DE69837152T2

DE69837152T2 - Prozess zur herstellung hydrophilisierten polyolefinen und von materialen zum eliminieren von weissen blutkörperchen

Info

Publication number: DE69837152T2
Application number: DE1998637152
Authority: DE
Inventors: Hirokazu Onodera; Makoto Yoshida
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1997-08-22
Filing date: 1998-08-21
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2018-08-22
Also published as: ATE354419T1; EP1016425A4; ES2278416T3; US6602812B1; EP1016425B1; EP1016425A1; JP4261623B2; DE69837152D1; WO1999010025A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung bezieht sich auf ein leukozytenentfernendes Material, das sich hauptsächlich aus einem hydrophilisierten Polyolefin zusammensetzt, und ein Verfahren zum Herstellen eines hydrophilisierten Polyolefinmaterials, das als leukozytenentfernendes Material geeignet ist.
STAND DER TECHNIK
In den letzten Jahren sind auf dem Gebiet der Bluttransfusion verschiedene nachteilige Nebenwirkungen bekannt geworden, die auf eine Verunreinigung mit Leukozyten zurückzuführen sind. Zum Verhindern der Nebenwirkungen werden die Leukozyten mittels eines Materials wie etwa einem stark hydrophilen Polyestervlies oder Baumwollgewebe entfernt. Bei der Transfusion eines Blutplättchenprodukts wird eine Technik des Beschichtens der Oberfläche eines leukozytenentfernenden Materials mit einem hydrophilen Polymer oder dergleichen zum Unterdrücken der Adhäsion von Blutplättchen an dem leukozytenentfernenden Material eingesetzt.
Zum anderen sind die Techniken zum selektiven Entfernen von Leukozyten zur Heilung von Autoimmunerkrankungen wie etwa systemischem Lupus erythematoides, maligner rheumatoide Arthritis, multipler Sklerose, ulzerativer Kolitis und Morbus Crohn, Leukämie, Krebs usw., oder zur Immunsuppression vor einer Transplantation verbessert worden.
Materialien wie etwa ein stark hydrophiles Polyestervlies, Baumwollgewebe usw. werden wegen ihres hohen Leukozytenentfernungsvermögens weitverbreitet als leukozytenentfernende Materialien verwendet. Unter dem Gesichtspunkt der Verträglichkeit zum Zeitpunkt des Kontakts mit Blut wird dem leukozytenentfernenden Material im Allgemeinen eine Esterstruktur oder Amidstruktur verliehen, um die Blutkontaktoberfläche des Materials mit einer Hydrophilie auszustatten. Derartige leukozytenentfernende Materialien sind jedoch bei einem übermäßigen Anbringen wärmeinstabil, was für die Hydrophilie von Bedeutung ist. Insbesondere wenn die Materialien einer nassen Wärmesterilisation oder dergleichen unterzo gen werden, kann ihre Hydrolyse oder dergleichen stattfinden. Sie sind somit nicht immer als Materialien für medizinische Verbrauchsgüter zufriedenstellend.
Die JP-A-3-27317 offenbart ein leukozytenentfernendes Material, das durch Pfropfen eines Monomers auf eine Polyesterfaser mit einer Porenhauptachse von 0,5 bis 4 μm und einer CWST (kritische nasse Oberflächenspannung) von 55 bis 80 dyn/cm mittels Strahlung erhalten wurde. Dieses Material ist jedoch von schlechter Wärmefestigkeit, da die Polyesterfaser oder das vorgenannte Monomer Esterbindungen aufweisen. Daher kann das gepfropfte Monomer durch Lösen während der nassen Wärmesterilisation freigesetzt werden.
Andererseits sind Polyolefine Materialien mit einer ausgezeichneten Wärmestabilität und von ihnen kann behauptet werden, dass sie als Materialien für medizinische Verbrauchsgüter bevorzugt sind, die durch hohe Energie wie etwa nasser Wärmesterilisation sterilisiert werden sollten, da sie ihre Materialfestigkeit selbst nach der Sterilisation behalten. Die Polyolefine weisen jedoch eine CWST von ungefähr 25 dyn/cm–30 dyn/cm auf und sie eignen sich infolgedessen nicht, so verwendet zu werden, wie sie sind.
Die JP-A-256971 offenbart daher ein leukozytenentfernendes Material, das ein durch Plasmabehandlung hydrophilisiertes Polypropylenvlies umfaßt. Die Plasmabehandlung kann dem Material vorübergehend eine Hydrophilie verleihen, aber die verliehene Hydrophilie nimmt jedoch im Lauf der Zeit ab. Die Hydrophilie kann somit nicht über einen langen Zeitraum stabil aufrecht erhalten werden. Ein derartiges leukozytenentfernendes Material wird in seltenen Fällen sofort nach der Hydrophilisierung verwendet und sollte demzufolge über einen gewissen Zeitraum oder dauerhaft hydrophilisiert gehalten werden. Demgemäß ist die Hydrophilisierung durch die Plasmabehandlung nicht erwünscht. Wenn außerdem die Plasmabehandlung durchgeführt wird, wird eine beträchtliche Menge elektrischer Ladung zum Erhöhen der Hydrophilie erzeugt, so dass die Möglichkeit einer Komplementaktivierung und Bradykininproduktion erhöht wird. Somit ist das durch die Plasmabehandlung hydrophilisierte Material als Material zum Behandeln von Blut nicht erwünscht.
Die EP-A1-0 329 303 beschreibt eine Vorrichtung zum Abreichern des Leukozytengehalts in einem Blutplättchenkonzentrat, das vorzugsweise ein modifiziertes poröses, faserförmiges Medium mit einer kritischen benetzenden Oberflächenspannung von wenigstens etwa 90 dyn/cm umfaßt, und ein Verfahren zur Abreicherung des Leukozytengehalts und Blutplättchenkonzentrats, das das Führen des Blutplättchenkonzentrats durch das poröse Medium umfaßt.
Die JP-A-2021917 offenbart einen Blutfilter, der in einer Dichte von 0,05 bis 0,60 g/cm³ mit einer Synthesefaser mit einem durchschnittlichen Faserdurchmesser von 10 Mikron oder weniger beladen ist und keine Verschlechterung des Bluts verursacht, die aufgrund einer Solvatisierung in einem Gemisch Wasserorganisches Lösungsmittel mit einer Hydrophilie versehen ist.
Im Hinblick auf derartige Probleme und den Stand der Technik soll die vorliegende Erfindung ein leukozytenentfernendes Material bereitstellen, das selbst durch nasse Wärmesterilisation kaum zersetzt wird und eine stabile Hydrophilie aufweist, und ein Material bereitstellen, das ungeachtet der Hydrophobie eines Ausgangsmaterials dafür dauerhaft eine Hydrophilie aufrecht erhalten kann, gute Vorbehandlungseigenschaften aufweist und eine ausgezeichnete Fähigkeit zum selektiven Entfernen von Leukozyten aufweist.
Weiterhin soll die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines hydrophilisierten Polyolefins bereitstellen, das seine Hydrophilie über einen langen Zeitraum behält, ohne die Polyolefineigenschaften stark zu verändern.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder haben eingehende Untersuchungen zum Lösen der vorstehend beschriebenen Probleme angestellt und fanden mithin, dass ein leukozytenentfernendes Material, das ein Polyolefin umfaßt und einen Hydrophiliefaktor von weniger als 40 % und nicht weniger als 30 % aufweist, sehr wirkungsvoll ist. Weiterhin fanden die Erfinder, dass das vorstehend angeführte leukozytenentfernende Material stark verbesserte Vorbehandlungseigenschaften besitzt und gegenüber einer nassen Wärmesterilisation überraschend stabil ist, wodurch die vorliegende Erfindung vollendet wurde.
Somit ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung auf ein leukozytenentfernendes Material gerichtet, das sich im Wesentlichen aus einem Polyolefin zusammensetzt und einen Hydrophiliefaktor von weniger als 40 % und nicht weniger als 30 % aufweist.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zum Herstellen eines hydrophilisierten Polyolefins gerichtet, das einen Schritt des Bestrahlens im Wesentlichen eines Polyolefins mit einer Strahlung in einer Dosis von weniger als 300 kGy und nicht weniger als 15 kGy und einen Schritt des Erhitzens des Polyolefins bei einer Temperatur von weniger als 125 °C und nicht weniger als 75 °C nach der Bestrahlung mit der Strahlung umfaßt.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein leukozytenentfernendes Filtermaterial, das im Wesentlichen aus einem Polyolefin besteht und wenigstens Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen auf der Oberfläche aufweist,
wobei der Hydrophiliefaktor der Oberfläche des leukozytenentfernenden Filtermaterials kleiner als 40 % und nicht kleiner als 30 % ist, wobei der Hydrophiliefaktor definiert ist durch eine Konzentration einer wäßrigen Ethanollösung, bei der das leukozytenentfernende Filtermaterial zum ersten Mal benetzt wird, wenn die wäßrige Ethanollösung als Serie von Lösungen mit vorbestimmten und schrittweise variierten Gewichtsverhältnissen von Ethanol zu Wasser hergestellt wird und jede der Lösungen, beginnend mit der geringsten Konzentration, als Tröpfchen von etwa 10 μl mit dem leukozytenentfernenden Filtermaterial in Kontakt gebracht wird, und
erhältlich durch ein Verfahren zur Herstellung des leukozytenentfernenden Filtermaterials, umfassend:
den Schritt des Bestrahlens eines Materials, das im Wesentlichen aus einem Polyolefin besteht, mit einer Strahlung in einer Dosis von weniger als 300 kGy und nicht weniger als 15 kGy in Gegenwart von Sauerstoff und
den Schritt des Erhitzens des Materials in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von weniger als 125 °C und nicht weniger als 75 °C nach der Bestrahlung mit der Strahlung.
Der hierin verwendete Ausdruck „leukozytenentfernendes Material" bedeutet ein Material zum Entfernen von Leukozyten aus einer leukozytenhaltigen Flüssigkeit wie etwa Blut oder einer Körperflüssigkeit durch einen Mechanismus wie etwa Filtration oder Adsorption.
BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
Bei dem leukozytenentfernenden Material der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „im Wesentlichen aus einem Polyolefin bestehend", dass das leukozytenentfernende Material im Wesentlichen aus einem modifizierten Polyolefin besteht, das durch Verleihen von Hydrophilie einem von Natur aus hydrophoben Polyolefin durch Modifizierung erhalten wird. Genauer bedeutet der Ausdruck, dass das leukozytenentfernende Material aus einem Produkt besteht, das durch Verändern (Modifizieren) eines Polyolefins selbst, zum Beispiel durch Bestrahlung mit einer Strahlung, ohne das Polyolefin in ein anderes Material umzuwandeln, erhalten wurde. Daher schließt das „im Wesentlichen aus einem Polyolefin bestehende" leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung keine zum Beispiel durch Pfropfen eines hydrophilen Monomers als weitere Komponente auf ein Polyolefin erhaltene Produkte und durch Beschichten eines Polyolefins mit einem hydrophilen Monomer als weiterer Komponente erhaltene Produkte ein.
Das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung kann Antioxidantien und Stabilisatoren enthalten, die üblicherweise in Polyolefinen enthalten sind. Außerdem kann das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung eine kleine Menge eines anderen hydrophoben Polymers als des Polyolefins zum Aufnehmen des Polyolefins enthalten.
Das Polyolefin bezieht sich auf ein Polymer, das durch Homopolymerisation oder Copolymerisation eines oder mehrerer Alkene oder Alkine erhalten wurde. Das Polyolefin schließt zum Beispiel durch Homopolymerisation erhaltene Polyolefine wie etwa Polyethylene, Polypropylene, Polybuhylene usw. und durch Copolymerisation erhaltene Polyolefine wie etwa Polypropylen-Polyethylen-Copolymere, Po lybutylen-Polypropylen-Copolymere usw. ein. Unter dem Gesichtspunkt der Wärmefestigkeit sind die Polypropylene, Polybutylene, Polyethylen-Polypropylen-Copolymere, Polyethylen-Polybutylen-Copolymere usw. bevorzugt. Unter dem Gesichtspunkt der Steuerbarkeit des leukozytenentfernenden Materials sind die Polypropylene, Polypropylen-Polyethylen-Copolymere usw. die bevorzugtesten.
Der hierin verwendete Ausdruck „Hydrophiliefaktor" ist wie folgt definiert: es werden wäßrige Ethanollösungen mit vorbestimmten und schrittweise variierten Gewichtsverhältnissen von Ethanol zu Wasser hergestellt, ein Tröpfchen (Volumen: etwa 10 μl) jeder der Lösungen wird, beginnend mit der geringsten Konzentration, mit einem leukozytenentfernenden Material in Kontakt gebracht und die Konzentration der wäßrigen Ethanollösung, bei der das leukozytenentfernende Material zum ersten Mal benetzt wird, wird Hydrophiliefaktor genannt. In Abhängigkeit von dem Material wird das Material jedoch in einigen Fällen nicht vollständig benetzt, da das Benetzen von der Materialdichte abhängig ist. In diesem Fall ist der hierin angeführte Hydrophiliefaktor als die Konzentration der wäßrigen Ethanollösung definiert, bei der der Kontaktwinkel 120° oder mehr wird. Der hier verwendete Ausdruck „Kontaktwinkel" bedeutet einen Winkel zwischen dem Tröpfchen und dem leukozytenentfernenden Material. Wenn der Kontaktwinkel auf der kugelförmigen Oberfläche oder zylinderförmigen Oberfläche einer Faser oder dergleichen gemessen wird, ist er als der Winkel definiert, den die Tropfchenaußenfläche und die Tangente zwischen der Materialoberfläche und dem Mittelpunkt des Tröpfchens bilden. Das heißt, der Kontaktwinkel ist als der Winkel definiert, den das Tröpfchen und eine Tangente an das Material bilden, die die Materialoberfläche im Mittelpunkt des Tröpfchens an dem Teil berührt, an dem das Tröpfchen mit dem Material in Kontakt steht. Der Kontaktwinkel kann durch eine wohlbekannte Kontaktwinkelmeßapparatur gemessen werden.
Der Hydrophiliefaktor jedes durch dieses Verfahren gemessenen faserförmigen Materials ist 43 % bei einem Polyethylenvlies, 41 % bei einem Polypropylenvlies und 43 % bei einer Polybutylenfaser. Alle Polyolefinfasern mit einer üblichen Zusammensetzung weisen einen Hydrophiliefaktor von mehr als 40 % auf.
Das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung muß unter dem Gesichtspunkt der Vorbehandlungseigenschaften, Affinität zu Blut und niedrigen stimulierenden Eigenschaften für Blut in einem solchen Maß schwach hydrophil sein, dass der Hydrophiliefaktor kleiner als 40 % und nicht kleiner als 30 % ist.
Wenn der Hydrophiliefaktor des Materials 40 % oder mehr ist, weist das Material eine hohe Hydrophobie und eine niedrige Affinität für Plasma auf, so dass es Blut abweist. Daher ist ein derartiges Material nicht geeignet. Wenn außerdem der Hydrophiliefaktor des Materials 40 % oder mehr ist, kann das Material nicht mit Wasser vorbehandelt werden, solange es nicht mit einer Lösung mit einer verhältnismäßig hohen Affinität für das Material wie etwa Ethanol vorbehandelt wurde. Daher sind zur Vorbehandlung lästige Arbeitsvorgänge erforderlich. Ein derartiges Material ist somit nicht geeignet.
Wenn andererseits der Hydrophiliefaktor kleiner als 30 % ist, ist die Hydrophilie des Materials erhöht, so dass seine Vorbehandlungseigenschaften verbessert sind. Das Vorhandensein hydrophiler Gruppen erhöht aber die Möglichkeit der Aktivierung einer großen Menge Komplemente und die Produktion von Bradykinin während der Blutbehandlung. Daher ist ein derartiges Material ebenfalls nicht geeignet.
Polyolefinmaterialien, denen durch Bestrahlung mit einer Strahlung eine solche Hydrophilie verliehen wurde, dass der Hydrophiliefaktor kleiner als 30 % ist, besitzen eine verschlechterte Festigkeit und sind somit nicht als Materialien für medizinische Verbrauchsgüter zur Leukozytenentfernung geeignet.
Der Hydrophiliefaktor ist vorzugsweise kleiner als 40 % und nicht kleiner als 31 %, bevorzugter kleiner als 39 % und nicht kleiner als 32 %.
Ein poröses leukozytenentfernendes Material, das im Wesentlichen aus einem Polyolefin besteht und einen Hydrophiliefaktor gemäß der vorliegenden Erfindung aufweist, wird durch ein Verfahren des Versehens eines Materials mit einem Hydrophiliefaktor von 40 % oder größer mit Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen, um den Hydrophiliefaktor auf kleiner als 40 % und nicht kleiner als 30 % einzustellen, erhalten. Insbesondere kann der Hydrophiliefaktor des leukozytenentfernenden Materials auf einen Wert im erwünschten Bereich durch Versehen mit Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen durch irgendeines aus ➀ einem Verfah ren des Hydrolysierens von Natur aus in dem Material vorhandener Estergruppen oder Ethergruppen, ➁ einem Verfahren des Bestrahlens eines Polyolefins mit einer Strahlung in Gegenwart von Sauerstoff unter Bilden einer Peroxidoberfläche und ➂ einem Verfahren des Bewirkens einer chemischen Reaktion durch die Verwendung eines Oxidationsmittels wie etwa Schwefelsäure eingestellt werden.
Von diesen ermöglicht das Verfahren des Bestrahlens eines Polyolefins ohne Hydroxygruppe mit einer Strahlung in Gegenwart von Sauerstoff am zufriedenstellendsten und leichtesten das Versehen mit Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen, um so einen erwünschten Hydrophiliefaktor zu erreichen. Wenn die Bestrahlung mit einer Strahlung in Luft oder in Gegenwart von Sauerstoff durchgeführt wird, wird in dem Material ein Peroxid erzeugt. Hydroxygruppen können durch Spalten von Radikalen durch Pyrolysieren dieses Peroxids in Gegenwart von Wasser oder Unterziehen des Peroxids einer Redoxzersetzung mit einem Reduktionsmittel auf die Oberfläche eingeführt werden. Ketogruppen können durch die Rekombination von Radikalen, die gleichzeitig stattfindet, ebenfalls wirkungsvoll eingeführt werden. Als Strahlung werden unter dem Gesichtspunkt insbesondere der Durchlässigkeit am bevorzugtesten Elektronenstrahlen verwendet.
Ein durch Bestrahlen eines Polyolefins mit einer Strahlung in einer Dosis von weniger als 300 kGy und nicht weniger als 15 kGy und Erhitzen des Polyolefins bei einer Temperatur von weniger als 125 °C und nicht weniger als 75 °C nach der Bestrahlung erhaltenes leukozytenentfernendes Material ist unter dem Gesichtspunkt insbesondere der Stabilität der Hydrophilie und Bioverträglichkeit bevorzugt.
Wenn ein Polyolefin mit einer geringen Menge Hydroxygruppen versehen wird, kann jedes wohlbekannte, vorstehend beschriebene Verfahren angewendet werden, obschon es bevorzugt ist, durch kovalentes Binden mit Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen zu versehen.
Das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung weist vorzugsweise Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen auf der Materialoberfläche auf.
Das hierin verwendete Wort „Oberfläche" bedeutet eine Fläche, die mit Blut in Kontakt gelangen kann und es schließt nicht das Materialinnere und Innenflächen ein, mit denen das Blut nicht in Kontakt gelangen kann. Welche Werte der Hydrophiliefaktor derartiger Abschnitte (das Materialinnere und Innenflächen) auch immer aufweisen kann, müssen sie daher beim Bestimmen des Hydrophiliefaktors der Oberfläche des leukozytenentfernenden Materials der vorliegenden Erfindung nicht in Betracht gezogen werden.
Das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung umfaßt vorzugsweise insbesondere wenigstens einen Polypropylen-Polypropylenalkohol. Der Polypropylen-Polypropylenalkohol kann entweder ein Copolymer aus Propylen und Propylenalkohol oder ein Material sein, das durch Versehen eines Polypropylens mit Hydroxygruppen auf das kovalente Binden folgend erhalten wurde.
Bei dem leukozytenentfernenden Material der vorliegenden Erfindung wird ein poröses Material mit durchgehenden Löchern wirkungsvoll als Ausgangsmaterial verwendet. Bevorzugte Beispiele der Form des porösen Materials sind eine faserartige Form, schwammartige Form, Schaum usw. Von Materialien mit diesen Formen werden faserförmige Materialien besonders zufriedenstellend als leukozytenentfernendes Material unter dem Gesichtspunkt der Herstellung und des Leukozytenentfernungsvermögens des Endprodukts verwendet. Bevorzugte spezifische Beispiele der Form der faserförmigen Materialien sind eine faserartige Form, Baumwollform, Fadenform, Bündelform, Leinwandform, Gewebeform und Vliesform. Ein Gewebe und Vlies sind unter dem Gesichtspunkt des leichten Steuerns der Materialform, Handhabbarkeit und des Leukozytenentfernungsvermögens bevorzugt. Ein Vlies ist unter dem Gesichtspunkt des leichten Steuerns der Leistungsmerkmale am bevorzugtesten.
Die durchschnittliche Porengröße des porösen Materials ist vorzugsweise weniger als 100 μm und nicht weniger als 1,0 μm. Wenn die durchschnittliche Porengröße weniger als 1,0 μm ist, ist das Fließvermögen des Bluts unerwünscht niedrig und zwar ist der Fließwiderstand unerwünscht erhöht. Wenn andererseits die durchschnittliche Porengröße 100 μm oder mehr ist, ist die Häufigkeit eines Kontakts mit Leukozyten wegen der Abnahme der Oberfläche unerwünscht verringert, was zu einer verringerten Leukozytenentfernungsrate führt. Im Hinblick auf das Vor stehende ist die durchschnittliche Porengröße des porösen Materials bevorzugter weniger als 80 μm und nicht weniger als 3 μm, am bevorzugtesten weniger als 60 μm und nicht weniger als 5 μm.
Der hierin verwendete Ausdruck „durchschnittliche Porengröße" bedeutet den durch das Quecksilberinjektionsverfahren bestimmten Porendurchmesser. Auf der Grundlage der durch das Quecksilberinjektionsverfahren gemessenen Werte (Poresizer 9320, hgst. durch Shimadzu Corp.) wird eine Kurve durch Auftragen des Porenvolumens auf der Ordinatenachse, das den einzelnen Porengrößen auf der Abszissenachse entspricht, gezeichnet und die durchschnittliche Porengröße ist als der Wert definiert, der dem Spitzenwert der Kurve entspricht (a-Modus). Als durch das Quecksilberinjektionsverfahren gemessene Werte, werden in einem Druckbereich von 1 bis 2650 psi gemessene Werte verwendet.
Wenn bei der vorliegenden Erfindung die Form des leukozytenentfernenden Materials eine Vliesform ist, ist der Faserdurchmesser zum Erhöhen der Häufigkeit des Kontakts mit Leukozyten vorzugsweise dünn. Der durchschnittliche Faserdurchmesser ist vorzugsweise weniger als 100 μm und nicht weniger als 1 μm. Unter dem Gesichtspunkt der Leukozytenentfernungseigenschaften ist der durchschnittliche Faserdurchmesser bevorzugter weniger als 50 μm und nicht weniger als 1 μm, am bevorzugtesten weniger als 30 μm und nicht weniger als 1 μm.
Der durchschnittliche Durchmesser das Vlies bildender Fasern wird zum Beispiel unter Verwendung von Rasterelektronenmikrophotographien der das Vlies bildenden Fasern bestimmt, indem der Durchmesser von 100 oder mehr zufällig ausgewählten Fasern gemessen und das Zahlenmittel der Meßwerte berechnet wird.
Bei dem leukozytenentfernenden Material der vorliegenden Erfindung kann das Flächengewicht des Vlieses durch ein wohlbekanntes Testverfahren gemessen werden und ist unter dem Gesichtspunkt der Festigkeit so groß wie möglich. Insbesondere ist das Flächengewicht vorzugsweise 15 g/m² oder mehr. Wenn andererseits das Flächengewicht zu groß ist, verschlechtert sich das Fließvermögen des Bluts. Daher ist die Obergrenze des Flächengewichts vorzugsweise weniger als 200 g/m². Das Flächengewicht des Vlieses ist bevorzugter weniger als 150 g/m² und nicht weniger als 20 g/m², am bevorzugtesten weniger als 100 g/m² und nicht weniger als 20 g/m².
Als bei der vorliegenden Erfindung zu verwendendes Vlies kann entweder ein einzelnes Vlies oder ein durch Laminieren zweier oder mehrerer Vliese unterschiedlichen Flächengewichts oder durchschnittlichen Faserdurchmessers erhaltenes Material verwendet werden.
Das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung ist insbesondere von ausgezeichneter Bioverträglichkeit und kann die Komplementaktivierung oder Bradykininproduktion unterdrücken. Daher kann das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung durch seine hohe Bioverträglichkeit beschrieben werden.
Die Konzentration eines durch den Kontakt des leukozytenentfernenden Materials mit Blut aktivierten Komplements ist vorzugsweise niedrig. Die Konzentration des aktivierten Komplements ist vorzugsweise weniger als 10 Mal und nicht weniger als 0,5 Mal so hoch wie die vor dem Kontakt. Als Anzeichen der Komplementaktivierung kann die Konzentration des aktivierten Komplements C3a oder C4a, das leicht gebildet wird, verwendet werden und die Bioverträglichkeit kann durch dieses Anzeichen zufriedenstellend ermittelt werden. Wenn der Hydrophiliefaktor weniger als 30 % ist, ist eine große Menge hydrophiler Gruppen wie etwa Hydroxygruppen vorhanden, so dass sich die Konzentration des aktivierten Komplements erhöht, das heißt, die Bioverträglichkeit nicht hoch ist. Daher ist ein derartiger Hydrophiliefaktor nicht sehr erwünscht. Demgemäß ist die Konzentration des aktivierten Komplements bevorzugter weniger als 8 Mal und nicht weniger als 0,5 Mal, am bevorzugtesten weniger als 6 Mal und nicht weniger als 0,5 Mal so hoch wie die vor dem Kontakt.
Die Konzentration des aktivierten Komplements kann durch ein Verfahren wie etwa einem wohlbekannten Radioimmuntest mit zwei Antikörpern [Nippon Rinsho (Japanese Clinic) Bd. 53, Sondernummer (letzter Band) (1995)] gemessen werden.
Falls es keinen Erhitzungsschritt gibt, wirkt ein durch die Bestrahlung eines Polyolefins mit einer Strahlung erzeugtes Peroxid als negative Ladung, so dass sich die Bradykininkonzentration erhöht, das heißt, die Bioverträglichkeit nicht hoch ist. Daher ist die Abwesenheit des Erhitzungsschritts nicht sehr erwünscht.
Die Konzentration durch den Kontakt des leukozytenentfernenden Materials der vorliegenden Erfindung mit Blut erzeugten Bradykinins ist vorzugsweise niedrig. Die Bradykininkonzentration nach dem Kontakt ist vorzugsweise weniger als 100 Mal und nicht weniger als 1 Mal, bevorzugter weniger als 80 Mal und nicht weniger als 1 Mal, am bevorzugtesten weniger als 60 Mal und nicht weniger als 1 Mal so hoch wie die vor dem Kontakt.
Die Bradykininkonzentration kann leicht durch ein Verfahren wie etwa ein wohlbekannter Radioimmuntest, Enzymimmuntest oder dergleichen gemessen werden.
Das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung weist unter dem Gesichtspunkt der Materialstabilität und der Stabilität der Hydrophilie vorzugsweise nur eine kleine Menge Restradikale nach der Bestrahlung mit Strahlung auf. Die Menge an Radikalen in dem Polyolefin kann mittels einer Elektronenspinresonanzapparatur (ESR) gemessen werden. Die Menge an Restradikalen kann auch durch das folgende Verfahren bestimmt werden: zum Zeitpunkt der ESR-Messung werden Manganradikale gleichzeitig mit der Messung an dem leukozytenentfernenden Material gemessen und das Radikalintensitätsverhältnis, das durch Dividieren des auf die in dem leukozytenentfernenden Material verbliebenen Radikale zurückzuführenden höchsten Spitzenwerts durch den auf die Manganradikale zurückzuführenden Spitzenwert erhalten wurde, wird verwendet.
Das Radikalintensitätsverhältnis ist vorzugsweise niedrig, da wenn Radikale in dem Material zurückbleiben, sie das Material beeinträchtigen.
Es wurde außerdem gefunden, dass wenn das Material mit Blut in Kontakt gebracht wird, die Bradykininkonzentration durch den Kontakt erhöht wird, falls das Radikalintensitätsverhältnis hoch ist.
Das Radikalintensitätsverhältnis ist vorzugsweise weniger als 1/g. Wenn das Radikalintensitätsverhältnis 1/g oder mehr ist, ist die Bradykininkonzentration nach dem Kontakt unerwünschterweise 100 oder mehr Mal so hoch wie die vor dem Kontakt. Das Radikalintensitätsverhältnis ist bevorzugter weniger als 0,5/g, am bevorzugtesten weniger als 0,1 g.
Die Hydrophilie des leukozytenentfernenden Materials der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise über einen langen Zeitraum unveränderlich. Insbesondere ist sie unter Lagerbedingungen zum Verwenden des leukozytenentfernenden Materials als medizinisches Verbrauchsgut wenigstens 6 Monate, bevorzugter 1 Jahr oder mehr, am bevorzugtesten 3 Jahre oder mehr stabil.
Das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung kann durch sein Packen in einen Behälter mit wenigstens einem Einlaß und einem Auslaß wirkungsvoll in einer leukozytenentfernenden Filterapparatur verwendet werden.
Wenn das leukozytenentfernende Material als Packung in der leukozytenentfernenden Filterapparatur verwendet wird, ist die Festlegung der Packdichte wichtig, da der Porenzustand in Abhängigkeit von der Packdichte schwankt.
Bei der leukozytenentfernenden Filterapparatur gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Packdichte vorzugsweise weniger als 0,40 g/cm³ und nicht weniger als 0,01 g/cm³. Wenn die Packdichte weniger als 0,01 g/cm³ ist, nimmt die Häufigkeit des Kontakts mit Leukozyten auf unerwünschterweise ab. Wenn andererseits die Packdichte 0,40 g/cm³ oder mehr ist, werden die Poren unerwünscht verformt und blockiert, was zu eingeengten Blutdurchflußwegen führt. Im Hinblick auf das Vorstehende ist die Packdichte bevorzugter weniger als 0,35 g/cm³ und nicht weniger als 0,01 g/cm³, am bevorzugtesten weniger als 0,30 g/cm³ und nicht weniger als 0,05 g/cm³.
Wenn das leukozytenentfernende Material als Packung in der leukozytenentfernenden Filterapparatur verwendet wird, kann ein Distanzmaterial zwischen Bögen aus dem leukozytenentfernenden Material laminiert sein. Wenn eine derartige Laminatstruktur verwendet wird, wird beim Blutdurchfluß eine Druckänderung verursacht, was zur Aggregation und Dispersion von Hämozyten führt und somit können die Leukozyten leicht entfernt werden.
Wenn das leukozytenentfernende Material und das Distanzmaterial laminiert werden, werden sie zufriedenstellend in einer Richtung senkrecht zum Blutdurchfluß und/oder in zylindrischer Form laminiert. In diesem Fall ist die Festlegung des Verhältnisses des leukozytenentfernenden Materials zu dem Distanzmaterial (hierin nachstehend als Laminierungsverhältnis bezeichnet) wichtig. Das Laminierungsverhältnis wird durch die folgende Gleichung berechnet. Laminierungsverhältnis = Dicke des leukozytenentfernenden Materials/Dicke des Distanzmaterials
Wenn das Laminierungsverhältnis weniger als 10 und nicht weniger als 0,5 ist, wird eine wirkungsvolle Druckänderung hervorgerufen, so dass ein zufriedenstellendes Entfernen von Leukozyten möglich ist. Wenn das Laminierungsverhältnis weniger als 0,5 ist, ist die Menge des leukozytenentfernenden Materials relativ verringert, so dass die Größe der leukozytenentfernenden Filterapparatur erhöht werden sollte. Wenn andererseits das Laminierungsverhältnis 10 oder mehr ist, ist die Dicke des leukozytenentfernenden Materials zu groß und bei dem Blutdurchfluß kann keine ausreichende Druckänderung hervorgerufen werden. Im Hinblick auf das Vorstehende ist das Laminierungsverhältnis vorzugsweise weniger als 8 und nicht weniger als 0,5, am bevorzugtesten weniger als 5 und nicht weniger als 0,5.
Die hierin angeführte Distanzschicht ist eine Schicht, in der Blut leichter als in den leukozytenentfernenden Schichten fließt. Als Distanzschicht wird zum Beispiel ein weitmaschiges Netz aus Metall oder synthetischem Harz, einer anorganischen Faser, synthetischen Faser oder Vlies mit einem größeren durchschnittlichen Faserdurchmesser als dem des als leukozytenentfernende Filterschichten verwendeten Vlieses verwendet.
Als in der leukozytenentfernenden Filterapparatur gemäß der vorliegenden Erfindung verwendetes Distanzmaterial wird zufriedenstellenderweise ein netzartiges und/oder gewebeartiges oder vliesartiges Material verwendet. Die Maschenweite eines derartigen Distanzmaterials ist vorzugsweise weniger als 1000 Mesh und nicht weniger als 3 Mesh. Wenn die Maschenweite 1000 Mesh oder mehr ist, weist das Distanzmaterial unerwünschterweise zu feine Maschen auf, so dass in dem Durchfluß keine ausreichende Druckänderung hervorgerufen werden kann, selbst wenn das Distanzmaterial mit dem leukozytenentfernenden Material laminiert ist. Wenn andererseits die Maschenweite weniger als 3 Mesh ist, dringt das leukozytenentfernende Material in unerwünschter Weise in die Maschen des Netzmaterials ein, so dass in dem Durchfluß keine wirkungsvolle Druckänderung hervorgerufen werden kann.
Als Verfahren zur Sterilisation des leukozytenentfernenden Materials der vorliegenden Erfindung werden wohlbekannte Verfahren wie etwa Strahlungssterilisation, nasse Wärmesterilisation, chemische Sterilisation usw. verwendet. Das leukozytenentfernende Material kann vorzugsweise durch nasse Wärmesterilisation sterilisiert werden.
Unter dem Gesichtspunkt seiner Handhabbarkeit zum Verwendungszeitpunkt und seiner Stabilität während der Sterilisation wird das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung vorzugsweise im nassen Zustand zusammen mit einer Füllflüssigkeit sterilisiert. Als Füllflüssigkeit kann jede Flüssigkeit zufriedenstellend verwendet werden, solange sie das leukozytenentfernende Material nicht beeinträchtigt. Die Füllflüssigkeit ist vorzugsweise eine wäßrige Lösung, die keinen unerwünschten Einfluß auf Blut und dergleichen aufweist, selbst wenn Füllflüssigkeit zum Verwendungszeitpunkt des leukozytenentfernenden Materials zurückbleibt. Insbesondere wenn Leukozyten aus einem Blutbestandteil entfernt werden, wird Wasser wie etwa destilliertes Wasser zur Injektion, Ionenaustauschwasser, ultrafiltriertes Wasser usw. und Salze enthaltende wäßrige Lösungen bevorzugt verwendet.
Das Verfahren zum Herstellen eines hydrophilisierten Polyolefins der vorliegenden Erfindung wird nachstehend erläutert. Durch Ausführen eines Schritts des Bestrahlens eines Polyolefins mit einer Strahlung in einer Dosis von weniger als 300 kGy und nicht weniger als 15 kGy und anschließend eines Schritts des Erhitzens des mit der Strahlung bestrahlten Materials auf eine Temperatur niedriger als 125 °C und nicht niedriger als 75 °C kann das Polyolefin hydrophilisiert werden, und die Beibehaltung seiner Hydrophilie über einen langen Zeitraum kann ermöglicht werden.
Die Bestrahlung des Ausgangsmaterials mit einer Strahlung in Gegenwart von Sauerstoff ist bevorzugt, da sie eine wirkungsvolle Hydrophilisierung erlaubt. Zur zufriedenstellenden Hydrophilisierung des Polyolefins ist die Sauerstoffkonzentration vorzugsweise weniger als 100 % und nicht weniger als 0,1 %, bevorzugter weniger als 50 % und nicht weniger als 0,1 %. Daher kann das Polyolefin durch seine Bestrahlung an der Luft wirkungsvoll hydrophilisiert werden.
Außerdem ist die Festlegung der Bestrahlungsdosis der Strahlung ebenfalls beim Unterdrücken einer Beeinträchtigung des Ausgangsmaterials wichtig. Die zum Hydrophilisieren des Ausgangsmaterials erforderliche Bestrahlungsdosis der Strahlung ist weniger als 300 kGy und nicht weniger als 15 kGy. Wenn die Bestrahlungsdosis der Strahlung weniger als 15 kGy ist, ist in unerwünschter Weise keine ausreichende Hydrophilie erreichbar, selbst wenn außer der Bestrahlung ein Erhitzungsschritt durchgeführt wird. Wenn andererseits die Bestrahlungsdosis der Bestrahlung 300 kGy oder mehr ist, ist die Beeinträchtigung des Ausgangsmaterials unerwünscht erheblich. Die Bestrahlungsdosis der Strahlung ist bevorzugter weniger als 200 kGy und nicht weniger als 15 kGy, am bevorzugtesten weniger als 100 kGy und nicht weniger als 30 kGy.
Als Strahlung werden Elektronenstrahlen, γ-Strahlen, α-Strahlen, β-Strahlen, Röntgenstrahlen usw. verwendet. Elektronenstrahlen oder γ-Strahlen werden unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit der Hydrophilisierung bevorzugt verwendet. Elektronenstrahlen werden unter dem Gesichtspunkt einer geeigneten Strahlungsdurchlässigkeit am bevorzugtesten verwendet.
Zur Wärmebehandlung nach der Bestrahlung kann jedes Verfahren verwendet werden, solange es zum Erhitzen vorgesehen ist. Als bevorzugtes Erhitzungsverfahren wird das Erhitzen in trockenem Zustand, Erhitzen in heißem Wasser oder Erhitzen in Hochdruckdampf wirkungsvoll eingesetzt. Das Erhitzen in heißem Wasser wird unter dem Gesichtspunkt des leichten Arbeitsablaufs am bevorzugtesten eingesetzt.
Die Erhitzungstemperatur ist vorzugsweise niedriger als 125 °C und nicht niedriger als 75 °C, da in diesem Temperaturbereich das erzeugte Peroxid gespalten wird und die Menge Restradikale rasch verringert werden kann. Wenn die Erhitzungstemperatur niedriger als 75 °C ist, ist die Spaltung des Peroxids unerwünschterweise nicht ausreichend. Wenn in diesem Fall das sich ergebende Material als leukozytenentfernendes Material verwendet wird, ist die Blutverträglichkeit durch das Restperoxid verschlechtert, so dass eine Bradykininproduktion und dergleichen hervorgerufen wird. Daher ist eine derartige Erhitzungstemperatur auch unter dem Gesichtspunkt der Bioverträglichkeit nicht wünschenswert. Wenn die Erhitzungstemperatur 125 °C oder höher ist, ist die Spaltung des Peroxids ausreichend, aber die Beeinträchtigung des Ausgangsmaterials wird unerwünscht beschleunigt. Die Erhitzungstemperatur sollte niedriger als der Schmelzpunkt des Ausgangsmaterials sein. Im Hinblick auf das Vorstehende ist die Erhitzungstemperatur bevorzugter niedriger als 125 °C und nicht niedriger als 80 °C, am bevorzugtesten niedriger als 121 °C und nicht niedriger als 80 °C.
Außerdem ist die Festlegung der Erhitzungszeit ebenfalls wichtig. Die Erhitzungszeit ist unter dem Gesichtspunkt der Spaltung des Peroxids und der Verringerung der Menge Restradikale vorzugsweise weniger als 200 Minuten und nicht weniger als 1 Minute. Wenn die Erhitzungszeit weniger als 1 Minute ist, ist die Spaltung des Peroxids in unerwünschter Weise nicht ausreichend. Wenn das Erhitzen 200 oder mehr Minuten lang ausgeführt wird, wird die Menge Restradikale in 200 Minuten sehr gering. Daher ist ein derartiges Erhitzen nicht wirkungsvoll. Somit ist die Erhitzungszeit bevorzugter weniger als 120 Minuten und nicht weniger als 10 Minuten, am bevorzugtesten weniger als 120 Minuten und nicht weniger als 15 Minuten. Wenn eine derartige Erhitzungszeit angewendet wird, können die Spaltung des Peroxids und Verringerung der Menge Restradikale wirkungsvoll erreicht werden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann einem Polyolefin wirkungsvoll eine Hydrophile verliehen werden. Da sich die Hydrophilie des sich ergebenden hydrophilen Polyolefins über einen langen Zeitraum nicht verändert, es sich als Material kaum verschlechtert und nur eine kleine Menge Restradikale enthält und dergleichen, wird es zu verschiedenen Zwecken, insbesondere medizinischen Zwecken und dergleichen geeignet verwendet.
Die vorliegende Erfindung wird unter Bezug auf die folgenden Beispiele genauer veranschaulicht.
Beispiel 1
Polypropylenvliese (durchschnittlicher Faserdurchmesser: 1,7 μm, Flächengewicht: 60 g/m², Polypropylengehalt 99,99 %) wurden jeweils mit Elektronenstrahlen mit fünf Bestrahlungsdosen (A: 15 kGy, B: 50 kGy, C: 70 kGy, D: 100 kGy und E: 150 kGy) an der Luft bestrahlt. Jedes bestrahlte Vlies wurde in heißes Wasser von 98 °C gelegt, um 60 Minuten wärmebehandelt zu werden. Nach der Wärmebehandlung wurde das Vlies dem heißen Wasser entnommen und im Vakuum 40 Stunden bei 40 °C unter Erhalten des gewünschten leukozytenentfernenden Materials getrocknet. Tabelle 1 zeigt den Hydrophiliefaktor des leukozytenentfernenden Materials nach der Hydrophilisierung. Ein Teil jedes leukozytenentfernenden Materials wurde verdichtet und sein Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit einem Fouriertransformations-Infrarotabsorptionsspektrophotometer (FT/IR-7300, hgst. durch Nippon Bunko Co., Ltd.) unter Bestätigen einer auf eine Hydroxygruppe zurückzuführenden Absorption nahe 3700 cm^–1 und einer auf eine Ketogruppe zurückzuführenden Absorption nahe 1700 cm^–1 gemessen.
Zum Ermitteln des Leukozytenentfernungsvermögens jedes leukozytenentfernenden Materials wurden fünf Scheiben mit einem Durchmesser von 0,68 cm aus jedem leukozytenentfernenden Material ausgeschnitten und als Filter (Packdichte 0,1 g/cm³) in einen Behälter mit einem Fassungsvermögen von 1 ml gepackt, der einen Einlaß und einen Auslaß aufwies. Als die Vorbehandlung durch Einbringen destillierten Wassers zur Injektion in den Behälter als Packflüssigkeit ausgeführt wurde, konnte die Vorbehandlung leicht ausgeführt werden. Auf diese Weise konnte die gewünschte leukozytenentfernende Säule hergestellt werden.
In die erhaltene Säule wurden 3 ml ACD-A enthaltendes, frisches Humanblut (Blut : ACD-A = 8 : 1 als Volumen) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,5 ml/min durch den Säuleneinlaß unter Verwenden einer Spritzenpumpe eingeführt und das behandelte Blut wurde über den Säulenauslaß gewonnen.
Die Leukozytenentfernungsrate wurde durch Zählen der Leukozyten vor und nach der Behandlung durch Türk-Anfärbung unter Bestimmen der Leukozytenkonzentrationen vor und nach der Behandlung berechnet. Die Leukozytenkonzentration vor der Behandlung war 5200 Zellen/μl. Die Leukozytenentfernungsrate wird in Tabelle 1 dargestellt.
Die Leukozytenentfernungsrate (%) wurde durch die folgende Gleichung berechnet: Leukozytenentfernungsrate = 100 × (Leukozytenkonzentration vor der Behandlung – Leukozytenkonzentration nach der Behandlung)/Leukozytenkonzentration vor der Behandlung
In diesem Fall wurden die Blutplättchen mit einem wohlbekannten Blutzählgerät gemessen. Die Blutplättchenkonzentration vor der Behandlung war 400000 Zellen/μl. Die Blutplättchenentfernungsrate wird in Tabelle 1 dargestellt.
Die Blutplättchenentfernungsrate (%) wurde durch die folgende Gleichung berechnet: Blutplättchenentfernungsrate = 100 × (Blutplättchenkonzentration vor der Behandlung – Blutplättchenkonzentration nach der Behandlung)/Blutplättchenkonzentration vor der Behandlung
Der Druck vor der Säule wurde mit einem Manometer gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt.
Weiter wurden in diesem Fall die Konzentration eines aktivierten Komplements (C3a) (SRL Corp.) und die Bradykininkonzentration (SRL Corp.) gemessen. Die C3a-Konzentration war 100 ng/ml vor der Behandlung und die Bradykininkonzentration war 100 pg/ml vor der Behandlung).
Der Aktivierungsgrad für C3a und das Ausmaß der Bradykininproduktion wurden durch Dividieren der Konzentration jeder dieser Substanzen nach der Behandlung durch deren Konzentration vor der Behandlung berechnet. Sie werden in Tabelle 1 dargestellt.
Außerdem wurde die Radikalintensität jedes Vlieses mit einer Elektronenspinresonanzapparatur (JES-FE2XG, hgst. durch Nippon Denshi Co., Ltd.) gemessen. In diesem Fall wurden als Kontrolle Manganradikale verwendet (eine durch Nippon Denshi Co., Ltd. hergestellte ESR-Markerprobe wurde verwendet: der Abstand zwischen dem dritten und vierten Signal unter 6 ESR-Spektren des in MnO enthaltenen Manganions (Mn2+) ist ungeachtet der Frequenz konstant (86,9 Gauss) und der vierte Spitzenwert wird als Bezugsspitzenwert verwendet). Das bezogen auf Mangan erhaltene Radikalintensitätsverhältnis wird in Tabelle 1 dargestellt.
Weiter wurde das durch Einsetzen der Bestrahlungsdosis D erhaltene leukozytenentfernende Material bei Raumtemperatur in Gegenwart von Luft jeweils 30 Tage und 90 Tage gelagert. In beiden Fällen war der Hydrophiliefaktor des leukozytenentfernenden Materials nach der Lagerung 35 %.
Noch weiter wurde das durch Einsetzen der Bestrahlungsdosis D erhaltene leukozytenentfernende Material einem beschleunigten Lagertest unter den folgenden Bedingungen unterzogen. Die Bedingungen des beschleunigten Lagertests waren 6 Wochen lang 60 °C. (Derartige Bedingungen entsprechen einer Lagerung über 3 Jahre; siehe GUIDELINES FOR INDUSTRIAL RADIATION STERILIZATION OF DISPOSABLE MEDICAL PRODUCTS (IAEA-TECDOC-539) [Richtlinien für die Strahlensterilisation medizinischer Einmalprodukte] 4.2.1 Materials compatibility [Materialverträglichkeit].) Der Hydrophiliefaktor des leukozytenentfernenden Materials war nach der Lagerung war 35 % wie vor der Lagerung.
Außerdem wurde das durch Einsetzen der Bestrahlungsdosis D erhaltene leukozytenentfernende Material durch 20 Minuten Autoklavieren bei 121 °C sterilisiert. Das sterilisierte leukozytenentfernende Material wurde 20 Stunden bei 40 °C ge trocknet. Der Hydrophiliefaktor des so behandelten leukozytenentfernenden Materials war 35 %, das heißt, die Hydrophilie wurde durch die Sterilisation nicht beeinträchtigt.
Vergleichsbeispiel 1
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, ausgenommen dass die Bestrahlung mit Elektronenstrahlen unterlassen wurde. In diesem Fall war der Hydrophiliefaktor desselben Vlieses wie in Beispiel 1 41 %. Eine mit dem Vlies gepackte Säule wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt und der Vorbehandlung mit destilliertem Wasser zur Injektion unterzogen, aber die Vorbehandlung konnte nicht ausgeführt werden, da sich der Druck der Vorbereitungsflüssigkeit an der Einlaßseite erhöhte. Daher wurde das Vlies mit 1 ml Ethanol hydrophilisiert und anschließend mit 5 ml destilliertem Wasser zur Injektion vorbehandelt.
Bei demselben Bluttest wie in Beispiel 1 war die Leukozytenzahl von 5200 Zellen/μl, der Leukozytenzahl vor der Behandlung, auf 1300 Zellen/μl verringert, das heißt, die Leukozytenentfernungsrate war 75 %. In diesem Fall verringerte sich die Blutplättchenzahl von 400000 Zellen/μl, der Blutplättchenzahl vor der Behandlung, auf 80000 Zellen/μl, das heißt, die Blutplättchenentfernungsrate war 80 %. Somit verringerte sich die Leukozytenentfernungsrate durch einen einseitigen Durchfluß von Leukozyten, was einer niedrigen Benetzbarkeit zuzuschreiben war. Während des Blutdurchflusses erhöhte sich der Druck vor der Säule von 100 mmHg, was aller Wahrscheinlichkeit nach der niedrigen Benetzbarkeit zuzuschreiben war. Außerdem wurden das Konzentrationsverhältnis des aktivierten Komplements (C3a) und das Bradykininkonzentrationsverhältnis auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 bestimmt und zu 1,2 beziehungsweise 1,1 gefunden.
Beispiel 2
Eine Polyethylenschaumplatte (Durchmesser der Bohrung 50 μm, Dicke 10 mm) wurde mit Elektronenstrahlen mit einer Bestrahlungsdosis von 100 kGy an der Luft mittels einer Elektronenstrahlbestrahlungstemperatur bestrahlt. Die bestrahlte Schaumplatte wurde in heißes Wasser von 98 °C gelegt und 60 Minuten wärmebehandelt. Nach der Wärmebehandlung wurde die Schaumplatte dem hei ßen Wasser entnommen und im Vakuum 40 Stunden bei 40 °C unter Erhalten des gewünschten leukozytenentfernenden Materials getrocknet. Der Hydrophiliefaktor des leukozytenentfernenden Materials nach der Hydrophilisierung war 37 %. Ein Teil dieses leukozytenentfernenden Materials wurde verdichtet und sein Infrarotabsorptionsspektrum wurde mit einem Fouriertransformations-Infrarotabsorptionsspektrophotometer (FT/IR-7300, hgst. durch Nippon Bunko Co., Ltd.) unter Bestätigen einer auf eine Hydroxygruppe zurückzuführenden Absorption nahe 3700 cm^–1 und einer auf eine Ketogruppe zurückzuführenden Absorption nahe 1700 cm^–1 gemessen.
Zum Ermitteln des Leukozytenentfernungsvermögens des leukozytenentfernenden Materials wurden zwei Scheiben mit einem Durchmesser von 0,68 cm aus jedem leukozytenentfernenden Material ausgeschnitten und als Filter (Packdichte 0,05 g/cm³) in einen Behälter mit einem Fassungsvermögen von 1 ml gepackt, der einen Einlaß und einen Auslaß aufwies. Als die Vorbehandlung durch Einbringen destillierten Wassers zur Injektion in den Behälter als Packflüssigkeit ausgeführt wurde, konnte die Vorbehandlung leicht ausgeführt werden. Auf diese Weise konnte die gewünschte leukozytenentfernende Säule hergestellt werden.
In die erhaltene Säule wurden 5 ml ACD-A enthaltendes, frisches Humanblut (Blut : ACD-A = 8 : 1 als Volumen) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 0,5 ml/min durch den Säuleneinlaß unter Verwenden einer Spritzenpumpe eingeführt und das behandelte Blut wurde über den Auslaß der Säule gewonnen.
Die Leukozytenentfernungsrate wurde durch Zählen der Leukozyten vor und nach der Behandlung durch Türk-Anfärbung unter Bestimmen der Leukozytenkonzentrationen vor und nach der Behandlung berechnet. Die Leukozytenkonzentration vor der Behandlung war 5200 Zellen/μl und die nach der Behandlung war 800 Zellen/μl. Somit war die Leukozytenentfernungsrate 84,6 %. In diesem Fall wurden die Blutplättchen mit einem wohlbekannten Blutzählgerät gemessen und es wurde gefunden, dass die Blutplättchenkonzentration vor der Behandlung 400000 Zellen/μl und die nach der Behandlung 390000 Zellen/μl war. Die Blutplättchenentfernungsrate wurde auf dieselbe Weise berechnet und zu 2,5 % gefunden. Der Druck vor der Säule war 10 mmHg und war nicht erhöht. Außerdem wurden das Konzentrationsverhältnis des aktivierten Komplements (C3a) und das Bradykininkonzentrationsverhältnis auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 bestimmt und zu 2,1 beziehungsweise 3,1 gefunden.
Vergleichsbeispiel 2
Dieselbe Bestimmung wie bei Beispiel 2 wurde durchgeführt, außer dass die Bestrahlung mit Elektronenstrahlen unterlassen wurde. In diesem Fall war der Hydrophiliefaktor derselben Schaumplatte wie in Beispiel 2 43 %. Infolgedessen floß wegen der unzureichenden Hydrophilie kaum Blut und der Blutdurchfluß war wegen der Druckzunahme schwierig.
Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Erhalten eines leukozytenentfernenden Materials der vorliegenden Erfindung wiederholt, wobei die Bestrahlungsdosis der Elektronenstrahlen 70 kGy war. Der Hydrophiliefaktor dieses leukozytenentfernenden Materials war 36 %. Das Vlies als leukozytenentfernendes Material wurde in zwei Bögen von 15 cm × 70 cm zerschnitten, die mit einem Bogen laminiert wurden, der durch Zuschneiden eines Distanzmaterials (ein Polypropylennetz (Maschenweite: 10 Mesh)) auf dieselben Abmessungen wie vorstehend hergestellt worden war. Das sich ergebende Laminat wurde durch die Verwendung eines Kerns mit einem Durchmesser von 1 cm zu einem Zylinder aufgerollt. Auf diese Weise wurde ein Zylinder mit einem Durchmesser von 4,2 cm und einer Länge von 15 cm (Laminierungsverhältnis: 1) erhalten. Im oberen Teil und unteren Teil des Zylinders wurden die Kanten des Laminats mit einem Polyurethanklebstoff miteinander verklebt und eine Düse mit einem Durchgangsloch wurde am Mittelpunkt einer Seite des Zylinders befestigt. Der Zylinder wurde zum Herstellen der gewünschten leukozytenentfernenden Filterapparatur in einen mit einer Düse an einer Seite ausgestatteten Behälter gepackt (Packdichte: 0,02 g/cm²). Die Apparatur wurde mit destilliertem Wasser zur Injektion gefüllt und durch 20 Minuten Autoklavieren bei 121 °C sterilisiert. In diesem Fall befand sich der Säuleneinlaß auf der Seite ohne daran befestigte Düse und der Säulenauslaß befand sich auf der Seite mit daran befestigter Düse.
In die so erhaltene Säule wurden 3000 ml ACD-A enthaltendes Rinderfrischblut (Blut : ACD-A = 8 : 1 als Volumen) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 50 ml/min durch den Säuleneinlaß durch die Verwendung einer Schlauchpumpe eingeführt und das behandelte Blut wurde über den Säulenauslaß gewonnen.
Die Leukozytenentfernungsrate wurde durch Zählen der Leukozyten vor und nach der Behandlung durch Türk-Anfärbung unter Bestimmen der Leukozytenkonzentrationen vor und nach der Behandlung berechnet. Die Leukozytenkonzentration vor der Behandlung war 5000 Zellen/μl und die nach der Behandlung 30 Zellen/μl. Somit war die Leukozytenentfernungsrate 99,4 %. Die Blutplättchenkonzentration war 450000 Zellen/μl vor der Behandlung und 360000 Zellen/μl nach der Behandlung, das heißt, die Blutplättchenentfernungsrate war 20 %. Der Druck vor der Säule war 25 mmHg und hatte sich nicht erhöht.
Beispiel 4
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Erhalten eines leukozytenentfernenden Materials der vorliegenden Erfindung wiederholt, wobei die Bestrahlungsdosis mit Elektronenstrahlen 100 kGy war. Dieses leukozytenentfernende Material wies einen Hydrophiliefaktor von 35 % und einen CWST-Wert von 39 dyn/cm auf. Das leukozytenentfernende Material wurde zu einem Bogen von 12,5 cm² geschnitten. Dieser Vliesbogen und dasselbe Distanzmaterial wie in Beispiel 3 wurden in einem Laminierungsverhältnis von 2 laminiert, um in einen Behälter mit einem Einlaß und einem Auslaß gepackt zu werden, wodurch die erwünschte leukozytenentfernende Filterapparatur (Packdichte: 0,25 g/cm²) erhalten wurde.
In die so erhaltene Säule wurden 1000 ml ACD-A enthaltendes Rinderfrischblut (Blut : ACD-A = 8 : 1 als Volumen) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 25 ml/min durch den Säuleneinlaß durch die Verwendung einer Schlauchpumpe eingeführt und das behandelte Blut wurde über den Säulenauslaß gewonnen.
Die Leukozytenentfernungsrate wurde durch Zählen der Leukozyten vor und nach der Behandlung durch Türk-Anfärbung unter Bestimmen der Leukozytenkonzentrationen vor und nach der Behandlung berechnet. Die Leukozytenkonzentration vor der Behandlung war 5700 Zellen/μl und die nach der Behandlung 41 Zellen/μl. Somit war die Leukozytenentfernungsrate 99,2 %. Die Blutplättchenkonzentration war in diesem Fall 350000 Zellen/μl vor der Behandlung und 280000 Zellen/μl nach der Behandlung, das heißt, die Blutplättchenentfernungsrate war 20 %. Der Druck vor der Säule war 25 mmHg und hatte sich nicht erhöht.
Beispiel 5
Ein Polypropylenvlies (durchschnittlicher Faserdurchmesser: 2,9 μm, Flächengewicht: 90 g/m², Polypropylengehalt 99,99 %) wurde mit Elektronenstrahlen mit einer Bestrahlungsdosis von 70 kGy an der Luft bestrahlt. Der Hydrophiliefaktor des bestrahlten Vlieses war 36 %. Das bestrahlte Vlies wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 gelagert und es wurde gefunden, dass nach 30 Tagen Lagerung, 90 Tagen Lagerung und beschleunigter Lagerung der Hydrophiliefaktor des bestrahlten Vlieses 35 %, 34 % beziehungsweise 29 % war.
Vergleichsbeispiel 3
Ein Polypropylenvlies (durchschnittlicher Faserdurchmesser: 1,7 μm, Flächengewicht: 60 g/m², Polypropylengehalt 99,99 %) wurde mit Elektronenstrahlen mit einer Bestrahlungsdosis von 500 kGy an der Luft bestrahlt. Das bestrahlte Vlies wurde heißer Luft bei 98 °C ausgesetzt, um 60 Minuten wärmebehandelt zu werden. Der Hydrophiliefaktor des leukozytenentfernenden Materials war nach der Hydrophilisierung 28 %. Die Leukozytenentfernungsrate, Blutplättchengewinnung, Säulendruckverlust, Konzentrationsverhältnis des aktivierten Komplements (C3a) und Bradykininkonzentrationsverhältnis wurden durch dieselben Verfahren wie in Beispiel 1 bestimmt und zu 99,6 %, 20 %, 25 mmHg, 20 beziehungsweise 150 gefunden. Es wurde somit gefunden, dass sich die Bioverträglichkeit verschlechtert hatte. Es wurde außerdem gefunden, dass sich die Bruchfestigkeit durch die übermäßige Bestrahlung auf ein Viertel der vor der Strahlung verringert hatte.
Vergleichsbeispiel 4
Ein Polypropylenvlies (durchschnittlicher Faserdurchmesser: 1,7 μm, Flächengewicht: 60 g/m², Polypropylengehalt 99,99 %) wurde mittels einer Plasmabestrahlungsapparatur 120 Sekunden in einem Wasserstoffstrom mit Plasma bestrahlt. Nach der Bestrahlung war der Hydrophiliefaktor des Vlieses 0 %. Anschließend wurde das bestrahlte Vlies 6 Wochen bei 60 °C auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 gelagert und es wurde gefunden, dass sich der Hydrophiliefaktor auf 41 % verringert hatte. Somit konnte keine anhaltende Hydrophilie verliehen werden.
Vergleichsbeispiel 5
Ein Polypropylenvlies (durchschnittlicher Faserdurchmesser: 1,7 μm, Flächengewicht: 60 g/m², Polypropylengehalt 99,99 %) wurde 10 Minuten in eine 20 Gew./gew.-%ige ethanolische Lösung eines Ethylen-Vinylalkohol-Copolymers (Vinylalkoholgehalt 20 %) getaucht, um mit der Lösung beschichtet zu werden. Das Vlies wurde der Lösung entnommen und unter Erhalten eines beschichteten Vlieses 10 Stunden bei 50 °C getrocknet. Als dieses Vlies durch 20 Minuten Autoklavieren in Wasser bei 121 °C sterilisiert worden war (Wasser : Vlies = 100 : 1 als Gewicht), wurde das Auftreten einer weißen Trübung durch das Abblättern der Ethylen-Vinylalkohol-Copolymerbeschichtung verursacht.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Da sich das leukozytenentfernende Material der vorliegenden Erfindung vorwiegend aus einem Polyolefin zusammensetzt, ist es von so ausgezeichneter Wärmestabilität, dass seine Struktur selbst durch nasse Wärmesterilisation nicht verändert wird. Da weiterhin das leukozytenentfernende Material ein geeignet hydrophilisiertes Material ist, ist seine Benetzbarkeit ausgezeichnet, kann es leicht vorbehandelt werden und weist es ein hohes Leukozytenentfernungsvermögen auf. Die Hydrophilie des leukozytenentfernenden Materials verschlechtert sich über einen langen Zeitraum nicht und damit behält das leukozytenentfernende Material seine ausgezeichnete Hydrophilie in ausreichenderweise bei, bis es als medizinisches Verbrauchsgut verwendet wird.
Außerdem kann durch Ausführen des Verfahrens zum Herstellen eines hydrophilisierten Polyolefins der vorliegenden Erfindung einem hydrophoben Polyolefinmaterial eine geeignete Hydrophilie vermittelt werden. Weiterhin wird die Hydrophilie über einen langen Zeitraum beibehalten, ohne sich über den langen Zeitraum zu verschlechtern. Daher ist das gemäß dem Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Polyolefinmaterial als Material für medizinische Verbrauchsgüter wie etwa insbesondere als leukozytenentfernendes Material, das eine nasse Wärmesterilisation erfordert, geeignet.

Claims

Leukocytenentfernendes Filtermaterial, das im Wesentlichen aus einem Polyolefin besteht und wenigstens Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen auf der Oberfläche aufweist; wobei der Hydrophiliefaktor der Oberfläche des leukocytenentfernenden Filtermaterials kleiner als 40% und nicht kleiner als 30% ist, wobei der Hydrophiliefaktor definiert ist durch eine Konzentration einer wässrigen Ethanollösung, bei der das leukocytenentfernende Filtermaterial zum ersten Mal benetzt wird, wenn die wässrige Ethanollösung als Serie von Lösungen mit vorbestimmten und schrittweise variierten Gewichtsverhältnissen von Ethanol zu Wasser hergestellt wird und jede der Lösungen, beginnend mit der geringsten Konzentration, als Tröpfchen von etwa 10 μl mit dem leukocytenentfernenden Filtermaterial in Kontakt gebracht wird; und erhältlich durch ein Verfahren zur Herstellung des leukocytenentfernenden Filtermaterials, umfassend: den Schritt des Bestrahlens eines Materials, das im Wesentlichen aus einem Polyolefin besteht, mit einer Strahlung in einer Dosis von weniger als 300 kGy und nicht weniger als 15 kGy in Gegenwart von Sauerstoff; und den Schritt des Erhitzens des Materials in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von weniger als 125 °C und nicht weniger als 75 °C nach der Bestrahlung mit der Strahlung.
Leukocytenentfernendes Filtermaterial gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Strahlung um Elektronenstrahlen handelt.
Leukocytenentfernendes Filtermaterial gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem Schritt des Erhitzens um eine Behandlung mit heißem Wasser handelt.
Leukocytenentfernendes Filtermaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Hydrophiliefaktor kleiner als 39% und nicht kleiner als 32% ist.
Leukocytenentfernendes Filtermaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das leukocytenentfernende Filtermaterial ein poröses Material ist, wobei die mittlere Porengröße des porösen Materials kleiner als 100 μm und nicht kleiner als 1,0 μm ist.
Leukocytenentfernendes Filtermaterial gemäß Anspruch 5, wobei das poröse Material eine aus Fasern bestehende Struktur ist.
Leukocytenentfernendes Filtermaterial gemäß Anspruch 6, wobei die aus Fasern bestehende Struktur ein Vlies ist, wobei der mittlere Faserdurchmesser des Vlieses kleiner als 100 μm und nicht kleiner als 1 μm ist.
Leukocytenentfernendes Filtermaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Polyolefin wenigstens Polypropylene umfasst.
Leukocytenentfernendes Filtermaterial gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Hydrophiliefaktor der Oberfläche des leukocytenentfernenden Filtermaterials wenigstens 6 Monate lang kleiner als 40% und nicht kleiner als 30% gehalten wird.
Verfahren zur Herstellung eines leukocytenentfernenden Filtermaterials, das im Wesentlichen aus einem Polyolefin besteht, umfassend: den Schritt des Bestrahlens eines Materials, das im Wesentlichen aus einem Polyolefin besteht, mit einer Strahlung in einer Dosis von weniger als 300 kGy und nicht weniger als 15 kGy in Gegenwart von Sauerstoff; und den Schritt des Erhitzens des Materials in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von weniger als 125 °C und nicht weniger als 75 °C nach der Bestrahlung mit der Strahlung.
Verfahren zur Herstellung eines leukocytenentfernenden Filtermaterials gemäß Anspruch 10, wobei es sich bei der Strahlung um Elektronenstrahlen handelt.
Verfahren zur Herstellung eines leukocytenentfernenden Filtermaterials gemäß Anspruch 10, wobei es sich bei dem Schritt des Erhitzens um eine Behandlung mit heißem Wasser handelt.
Verfahren zur Entfernung von Leukocyten aus einer leukocytenhaltigen Flüssigkeit, umfassend: In-Kontakt-Bringen der leukocytenhaltigen Flüssigkeit mit dem leukocytenentfernenden Filtermaterial gemäß Anspruch 1 und dann Gewinnen einer durch das leukocytenentfernende Filtermaterial filtrierten Flüssigkeit.