DE69826019T2

DE69826019T2 - Feste dispergierende impfstoffe-zusammensetzung zur oralen verabreichung

Info

Publication number: DE69826019T2
Application number: DE69826019T
Authority: DE
Inventors: Harry Corsham SEAGER
Original assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Current assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Priority date: 1997-10-27
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2018-10-28
Also published as: AU9635998A; JP2001521007A; ATE274919T1; WO1999021579A1; ES2227885T3; EP1024824A1; GB9722682D0; EP1024824B1; DE69826019D1; DK1024824T3; PT1024824E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Produkte und speziell solche Produkte, die zur oralen Ingestion geeignet sind und in der Mundhöhle schnell zerfallen können.
Es ist eine große Vielzahl von Darreichungsformen zur oralen Ingestion bekannt und leicht verfügbar. Diese Darreichungsformen werden für die kontrollierte Zuführung von Medikamenten zu verschiedenen Teilen des Körpers verwendet, wobei die erforderliche Kontrolle über die Rate erfolgt, mit der der Träger für das Medikament abgebaut wird und dieses freisetzt. So werden schnell dispergierende Träger bei solchen Produkten verwendet, in denen das Medikament rasch freigesetzt werden soll. Langsamer dispergierende Träger und Träger, die gegenüber einem Abbau durch Drüsen im gastrointestinalen Trakt beständig sind, können und werden dort angewendet, wo eine verzögerte Freisetzung des Medikamentes vorgesehen werden soll, beispielsweise bis das Produkt selbst den Magen oder den unteren Darm erreicht hat.
Impfstoffe, die in der Prophylaxe gegen Erkrankung von Bedeutung sind, üben ihre Wirkungen dadurch aus, dass sie eine Immunantwort provozieren, deren Wirkung darin besteht, dass sie eine Reinfektion durch den befallenen Organismus oder das Einsetzen des Krankheitsprozesses verhindert, der anderenfalls ablaufen würde, wenn das Antigen, gegen das die Immunantwort provoziert wurde, erneut ein aufnahmeempfängliches Gewebe befällt.
Die meisten Impfstoffe, die es gibt, werden durch Injektion zugeführt, was traumatisch ist, unangenehm, aufwändig und was bei der Auslösung einer entsprechenden Immunreaktion in den Schleimhautgeweben fehlschlagen kann. Die Zuführung durch Injektion zielt selbstverständlich nicht direkt auf die Schleimhautoberflächen.
Die WO94/20070 offenbart eine Immunisierungszusammensetzung, die eine immunisierende Menge eines Antigens und mukoadhäsive Substanz in einer ausreichenden Menge aufweist, um eine Immunantwort auf das Antigen zu induzieren oder zu verstärken. Eine solche Zusammensetzung kann oral, nasal, rektal oder mit Hilfe eines Tupfers auf der Tonsille verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf die Verwendung oraler Darreichungsformen von der Art, wie sie vorstehend beschrieben wurden, um Impfstoffe zu den Stellen im menschlichen oder tierischen Körper zu befördern, wo sie am Besten in einer solchen Weise absorbiert werden, in der eine Immunantwort gefördert wird. Mit der Erfindung wird eine Impfstoffzusammensetzung bereitgestellt, die eine immunogene Menge eines antigenen Präparats in einer oral zu verabreichenden, festen, dispergierenden Form aufweist, die so konzipiert ist, dass sie in der Mundhöhle rasch zerfällt, wobei die Zusammensetzung ein Adjuvans einschließt, um die Aufnahme des Antigens auf der Schleimhaut des Mund-Rachenraums zu verstärken, wobei das Adjuvans Partikel aus biozersetzbarem polymeren Material aufweist, in denen das antigene Präparat gekapselt oder auf denen das antigene Präparat absorbiert ist; dadurch gekennzeichnet, dass die feste dispergierte Form bei Gebrauch in der Mundhöhle rasch zerfällt, wodurch sie die Schleimhaut des Mund-Rachenbereichs überzieht und vor der Aufnahme durch die Schleimhaut mit ihr im Kontakt gehalten wird.
Nach dem Zerfall bilden die Komponenten der Darreichungsform rasch einen Überzug und werden im Kontakt mit der Schleimhaut des Mund-Rachenbereichs gehalten unter Einbeziehung des mukoassoziierten lymphatischen Gewebes. Dieses bringt die antigenen Komponenten in Kontakt mit Geweben, die zur Aufnahme des Antigens in der Lage sind. In die Darreichungsform kann ferner ein Adjuvans eingebaut sein, dass zur Verstärkung der Immnunreaktion bei Aufnahme fungiert. Vorzugsweise zerfallen diese erfindungsgemäßen Zusammensetzungen innerhalb von 1 bis 60 Sekunden, mehr bevorzugt 1 bis 30 Sekunden und insbesondere 1 bis 10 Sekunden und speziell 2 bis 8 Sekunden, nachdem sie in die Mundhöhle eingebracht wurden. Normalerweise wird die Zerfallsdauer weniger als 60 Sekunden betragen, wenn die in der United States Pharmacopoeia Nr. 23, 1995, vorgeschriebene Zerfallsmethode in Wasser bei 37°C eingehalten ist. Längere Zerfallszeiten können dann erforderlich werden, wenn bioadhäsive Polymere zur Anwendung gelangen, um die Verweildauer zu verlängern. Allerdings sollte normalerweise ein Zerfall innerhalb von einer Minute möglich sein.
80% der Infektionen befallen oder beginnen in den Schleimhautoberflächen. Die aktive Immunisierung gegen diese Infektionsmittel kann von der erfolgreichen Auslösung einer mukosalen Immunantwort abhängen. Erfolgreiche mukosale Impfstoffe sollten sowohl die Schleimhautimmunität sekretorischer Oberflächen schützten als auch eine systemische Immunität durch Induktion zirkulatorischer Antikörper auslösen. Außerdem haben sie den Vorteil einer leichten Verabreichung und geringerer Kosten. Die Auslösung einer Schleimhautimmunität zeigt sich durch das Auftreten von Immunglobulin A-Antikörpern (IgA) in dem über der Schleimhaut liegenden Schleim. Eine erfolgreiche lokale Stimulierung des Schleimhautsystems erzeugt eine Barriere gegen ein spezifisches Pathogen, wobei diese erworbene Immunität jedoch auch zum Schutz der Schleimhäute an anderen Stellen im Körper beiträgt. Es ist möglich, Oralimpfstoffe zur Auslösung der Immunität gegen orale, respiratorische, genitale und okulare Krankheitserreger zu verwenden. Diese Fähigkeit zur Erzeugung von Immunität an Stellen im Körper abseits von der Stelle der ursprünglichen antigenen Stimulierung hat zu dem Konzept eines allgemeinen mukosalen Immunsystems geführt. Es gibt weitere Anzeichen dafür, dass die Stimulierung des mukosalen Immunsystems schützende, zirkulatorische Antikörper in dem systemischen Immunsystem, speziell IgG-Antikörper, induzieren kann.
Oral zugeführte Impfstoffe können nasalassoziiertes lymphatisches Gewebe im Mund- und nasalpharyngealen Bereich – den Lymphknoten, Tonsillen und Adenoiden sowie den darmassoziierten lymphatischen Gewebe in den Peyer-Plaques im Dünndarm stimulieren. Die Lage dieser Gewebe wird in der beigefügten 1 veranschaulicht.
In Impfstoffe einbezogen sind Antigene, bei denen es sich um Peptide handeln kann, um Proteine oder ganze oder partielle Fragmente oder Extrakte von Bakterienzellen oder Virenzellen, die oftmals zur Entfernung toxischer Komponenten geschwächt sind. Ein Hauptproblem bei den Impfprozeduren besteht darin, zu gewährleisten, dass diese Antigene oder antigenen Verbindungen die entsprechende Stelle mit ausreichenden Mengen erreichen, um die erforderliche Immunantwort auszulösen.
Es gibt zwei Elemente des Immunsystems, die die erforderliche Immunantwort gewähren können, wenn sie durch ein Antigen in einem Impfsystem stimuliert sind. Diese sind das systemische Immunsystem und das mukosale Immunsystem. Das Letztere besteht aus Bereichen des lymphatischen Gewebes, das sich im gastrointestinalen Trakt befindet, im respiratorischen Trakt, im Urogenitaltrakt und den die sensorischen Organe umgebenden Membranen, und es ist dieses Immunsystem, auf das sich die vorliegende Erfindung speziell richtet. Wir haben festgestellt, dass diese Bereiche des lymphatischen Gewebes sehr wirksam von den Antigenen getroffen werden, die auf einer wasserdispergierbaren Matrix geführt werden, die auf die Zunge gegeben wird. Diese lokalisierten Bereiche des lymphatischen Gewebes sondern, wenn sie durch ein aufgenommenes Antigen aktiviert werden, Immunglobolin A (IgA) ab, das eine wichtige Funktion in der mukosalen Immunität ausübt. Sekretorische IgA-Moleküle sind beständig gegen Proteolyse und vermitteln Antikörper-abhängige T-Zellen vermittelte Zytotoxizität; innere mikrobielle Haftung, Kolonisierung und Durchdringung, wie auch Lebensmittel-Antigenaufnahme. Die Stimulierung von mukosalem Gewebe kann auch zu einer Abscheidung von zirkulatorischem IgG-Antikörpern führen und wiederum zu IgM- und IgE-Antikörpern.
Die Hauptaufgabe der Zellen, die das lymphatische Gewebe bilden, besteht darin, die Aufnahme von Krankheitserrnegern und Toxinen zu verhindern oder diese Krankheitserreger und Toxine bei der Aufnahme durch das mukosale Gewebe unwirksam zu machen. Für die mukosale Immunisierung sind in der Regel wesentlich höhere Dosismengen von Antigenen erforderlich und speziell auf dem oralen Weg. Dieses ist eine Folge des Bestehens wirksamer mechanisch und chemischer Barrieren und des Abbaus und der Verstoffwechselung von Antigenen durch Enzyme und Säuren. Darüber hinaus gibt es eine schnelle Reinigung von Material aus den oberen Atemwegen und Verdauungstrakten bis zum Magen durch mukoziliare, peristatische und sekretorische Prozesse.
Rasch dispergierende, oral verabreichte Darreichungsformen lassen sich ohne Wasser einnehmen und lösen sich in sehr geringen Volumina Speichel auf. Dieses verbessert das Überziehen der mukosalen Gewebe, die das tonsillar assoziierte, lymphatische Gewebe enthalten und erhöht die Verweildauer der Antigene bei diesen Geweben. Einige schnell dispergierende Darreichungsformen sind von sich aus mukoadhäsiv, wobei jedoch die Verweilzeit im Kontakt mit dem Targetgewebe durch Einbau eines spezifischen mukoadhäsiven Stoffes weiter erhöht werden könnte. Geeignete mukoadhäsive Substanzen wurden detailliert in der Europäischen Patentanmeldung 92109080.9 (EP-A-0516141) und schließen ein:
Polyacrylpolymere, wie beispielsweise Carbomer und Carbomer-Derivate (Polycarbophyl, Carbopol, usw.);
Cellulose-Derivate, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC),
Hydroxyethylcellulose (HEC),
Hydroxypropylcellulose (HPC) und
Natriumcarboxymethylcellulose (NaCPC);
natürlich vorkommende Polymere, wie beispielsweise Gelatine, Natriumalginat, Pektin;
geeignete kommerzielle Quellen für repräsentative bioadhäsive Polymere, schließen ein:
Carbopol-Acrylcopolymer – BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA;
HPMC – Dow Chemical Col, Midland, MI, USA;
HEC (Natrosol) – Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
HPC (Kluoel) – Dow Chemical Co., Midland, MI, USA;
MaCMC – Hercules Inc., Wilmington, DE, USA;
Gelatine – Deamo Chemical Corp., Elmford, NY, USA;
Natriumalginat – Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA;
Pektin – BDH Chemicals Ltd., Poole, Dorset, UK;
Polycarbophil – BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA.
Die sich schnell auflösende Darreichungsform fördert die Zuführung des Impfstoffes zur Targetstelle, und das mukoadhäsive System lässt sich so konzipieren, dass der Impfstoff im Kontakt mit den mukosalen lymphatischen Zielgeweben im Mund und der Pharynx bleibt und die Verweilzeit des Impfstoffelementes an diesen potentiellen Oberflächen zur Aufnahme erhöht wird. Als ein Produkt zur oralen Ingestion, von dem der Impfstoff rasch freigesetzt wird, sobald das Produkt aufgenommen ist, lassen sich hohe Konzentrationen an Impfstoff auf diese Weise zu den gewünschten Targetstellen zuführen.
Darüber hinaus kann ein Adjuvans verwendet werden, um die Aufnahme des Antigens an dem lymphatischen Targetgewebe zu verbessern und/oder die Immunantwort zu potenzieren, die aus dieser Aufnahme und Stimulierung resultiert. Geeignete Adjuvanzien können die folgenden einschließen:
Aluminiumsalze, nichttoxische bakterielle Fragmente, Cytokine, Choleratoxin (und entgiftete Fraktionen davon), Chitosan, homologe wärmelabile E.coli (und entgiftete Fraktionen davon), Lactid/Glykolid-homo und Copolymere (PLA/GA), Polyanhydrid, z.B. Trimellithylimido-L-tyrosin, DEAE-Dextran, Saponine, die durch Membranprotein-Antigene komplexiert sind (immunstimulierende Komplexe – ISCOMS), bakterielle Produkte, wie beispielsweise Lipopolysaccharid (LPS) und Muramyldipeptid (MDP), Liposome, Cochleate, Proteinoide, Cytokine (Interleukine, Interferone), genetisch bearbeitete, lebende mikrobielle Vektoren, nichtinfektiöse Pertussis-mutantes Toxin, Neurimidase/Galactoseoxidase, geschwächte bakterielle und virale Toxine, deriviert von mutanten Stämmen.
In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung können die Partikel des biozersetzbaren, polymeren Materials Mikrokügelchen sein, auf denen oder in deren Inneren das Impfstoffelement absorbiert oder eingebaut ist, wodurch sie für die Aufnahme in das lymphatische Gewebe wirksam verfügbar sind, sobald das Gewebe zu deren Aufnahme bereit ist. Besonders geeignete biozersetzbare polymere Materialien sind hydrophobe Materialien, wie beispielsweise Polymilchsäure und Poly(lactid-co-glycid)-Polymere und Latex-Copolymere. Diese polymeren Materialien tragen ebenfalls zur Beständigkeit gegenüber enzymatischen oder hydrolytischen Abbau bis zu deren Aufnahme in das lymphatische Gewebe bei, wo das Antigen seine immunogene Wirkung ausüben kann. Vorzugsweise werden diese aus hydrophoben Materialien hergestellt, welche die Aufnahme in die Targetgewebe verstärken können.
Von schnell dispergierenden Darreichungsformen, die oral zugeführt werden, ist nachgewiesen worden, dass sie sich schnell verteilen und die mukosalen Oberflächen im Mund und der Pharynx überziehen, wo sich das mukoassoziierte, lymphatische Gewebe befindet. In diesem Zusammenhang wird auf den Beitrag von Wilson et al. Bezug genommen, der veröffentlicht wurde in International Journal of Pharmaceutics, 40 (1997), Seiten 119-123. 1 in dieser Veröffentlichung zeigt die Ergebnisse einer Untersuchung mit Hilfe der γ-Szintigraphie. Von den Darreichungsformen, die sich in Speichel ohne Zuhilfenahme von Wasser rasch auflösen, hat sich außerdem gezeigt, dass die Zeit verlängern, in der die rasch verteilten Inhaltsstoffe in Kontakt mit dem großen lymphatischen Gewebe innerhalb des Mund-Rachenbereichs befinden und die Zeit verlängern, die bis zum Erreichen des Magens benötigt wird, wenn man dieses mit Tabletten und Kapseln vergleicht. Es wird weiter Bezug genommen auf einen Beitrag von Wilson et al., der in International Journal of Pharmaceutics, 46 (1998), Seiten 241-246) veröffentlicht wurde (siehe dazu speziell 1).
Die Anwendung einer schnell dispergierenden Darreichungsform, die oral zugeführt wird, verbessert das zielorientierte Erreichen von Impfstoffen auf aufnahmefähigem, lymphatischen Gewebe in Mund und Pharynx sowie wiederum die Konzentration von Impfstoff, der in Kontakt mit diesen Geweben gelangt. Schnell dispergierende Darreichungsformen erhöhen die Kontaktdauer von Impfstoffen mit dem aufnahmefähigen lymphatischen Gewebe im Mund-Rachenbereich.
Eines der Beispiele für eine schnell dispergierende Darreichungsform wurde in der US-P-4855326 beschrieben, bei der ein in der Schmelze spinnfähiges Trägermittel, wie beispielsweise Zucker, mit einem Wirkstoff vereint wird, und die resultierende Mischung zu einem "Zuckerwatte"-Präparat versponnen wird. Das versponnene Zuckerwatte-Produkt wird sodann zu einer schnell dispergierenden und hochporösen festen Darreichungsform gepresst.
Die US-P-5120549 offenbart ein schnell dispergierendes Matrixsystem, das hergestellt wird, indem zunächst ein Matrix-erzeugendes System, dispergiert in einem ersten Lösemittel, zum Erstarren gebracht wird und anschließend mit der verfestigten Matrix mit einem zweiten Lösemittel in Kontakt gebracht wird, das im Wesentlichen mit dem ersten Lösemittel bei einer niedrigeren Temperatur mischbar ist als den Erstarrungspunkt des ersten Lösemittels, wobei die die Matrix bildenden Elemente und der Wirkstoff in dem zweiten Lösemittel weitgehend unlöslich sind, wodurch das erste Lösemittel weitgehend entfernt wird, was zu einer schnell dispergierenden Matrix führt.
Die US-P-5079018 offenbart eine schnell dispergierende Darreichungsform, die eine poröse Skelettstruktur eines wasserlöslichen, hydratisierbaren gel- oder schaumbildenden Materials aufweist, das mit Wasser hydratisiert worden ist, im hydratisierten Zustand mit einem Verfestigungsmittel verfestigt wurde und mit einem flüssigen, organischen Lösemittel bei einer Temperatur von etwa 0°C oder darunter dehydratisiert wurde, um Zwischenräume an den Stellen der Hydratationsflüssigkeit zurückzulassen.
Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) beschreibt schnell dispergierende Darreichungsformen sehr geringer Dichte, die durch Gelbildung mit Agar-Agar von wässrigen Systemen erzeugt werden, die die Matrix bildenden Elemente und den Wirkstoff enthalten, wonach Wasser durch Zwangsbelüftung oder Vakuumtrocknung entfernt wird.
Die US-P-5298261 offenbart schnell dispergierende Darreichungsformen, die ein teilweise zusammengefallenes Matrixnetzwerk aufweisen, das oberhalb der Kollapstemperatur des Zusammenfallens der Matrix vakuumgetrocknet worden ist. Allerdings wird die Matrix bevorzugt mindestens teilweise unterhalb des Gleichgewichtserstarrungspunktes der Matrix getrocknet.
Die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) offenbart schnell dispergierende Darreichungsformen, die ein Aufschäumen des Zerfallmittels enthalten, das so konzipiert ist, dass es bei Kontakt mit dem Speichel aufschäumt, um einen schnellen Zerfall der Darreichungsform und Dispersion des Wirkstoffes in der Mundhöhle zu gewähren.
Die US-P-5595761 offenbart eine partikuläre Trägermatrix zur Verwendung bei der Herstellung einer sich schnell auflösenden 'Tablette, die aufweist:
eine erste Polypeptid-Komponente, die in Lösung eine Nettoladung hat, z.B. nichthydrolysierte Gelatine;
eine zweite Polypeptid-Komponente, die eine Nettoladung des gleichen Vorzeichens wie die Nettoladung der ersten Polypeptid-Komponente hat, wenn sie in Lösung geht, z.B. hydrolysierte Gelatine;
und
einen Füllstoff und wobei die erste Polypeptid-Komponente und' die zweite Polypeptid-Komponente zusammen etwa 2% bis 20 Gew.% der partikulären Trägermatrix ausmachen und wobei der Füllstoff etwa 60% bis 96 Gew.% der partikulären Trägermatrix ausmacht; und
worin die zweite Polypeptid-Komponente in wässriger Lösung eine größere Löslichkeit hat als die der ersten Polypeptid-Komponente und worin das Masseverhältnis der ersten Polypeptid-Komponente zu der zweiten Polypeptid-Komponente etwa 1:0,5 bis etwa 1:14 beträgt; und
worin, wenn die Trägermatrix in wässrige Umgebung gelangt, innerhalb von weniger als etwa 20 Sekunden zerfallen kann.
Die US-P-5576014 offenbart schnell dispergierende Darreichungsformen, die sich intrabukkal auflösen und die gepresste Formlänge aufweisen, die aus Granalien erzeugt sind, welche ein Saccharid mit geringer Pressbarkeit aufweisen, das mit einem Saccharid granuliert wurde, welches eine hohe Pressbarkeit aufweist. Die resultierenden gepressten Formlinge zeigen einen schnellen Zerfall in der Mundhöhle.
Die EP-B-0690747 beschreibt Partikel, die einen Hilfsstoff aufweisen, der eine Matrix bildet, sowie mindestens einen Wirkstoff, der in der Masse der Matrix gleichförmig verteilt ist, wobei die Partikel mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, welches die Schritte umfasst: Herstellen einer homogenen pastenförmigen Mischung mit einer Viskosität kleiner als 1 Pa·s, gemessen bei Raumtemperatur (15° bis 20°C) aus mindestens einem Wirkstoff, einem physiologisch zulässigen hydrophilen Hilfsstoff und Wasser; Extrudieren der resultierenden homogenen Mischung und Zerschneiden des Extrudats, um feuchte Partikel zu ergeben; Gefrieren der resultierenden Partikel, wenn diese unter Schwerkraft durch einen Strom von Inertgas bei einer Temperatur unterhalb von 0°C fallen; sowie Trocknen der Partikel durch Gefriertrocknung.
Die Australische Patentschrift Nr. 666666 offenbart eine schnell zerfallende, multipartikuläre Tablette mit einer Mischung von Hilfsstoffen, in denen die aktive Substanz in Form beschichteter Mikrokristalle oder wahlweise beschichteter Mikrogranalien vorliegt. Diese Tabletten zerfallen in dem Mund in äußerst kurzer Zeit und im typischen Fall in weniger als 60 Sekunden.
Die US-P-5582437 offenbart ein poröses Trägermaterial mit ausreichender Starrheit zum Aufnehmen und Verabreichen eines aktiven Materials, das zu einer schnellen Auflösung durch Speichel in der Lage ist und das durch Gefrieren einer verflüssigten Ammoniaklösung erzeugt wird, die flüssiges Ammoniak aufweist, ein flüssiges, in Ammoniak lösliches Gel oder Schaummaterial und ein Erstarrungsmittel für das Gel oder das Schaummaterial, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Polysaccharid, Kombinationen davon, und Ammoniakabspaltung aus dem so erzeugten gefrorenen Material, indem ein Stofftransport von Ammoniak aus dem gefrorenen Zustand in den gasförmigen Zustand bewirkt wird, wodurch Zwischenräume in dem Trägermaterial an der Stelle des gefrorenen Ammoniaks zurückgelassen werden.
Die Internationale Patentanmeldung WO 93/13758 (PCT/US92/07497) beschreibt Tabletten mit erhöhter mechanischer Festigkeit, die im Mund in weniger als 10 Sekunden zerfallen und die durch Vereinen und Pressen eines schmelzbaren Bindemittels, Hilfsstoffen und eines pharmazeutischen Wirkstoffes zu einer Tablette und Schmelzen des Bindemittels in der Tablette und anschließendes Erstarren des Bindemittels hergestellt werden.
Die US-P-3885026 und 4134943 offenbaren ebenfalls schnell dispergierende, poröse Tabletten sowie ein Verfahren zur Erhöhung ihrer mechanischen Festigkeit, indem zuerst die Tablette gepresst und anschließend ein leicht verdampfbarer, fester Hilfsstoff zum Verdampfen gebracht wird, der in die Tablette eingearbeitet wurde, um die gewünschte Porosität zu erhalten.
EP-A-0601965 beschreibt ein Material einer Scherform-Matrix, das unter anderem zur Anwendung gelangen kann, um einen pharmazeutischen Wirkstoff zuzuführen. Die Scherform-Matrix wird durch Erhöhen der Temperatur eines Ausgangsstoffes erzeugt, in das ein festes, nichtsolubilisiertes Trägermaterial einbezogen ist, und zwar bis zu einem solchen Punkt, wo es einem inneren Fließen unter Anwendung einer Fluid-Scherkraft unterliegt, Ausstoßen eines Stroms des auf diese Weise erzeugten, erhitzten Ausgangsmaterials unter Druck aus einer Düse und anschließend das Ausgangsmaterial einer zersprengenden Fluid-Scherung unterwerfen, die das Schließen des Materials zu mehrfachen Teilen separiert und die Morphologie des Ausgangsmaterials umwandelt.
Die US-P-5683720 offenbart diskrete Partikel, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, der schnell dispergierend sein kann und erzeugt wird, indem ein festes organisches Ausgangsmaterial Liquiflash-Bedingungen ausgesetzt wird, wodurch das Ausgangsmaterial sofort von fest zu liquiform zu fest umgewandelt wird, wobei "liquiform" ein Übergangszustand ist, in welchem das Ausgangsmaterial ein weitgehend unbehindertes, inneres Fließen aufweist. Sodann wird eine Scherkraft auf das liquiforme Ausgangsmaterial in einer ausreichenden Größe aufgebracht, um die winzigen Massen des Materials zu separieren, die anschließend zu diskreten Partikeln erstarren.
Die US-P-5576014 offenbart schnell dispergierende Darreichungsformen in Form intrabukkal sich auflösender gepresster Formlinge, die ein Saccharid mit geringer Pressbarkeit aufweisen, das mit einem Saccharid granuliert worden ist, welches eine hohe Pressbarkeit hat.
Die Internationale Patentanmeldung WO 95/34293 beschreibt die Herstellung von sich schnell auflösenden Darreichungsformen, die ein dreidimensionales, kristallin-basierendes, poröses Netzwerk aufweisen, das unter Erzeugung einer stabilen Struktur untereinander verbunden ist, die erzeugt wird, indem eine ungehärtete Scherform-Matrix und ein Additiv gemischt werden, die Darreichungsform gepresst und die Scherform-Matrix gehärtet wird.
Die EP-A-0737473 offenbart schnell dispergierende Darreichungsformen, die aufschäumend sind. Jede dieser Darreichungsformen weist eine Mischung von mindestens einem mit Wasser oder Speichel aktivierten aufschäumenden Mittel auf und eine Vielzahl von Mikrokapseln, die den Wirkstoff enthalten.
Die US-P-5587180 beschreibt schnell dispergierende Darreichungsform, in die ein Wirkstoff und eine partikuläre Trägermatrix einbezogen sind, die eine erste polymere Komponente aufweist, die ein Polypeptid sein kann, wie beispielsweise nichthydrolysierte Gelatine, eine zweite polymere Komponente aufweist, die ein anderes Polypeptid sein kann, wie beispielsweise hydrolysierte Gelatine, und ein Füllmittel. Allgemein werden die Darreichungsformen hergestellt, indem die partikuläre Trägermatrix mit dem Wirkstoff und etwaigen anderen Additiven gemischt und anschließend die Mischung zu Tabletten durch Kompression geformt werden.
Die EP-A-0627218 offenbart eine schnell dispergierende Darreichungsform, die eine Tablette aufweist, welche einen Zuckeralkohol o.dgl. als Hauptbestandteil aufweist und die mit Hilfe des Verfahrens der Nassgranulierung hergestellt wird, worin eine geknetete Mischung des Zuckeralkohols o.dgl. mit einem Medikament vor dem Trocknen einem Formpressen unterzogen werden.
Die Internationale Patentanmeldung WO 94/14422 beschreibt ein Verfahren zum Trocknen von tiefgefrorenen, diskreten Einheiten, worin das Lösemittel unter Bedingungen entfernt wird, durch die das Lösemittel aus dem Feststoff durch die Flüssigphase zu einem Gas abgedampft wird, anstatt aus einem Feststoff zu einem Gas wie bei der Lyophilisierung zu sublimieren. Dieses wird durch Vakuumtrocknen bei einer Temperatur unterhalb des Gleichgewichtsgefrierpunktes der Zusammensetzung erzielt, bei dem das Lösemittel (wie beispielsweise Wasser) die Phase ändern.
Der Begriff "schnell dispergierende Darreichungsform" bezieht sich auf Zusammensetzungen, die innerhalb von 1 bis 60 Sekunden, vorzugsweise 1 bis 30 Sekunden, mehr bevorzugt 1 bis 10 Sekunden und speziell 2 bis 8 Sekunden nach dem Einbringen in die Mundhöhle zerfallen/dispergieren. Dieser Begriff umfasst daher alle Formen der in den vorangegangenen Abschnitten beschriebenen Darreichungsformen sowie jede beliebige andere gleichwertige Darreichungsform. Besonders bevorzugt ist die schnell dispergierende Darreichungsform jedoch von dem in der GB-P-1548022 beschriebenen Form, d.h. eine feste, schnell dispergierende Darreichungsform, die ein Netzwerk des Wirkstoffes und eines wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Trägers aufweist, der gegenüber dem Wirkstoff inert ist, wobei das Netzwerk erhalten worden ist, indem das Lösemittel aus einer Zusammensetzung in den festen Zustand sublimiert wurde, wobei diese Zusammensetzung den Wirkstoff und eine Lösung des Trägers in einem Lösemittel aufweist.
In dem Fall des vorstehend beschriebenen bevorzugten Typs der schnell dispergierenden Darreichungsform wird die Zusammensetzung bevorzugt zusätzlich zu dem Wirkstoff zum Erzeugen der Matrix und sekundäre Komponenten enthalten. Mittel zum Erzeugen der Matrix, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Materialien ein, die von tierischen oder pflanzlichen Proteinen abgeleitet sind, wie beispielsweise Gelatinen, Dextrine und Soja-, Weizen- und Psylliumsamen-Proteine; Gummen, wie beispielsweise Gummi arabicum, Guar, Agar-Agar und Xanthan; Polysaccharide; Alginate; Carboxymethylcellulosen; Carragen; Dextrane; Pektine; Synthesepolymere, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon; sowie Polypeptid/Protein- oder Polysaccharid-Komplexe, wie beispielsweise Gelatine/Gummi-arabicum-Komplexe.
Andere Mittel zum Erzeugen einer Matrix, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Zuckerstoffe ein, wie beispielsweise Mannit, Dextrose, Lactose, Galactose und Trehalose; cyclische Zuckerstoffe, wie beispielsweise Cyclodextrin; anorganische Salze, wie beispielsweise Natriumphosphat, Natriumchlorid und Aluminiumsilikate; sowie Aminosäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Glycin, L-Alanin, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Hydroxyprolin, L-Isoleucin, L-Leucin und L-Phenylalanin.
In die Lösung oder Suspension vor der Verfestigung können ein oder mehrere Mittel zum Erzeugen der Matrix eingearbeitet werden. Das Mittel zum Erzeugen einer Matrix kann zusätzlich zu einem Tensid oder unter Ausschluss eines Tensids vorhanden sein. Zusätzlich zum Erzeugen der Matrix kann das Mittel zum Erzeugen der Matrix dazu beitragen, die Dispersion jedes etwaigen Wirkstoffes innerhalb der Lösung oder Suspension aufrecht zu erhalten. Dieses ist besonders im Fall von Wirkstoffen hilfreich, die in Wasser nicht ausreichend löslich sind und daher eher suspendiert als aufgelöst werden müssen.
In die Zusammensetzung können ebenfalls sekundäre Komponenten eingearbeitet werden, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Antioxidantien, Tenside, Viskositätsverstärker, Farbmittel, Geschmacksstoffe, pH-Modifikatoren, Süßungsmittel oder Geschmack maskierende Mittel. Geeignete Farbmittel fließen rote, schwarze und gelbe Eisenoxide ein und FD & C-Farbstoffe, wie beispielsweise FD & C Blue Nr. 2 und FD & C rot Nr. 40, die bei Ellis & Everard verfügbar sind. Geeignete Geschmacksmittel schließen Minze ein, Himbeere, Lakritze, Orange, Zitrone, Grapefruit, Karamel, Vanille, Kirsche und Grape-Geschmackstoffe sowie Kombinationen von diesen. Geeignete pH-Modifikationsmittel schließen Zitronensäure ein, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure und Maleinsäure. Geeignete Süßungsmittel schließen Aspartam ein, Acesulfam K und Thaumatin. Geeignete Geschmack abdeckende Mittel schließen Natriumhydrogencarbonat ein, Ionenaustauschharze, Cyclodextrin-Einschlussverbindungen, Adsorbate oder mikroverkapselte Wirkstoffe.
Die vorliegende Erfindung könnte beispielsweise für die Zuführung von Impfstoffen verwendet werden, die zur Verhütung oder Verminderung der Symptome von Erkrankungen konzipiert sind, von denen die Folgenden eine repräsentative und nicht jedoch ausschließliche Auflistung sind:
Grippe, Tuberkulose, Meningitis, Hepatitis, Keuchhusten, Polio, Tetanus, Diphtherie, Malaria, Cholera, Herpes, Fleckfieber, HIV, AIDS, Masern, Lyme-Borreliose, Reisediarrhoe, Hepatitis A, B und C, Otitis Media, Dengue-Fieber, Tollwut, Parainfluenza, Röteln, Gelbfieber, Dysenterie, Legionärskrankheit, Toxoplasmose, Balkanfieber, haemorrhagisches Fieber, Argentinisches haemorrhagisches Fieber, Karies, Chagas-Krankheit, durch E. coli hervorgerufene Harnwegsinfektion, Pneumokokkeninfektion, Ziegenpeter und Chikungunya-Fieber.
Es kann eine Anwendung erfolgen, um die Symptome anderer Erkrankungssyndrome zu vermeiden oder zu verringern, von denen die Folgenden eine repräsentative, jedoch nicht ausschließende Auflistung verursachende Organismen sind: Vibrio-Species, Salmonella-Species, Bordetella-Species, Haemophilus-Species, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, Chlamydia-Species, Streptokokken-Species, Norwalk-Virus, Escherischia coli, Helicobacter pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrhoe, Neisseria meningitis, Adenovirus, Epstein-Barr-Virus, Japanischer Encephalitis Virus, Pneumocytis carinii, Herpes simplex, Clostridia-Species, Respiratory-Syncytial-Virus, Klebsiella-Species, Shigella-Species, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, Campylobacter-Species, Rickettsia-Species, Varicella-zoster-Virus, Yersinia-Species, Ross-River-Virus, Jakob-Creutzfelt-Virus, Rhodokokkus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi und Pasteurella hämolytica.
Die Erfindung kann ebenfalls mit Impfstoffen zur Anwendung gelangen, die auf nichtinfektiöse, immunmodulierte Erkrankungen gerichtet sind, wie beispielsweise topische und systemische, allergische Erkrankungen, wie beispielsweise Heuschnupfen, Asthma, rheumatoide Arthritis und Karzinome.
Voraussichtliche Impfstoffe zur veterinären Anwendung schließen solche ein, die gegen Coccidiose gerichtet sind, gegen Asiatische Geflügelpest, enzootische Pneumonie, Leukose der Katze, atrophische Rhinitis, Rotlauf, Maul- und Klauenseuche, Schweinepneumonie und andere Erkrankungen und andere Infektionen und Autoimmunerkrankungen, die landwirtschaftliche Nutztiere und Haustiere befallen.
In einem vorläufigen Test wurde die Immunogenität von Tetanustoxoid (TT) in 25 Kaninchen nach einer oralen Gabe in schnell dispergierenden Darreichungsformen (FDDF) von der Art untersucht, wie sie in der GB-P-1548022 beschrieben wurden. Als Vergleich wurden ähnliche Test unter Anwendung einer oralen Verabreichung von TT in Lösung und einer intramuskulären Verabreichung durch Injektion von TT, adsorbiert auf Aluminiumhydroxid, ausgeführt. Die verabreichten Formulierungen sind Tabelle 1 zusammengestellt, worin die TT-Konzentration als die Konzentration von TT-Protein angegeben ist. Die in den Formulierungen 1 bis 3 verwendeten Hilfsstoffe, PLSP und Chitosan, wurden detaillierter in den Patentveröffentlichungen WO 97/02810 und WO 90/09780 diskutiert. Eine Zusammenfassung der Dosisgruppen ist in Tabelle 2 gegeben. Die orale Verabreichung der Formulierungen Nr. 1 bis 3 erfolgte dadurch, dass die FDDF-Einheit auf den hinteren Zungenbereich gegeben wurde, nachdem die Mundhöhle mit 0,12 ml UHP-Wasser ausgesprüht wurde, wonach die Mundhöhle nochmals mit 0,06 ml UHP-Wasser ausgesprüht wurde. Die Formulierung 4 wurde in einer Dosis von 0,5 ml mit Hilfe einer Spritze auf den hinteren Bereich der Zunge zugeführt. Die Formulierung 5 wurde durch Injektion einer 0,2 ml-Dosis auf den Quadrizeps (vorderer Oberschenkel) der Muskeln der hinteren linken Extremitäten zugeführt. Vor jeder Verabreichung der Dosis und am Ende wurden Blut- und Speichelproben genommen. Der Dosierungs- und Probenahmeablauf ist in Tabelle 3 zusammengestellt.
2 ist ein Blockdiagramm, das den geometrischen Mittelwert der Titerwerte der Gesamt-IgA-Antikörper in Speichelproben nach Verabreichung von TT in den verschiedenen Formulierungen der Tabelle 1 zeigt (Mittelwert + Standardabweichung). Aus dem Diagramm kann entnommen werden (die Ordinate hat einen logarithmischen Maßstab), dass die unter Verwendung der Formulierungen 1 bis 3 erhaltenen IgA-Spitzenwerte deutlich besser sind als diejenigen für die Formulierung 5, wobei die Formulierung 1 die besten Werte mit einem bemerkenswerten Abstand liefert. Ähnliche Tests wurden ausgeführt, um die TT-spezifischen Antikörper zu überwachen. Die Ergebnisse sind in 3 anschaulich gemacht. Selbst auf einer geringeren logarithmischen Skala zeigen die Formulierungen 1 und 2 eine erhebliche Verbesserung der Immunantwort in Bezug auf die intramuskulär zugeführte Dosismenge der Formulierungen 5.
Es muss betont werden, dass lediglich Speichelproben, die eine positive Antwort auf den Assay-Test zeigten, aufgezeichnet wurden. Dieses erklärt das scheinbare Fehlen jeglicher Immunantwort bei bestimmten Stufen einiger Formulierungen und das scheinbare Fehlen einer Antwort bei jeder Stufe für die Formulierung 4. Die Tests zeigten eine gewisse Antwort bei diesen Stufen, jedoch keine, die als statistisch signifikant angenommen werden konnte. Auf der Grundlage dieser Tests waren wir überzeugt, dass die verbesserte Immunantwort, die die Formulierungen 1 und 2 in 3 zeigten, den potentiellen Nutzen eines Verabreichens von Impfstoffen mit einem oder mehreren Adjuvanzien in schnell dispergierenden Darreichungsformen durch orale Zuführung demonstriert.
TABELLE I
TABELLE 2
TABELLE 3

Claims

Impfstoffzusammensetzung einer immunogenen Menge eines antigenen Präparats, in einer oral verabreichbaren festen dispergierten Form so konzipiert, dass es in der Mundhöhle rasch zerfällt, welche Zusammensetzung ein Adjuvans einschließt, um die Aufnahme des Antigens auf der Schleimhaut des Mund-Rachenraums zu verstärken, wobei das Adjuvans Partikel aus biozersetzbarem polymeren Material aufweist, in denen das antigene Präparat gekapselt oder auf denen das antigene Präparat absorbiert ist; dadurch gekennzeichnet, dass die feste dispergierte Form bei Gebrauch in der Mundhöhle rasch zerfällt, wodurch sie die Schleimhaut des Mund-Rachenbereichs überzieht und vor der Aufnahme durch die Schleimhaut mit ihr in Kontakt gehalten wird.
Impfstoffzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die polymeren Partikel aus einer Polymilchsäure oder einem Poly(lactid-co-glycid) oder einer Kombination davon gebildet sind.
Impfstoffzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das polymere Partikel Latex ist.
Impfstoffzusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche, einschließend eine mukoadhäsive Substanz.
Impfstoffzusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin die feste dispergierte Form eine Tablette mit einer Matrix geringer Dichte ist.
Impfstoffzusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Matrix geringer Dichte erzeugt wird, indem Lösemittel durch Lyophilisierung aus einer tiefgefrorenen Suspension entfernt wird.
Impfstoffzusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Matrix geringer Dichte erzeugt wird, indem Lösemittel aus einer tiefgefrorenen Suspension durch Kontakt mit einem zweiten Lösemittel entfernt wird, worin die Materialien, die die Matrix erzeugen, unlöslich sind.
Impfstoffzusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Matrix geringer Dichte erzeugt wird durch Kompaktieren von fein verteilten extrudierten Materialien.
Impfstoffzusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Matrix geringer Dichte erzeugt wird durch loses Kompaktieren von Partikeln, die durch Sprühbeschichten, Sprühtrocknen, Lyophilisierung, Sprühgefrieren, Koazervierung oder durch Wirbelschichttrocknen erzeugt werden.
Impfstoffzusammensetzung nach Anspruch 5, worin die Matrix geringer Dichte erzeugt wird durch Gelbildung einer Suspension und anschließendes Entfernen des Lösemittels durch Trocknen.
Impfstoffzusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche, worin die feste dispergierte Form innerhalb einer Minute in der Mundhöhle zerfällt.