokalanästhetika und Esterlokalanästhetika; Muskelskelettagenzien wie Antigicht-Entzündungshemmer, kortikosteroidale Entzündungshemmer, Goldverbindungs-Entzündungshemmer, immunsuppressive Entzündungshemmer, nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID), Salizylentzündungshemmer, Muskelskelettrelaxantia, Neuromuskulärblocker-Muskelskelettrelaxantia und neuromuskuläre Umkehrblocker-Muskelskelettrelaxantia; neurologische Agenzien wie Antiepileptika, Barbiturat-Antiepileptika, Benzodiazepin-Antiepileptika, Anti-Migränemittel, Anti- Parkinsonmittel, Anti-Vertigomittel, Opiatagonisten und Opiatantagonisten; Ophthalmika wie Antiglaukomagenzien, β-Blocker-Antiglaukomagenzien, miotische Antiglaukomagenzien, Mydriatika, Adrenergagonisten-Mydriatika, Antimuscarin-Mydriatika, ophthalmische Anästhetika, ophthalmische Antiinfektiosa, ophthalmische Aminoglycosid-Antiinfektiosa, ophthalmische Makrolidantiinfektiosa, ophthalmische Chinolonantünfektiosa, ophthalmische Sulfonamidantiinfektiosa, ophthalmische Tetracyclinantünfektiosa, ophthalmische Entzündungshemmer, ophthalmische kortikosteroidale Entzündungshemmer und ophthalmische nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID); psychotrope Agenzien wie Antidepressiva, heterozyklische. Antidepressiva, Monoaminooxidaseinhibitoren (MAOI), selektive Serotoninantagonisten (SSRI), trizyklische Antidepressiva, Antimaniemittel, Neuroleptika, Phenothiazinneuroleptika, Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika, Barbituratsedativa und -hypnotika, Benzodiazepinanxiolytika, -sedativa und -hypnotika und Psychostimulantia; respiratorische Agenzien wie Antitussiva, Bronchodilatatoren, Adrenergagonisten- Bronchodilatatoren, Antimuscarin-Bronchodilatatoren, Expektorantia, Mukolytika, respiratorische Entzündungshemmer, respiratorische kortikosteroidale Entzündungshemmer; Toxikologika wie Antidote, Schwermetallantagonisten/chelatbildende Agenzien, Substanzmissbrauchsnittel, Substafrzmissbrauchs-abschreckungsmittel und Substanzmissbrauchsentziehungsmittel; Mineralien; und Vitamine wie Vitamin A, Vitamin B, Vitamin C, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K.
Bevorzugte Klassen nützlicher, biologisch aktiver Substanzen unter den obengenannten Kategorien sind: (1) nichtsteroidale entzündungshemmende (NSAID) Analgetika wie Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen und Naproxen; (2) Opiatagonistenanalgetika wie Codein, Fentanyl, Hydromorphon und Morphin; (3) Salicylatanalgetika wie Aspirin (ASA) (filmüberzogene ASA); (4) H&sub1;-Blocker- Antihistaminika wie Clemastin und Terfenadin; (5) H&sub2;-Blocker-Antihistaminika wie Cimetidin, Famotidin, Nizadin und Ranitidin; (6) Antiinfektiosa wie Mupirocin; (7) antianaerobe Antiinfektiosa wie Chloramphenicol und Clindamycin; (8) fungizide Antibiotika wie Amphotericin B, Clotrimazol, Fluconazol und Ketoconazol; (9) Makrolidantibiotika wie Azithromycin und Erythromycin; (10) verschiedene β-Lactam-Antibiotika wie Aztreonam und Imipenem; (11) Penicillin-Antibiotika wie Nafcillin, Oxacillin, Penicillin G und Penicillin V; (12) Chinolon-Antibiotika wie Ciprofloxacin und Norfloxacin; (13) Tetracyclin- Antibiotika wie Doxycyclin, Minocyclin und Tetracyclin; (14) Tuberkulostatikum wie Isoniazid (INH) und Rifampin; (15) Antiprotozoen-Antiinfektiosa wie Atovaquon und Dapson; (16) Antimalaria-Antiprotozoen-Antünfektiosa wie Chloroquin und Pyrimethamin; (17) Anti-Retroviren-Antünfektiosa wie Ritonavir und Zidovudin; (18) Virusstatika wie Aciclovir, Ganciclovir, Interferon alfa und Rimaritadin; (19) antineoplastische Alkylantia wie Carboplatin und Cisplatin; (20) Nitroso-Urea antineoplastische Alkylantia wie Carmustin (BCNU); (21) Antimetabolit-Zytostatika wie Methotrexat; (22) pyrimidinanaloge Antimetabolit-Zytostatika wie Fluorouracil (5-FU) und Gemcitabin; (23) hormonale Antineoplastikä wie Goserelin, Leuprorelin und Tamoxifen; (24) natürliche Antineoplastika wie Aldesleukin, Interleukin-2, Docetaxel, Etoposid (VP-16), Interferon alfa, Paclitaxel und Tretinoin (ATRA); (25) antibiotische natürliche Antineoplastika wie Bleomycin, Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin und Mitomycin; (26) Vinca-alkaloide natürliche Antineoplastika wie Vinblastin und Vincristin; (27) autonome Agenzien wie Nikotin; (28) anticholinerge autonome Agenzien wie Benztropin und Trihexyphenidyl; (29) Antimuscarinanticholinerge autonome Agenzien wie Atropin und Oxybutynin; (30) ergotalkaloide autonome Agenzien wie Bromocriptin; (31) Cholinergagonisten-Parasympathikomimetika wie Pilocarpin; (32) Cholinesteraseinhibitoren-Parasympathikomimetika wie Pyridostigmin; (33) α-Blocker-Sympatholytika wie Prazosin; (34) β-Blocker-Sympatholytika wie Atenolol; (35) Adrenergagonisten-Sympathikomimetika wie Albuterol und Dobutamin; (36) kardiovaskuläre Agenzien wie Aspirin (ASA) (filmüberzogene ASA); (37) β-Rezeptorenblocker wie Atenolol und Propranolol; (38) Calciumkanalblocker wie Nifedipin und Verapamil; (39) Vasodilatatoren wie Isosorbiddinitrat (ISDN); (40) Herzglykosid-Antiarrhythmika wie Digoxin; (41) Klasse-I-Antiarrhythmika wie Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Procainamid und Quinidin; (42) Klasse-II-Antiarrhythmika wie Atenolol, Metoprolol, Propranolol und Timolol; (43) Klasse-III-Antiarrhythmika wie Amiodaron; (44) Klasse-IV-Antiarrhythmika wie Diltiazem und Verapamil; (45) α-Blocker-Antihypertonika wie Prazosin; (46) angiotensinconverting-enzyme-Inhibitor (ACE-Hemmer)-Antihypertonika wie Captopril und Enalapril; (47) β-Blocker-Antihypertonika wie Atenolol, Metoprolol, Nadolol und Propanolol; (48) Calciuinkanalblocker-Antihypertonika wie Diltiazem und Nifedipin; (49) zentralwirkende Adrenerg-Antihypertonikä wie Clonidin und Methyldopa; (50) diuretische Antihypertonika wie Amilorid, Furosemid, Hydrochlorothiazid (HCTZ) und Spironolacton; (51) periphere Vasodilatatoren wie Hydralazin und Minoxidil; (52) Lipidsenker wie Gemfibrozil und Probucol; (53) gallensäuresequestrierende Lipidsenker wie Cholestyramin; (54) HMG-CoA- Reduktasehemmer wie Lovastatin und Pravastatin; (55) Inotrope wie Amrinon, Dobutamin und Dopamin; (56) Herzglykosid-Inotrope wie Digoxin; (57) Fibrinolytika wie Alteplas (TPA), Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (58) Dermatika wie Colchicin, Isotretinoin, Methotrexat, Monoxidil und Tretinoin (ATRA); (59) dermatologische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Betamethason und Dexamethasön; (60) fungizide topische Antünfektiosa wie Amphotericin B, Clotrimazol, Miconazol und Nystatin; (61) antivirale topische Antünfektiosa wie Aciclovir; (62) topische Zytostatika wie Fluorouracil (5-FU); (63) elektrolytische und renale Agenzien wie Lactulose; (64) Schleifendiuretika wie Furosemid; (65) kaliumsparende Diuretika wie Triamteren; (66) Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid (HCTZ); (67) Urikosurika wie Probenecid; (68) Enzyme wie RN-ase und DN-ase; (69) Thrombolyseenzyme wie Alteplas, Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (70) Antiemetika wie Prochlorperazin; (71) gastrointestinale Salicylatentzündungshemmer wie Sulfasalazin; (72) Magensäurepumpenhemmende Ulkusmittel wie Omeprazol; (73) H&sub2;- Rezeptorenblocker-Ulkusmittel wie Cimetidin, Famotidin, Nizatidin und Ranitidin; (74) Digestiva wie Pancrelipase; (75) prokinetische Agenzien wie Erythromycin; (76) intravenöse Opiatagonistenanästhetika wie Feritanyl; (77) hämatopoietische Antianämika wie Erythropoietin, Filgrastim (G-CSF) und Sargramostim (GM-CSF); (78) Koagulationsmittel wie die Antihämophille-Faktoren 1-10 (AHF 1-10); (79) Antikoagulantia wie Warfarin; (80) Thrombolyseenzym-koagulantionsmittel wie Alteplas, Anistreplase, Streptokinase und Urokinase; (81) Hormone und hormonmodifizierende Mittel wie Bromocriptin; (82) Abortiva wie Methotrexat; (83) Antidiabetika wie Insulin; (84) orale Kontrazeptiva wie Estradiol und Progesteron; (85) Gestagenkontrazeptiva wie Levonorgestrel und Norgestrel; (86) Östrogene wie konjugierte Östrogene, Diethylstilbestrol (DES), Östrogen (Estradiol, Estron und Estropipat); (87) Fertilitätsagenzien wie Clomiphen, Choriongonadotropin (HCG) und Menotropin; (88) Parathyroidagenzien wie Calcitonin; (89) Hypophysenhormone wie Desmopressin, Goserelin, Oxytocin und Vasopressin (ADH); (90) Gestagene wie Medroxyprogesteron, Norethisteron und Progesteron; (91) Thyroidhormone wie Levothyroxin; (92) immunbiologische Agenzien wie Interferon beta-1b und Interferon ganinxa-1b; (93) Immunglobuline wie Immunglobulin IM, IMIG, IGIM und Immunglobulin IV, IVIG, IGIV; (94) Amidlokalanästhetika wie Lidocain; (95) Esterlokalanästhetika wie Benzocain und Procain; (96) kortikosteroidale Muskel-Skelett-Entzündungshemmer wie Beclomethason, Betamethason, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison und Prednison; (97) Muskel-Skelett-entzündungshemmende Immunsuppressiva wie Azathioprin, Cyclophosphamid und Methotrexat; (98) nichtsteroidale Muskel-Skelett-Entzündungshemmer (NSAa) wie Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorlac und Naproxen; (99) Muskel- Skelett-Relaxantia wie Baclofen, Cyclobenzaprin und Diazepam; (100) neuromuskuläre Umkehrblocker-Muskel-Skelettrelaxantia wie Pyridostigmin; (101) neurologische Agenzien wie Nimodipin, Riluzol, Tacrin und Ticlopidin; (102) Antiepileptika wie Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Phenytoin und Valproinsäure; (103) Barbituratantiepileptika wie Phenobarbital und Primidon; (104) Benzodiazepin-Antiepileptika wie Clonazepam, Diazepam und Lorazepam; (105) Anti-Parkinsonmittel wie Bromocriptin, Levodopa, Carbidopa und Pergolid; (106) Antivertiginosa wie Meclizin; (107) Opiatagonisten wie Codein, Fentanyl, Hydromorphon, Methadon und Morphin; (108) β-Blocker- Antiglaukommittel wie Timolol; (110) miotische Antiglaukommittel wie Pilocarpin; (111) ophthalmische Aminoglykosidantünfektiosa wie Gentamicin, Neomycin und Tobramycin; (112) ophthalmische Chinolonantünfektiosa wie Ciprofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin; (113) ophthalmische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Dexamethason und Prednisolon; (114) ophthalmische nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAa) wie Diclofenac; (115) Neuroleptika wie Clozapin, Haloperidol und Risperidon; (116) Benzodiazepinanxiolytika, -sedativa und -hypnotika wie Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Oxazepam und Prazepam; (117) Psychostimulantia wie Methylphenidat und Pemolin; (118) Antitussiva wie Codein; (119) Bronchodilatatoren wie Theophyllin; (120) Adrenergagonisten- Bronchodilatatoren wie Albuterol; (121) respiratorische kortikosteroidale Entzündungshemmer wie Dexamethason; (122) Antidote wie Flurnazenil und Naloxon; (123) Schwermetallantagonisten/chelatbildende Agenzien wie Penicillamin; (124) Substanzmissbrauchsabschreckungsmittel wie Disulfiram, Naltrexon und Nicotin; (125) Substanzmissbrauchsentziehungsmittel wie Bromocriptin; (126) Mineralien wie Eisen, Calcium und Magnesium; (127) Vitamin B-Verbindungen wie Cyanocobalamin (Vitamin B&sub1;&sub2;) und Niacin (Vitamin B&sub3;); (128) Vitamin C-Verbindungen wie Ascorbinsäure und (129) Vitamin D-Verbindungen wie Calcitriol.
Zusätzlich zu den vorerwähnten Arzneistoffen können auch folgende, weniger bekannte Arzneistoffe verwendet werden: Chlorhexidin, Estradiolcypionate in Öl, Estradiolvalerat in Öl, Flurbiprofen, Flurbiprofen Natrium, Ivermectin, Levodopa, Nafarelin und Somatropin.
Des Weiteren können auch folgende Arzneistoffe verwendet werden: rekombinantes Beta-Glucan; bovines Immunglobulinkonzentrat; bovine Superoxiddismutase; Präparate, welche Fluorouracil, Epinephrin und bovines Collagen enthalten; rekombinantes Hirudin (r- Hir), HIV-1 Immunogen; humane Anti-TAC-Antikörper; rekombinantes humanes Wachstumshormon (r-hGH); rekombinantes humanes Hämoglobin (r-Hb); rekombinantes humanes Mecasermin (r-IGF-1); rekombinantes Interferon beta-1a; Lenograstim (G-CSF); Olanzapin; rekombinantes Thyroidstimulationshormon (r-TSH) und Topotecan.
Ebenso können folgende intravenöse Produkte verwendet werden: Aciclovir Natrium; Aldesleukin; Atenolol; Bleomych Sulfat, humanes Calcitonin; Calcitonin vom Lachs; Carboplatin; Carmustin; Dactinomycin; Daunorubicin HCl; Docetaxel; Doxorubicin HCl; Epoetin alfa; Etoposid (VP-16); Fluorouracil (5-FU); Ganciclovir Natrium; Gentamicin Sulfat; Interferon alfa; Leuprolid Acetat; Meperidin HCl; Methadon HCl; Methotrexate Natrium; Paclitaxel; Ranitidin HCl; Vinblastin Sulfat und Zidovudin (AZT).
Und auch nachstehend aufgezählte Peptide, Proteine und andere Großmoleküle können verwendet werden wie Interleukine 1 bis 18, einschließlich Mutante und Analoge; Interferone α, β und γ; luteinizing-hormone-releasing-hormone (LHRH) und Analoge, Gonadotropinreleasing-hormone (GnRH), transforming-growth-Faktor-β (TGF-β); fibroblast-growth-Faktor (FGF); Tumomekrosefaktor-α & β (TNF-α & β); nerve-growth-Faktor (NGF); growthhormone-releasing-Faktor (GHRF); epidermal-growth-Faktor (EGF); fibroblast-growtrifactor-homologous-Faktor (FGFHF): Leberzellenwachstumsfaktor (HGF); Insulinwachstumsfaktor (IGF); platelet-derived-growth-Faktor (PDGF); Invasionshemmungsfaktor-2 (IIF-2); knochenmorphogene Proteine 1-7 (BMP 1-7); Somatostatin; Thymosin-α-1; γ-Globulin; Superoxiddismütase (SOD) und komplementäre Faktoren.
Die biologisch aktiven Substanzen werden in Mengen verwendet, die therapeutisch wirksam sind. Während die wirksame Menge einer biologisch aktiven Substanz vom besonderen verwendeten Stoff abhängig sein wird, sind Mengen von etwa 1% bis 65% der biologisch aktiven Substanz leicht in das vorliegende Arzneimittelfreisetzungssystem zu integrieren, wobei eine gesteuerte Freisetzung erzielt wird. Bei gewissen biologisch aktiven Substanzen können geringere Mengen verwendet werden, um gute Behandlungswirksamkeitsgrade zu erreichen.
Pharmazeutisch akzeptable Träger können aus einer großen Reihe von Stoffen hergestellt sein. Ohne darauf beschränkt zu sein, umfassen diese Stoffe Lösungs-, Binde- und Adhäsionsmittel, Gleitmittel, Desintegriermittel, Färbemittel, Beschwerungsmittel, Aroma-, Süßstoffe und verschiedene Stoffe wie Puffer und Adsorber, um eine besondere medizinische Zusammensetzung herzustellen.
In seiner einfachsten Form besteht ein biologisch abbaubares Freisetzungssystem für therapeutische Agenzien in einer Dispersion des therapeutischen Wirkstoffs in einer Polymermatrix. Der therapeutische Wirkstoff wird typischerweise freigesetzt, da die Polymermatrix in vivo in ein lösliches Produkt zerfällt, das aus dem Körper ausgeschieden werden kann.
In einer besonders bevorzugten Ausführung wird ein Gegenstand verwendet, der implantiert oder injiziert oder auf andere Weise völlig oder teilweise in den Körper eingebracht wird, wobei dieser Gegenstand die erfindungsgerechte biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung enthält. Die biologisch aktive Substanz der Zusammensetzung und das erfindungsgerechte Copolymer können eine homogene Matrix bilden oder die biologisch aktive Substanz kann auf irgendeine Weise innerhalb des Copolymers eingekapselt sein. Zum Beispiel kann die biologisch aktive Substanz zunächst in eine Mikrokugel eingekapselt und dann mit dem Copolymer derart kombiniert werden, dass mindestens ein Teil der Mikrokugelstruktur beibehalten wird. Alternativ kann sich die biologisch aktive Substanz auf ausreichende Weise unvermischbar in dem erfindungsgerechten Polymer befinden, so dass es als kleine Tröpfchen zerstreut wird, anstatt sich im Polymer aufzulösen. Beide Formen sind akzeptabel, jedoch wird bevorzugt, dass, ungeachtet der Homogenität der Zusammensetzung, die Freisetzungsrate der biologisch wirksamen Substanz in vivo steuerbar bleibt, wenigstens teilweise entsprechend der Hydrolyse der Phosphoresterverbindung des Polymers nach dem biologischen Abbau.

Merkmale der biologischen Abbaufähigkeit und Freisetzung

Zum Zweck eines Arzneimittelfreisetzungssystems sind die Zusammensetzungen, die aus dem erfindungsgerechten Polymer gebildet werden, zur Herstellung einer Polymermatrix geeignet, die fähig ist, eine biologisch aktive Substanz zu sequestrieren und eine vorhersagbare, gesteuerte Freisetzung der Substanz zu gewährleisten. In solchen Fällen kann dann jede verbleibende Polymermatrix in nicht toxische Rückstände abgebaut werden.
Das Polymer der Formel I ist vorzugsweise gekennzeichnet durch eine Freisetzungsrate der biologisch wirksamen Substanz in vivo, die mindestens teilweise entsprechend der Hydrolyse der Phosphoresterverbindung des Polymers während des biologischen Abbaus gesteuert wird. Zusätzlich kann die freizusetzende, biologisch aktive Substanz mit der Phosphorseitenkette R' konjugiert werden, um ein anhängendes Arzneimittelfreisetzungssystem zu bilden.
Des Weiteren kann die Struktur der Seitenkette das Freisetzungsverhalten der Zusammensetzungen, die eine biologisch aktive Substanz enthalten, beeinflussen. Zum Beispiel wird angenommen, dass die Umwandlung der Phosphatseitenkette in eine lipophilere, hydrophobere oder voluminösere Gruppe den Abbauprozess verlangsamt. So erfolgt die Freisetzung von Polymerzusammensetzungen aus gewöhnlich schneller mit einer kleinen aliphatischen Gruppe in der Seitenkette als mit einer voluminösen aromatischen Seitenkette.
Und weiter sind auch andere Faktoren wie das Molekulargewicht von Bedeutung. Im Allgemeinen wird, je größer das Molekulargewicht ist, desto langsamer der biologische Abbau sein. Daher kann der Entwerfer eines medizinischen Gerätes bei der Herstellung von Stoffen zur gesteuerten Arzneimittelfreisetzung, die das gewünschte Freisetzungsprofil aufweisen, desto flexibler sein, je größer das Molekulargewicht ist, das erreicht werden kann. Ein verlängertes Freisetzungsprofil kann bei diesen Anwendungen besonders wichtig sein.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele illustrieren bevorzugte erfindungsgerechte Ausführungen und sollen nicht als Einschränkung der Erfindung gedeutet werden. Alle Polymermolekulargewichte sind durchschnittliche Molekulargewichte. Alle Prozentsätze basieren auf dem Prozentsatz des Gewichts des endgültigen Freisetzungssystems oder Mischungsansatzes, wenn sie nicht anders angegeben sind, und alle Gesamtwerte sind gleich 100% Gewicht. Beispiel 1: Synthese des Poly (BHDPT-EOP/TC) 100 : 50 : 50
In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden 6,14 g Bis(3-Hydroxy-2,2- Dimethylpropyl Terephtalat) (BHDPT), 4,44 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 35 ml wasserfreies Toluol unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt und mit einem Hitzemantel erhitzt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang auf eine Temperatur von -70º abgekühlt und 1,48 g Ethyldichlorphosphat (EOP) in 15 ml Toluol durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Nachdem das Trockeneisbad entfernt worden war, wurden 1,84 g Terephthalatchlorid (TC) in 12 ml Toluol tropfenweise während eines Zeitraums von 10 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann nach und nach auf Raumtemperatur erwärmt, sodann während eines Zeitraums von zwei Stunden bis zur Rückflusstemperatur von Toluol (etwa 40ºC) erhitzt und die Rückflusstemperatur über Nacht aufrechterhalten.
Die Mischung wurde dann gefiltert, 3 mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und schließlich in 500 ml Diethylether ausgefällt. Das Molekulargewicht des ausgefällten Poly(BHDPT-EOP/TC) (100 : 50.50) wurde durch GPC bestimmt. Das resultierende Chromatogramm, das in Abb. 1 dargestellt ist, ergab ein durchschnittliches Molekulargewicht Mw von etwa 78 kDa, das etwa dreimal höher war als dasjenige, das erreicht worden wäre, wenn die Reaktion entweder mit Chloroform oder mit Dichlonnethan abgelaufen wäre.

Beispiel 2: Kürzere Polymerisationszeit für Poly (BHDPT-EOP/TC)

Die Reaktion des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die Refluxzeit auf eine Dauer von nur 1,5 Stunden reduziert wurde. Ein hochmolekulares Poly(BHDPT- EOP/TC) (11 : 50 : 50) wurde erreicht. Das resultierende Chromatogramm, das in Abb. 2 dargestellt ist, ergab einen Mw-Wert von 69 kDa.

Beispiel 3: Kontrolle: Polymerisationsablauf in Dichlormethan

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 3,48 g Bis(3- Hydroxy-2, 2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 4,03 g Dimethylanilnopyridin (DMAP) und 20 ml Dichlormethan unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt, bis eine klare Lösung erreicht war. Der Kolben wurde dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt und eine Lösung von 0,84 g Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 15 ml Dichlormethan durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Zehn Minuten später wurden 1,05 g Terephtalatchlorid (TC) in 20 ml Toluol tröpfchenweise während 10 Minuten in den Kolben eingefüllt. Der das Reaktionsgemisch enthaltende Glaskolben wurde in einen Hitzemantel plaziert und nach und nach bis zur Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktion wurde über Nacht (18 Stunden lang) im Rückfluss gehalten.
Nachdem über Nacht der Rückfluss angedauert hatte, wurde das Dichlormethan- Lösungsmittel durch Destillation entfernt und durch 100 ml Chloroform ersetzt. Diese Polymerlösung wurde 3 mal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das Polymerprodukt wurde in 500 ml Diethylether ausgefällt. Die resultierende Ausfällung wurde herausgefiltert und getrocknet. Das GPC-Chromatogramm für dieses Material, in Abb. 3 dargestellt, zeigte an, dass das Polymerprodukt ein Mw von etwa 9 kDa aufwies.

Beispiel 4: Kontrolle: Gemisch bei sich schnell ändernden Temperaturen

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 5,05 g Bis(3- Hydroxy-2,2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 3,66 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 20 ml wasserfreies Toluol unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die suspendierte Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt und dann mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt. Eine Lösung von 2,43 g Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 12 ml Toluol wurde durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Dann wurde das Eisbad entfernt und der Reaktionskolben sofort in ein Ölbad eingetaucht, das auf 80ºC vorerwärmt worden war.
Einige Minuten später trat eine Phasentrennung ein, von der man annimmt, dass sie auf die schnell ansteigende Reaktionstemperatur zurückzuführen sei. Ein unlösliches vernetztes Gel begann sich zu bilden und sich an die Wand des Kolbens anzuheften. Das von den Wänden des Glaskolbens entnommene vernetzte Gel war in den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht löslich, und die GPC Messungen der verbleibenden klaren flüssigen Phase ergaben, dass kein Polymer in der Lösung zurück geblieben war.

Beispiel 5: Kontrolle: Suspendierte Mischung im Vergleich mit der Lösung

In einen 100-ml dreihalsigen runden Glaskolben wurden nacheinander 4,46 g Bis(3- Hydroxy-2,2-Dimethylpropyl) Terephtalat (BHDPT), 3,23 g Dimethylaminopyridin (DMAP) und 25 ml wasserfreies Toluol unter trockenem Stickstoffgas eingefüllt. Die suspendierte Mischung wurde mit einer magnetischen Rührstange gemischt und mit Trockeneis 10 Minuten lang abgekühlt. Eine Lösung von 2,15 g Ethylphosphordichloridat (EOP) (vor der Verwendung destilliert) in 15 ml Toluol wurde durch einen Fülltrichter 15 Minuten lang hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Hitzemantel nach und nach bis zur Rückflusstemperatur erhitzt.
An diesem Punkt trat eine Phasentrennung ein und ein unlösliches vernetztes Gel begann sich zu bilden und sich an die Wand des Kolbens anzuheften. Das von den Wänden des Glaskolbens entnommene vernetzte Gel war in den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht löslich, und die GPC Messungen der verbleibenden klaren flüssigen Phase ergaben, dass kein Polymer in der Lösung zurück geblieben war.
Die oben beschriebenen Resultate zeigen, dass die Wahl des Lösungsmittels, der stufenweisen Temperaturänderungen und kompletten Lösung des bifunktionalen Monomerreaktanden für den Erfolg des erfindungsgerechten Verfahrens von Bedeutung sind.
Diese Beschreibung der Erfindung macht deutlich, dass Dasselbe auf viele Weisen variiert werden kann. Diese Variationen dürfen nicht als Abweichung von Sinn und Umfang der Erfindung angesehen werden, alle Abänderungen sind im Umfang der folgenden Ansprüche enthalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines hochmolekularen Poly(Phosphoresters), der ein Poly(Phosphoester) mit wiederkehrenden monomeren Einheiten der Formel I umfasst:

wobei

X -O- ist oder NR" und R" H oder eine Alkylgruppe ist,

L ein divalenter, organischer Rest ist, mit dem Vorbehalt, dass L nicht folgende Formel aufweisen kann:

wobei R' H oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Aryloxygruppe, heterozyklische oder heterozykloxysche Verbindung ist,

n zwischen etwa 25 und 2000 beträgt,

und das Verfahren folgende Schritte umfasst:

(a) subantielle Lösung von p mol einer Di-XH-Verbindung, welche die Formel II aufweist:

II H-X-L-X-HY

in einem Lösungsmittel, das mindestens zu 75% des Volumens Toluol enthält bei einer ersten Temperatur zwischen etwa -75ºC und +60ºC, um ein Reaktionsgemisch zu bilden,

(b) während die erste Temperatur des Reaktionsgemischs aufrechterhalten bleibt, Hinzufügen von q mol (wobei p q) einer Phospor-Di-Halogenverbindung der Formel III:

wobei R' wie oben definiert ist und "halo" Brom, Chlor oder Iod bedeutet,

(c) stufenweise Steigerung der ersten Temperatur soweit erforderlich mit einer Steigerungsrate von weniger als 1,5ºC pro Minute, um eine zweite Temperatur zwischen ungefähr 0ºC und 150ºC zu erreichen, und Mischen des Reaktionsgemischs bei der zweiten Temperatur, um ein Polymer der Formel I zu bilden und

(d) Isolierung des Polymers der Formel I.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei X -O- ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei L einen aliphatischen Ring, eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe oder eine Carbonylgruppe umfasst.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei L nicht halogenhaltig ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei L aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus:

-R-zykloaliphatischer Rest-R-;

wobei R ein verzweigtes oder geradkettiges Alkylen und R''' H oder Alkyl, Aryl oder Heterozyklyl ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R' eine Alkoxy-Gruppe ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel zu mindestens 99,9% des Volumens Toluol enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Anteil des Lösungsmittels beim Schritt (a) etwa 5-15 ml pro Gramm der Verbindung der Formel II beträgt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein Säureakzeptor in diesem Reaktionsgemisch anwesend ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Säureakzeptor ein tertiäres Amin ist.

11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die erste Temperatur zwischen etwa -70ºC und Raumtemperatur liegt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die erste Temperatur niedriger als die zweite Temperatur ist und bis zu dieser zweiten Temperatur erhöht wird mittels einer Rate, die 1,25ºC pro Minute nicht übersteigt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei dieses Reaktionsgemisch bei der zweiten Temperatur während einer Dauer zwischen 10 Minuten und 18 Stunden gemischt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die erste Temperatur bis zur zweiten Temperatur ansteigt bei etwa atmosphärischem Druck.

15. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polymer der Formel I durch Löschen einer Lösung des Polymers mit einem nicht oder teilweise lösenden Mittel isoliert wird.

16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren serienweise durchgeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht des Polymers um mindestens 50% höher ist als dasjenige, das erreicht wird, wenn Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht des Polymers um mindestens 100% höher ist als dasjenige, das erreicht wird, wenn Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet wird.

20. Verfahren nach Anspruch 1, wobei

X -O- ist und L folgende Formel aufweist:

wobei R eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe und R eine Alkoxygruppe ist.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei R eine Ethylengruppe oder eine verzweigte Alkylengruppe und R' eine Ethoxygruppe ist.

22. Verfahren nach Anspruch 1, das den weiteren Schritt umfasst:

(e) Beimengung einer biologisch aktiven Substanz zum Polymer der Formel I.

23. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die biologisch aktive Substanz ein therapeutisches Arzneimittel oder eine Arzneimittelvorstufe ist.

24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Arzneimittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antibiotika, Virusstatika, Fungistatika, Antiphlogistika, Antikoagulanzien und Antineoplastika besteht.

25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Arzneimittel Paclitaxel ist.

26. Verfahren nach Anspruch 22, wobei die biologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Peptiden, Polypeptiden, Proteinen, Aminosäuren, Hormonen, anderen Antineoplastika, Interferonen oder zytokinetischen Agenzien und Arzneimittelvorstufen aus diesen Substanzen besteht.