DE69829062T2

DE69829062T2 - Verwendung von flunarizin zur topischen behandlung ocularem hochdruck

Info

Publication number: DE69829062T2
Application number: DE69829062T
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Lisi
Original assignee: Laboratoire Medidom SA
Current assignee: Laboratoire Medidom SA
Priority date: 1997-10-10
Filing date: 1998-10-06
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2018-10-07
Also published as: HUP0003803A2; PT1021184E; PL192217B1; US6380198B1; AU734137B2; CA2306371A1; HU227940B1; JP4475802B2; CA2306371C; ES2237852T3; JP2001519394A; ATE289198T1; EP1021184A1; CZ294314B6; PL339453A1; WO1999018963A1; HUP0003803A3; EP1021184B1; DE69829062D1; SK285200B6

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Flunarizin zur topischen Behandlungen des Glaukoms. Im Spezielleren bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung von Flunarizin, einen Kalziumkanal-Blocker, der bekannt und eingesetzt wird als zerebraler und peripherer Vasodilatator, als aktives Agens in der Herstellung einer topischen Augenmedikation zur Senkung der okulären Hypertension.
Bereits bekannt ist, dass es sich bei einem Glaukom um eine pathologische Augenerkrankung handelt, deren zugrunde liegende Ursachen bis jetzt noch nicht bekannt sind. Dieser Zustand ist gewöhnlich charakterisiert durch ein progressives Ansteigen des Augeninnendrucks, was zu schweren Schäden an der Augenstruktur führt, insbesondere wird hierbei die Sehnervenpapille geschädigt und das Gesichtsfeld eingeschränkt. Dies führt schließlich zur Augenatrophie Im Allgemeinen geht mit dieser Erkrankung ein ungenügender Austritt von wässrigem Humor aus dem Auge einher, obwohl auch andere Ursachen, wie beispielsweise die Produktion von wässrigem Humor und der Episkleralvenendruck an der Regulation des intraokularen Drucks beteiligt sind. Das Grundprinzip der aktuell gebräuchlichen pharmazeutischen Therapie besteht darin, den Druck im Auge zu senken. Die Medikamente, die zur Erreichung dieses Zieles gegenwärtig eingesetzt werden und die gemäß ihres Wirkmechanismus in Klassen eingeteilt werden, sind Betablocker (wie beispielsweise Timolol, Betaxolol, Levobunolol), Sympathomimetika (wie beispielsweise Epinephrin und Dipivephrin), Parasympathomimetika oder Miotika (wie beispielsweise Pilocarpin und Acetylcholin) und Carboanhydraseinhibitoren (wie beispielsweise Acetazolamid und Dichlorphenamid). Abgesehen von den vorher erwähnten in der Anwendung gut etablierten Medikamenten hat die Suche nach Agenzien mit geringeren Nebenwirkungen und längerer Wirkdauer in jüngster Zeit dazu geführt, die Möglichkeit der Verwendung anderer Medikamentenklassen zur Glaukomtherapie, d.h. Kalziumblocker, in Betracht zu ziehen. Kalziumblocker, auch bekannt als „Kalziumeintrittsblocker" oder „Kalziumantagonisten", werden derzeit als Vasodilatatoren bei der Behandlung von Herzerkrankungen verwendet. Für solche Indikationen sind die am häufigsten gebräuchlichen Kalziumantagonisten z.B. Nifedipin, Diltiazem und Verapamil.
Die Rolle des Kalziums bei der Dynamik des wässrigen Humors und bei der Kontrolle des intraokularen Drucks ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt, obwohl bekannt ist, dass die Produktion und der Ausstrom von wässrigem Humor auch durch Kalzium beeinflusst werden. Was die Bildung des wässrigen Humors anbelangt, muss festgehalten werden, dass erstens die hydrostatische Komponente aufgrund des arteriellen Drucks und dem Gefäßdruck, der den Ziliarkörper versorgt, Kalzium abhängig ist, wie bereits durch die bekannte systemisch vaskuläre Wirkung der Kalziumantagonisten bestätigt wurde. Weiterhin wird, gemäß einer Hypothese von Abelson et al. möglicherweise der osmotische Druck aufgrund der Ionensekretion auf der Ebene des nicht pigmentierten Ziliarepithels durch Kalzium beeinflusst (Abelson M.B., Gilbert C.M. Smith L.M., Sustained reduction of intraocular pressure in humans with the calcium channel blocker verapamil, Am. J. Ophthamol. 105; 155 (1988)). Was den Ausstrom an wässrigem Humor betrifft, so spielen die Kalziumionen eine direkte Rolle bei Veränderungen bezüglich des Drucks in den Episkleralvenen. Einige Studien lassen vermuten, dass Kalzium die Ausstromkapazität beeinflusst, indem es die strukturelle Integrität der trabekulären und äußeren Wand des Schlemm'-Kanals aufrechterhält.
Trotz der vorherigen Vermutungen ergaben einige Untersuchungsarbeiten sowohl an Tierversuchsmodellen als auch in klinischen Studien unter systemischer als auch topischer Verabreichung widersprüchliche Resultate über die Wirkung von Kalziumkanalblockern bei der Glaukomtherapie. Beispielsweise berichten Monica et al. (Monica M.L., Hesse R.J., Messerli F.H.; The effect of a calcium-channel blocking agent on intraocular pressure, Am. J. Ophthalmol. 96, 814 (1983)), dass durch die orale Verabreichung von Nitrendipin an Patienten mit moderater Hypertension aber normalem intraokularem Druck, letzterer erniedrigt wurde, während Beatty und Mitarbeiter (Beatty J.F., Krupin T., Nichols P.F., Elevation of intraocular pressure by calcium-channel blockers, Arch. Ophthalmol. 102; 1072, (1984)) keinen Effekt bezüglich der oralen Verabreichung von Verapamil an Kaninchen nachweisen konnten. Sie berichteten sogar von einem Ansteigen des intraokularen Drucks infolge der topischen Gabe. In jüngster Zeit, beispielsweise, erreichten Payene und Mitarbeiter (Payene, L.J., Slagle T.M., Cheeks L.T., Effect of calcium channel blockers on intraocular pressure, Ophthalmic Res. 22; 337, (1990)) eine Senkung des intraokularen Drucks nach der systemischen Gabe von Verapamil oder Nifedipin an Kaninchen. Allerdings war keine signifikante Wirkung infolge der topischen Verabreichung der gleichen Agenzien oder von Diltiazem über die topische Route nachweisbar.
Im Allgemeinen kann zumindest in Bezug auf Verapamil gesagt werden, dass die Verabreichung dieses Medikamentes beim Menschen normalerweise zur Senkung des intraokularen Druckes führt. Über eine konstantere Senkung infolge der topischen Verabreichung wird insbesondere in einer Arbeit von Ettl et al. berichtet (Ettl A., Daxer A., Hoffmann U., Calcium channel blockers in the management of low-tension and open-angle glaucoma, Am. J. Ophthalmol. 116; 778 (1993)). Diese Autoren wiesen in den Kaninchenaugen eine Verapamilkonzentration nach, die 200mal höher lag als die mit systemischer Verabreichung erreichbare.
In Anlehnung daran ist die Verwendung von Verapamil bei der Behandlung der Hypertension im Auge Gegenstand der der internationalen PCT-Anmeldung Nr. WO 92/07563, die von Abelson (der erste oben erwähnte Autor) et al. eingereicht wurde. Eine spätere Publikation im Namen desselben Autors ist die internationale Patentanmeldung Nr. WO 96/03986, die sich auf die Behandlung einer besonderen Glaukomform bezieht, die als Niederdruckglaukom bezeichnet wird. Diese Krankheit ist trotz der vorliegenden anderen Symptome für ein Glaukom durch einen fast normalen intraokularen Druck gekennzeichnet. Im zuletzt angeführten Dokument wird der therapeutische Vorschlag auf alle Kalizumantagonisten erweitert. Eine große Anzahl dieser Agenzien ist in einer vorläufigen Liste aufgeführt. Allerdings ist Verapamil das einzige aktive Agens, welches in dem Dokument angeführt und durch experimentelle Daten gestützt wird.
Ein weiterer Kalziumblocker, der speziell in einem Patent für die Anwendung bei der Behandlung der intraokularen Hypertension vorgeschlagen wurde, ist Diltiazem (französisches Patent Nr. 2593395, publiziert 1987), während eine Liste von mehr als einhundert Kalziumantagonisten in der internationalen PCT-Anmeldung Nr. WO 93/23082 aufgeführt sind. Letztere bezieht sich zur Glaukombehandlung auf eine Kombination aus einer Verbindung, die den intraokularen Druck herabsetzt (d.h., ein konventionelles Antiglaukomagens) und einem Kalziumkanalblocker. Dieses Patent beinhaltet weder ein spezifisches Beispiel für eine bevorzugte Kombination noch experimentelle Details hinsichtlich der Aktivität einer der Kombinationen.
Einige experimentelle Studien zu Verapamil ermöglichten auch die Feststellung, dass die Anwendung des genannten Agens am Auge zu unerwünschter Schwellung der Cornea führt (Green K., Cheeks L, Hull D.S., Effects of calcium channel blockers on rabbit corneal endothelial function, Curr. Eye Res. 13; 401–408, (1994)). Besonders kritisch ist dies anbetracht der Verwendung bei der Behandlung eines chronischen Zustandes wie einem Glaukom. In Jpn.J.Clin.Ophthalm., 43(5), 1989, Seite 865–868 und Acta Ophthalm.Scand. 1997,224, Seiten 57–58, wird systemisch gegebenes Flunarizin bei der Therapie von z.B. Niederdruckglaukom verwendet. In Bezug darauf wird von keiner Reduktion der okular Hypertension berichtet und es werden auch keine topischen ophthalmischen Formulierungen angegeben.
Obwohl die gesamte Klasse von Kalziumantagonisten bereits zur potenziellen Verwendung bei der Glaukomtherapie in Betracht gezogen wird, wurde bislang scheinbar die spezielle Wirkung eines bestimmten Agens aus dieser genannten Klasse, d.h. von Flunarizin, auf diese Art von Krankheit nicht bewiesen. Es wurde nun herausgefunden und dies ist Gegenstand dieser Erfindung, dass der spezifische Kalziumantagonist Flunarizin bei topisch oraler Verabreichung den intraokularen Druck überraschenderweise signifikanter senkt als andere bislang vorgeschlagenen und für die Glaukomtherapie geprüften Kalziumantagonisten. Im Rahmen von Studien, die mit dieser Erfindung in Verbindung stehen, ergab sich auch, dass einige bekannte Rezeptoren, die als σ-Rezeptoren bezeichnet werden, in der Augenregion lokalisiert sind und zwar insbesondere im Ziliarkörper und in der Iris und dass einige spezifische "Liganden", die σ-Agonist-Aktivität besitzen, den Augendruck beträchtlich senken. Da experimentell nachgewiesen wurde, dass Flunarizin eine σ-Agonist-Aktivität besitzt, welche viel höher ist als die Aktivität anderer Kalziumantagonisten, erklärt diese Eigenschaft möglicherweise die unerwartet stärkere Wirkung von Flunarizin bei der Senkung des Augeninnendrucks. Es besteht die Hypothese, dass eine solche Wirkung aufgrund von Wirkmechanismen ausgeübt wird, die zumindest teilweise anders sind als diejenigen der anderen Kalziumblocker.
Um das Vorkommen von σ-Rezeptorstellen im Auge zu identifizieren, wurde die Technik der "Rezeptorbindung" eingesetzt. Letztere wurde an Zellmembranen durchgeführt, die aus dem Irido-Ziliarkörper entnommen wurden. Der Irido-Ziliarkörperkomplex wurde nach der Tötung von männlichen Albinokaninchen vom „New Zealand"-Stamm isoliert. Das Gewebe wurde in Puffer homogenisiert und eine an Zellmembranproteinen reiche Fraktion mittels Zentrifugation isoliert. Die Konzentration an Gesamtprotein wurde mit der Methode von Lowry (Lowry, J. Biol. Chem. 193; 265 (1951)) ermittelt. Aliquots der genannten Fraktion an Homogenisat enthaltend 300 μg an Gesamtproteinen wurden inkubiert mit skalaren Mengen von [³H](+)-Pentazocin (welches nur für experimentelle Zwecke als σ-Ligand verwendet wird). Die Reaktion wurde bei 37°C über 150 Minuten ausgeführt und dann nach der Filtration die auf den Filtern verbliebene Radioaktivität mit Flüssigszintillation gemessen. Die offensichtliche Dissoziationskonstante (Kd) und die Gesamtanzahl an Rezeptoren wurde bestimmt und somit nachgewiesen, dass sich [³H](+)-Pentazocin selektiv an Stellen in der Irido-Ziliarkörperregion von Kaninchen bindet. Auf Grundlage aktueller wissenschaftlicher Erkenntnisse scheinen die genannten Rezeptoren vom Typ σ-1 zu sein.
Im Weiteren wurden "Kompetitive Bindung"-Assays mit einer konstanten Menge an [³H](+)-Pentazocin und skalaren Mengen von (+)-N-allil-nor-methazocin (NANM) (welches nur für experimentelle Zwecke als σ-Ligand verwendet wird) durchgeführt. Diese zeigten, dass letztere die radioaktiven Liganden von den Rezeptorstellen verdrängt. Auch wurde anhand der Analyse des Hill-Koeffizienten beobachtet, dass NANM mit nur einer Klasse von Rezeptorstellen interagiert.
Im Rahmen der gleichen Untersuchungen stellte sich heraus, dass σ-Agonistagenzien eine okulare anti-hypertensive Wirkung zeigen. Eine 1 %ige Zubereitung von NANM wurde nach der Messung des (Basis) intraokularen Drucks in die Fornix conjunctivae des rechten Auges von männlichen Albinokaninchen vom New Zealand-Stamm gegeben (50 μl). Nach erneuter Messung des intraokularen Drucks zu den Zeitpunkten 60, 120, 180 und 240 Minuten nach der Einbringung wurde nachgewiesen, dass der Druck im Auge 60 Minuten später signifikant zurückging (p < 0,01) im Vergleich zu Formulierungen die nur den Trägerstoff enthielten.
Wie bereits zuvor ausgeführt, zeigten letztendlich Studien von Rezeptorbindungen, die mit Flunarizin durchgeführt wurden (einige davon werden nachfolgend vorgestellt), dass Flunarizin eine Affinität für σ-1-Rezeptoren besitzt, die nicht mit der für die anderen getesteten Kalziumkanalblocker vergleichbar ist.
Ein anderer vorteilhafter Aspekt, der Flunarizin von anderen bislang zur topischen Glaukombehandlung vorgeschlagenen Kalziumkanalblockern unterscheidet, ist, wie sich nun herausgestellt hat, die Tatsache, dass Flunarizin nicht die Nebenwirkung der Corneaschwellung hervorruft.
Daher liefert die vorliegende Erfindung speziell die Verwendung von Flunarizin, optional in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, zur topischen Glaukombehandlung, d.h. die Verwendung von Flunarizin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines topischen Augenmedikamentes zur Glaukombehandlung und/oder zur Glaukomprophylaxe, Im Allgemeinen wird Flunarizin topisch verabreicht, indem eine Zubereitung in Form einer wässrigen Lösung oder Suspension oder in Form eines Gels, einer Salbe oder einer Creme in einem pharmazeutisch akzeptablen ophthalmischen Träger oder in der Form eines abbaubaren okulären Inserts oder einem „Reservoir"-System mit einer Polymermembran vorliegt und so in den Bindehautsack eingebracht wird.
Die Konzentration von Flunarizin in einem ophthalmischen Trägerstoff liegt zwischen 10 μg/ml bis 5 mg/ml, d.h. zwischen 0,001 bis 0,500 Gew%. Die optimale Konzentration wird zuerst auf der Basis der zu verabreichenden Dosierung ausgewählt. Im Falle der Form von Augentropfen beispielsweise sollte ein Tropfen eine ausreichende Menge an Flunarizin enthalten, damit dieser Tropfen an sich schon wirksam ist oder dann bei der zweiten Verabreichung (d.h. zwei Tropfen). Weitere Kriterien für die Wahl der Konzentration sind die okulare Toleranz (es sollte beachtet werden, dass der Konjunktivalsack, in den die Augenpräparation gegeben wird, eine beschränkte Aufnahmekapazität hat) und die Stabilität des Wirkstoffes. Die bevorzugte Konzentration für Formulierungen in wässriger Lösung (Augentropfen) liegt bei 0,050 Gew% und das Produkt liegt vorzugsweise in der Form des entsprechenden Hydrochloridsalzes (optimale Konzentration an Flunarizinhydrochlorid: 0,052%) vor.
Ein Trägerstoff, der erfindungsgemäß in einer Augenmedikation angewandt wird, ist eine einfache physiologische Kochsalzlösung enthaltend 0,9 Gew% an Natriumchlorid. Solch eine Lösung ist isotonisch in Bezug auf die Tränenflüssigkeit und wird daher vom Auge gut vertragen. Allerdings können auch hypotonische Lösungen oder Suspensionen angewandt werden, da bekannt ist, dass diese Präparationen vom Augengewebe gut toleriert werden.
Es besteht die Möglichkeit, andere Trägersubstanzen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beizumengen, um so die Tonizität der Lösung oder Suspension zur Stabilisierung des/der Wirkstoffe(s) einzustellen und die Toleranz der Präparation zu erhöhen. Speziell wird durch Puffer der pH-Wert in einem Bereich von 4–8 aufrechterhalten. Zum Beispiel wird die obige Salzlösung mit einem Puffer eingestellt, der in der Pharmazeutik für die Verwendung am Auge gut bekannt ist, wie beispielsweise Phosphatpuffer oder Trizma-Puffer (d.h. Trihydroxymethylaminomethan), um so einen physiologischen pH-Wert im Bereich von 7,07,4 einzustellen. Weiterhin besitzt die Lösung eine Osmolarität im physiologischen Bereich (295–305 mOsm/I). Dadurch wird eine bessere Augenverträglichkeit erreicht. Zusätzlich kann die Formulierung vorteilhafterweise ein Antioxidanz, wie beispielsweise Gallate, Ascorbinsäure, Superoxiddismutase (SOD), BHT, Natriummetabisulfit, Tocopherole, BHA, Nordihydroguajaretsäure, Ascorbinsäureester, Dimethylthioharnstoff und ähnliche enthalten.
Die Toleranz wird weiter erhöht durch andere Trägersubstanzen, wie beispielsweise Cyclodextrine, Polysorbat 80 (oder Tween 80), Dextrane (z.B. Dextran 70), Polyethylenglykol (z.B. PEG 400), Poloxamere und andere ähnliche Agenzien. Die Formulierung kann Viskosität erhöhende Agenzien/Verdickungsagenzien wie beispielsweise Methylzellulose, Polyvinylalkohol, Glukosaminglukane, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche beinhalten, um die Bioverfügbarkeit im Auge, die Stabilität und die Toleranz des Wirkstoffes/der Wirkstoffe zu verbessern.
Die okulare Bioverfügbarkeit von Flunarizin wird weiter erhöht durch den Zusatz von Substanzen, welche die Corneapermeation des Medikamentes erhöhen, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Taurocholate, Membranphospholipide, Benzalkoniumchlorid und andere oberflächenaktive Agenzien zur ophthalmischen Verwendung (wie beispielsweise Disodiumlaurylsulfosuccinat).
Zu den in Mehrfachdosierungsflaschen gepackten Präparationen wird zum Schluss noch ein Konservierungsstoff mit antimikrobieller Wirkung gegeben, um dadurch eine Kontamination des Produktes zu vermeiden. Solche Agenzien werden unter den Konservierungsstoffen, die für die Verwendung in Pharmazeutika gut bekannt sind, ausgewählt.
Produkte, die in der Form von Suspensionen verabreicht werden, sollten entsprechend geeignete Agenzien, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose und ähnliche enthalten. Im Fall, dass die Präparation in Form einer Salbe, eines Gels oder einer Creme zur ophthalmischen Verwendung eingesetzt werden soll, wird Flunarizin mit Trägern wie beispielsweise Polyethylenglycolen, Polyacrylaten, Polyethylenoxiden, Fettsäuren und Alkoholen oder Lanolin, Paraffin und anderen ähnlichen Produkten vermischt. Geeignete Zusatzstoffe zur Produktion von Emulsionen oder Mikroemulsionen können unter den folgenden ausgewählt werden: Diethylenglycol-monobutylether, Di(ethylenglycol)butylether Caprylsäureethylester, Ölsäureethylester, Soyabohnenöl, Hexadecan, Tributyrin, Ethylenglycol-monobutylether, 1-Hexadecen, n-Heptan, 1-Hepten, Tween 80, PEG, Poloxamer, Polyoxyethylenether.
Die Dosierung des erfindungsgemäßen Hauptwirkstoffes, der über den topischen Weg gegeben wird, variiert von etwa 20 μg bis zu etwa 200 μg pro Tag für das jeweilige Auge. Die Verschreibungsdosis der opthalmischen Zubereitung basierend auf Flunarizin wird von der Tagesdosis abhängen, welche nötig sein wird, den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen und von der speziellen angewandten Formulierung. Ophthalmische Lösungen oder Suspensionen werden 1 bis 4 Anwendungen pro Tag erforderlich machen, Gels und Cremes 1 oder 2. Für Festformulierungen mit Polymermatrix, entweder biologisch abbaubar oder nicht, wird eine einmal täglichen Gabe ausreichend sein.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich im Weiteren auf Zusammensetzungen, die die Verabreichung von Flunarizin über die topische opthalmische Route und die Verwendung von Augenmedikamentenzusammensetzungen bei der Behandlung und/oder bei der Prophylaxe der okularen Hypertension mit Flunarizin als aktivem Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Konzentration ermöglichen. Eine Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen hat die folgende Formulierung (wobei alle Angaben sich auf Gewichtsprozente beziehen):

Flunari zinhydrochlorid (entsprechend 0,05 % Flunarizin)	0,059 %
Natriumchlorid	0,10–0,80 %
Trizmapuffer	0,02–0,20 %
PEG 400	1,00–6,00 %
Tween	80 2,00–12,00 %
Natriummetabisulfit	0,01–0,20 %
Propylgallat	0,01–0,50
EDTA	0,005–0,20 %
Gereinigtes Wasser	q.s. bis 100

optional umfassend weitere pharmazeutisch akzeptable Inhaltsstoffe.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthält die Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung und/oder zur Prophylaxe der Augenhypertonie weiterhin einen Betablocker mit einem Gewichtsanteil von 0,1 bis 2,5 %. Bei diesem Betablocker handelt es sich bevorzugt um Timolol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wie beispielsweise Timololmaleat. Einige spezifische Ausführungsformen der Erfindung sind unten zum Zwecke der Veranschaulichung beschrieben zusammen mit den Resultaten der experimentellen Studien, die mit Flunarizin durchgeführt wurden, einschließlich Vergleichstests mit oder ohne Kalziumblocker.
BEISPIEL 1
Augenlösung basierend auf Flunarizin

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, die sich als besonders wirksam erwies (die Wirkung wurde experimentell bestimmt, wie teilweise nachstehend berichtet wird), hat die folgende Zusammensetzung (die Prozentangaben sind bezogen auf das Gewicht).

Flunarizinhydrochlorid (entsprechend 0,050% Flunarizin)	0,059 %
Natriumchlorid	0,485 %
Trizmapuffer	0,100 %
PEG 400	2,500 %
Tween 80	5,000
Natriummetabisulfit	0,050
Propylgallat	0,050
EDTA	0,010 %
Gereinigtes Wasser	q.s. bis 100

Die obige Zusammensetzung eignet sich für die Abpackung in Einzeldosisbehältnisse; sollte eine Mehrfachdosierungspackung gewünscht sein, muss ein Konservierungsmittel (wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid) zugegeben werden, um das Produkt über den gesamten Verwendungszeitraum steril zu halten.
BEISPIEL 2
Augen-Mikroemulsion basierend auf Flunarizin

Eine zur Verwendung als Augensalbe geeignete Zusammensetzung wurde hergestellt gemäß der unten gegebenen Formulierung (Gewichtsprozent):

Flunarizinhydrochlorid (entsprechend 0,050% Flunarizin)	0,059 %
Trizmapuffer (bis pH 7,20)	0,100
PEG 400	10,000
Sojaöl	2,00
Tween 80	20,000 %
Natriummetabisulfit	0,050
Sorbitol	2,057 %
Propylgallat	0,050 %
Gereinigtes Wasser	q.s. bis 100 %

Zur Einstellung der Tonizität wurden 455 mg Natriumchlorid pro 100 ml zugegeben.
d.h. 0,455 Gew%) können anstelle der oben angegebenen Menge an Sorbitol zugegeben werden.
BEISPIEL 3
Augenemulsion basierend auf Flunarizin

Ein Augenmedikament ähnlich demjenigen im vorherigen Beispiel vorgestellten, allerdings mit gröberer Tropfengröße in der dispergierten Phase. Dieses wurde erhalten unter Ausschluss von Sojaöl aus der Zusammensetzung gemäß der folgenden Formulierung (Gewichtsprozente):

Flunarizinhydrochlorid (entsprechend 0,050% Flunarizin)	0,059 %
Trizmapuffer (bis pH 7,20)	0,100 %
PEG 400	2,000 %
Tween 80	7,000 %
Natriummetabisulfit	0,050 %
Sorbitol	2,014 %
Propylgallat	0,050
Gereinigtes Wasser	q.s. bis 100

Alternativ zu Sorbitol als dem Tonisierungsagenz, kann die Zusammensetzung 433 mg Natriumchlorid pro 100 ml (d.h. 0,433 Gew%) enthalten.
BEISPIEL 4
Ophthalmische Lösung basierend auf einer Kombination von Flunarizine und Timolol
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung wurde erhalten durch Zugabe einer ausreichenden Menge von Timololmaleat zur Formulierung von Beispiel 1, um eine Konzentration von 0,5 Gew% Timolol in der Gesamtzusammensetzung (entsprechend etwa 0,68 Gew% an Timololmaleat) zu erhalten. Die Konzentrationen der anderen Inhaltsstoffe waren die gleichen wie zuvor in Beispiel 1 angegeben.
Ähnlich sind auch die Formulierungen in den gegebenen Beispielen 2 und 3 modifizierbar durch die Zugabe einer geeigneten Menge an Timololmaleat. In diesem Fall wird auch eine Konzentration von 0,5 Gew% an Timolol in der Gesamtkonzentration bevorzugt.
Experimentelle Ergebnisse
Eine isotonische Lösung, gepuffert und viskos gemäß der Formulierung von Beispiel 1 aber mit variablen Konzentrationen von Flunarizin (im Bereich von 0,01 Gew% bis 0,1 Gew%), wurde generell in der experimentellen Studie, deren Ergebnisse weiter unten aufgeführt sind, als MEG 01 bezeichnet. Die Untersuchung beinhaltete auch Kombinationen von Flunarizin und Betablockern, in Formulierungen wie für Timolol in Beispiel 4 gezeigt. Die Kombination von Flunarizin und Timolol wurde als MEG 02 bezeichnet. Einige der genannten experimentellen Ergebnisse sind in den Grafiken der anhängigen Zeichnungen dargestellt, worin:
1 zeigt den prozentualen Rückgang im intraokularen Druck, der über die Einbringung von Flunarizin in die Augen von Kaninchen mit Hypertension im Vergleich mit dem entsprechenden Rückgang über die Einbringung von Placebo und mit der Einbringung anderer Kalziumantagonisten erreicht wurde.
2 zeigt den prozentualen Rückgang im intraokularen Druck erreicht über die Einträufelung von Flunarizin in verschiedenen Konzentrationen in die Augen von Kaninchen mit okularer Hypertension.
Pharmakodynamische Studien
a. Studie an Kaninchen mit normalem intraokularem Druck
Die Wirkung des erfindungsgemäßen Agenzes auf den intraokularen Druck bei Kaninchen, die einen normalen intraokularen Anfangsdruck zeigen, wurde im Vergleich zur Wirkung auf Placebo und zahlreiche andere Kalziumkanalblocker bewertet. Verwendet wurden weibliche pigmentierte Kaninchen vom „Vienna Blue"-Stamm (geliefert durch Charles River Italiana, of Calco (CO)). Das Alter der Tiere zum Zeitpunkt des Untersuchungsbeginns betrug 9 Wochen und das Gewicht lag bei 2,0–2,5 kg.
Der Grund für die Wahl einer Spezies mit pigmentierter Iris besteht darin, dass diese ein zuverlässiges Modell zur Bewertung möglicher Veränderungen des intraokularen Drucks, verursacht durch das im Test verwendete Produkt, darstellt Der gewählte Stamm ist genetisch definiert, um so die Variabilität der biologischen Charakteristika zwischen den einzelnen Tieren auf ein Minimum zu begrenzen.
Die Tiere wurden in Räumen unter konstanten und kontrollierten Bedingungen bezüglich Temperatur und Feuchtigkeit gehalten, mit einer Helligkeitsperiode von 12 Stunden pro Tag mit künstlichem Licht und unter kontinuierlichem Luftaustausch. Das Futter bestand aus einer Standardnahrung mit einer konstanten und bekannten Zusammensetzung. Sowohl Futter als auch Wasser waren ad libitum während der gesamten Testzeit verfügbar. Die Kaninchen wurden für 21 Tage vor dem Testbeginn im Stall gehalten, um eine ausreichende Akklimatisation zu erreichen und unter geeigneten Bedingungen den Gesundheitszustand der Kaninchen zu beurteilen. Jede Untersuchungsgruppe bestand aus 4 Tieren, die nach einem randomisierten Verfahren in Behandlungsgruppen eingeteilt wurden.
Jede der unterschiedlichen Tiergruppen erhielt über Einträufelung in die rechte Fornix conjunctivae 50 μl der folgenden Produkte:

a) Augentropfen MEG 01, enthaltend 0,050 Gew% Flunarizin (0,052–Gew% Flunarizinhydrochlorid);
b) Placebolösung (d.h. dem Trägerstoff von MEG 01 );
c) Augentropfen enthaltend 0,056 Gew% Verapamil im Trägerstoff von MEG 01;
d) Augentropfen enthaltend 0,051 Gew% Diltiazem im Trägerstoff von MEG 01;
e) Augentropfen enthaltend 0,043 Gew% Nifedipin im Trägerstoff von MEG 01;

Die Gewichtskonzentrationen der verschiedenen Agenzien im Test werden entsprechend der gleichen molaren Konzentration gewählt.
Der Druck im behandelten Auge wurde 15 Minuten vor der Einträufelung der Augentropfen mit einem Tonometer (flattening Tonometer, TonopenXL^®, Mentor) gemessen (Zeit 0) und dann zu den Zeitpunkten 30, 60, 90, 120, 180 und 240 Minuten danach. Als Lokalanästhetikum wurden 5 Minuten vor der Durchführung einer jeden Messung 25 μl einer kommerziell erhältlichen Augenlösung enthaltend 0,4 % Oxybuprocainhydrochlorid (Novesine^®, Sandoz) eingetropft. Zur Durchführung der Messungen wurden die Kaninchen in einen geeigneten Käfig gesetzt, der jede plötzliche Bewegung der Tiere während des Tests verhinderte.
Für jedes Tier und zu jedem oben angegebenen Zeitpunkt wurde der Durchschnitt aus drei aufeinander folgenden Messungen berechnet und aufgezeichnet, wobei jede einzelne der genannten Messungen im Abstand von 1 Minute zur vorherigen vorgenommen wurde. Die Werte für den intraokularen Druck zu verschiedenen Zeitpunkten wurden mit den vor der Behandlung erhaltenen Werten mithilfe des Student's "t" Tests erhalten. Die Vergleiche zwischen unterschiedlichen Gruppen wurden durch Verarbeitung der Daten über die Varianzanalyse (ANOVA) gemacht und, wo möglich, durch den Student's t Test, um zwei unterschiedliche experimentelle Gruppen miteinander zu vergleichen. Werte von p < 0,05 wurden als statistisch signifikant erachtet. Die folgende Tabelle zeigt die Werte für den intraokularen Druck, die für jedes einzelne der behandelten Tiere bestimmt wurde, sowie die Durchschnittswerte für jede Testgruppe (± Standardabweichung). TABELLE 1 Intraokularer Druck bei Kaninchen mit normalem Augendruck behandelt mit den getesteten Agenzien.
Wie die vorherige Tabelle zeigt, führten die MEG 01 Augentropfen (enthaltend 0,050 Gew.% Flunarizin) eine Stunde nach der Verabreichung zu einem signifikanten Rückgang des intraokularen Drucks, während ein Produkt, welches im entsprechenden Trägerstoff kein Flunarizin enthält, keine signifikanten Modifikationen des Augeninnendrucks hervorrief. Im letzteren Fall unterscheiden sich die gemessenen Druckwerte nach der Verabreichung der Augentropfen statistisch nicht von den aufgezeichneten Werten vor der Tropfung (Zeitpunkt 0:15 Minuten vor der Verabreichung).
Außerdem führten im Vergleich zu Placebo weder die Verapamilformulierung noch die Diltiazemformulierung, beide unter Verwendung des gleichen Trägerstoffes wie MEG 01, zu einer Erniedrigung des Augeninnendrucks. Einige geringe Abweichungen konnten mit der Verabreichung von Nifedipin nachgewiesen werden, aber diese Wirkungen scheinen vernachlässigbar verglichen mit der Reaktion auf MEG 01 enthaltend 0,050 Gew% Flunarizin.
Eine andere Testserie wurde an Kaninchen durchgeführt mit normalem intraokularem Ausgangsdruck, um die Wirkung von Flunarizin mit derjenigen der vorgschlagenen Kombination von Flunarizin mit einem Betablocker und einem Betablocker allein zu vergleichen.
Die folgenden gut bekannten Betablocker wurden getestet: Timolol (welcher ein nicht-selektiver Betablocker ist und sowohl auf β1- und β2-adrenerge Rezeptoren wirkt), Betaxolol (ein kardioselektiver Betablocker, nur wirksam auf die β1-adrenergen Rezeptoren) und Carteolol (welcher nicht selektiv ist, aber eine intrinsische sympathomimetische Aktivität besitzt). Die Tests wurden gemäß dem gleichen Experimenteprotokoll, wie oben beschrieben, ausgeführt. Jede der unterschiedlichen Tiergruppen wurde mit den folgenden Zusammensetzungen behandelt:

f) Augentropfen MEG 01, enthaltend 0,050 Gew% Flunarizin (0,052-Gew% Flunarizinhydrochlorid) in Kombination mit 0,5 Gew% Timolol (0,68 Gew% Timololmaleat);
g) Augentropfen enthaltend 0,050 Gew% Flunarizin und 0,5 Gew% Betaxolol im Trägerstoff von MEG 02; Augentropfen enthaltend 0,050 Gew% Flunarizin und 2,0 Gew% Carteolol im Trägerstoff von MEG 02.

Die Ergebnisse dieser Testserien, die auf die gleiche Weise wie in Tabelle 1 gezeigt, erhalten und verarbeitet wurden, werden in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Um das Vergleichen zu vereinfachen, sind die mit Flunarizin allein erhaltenen Daten und die Daten für Placebo, d.h. mit den Tiergruppen a) und b) der vorherigen Experimente in der folgenden Tabelle nochmals dargestellt. TABELLE 2 Intraokularer Druck bei Kaninchen mit normalem Augendruck behandelt mit den getesteten Agenzien.
Aus den experimentellen Ergebnissen der vorherigen Tabelle ist einerseits ersichtlich, dass Flunarizin allein unter den Testbedingungen eine bessere Wirksamkeit bei der Senkung des introkularen Drucks zeigte als Timolol allein. Andererseits zeigen die Daten, dass die Aktivität von Flunarizin durch die Zugabe von Timolol zur Formulierung weiter verstärkt wurde, da die Wirksamkeit der Kombination besser war als mit Flunarizin allein.
b. Studie an Kaninchen mit okularer Hypertension
Kaninchen vom gleichen Stamm, wie im vorherigen Abschnitt beschrieben, wurden für die folgenden Tests verwendet. Die Kaninchen wurden zuvor auf die gleiche Weise behandelt; auch die Stallhaltung war gleich.
Der experimentelle Anstieg des intraokularen Drucks wurde induziert durch die Verabreichung von α-Chymotrypsin. Beim Kaninchen hatte die Injektion dieses Enzyms in die hintere Augenkammer einen Monat nach der Verabreichung eine Auswirkung auf die okulare Hypertension. Dieses experimentelle Modell ist weit verbreitet und wurde oft angewandt, um die Aktivität verschiedener Anti-Glaukom-Agenzien zu bewerten.
Am Ende der Quarantänezeit wurden die Kaninchen mittels intramolekularer Verabreichung von Ketaminhydrochlorid und Xylazinhydrochlorid (RBI) anästhesiert. Das rechte Auge wurde sanft nach außen geschoben, nachdem 25 μl Novesine^® Augentropfen eingebracht worden waren, enthaltend Oxybuprocain als Anästhetikum; danach wurde eine sterile Lösung von α-Chymotrypsin (SIGMA, Milan; 150 Einheiten in 100 μl physiologischer steriler Lösung) mithilfe einer sterilen Nadel vom Typ 30G in die hintere Kammer des rechten Auges injiziert. Nach Verabreichung des Enzyms wurde das Auge gründlich mit steriler physiologischer Lösung gewaschen, um alle Reste von α-Chymotrypsin zu entfernen, die andernfalls das Augengewebe schädigen könnten. Es wurden dann 2 Tropfen kommerzieller ophthalmischer Antibiotikalösung (Colbiocin^®, SIFI S.p.A., enthaltend Chloramphenicol, Rolitetracyclin, Colistinmethansulphonat) eingeträufelt. Die Behandlung wurde 3mal täglich (um 8.00 Uhr morgens, 12.00 Uhr mittags und 6.00 Uhr abends.) über einen Zeitraum von einer Woche nach der α-Chymotrypsingabe durchgeführt. Die Kaninchen wurden einen Monat nach der Induktion der okularen Hypertension durch das Enzym in den Tests eingesetzt.
Die Kaninchen, die auch in diesem Fall in Gruppen von je 4 Tieren eingeteilt wurden, wurden mit der Eintröpfelung von 50 μl des im Test eingesetzten Produktes in die rechte Fornix conjunctivae behandelt. In einem ersten Experiment waren die angewandten Agenzien die gleichen wie im ersten Test (MEG 01 Augentropfen mit jeweils 0,050 Gew.% Flunarizin, Placebo oder Augentropfen mit 0,056 Gew.% Verapamil, 0,051 Gew.% Diltiazem oder 0,043 Gew.% Nifedipin).
Der intraokulare Druck im behandelten Auge wurde gemessen gemäß dem gleichen Verfahren wie in der vorherigen Tests und zwar zu den Zeitpunkten 15 Minuten vor der Einträufelung und 30, 60, 90, 120, 180 und 240 Minuten danach. Die erhaltenen Werte wurden statistisch gemäß den zuvor erwähnten Kriterien analysiert.
Die folgende Tabelle zeigt sowohl die individuelle Reaktion bezüglich des introkularen Drucks und die Durchschnittswerte (± Standardabweichung) für jede einzelne Testgruppe. Die Durchschnittswerte für die intraokulare Drucksenkung, ausgedrückt in Prozent, wurden auch als Diagramm in 1 übertragen. TABELLE 3 Intraokularer Druck bei Kaninchen mit okularer Hypertension behandelt mit den getesteten Agenzien
Tabelle 3 zeigt, dass die Verabreichung des Trägerstoffes allein nicht zu einer signifikanten Abnahme des intraokularen Drucks führt, während MEG 01 mit 0,050 Gew.% Flunarizin eine Abnahme des intraokularen Drucks bewirkt, die beträchtlich höher liegt als die mit der Gabe der getesteten Kalziumantagonisten erreichte. Wie zu beobachten ist, zeigen die Werte für den intraokularen Druck bei Kaninchen mit okularer Hypertension nach der Behandlung mit Augenlösungen enthaltend äquivalente Mengen an Verapamil, Diltiazem oder Nifedipin im gleichen Trägerstoff wie MEG 01 keinen signifikanten Rückgang.
In einer zweiten Studienreihe, in der identische Verfahrensschritte benutzt wurden, wurde die erfindungsgemäße Augenlösung mit verschiedenen Konzentrationen an Flunarizin, d.h. 0,1 Gew% und 0,01 Gew% von diesem Wirkstoff, getestet. Ziel war es, die so erhaltene Reaktion mit der Reaktion hervorgerufen durch MEG 01 Augentropfen enthaltend 0,05 Gew% Flunarizin zu vergleichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt und ebenso (als nachgewiesener prozentualer Anteil an der intraokularen Drucksenkung) in der Grafik von 2. TABELLE 4 Intraokularer Druck bei Kaninchen mit okularer Hypertonie, behandelt mit Flunarizin
Aus der vorherigen Tabelle ist ersichtlich, dass die höchste prozentuale Senkung des intraokularen Drucks sich bei der MEG 01 Präparation mit 0,05 % Flunarizin ergab, während die Zubereitung mit der höchsten Konzentration (0,1 %) eine Wirkung zeigte, die mit derjenigen der 0,05 % enthaltenden Zubereitung vergleichbar war. Dies wird anhand der Grafik von 2 deutlicher.
Toxizitätsstudien
a. Bewertung der Comeaschwellung
Die Bewertung der Corneadicke wurde echografisch mit dem UBM System 840 (Humphrey Instruments, San Leandro, CA, USA) durchgeführt. Die Apparatur beinhaltet eine 50 MHz-Sonde und ermöglicht die Visualisierung von Bildern mit einer Auflösung von etwa 504 und einem Visualisierungsausschnitt von 5 × 5mm. Die integrierte Software erlaubt es, die Fokussierungstiefe des Ultraschalls zu verändern und das Bild mit unterschiedlichen Verstärkungen aufzunehmen.
Die im Test eingesetzten Tiere waren vom gleichen Stamm wie die vorher beschriebenen und wurden auch auf die gleiche Weise behandelt. Der Test wurde nach der Anästhesierung der Tiere (mit Ketaminhydrochlorid und Xylazinhydrochloride) ausgeführt, indem kleine mit Kontaktmedium (Ultraschallgel) gefüllte Gefäße mit den Augäpfeln in Kontakt gebracht wurden. Die Kaninchen erhielten eine einmalige Gabe (50 μl) eines jeden in den pharmakokinetischen Studien untersuchten Agenzes: a) MEG 01 Augentropfen mit 0,050 % Flunarizin, c) Augentropfen enthaltend 0,056 Gew% Verapamil; d) Augentropfen enthaltend 0,051 Gew% Diltiazem; d) Augentropfen enthaltend 0,043 Gew% Nifedipin. In das linke Auge wurde den Kaninchen eine gleiche Menge an Placebo getropft (Trägerstoff von MEG 01 ohne Wirkstoff).
Die folgende Tabelle zeigt die Corneadicke, wie sie bei verschiedenen Gruppen mit je 4 Tieren nachgewiesen wurde, vor der Eintropfung und zu festen Zeitintervallen danach. TABELLE 6 Corneadicke bei Kaninchen topisch behandelt mit Kalziumantagonisten
Wie aus den vorherigen Daten ersichtlich wurde mit der Verwendung des erfindungsgemäßen Produktes keine Veränderung bezüglich der Corneadicke über den Testzeitraum nachgewiesen. Im Gegensatz dazu verursachte die Augenlösung enthaltend 0,056 % Verapamil eine Corneaschwellung mit einer Dickenzunahme von etwa 15–20 μm/Stunde. Keine signifikanten Effekte wurden für die Augentropfen enthaltend Diltiazem (nur leichte Schwellung) oder Nifedipin beobachtet.
b. Akute Verträglichkeit
Um die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Kalziumkanalblocker zu bewerten, wenn diese topisch im Kaninchenauge (gleiche Kaninchenart wie im vorherigen Experiment) appliziert werden, wurden die Tiere nach einer anfänglichen Akklimatisierungsphase wie folgt behandelt. Am ersten Tag wurden 12 Anwendungen von MEG 01 (0,05%) in der rechten Fornix conjunctivae durchgeführt mit jeweils 0,05 ml in einem zeitlichen Abstand von 30 Minuten. Das kontralaterale Auge wurde mit Placebo behandelt und diente als Kontrolle.
Der Zustand des Augengewebes wurde gemäß dem modifizierten Draize-Test (Spampinato S., Marino A., Bucolo C, Canossa M., Bachetti T., Mangiafico S., Eftect of sodium naproxen eye drops on rabbit ocular inflammation induced by sodium arachidonate, J. Ocular Pharm., 7 (2); 125–133, (1991)) bewertet. Die Überprüfung fand jede Stunde statt beginnend mit der ersten Verabreichung über 7 Stunden und dann im Abstand von 24, 48 und 72 Stunden nach der letzten Behandlung und ergab willkürliche Ergebnisse zu unterschiedlichen Betrachtungsweisen von palpebraler und bulbarer Konjunktiva, der Iris und der Cornea.
Es wurde während der gesamten Testperiode keine signifikante Rötung der Konjunktiva beobachtet weder in den mit MEG 01 Augentropfen (0,05 % Gew% Flunarizin) behandelten noch an den mit Placebo behandelten Augen. In keinem der getesteten Augen wurde ein Ödem festgestellt. Außerdem wurde keine Veränderung bezüglich der Iris bei den behandelten Augen festgestellt und das Auftreten von Tränenflüssigkeit wurde auf Normalnivau gehalten. Auch konnte keine Beschädigung des Corneagewebes nachgewiesen werden; einzig zwei Augen wiesen eine leichte Epithelablösung auf.
Die gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass die MEG 01 Augenlösung basierend auf 0,05 Gew.% Flunarizin vom Kaninchenauge nach wiederholter Einträufelung in die Fornix conjuntivae gut vertragen wird.
Bindungsstudien
Die Rezeptorbindungstechnik wurde durchgeführt auf Zellmembranen, die dem Iridoziliarkörper-Komplex entnommen wurden nach der Tötung von männlichen Albino-Kaninchen vom „New Zealand"-Stamm (Charles River Italiana, von Calco (CO)). Das Gewebe wurde in Puffer homogenisiert und die an Zellmembranen reiche P₂-Fraktion isoliert. Die genannte Fraktion wurde durch Zentrifugation gewonnen gemäß der Beschreibung in der Literatur (Mach R.H., Smith C.R., Childers S.R. Ibogaine possesses a selective affinity for sigma 2 receptors, Life Sci. 57(4); 57–62). Die Gesamtproteinkonzentration an La wurde mit der Lowry-Methode bestimmt.
Aliquots der P₂-Fraktion des Homogenisates, die jeweils 300 μg an Gesamtprotein enthielten, wurden in Polypropylen-Teströhrchen enthaltend skalare Mengen des im Test eingesetzten Kalziumantagonisten (d.h. Flunarizin, Verapamil, Nifedipin und Nimodipin) und eine bekannte Menge an ³H(+)-N-allyl-nor-methazocin (SKF) (experimentell als σ-Ligand verwendet) inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde in Gegenwart von Haloperidol bewertet.
Alle Tests wurden doppelt ausgeführt. Die Reaktion wurde auf einer Temperatur von 37°C für 150 Minuten gehalten, gefolgt von einer Filtration über Whatmann GF/B-Filter. Die auf dem Filter verbleibende Radioaktivität wurde mittels Flüssigszintillationsspektrometrie gemessen. IC₅₀ wurde bestimmt und die gewonnenen Ergebnisse in der folgenden Tabelle dargestellt. TABELLE 7 Wirkungen verschiedener Kalziumantagonisten auf die Hemmung der H(+)-N-allyl-nor-methazocin-Bindung
Die oben stehenden Daten bestätigen die Ergebnisse der Forschung, die zu der vorliegenden Erfindung führten, welche bereits in der Einführung diskutiert wurden. Die Daten zeigen, dass Flunarizin im Gegensatz zu den anderen bekannteren und bereits untersuchten Kalziumkanalblockern, wie beispielsweise Verapamil, Nifedipin und Diltiazem eine Affinität zu σ-1-Rezeptoren besitzt. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die σ-1-Rezeptoren an dem Mechanismus beteiligt sind, der für den durch Flunarizin hervorgerufenen Rückgang des intraokularen Drucks verantwortlich ist und, dass dieses spezielle Charakteristikum für die überraschenderweise höhere Flunarizinwirksamkeit bei der Senkung der okularen Hypertension verantwortlich ist.

Claims

Verwendung von Flunarizin oder einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon, als aktiver Wirkstoff bei der Herstellung eines topischen Augenmedikamentes zur Verringerung der okulären Hypertension.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei genanntes topisches Augenmedikament in Form einer wässrigen Lösung oder Suspension oder in Form eines Gels, einer Salbe oder einer Creme in einem pharmazeutisch akzeptablen ophthalmischen Träger oder in der Form eines abbaubaren okulären Inserts oder einem „Reservoir"-System mit einer Polymermembran vorliegt und so in den Bindehautsack eingebracht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Flunarizinkonzentration in genanntem Augenmedikament zwischen 0,001 bis 0,500 Gew% beträgt.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Flunarizinkonzentration 0,050 Gew% beträgt.
Verwendung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei Flunarizin in dem genannten Augenmedikament als Hydrochloridsalz vorliegt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche von 1-5, wobei genanntes topisches Augenmedikament in Form einer wässrigen Lösung vorliegt und zusätzlich ein Agens oder mehrere Agenzien enthält, welche den Augentonus anpassen, sowie eine oder mehrere Puffersubstanzen und ein Antioxidans oder mehrere Antioxidanzien.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei genanntes topisches Augenmedikament zusätzlich ein Agens oder mehrere Agenzien enthält, welche die Augenverträglichkeit verbessern, ausgewählt aus Cyclodextrinen, Polysorbat 80 (oder Tween 80), Dextran, Polyethylenglykol und Poloxameren.
Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei genanntes Augenmedikament zusätzlich ein oder mehrere Konservierungsmittel oder antimikrobielle Agenzien enthält.